DE60128472T2 - Kombinierte tumortherapie auf der basis von distamycin-acryloylderivaten und alkylierungsmitteln - Google Patents

Kombinierte tumortherapie auf der basis von distamycin-acryloylderivaten und alkylierungsmitteln Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Krebsbehandlung und stellt eine Antitumorzusammensetzung bereit, die ein substituiertes Acryloyldistamycinderivat, spezieller ein α-Brom- oder α-Chlor-Acryloyldistamycinderivat, und ein Alkylierungsmittel, das einen synergistischen antineoplastischen Effekt hat, umfasst.
  • Distamycin A und Analoga desselben, die nachstehend als Distamycin und distamycinähnliche Derivate bezeichnet werden, sind im Fachgebiet als Zytotoxika bekannt, die in der Antitumortherapie verwendet werden können.
  • Distamycin A ist eine antibiotische Substanz mit antiviraler und Antiprotozoenaktivität, die einen Polypyrrolrahmen besitzt [Nature 203:1064 (1964); J. Med. Chem. 32:774–778 (1989)]. Die internationalen Patentanmeldungen WO 90/11277 , WO 98/04524 , WO 98/21202 , WO 99/50265 , WO 99/50266 und WO 01/40181 (das Priorität gegenüber der britischen Patentanmeldung Nr. 9928703.9 beansprucht), alle auf den Namen des Anmelders selbst, offenbaren Acryloyldistamycinderivate, wobei der Amidinanteil von Distamycin optional durch stickstoffhaltige Endgruppen, wie zum Beispiel Cyanamidin, N-Methylamidin, Guanidin, Carbamoyl, Amidoxim, Cyano und dergleichen ersetzt wird und/oder wobei der Polypyrrolrahmen von Distamycin oder ein Teil desselben durch verschiedene carbocyclische oder heterocyclische Anteile ersetzt wird.
  • Die vorliegende Erfindung stellt in einer ersten Erscheinungsform eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in der antineoplastischen Therapie in Säugetieren, einschließlich Menschen, bereit, umfassend einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Bindemittel, ein Acryloyldistamycinderivat der Formel (I):
    Figure 00010001
    wobei:
    R1 ein Brom- oder Choratom ist,
    R2 eine Gruppe der Formel (II) ist
    Figure 00020001
    wobei
    m 0 ist,
    n 4 ist,
    r 0 ist,
    X und Y jeweils eine CH-Gruppe sind,
    B die Gruppe
    Figure 00020002
    ist,
    wobei R5, R6 und R7, die identisch oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl sind; oder eine pharmazeutisch akzeptables Salz derselben;
    und ein Alkylierungsmittel umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst innerhalb ihres Geltungsbereichs die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eines der möglichen Isomere umfassen, die von den Verbindungen der Formel (I) abgedeckt werden, wobei beide getrennt oder gemischt berücksichtigt werden.
  • Alkylierungsmittel sind im Fachgebiet gut bekannt, wie in verschiedenen wissenschaftlichen Publikationen beschrieben.
  • Vertreter dieser Klasse von Verbindungen sind zum Beispiel Senfverbindungen, wie Melphalan, Chlorambucil, Mechlorethamin, Cyclophosphamid, Ifosfamid und Busulfan; Nitroharn stoffverbindungen, wie zum Beispiel Carmustin, Lomustin, Semustin und Fotemustin; Tetrazine, wie zum Beispiel Dacarbazin und Temozolomid; Aziridine, wie zum Beispiel Thiopeta und Mitomycin C, und Platinderivate, wie zum Beispiel Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin, Nedaplatin und Lobaplatin und dergleichen.
  • Allgemeine Hinweise finden Sie in Cancer Principles and Practice of Oncology, Lippincott-Raven Ed. (1997), 405–432.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden hierin die obigen pharmazeutischen Zusammensetzungen bereitgestellt, wobei das Alkylierungsmittel aus Senfverbindungen und Platinderivaten ausgewählt wird, wie zum Beispiel Cisplatin, Carboplatin und Oxaliplatin.
  • In der vorliegenden Erfindung wollen wir, wenn nicht anders angegeben, mit dem Begriff C1-C4-Alkyl eine gerade oder verzweigte Gruppe bezeichnen, die aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl oder tert-Butyl ausgewählt wird.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen von Formel (I) sind diejenigen mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säuren, wie zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel-, Salpeter-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Malon-, Zitronen-, Wein-, Methansulfon-, p-Toluensulfonsäure und dergleichen.
  • Beispiele für bevorzugte Acryloyldistamycinderivate von Formel (I) innerhalb des Geltungsbereichs der Zusammensetzungen der Erfindung, optional in der Form von pharmazeutisch annehmbaren Salzen, vorzugsweise mit Salzsäure, sind:
    • 1. N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[Amin(imino)methyl]amino}ethyl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H- pyrrol-3-yl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromacryloyl)amino]-1-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamidhydrochlorid, und
    • 2. N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[Amin(imino)methyl]amino}ethyl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-chromacryloyl)amino]-1-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamidhydrochlorid.
  • Die obigen Verbindungen von Formel (I), die entweder speziell als solche oder mittels der allgemeinen Formel identifiziert werden, sind bekannt oder leicht nach bekannten Verfahren herzustellen, wie zum Beispiel in den oben genannten internationalen Patentanmeldungen WO 90/11277 , WO 98/04524 , WO 98/21202 , WO 99/50265 und WO 99/50266 sowie in WO 01/40181 angeführt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Produkt bereit, das ein Acryloyldistamycinderivat von Formel (I), wie oben definiert, und ein Alkylierungsmittel als kombinierte Zubereitung für den gleichzeitigen, getrennten oder aufeinander folgenden Gebrauch in der Antitumortherapie umfasst.
  • Das obige Acryloyldistamycinderivat von Formel (I) kann zum Bereitstellen eines Verfahrens zur Behandlung eines Säugetiers, einschließlich Menschen, verwendet werden, die an einem neoplastischen Krankheitszustand leiden, wobei das Verfahren das Verabreichen des obigen Acryloyldistamycinderivats der Formel (I) und eines Alkylierungsmittels in Mengen, die ausreichen, einen synergistischen antineoplastischen Effekt zu erzeugen, an das Säugetier umfasst.
  • Das obige Acryloyldistamycinderivat von Formel (I) kann zum Bereitstellen eines Verfahrens zum Verringern der Nebenef fekte verwendet werden, die durch die antineoplastische Therapie mit einem antineoplastischen Mittel in einem Säugetier, das dessen bedarf, einschließlich Menschen, verursacht werden, wobei das Verfahren die Verabreichung einer kombinierten Zubereitung eines Alkylierungsmittels und eines Acryloyldistamycinderivats von Formel (I), wie oben definiert, in Mengen, die ausreichen, einen synergistischen antineoplastischen Effekt zu erzeugen, an das Säugetier umfasst.
  • Mit dem Begriff "synergistischer neoplastischer Effekt", wie hierin verwendet, wird die Hemmung des Tumorwachstums, vorzugsweise die vollständige Regression des Tumors, durch Verabreichung einer wirksamen Menge der Kombination, die ein Acryloyldistamycinderivat von Formel (I) und ein Alkylierungsmittel umfasst, an Säugetiere, einschließlich Menschen, bezeichnet.
  • Mit dem Begriff "verabreicht" oder "Verabreichen", wie hierin verwendet, wird die parenterale und/oder orale Verabreichung bezeichnet; der Begriff "parenteral" bedeutet intravenöse, subkutane und intramuskuläre Verabreichung.
  • Das Acryloyldistamycinderivat kann gleichzeitig mit dem Alkylierungsmittel verabreicht werden, alternativ können beide Verbindungen in jeder beliebigen Reihenfolge nacheinander verabreicht werden.
  • In dieser Hinsicht wird es geschätzt werden, dass das konkrete bevorzugte Verfahren und die Reihenfolge der Verabreichung unter anderem gemäß der speziellen Formulierung des Acryloyldistamycins von Formel (I), das verwendet wird, der speziellen Formulierung des Alkylierungsmittels, das verwendet wird, des speziellen Tumormodells, das behandelt wird, sowie des speziellen Wirtes, der behandelt wird, variieren.
  • Zum Verabreichen des Acryloyldistamycinderivats von Formel (I) umfasst der Verlauf der Therapie, die im allgemeinen eingesetzt wird, Dosen, die von etwa 0,05 bis etwa 100 mg/m2 Körperoberfläche und spezieller von etwa 0,1 bis etwa 50 mg/m2 Körperoberfläche variieren.
  • Zum Verabreichen des Alkylierungsmittels umfasst der Verlauf der Therapie, die im allgemeinen eingesetzt wird:
    zur Verabreichung von Senfverbindungen Dosen, die von etwa 1 mg/m2 bis etwa 5000 mg/m2 Körperoberfläche variieren;
    zum Verabreichen von Nitroharnstoffderivaten Dosen, die von etwa 1 mg/m2 bis etwa 1000 mg/m2 Körperoberfläche variieren;
    zum Verabreichen von Tetrazin- und Aziridinvervindungen Dosen, die von etwa 1 mg/m2 bis etwa 1000 mg/m2 Körperoberfläche variieren;
    zum Verabreichen von Platinderivaten Dosen, die von etwa 1 mg/m2 bis etwa 1000 mg/m2 Körperoberfläche variieren und spezieller von etwa 10 bis etwa 500 mg/m2 Körperoberfläche variieren.
  • Die antineoplastische Therapie, die hierin offenbart wird, ist zur Behandlung von Brust-, Eierstocks-, Lungen-, Colon-, Nieren-, Magen-, Pankreas-, Lebertumoren, Melanom, Leukämie und Hirntumoren in Säugetieren, einschließlich Menschen, besonders geeignet.
  • In einer weiteren Erscheinungsform ist die vorliegende Erfindung auf die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung ausgerichtet, die eine wirksame Menge eines Acryloyldistamycinderivats von Formel (I), wie oben definiert, und ein Alkylierungsmittel bei der Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung bei der Prävention oder Behand lung von Metastasen oder bei der Behandlung von Tumoren durch Hemmung der Angiogenese umfasst.
  • Wie oben angegeben, wird der Effekt eines Acryloyldistamycinderivats von Formel (I) und eines Alkylierungsmittels, zum Beispiel Cisplatin und Carboplatin, beträchtlich ohne gleichzeitige Erhöhung der Toxizität erhöht. Mit anderen Worten, verstärkt die kombinierte Therapie den Antitumoreffekte des Acryloyldistamycinderivats und des Alkylierungsmittels und sorgt daher für die wirksamste und am geringsten toxische Behandlung von Tumoren.
  • Der synergistische oder superadditive Effekt der kombinierten Präparate der Erfindung wird zum Beispiel durch die folgenden in vivo-Tests demonstriert, die die vorliegende Erfindung illustrieren sollen, ohne sie einzuschränken.
  • Tabelle 1 zeigt die antileukämische Aktivität gegen disseminierte murine L1210-Leukämie, die durch Kombinieren der repräsentativen Verbindung von Formel (I) der Erfindung N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[Amin(imino)methyl]amino}ethyl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromacryloyl)amino]-1-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamidhydrochlorid, interner Code PNU 166196, mit Cisplatin erhalten wird.
  • Die Dosis von 5,9 mg/kg von Cisplatin allein (Tag +3) und die Dosis von 0,26 mg/kg von PNU 166196 allein (Tage +1,2) waren ohne Toxizität mit ILS-Prozentwerten von 67 bzw. 33 verbunden.
  • Bei Kombination von Cisplatin und PNU 166196 bei derselben Dosis mit demselben Zeitplan wurde eine Aktivitätserhöhung mit ILS-Prozentwerten von 125 beobachtet, was somit einen synergistischen Antitumoreffekt anzeigt.
  • Tabelle 2 zeigt die antileukämische Aktivität bei disseminierter muriner L1210-Leukämie, die durch Kombinieren des obigen PNU 166196-Derivats mit Carboplatin erhalten wurde. Die Dosis von 135 mg/kg von Carboplatin allein (Tag +3) und die Dosis von 0,26 mg/kg PNU 166196 allein (Tage +1,2) waren ohne Toxizität mit ILS-Prozentwerten von 50 bzw. 33 verbunden.
  • Durch Kombinieren von Carboplatin und PNU 166196 bei denselben Dosen und mit demselben Zeitplan wurde eine Aktivitätssteigerung mit ILS-Prozentwerten von 92 beobachtet, was wieder einen mehr als additiven Effekt anzeigt.
  • Tabelle 3 zeigt den Antitumoreffekt auf menschliches subkutanes implantiertes HCT-116-Colonkarzinom, der durch Kombinieren von PNU 166196 mit Cisplatin erreicht wurde.
  • Die Dosis von 2 mg/kg Cisplatin allein (q7dx3) und die Dosis von 0,4 mg/kg PNU 16619 allein (q7dx3) waren ohne Toxizität mit T/C-Prozentwerten von 92 bzw. 61 verbunden.
  • Für diese Experimente wurde PNU 16619 in Wasser zur Injektion löslich gemacht, während für Cisplatin und Carboplatin pharmazeutische Standardpräparationen verwendet wurden. Tabelle 1: Antileukämische Aktivität eines Acryloyldistamycinderivats (I) in Kombination mit Cisplatin gegen disseminierte murine L12101-Leukämie.
    Verbindung Behandlungsplane2 Dosis (mg/kg/d) ILS-Prozent3 Toxizität4
    PNU 166196 i.v. +1,2 0,26 33 0/10
    Cisplatin i.v. +3 5,9 67 0/10
    PNU 166196 + Cisplatin i.v. +1,2 i.v. +3 0,26 + 5,9 120 0/10
    • 1 L1210-Leukämiezellen (105/Maus CD2F1) werden i.v. an Tag 0 injiziert.
    • 2 Die Behandlung erfolgt i.v.
    • 3 Verlängerung der Lebensdauer: [(mediane Überlebenszeit von behandelten Mäusen/mediane Überlebenszeit von Kontrollen) × 100] – 100
    • 4 Zahl der toxischen Toten/Zahl der Mäuse.
    Tabelle 2: Antileukämische Aktivität eines Acryloyldistamycinderivats in Kombination mit Carboplatin gegen murine disseminierte L12101-Leukämie.
    Verbindung Behandlungsplan Dosis2 (mg/kg/d) ILS%3 Toxizität4
    PNU 166196 i.v. +1,2 0,26 33 0/10
    Carboplatin i.v. +3 135 50 0/10
    PNU 166196 + Carboplatin i.v. +1,2 i.v. +3 0,26 + 135 92 0/10
    • 1 L1210-Leukämiezellen (105/Maus CD2F1) werden i.v. an Tag 0 injiziert.
    • 2 Die Behandlung erfolgt i.v.
    • 3 Verlängerung der Lebensdauer: [(mediane Überlebenszeit von behandelten Mäusen/mediane Überlebenszeit von Kontrollen) × 100] – 100
    • 4 Zahl der toxischen Toten/Zahl der Mäuse.
    Tabelle 3: Antitumoraktivität gegen menschliches Colonkarzinom HCT-116 (niedrige/mittlere GST- und MMR-Defizienz) eines Acryloyldistamycinderivats in Kombination mit Cisplatin.
    Verbindung Dosisa (mg/kg/d) T/C%b Log Zellabtöt. gesamt tumorfrei/ Gesamtzahl Mäusec WL% (Tag des Tiefpkt.)d
    PNU 166196 0,4 61 0,15 0/8 12(29)
    Cisplatin 2 92 0 0/7 12(24)
    PNU 166196 + Cisplatin 0,4 + 2 36 (synergistisch)e 0,7 1/7 13(27)
    • a Behandlung IV begann an Tag 7 nach der Tumorimplantation; zeitplan q7dx3 von PNU 166196 48 Stunden nach Cisplatin verabreicht.
    • b Tumorregression (T/C%) an Tag 20 nach Behandlung (gemäß NCI-Normen: T/C≤42 aktiv);
    • c An Tag 40 nach Tumorimplantation;
    • d 27 Tage nach Tumorimplantation;
    • e Fisher-Test für Cisplatin und PNU 166196

Claims (15)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Hilfsmittel und als Wirkstoff ein Acryloyldistamycinderivat von Formel (I)
    Figure 00110001
    wobei R1 ein Brom- oder Chloratom ist; R2 eine Gruppe mit der Formel (II) ist
    Figure 00110002
    wobei m 0 ist; n 4 ist; r 0 ist; X und Y beide eine CH-Gruppe sind; B die Gruppe
    Figure 00110003
    ist, wobei R5, R6 und R7, die identisch oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben; und ein Alkylierungsmittel umfasst.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Alkylierungsmittel aus der Gruppe bestehend aus Senfverbindungen, wie Melphalan, Chlorambucil, Mechlorethamin, Cyclophosphamid, Ifosfamid und Busulfan; Nitroharnstoffverbindungen, wie zum Beispiel Carmustin, Lomustin, Semustin und Fotemustin; Tetrazinen, wie zum Beispiel Dacarbazin und Temozolomid; Aziridinen, wie zum Beispiel Thiopeta und Mitomycin C, und Platinderivaten, wie zum Beispiel Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin, Nedaplatin und Lobaplatin, ausgewählt wird.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, ein Acryloyldistamycinderivat umfassend, optional in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, das aus der Gruppe bestehend aus: 1. N- (5-{[(5-{[(5-{[(2-{[Amin(imino)methyl]amino}ethyl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromacryloyl)amino]-1-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamidhydrochlorid, 2. N- (5-{[(5-{[(5-{[(2-{[Amin(imino)methyl]amino}ethyl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-chromacryloyl)amino]-1-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamidhydrochlorid ausgewählt wird.
  4. Produkte, die ein Acryloyldistamycinderivat von Formel (I)
    Figure 00130001
    wie in Anspruch 1 definiert; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben; und ein Alkylierungsmittel umfassen, als kombinierte Präparation zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinander folgenden Verwendung bei der Behandlung von Tumoren.
  5. Produkte nach Anspruch 4, wobei das Alkylierungsmittel aus Senfverbindungen, wie Melphalan, Chlorambucil, Mechlorethamin, Cyclophosphamid, Ifosfamid und Busulfan; Nitroharnstoffverbindungen, wie zum Beispiel Carmustin, Lomustin, Semustin und Fotemustin; Tetrazinen, wie zum Beispiel Dacarbazin und Temozolomid; Aziridinen, wie zum Beispiel Thiopeta und Mitomycin C, und Platinderivaten, wie zum Beispiel Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin, Nedaplatin und Lobaplatin, ausgewählt wird.
  6. Produkte nach Anspruch 5, wobei das Acryloyldistamycinderivat aus der Gruppe, die wie in Anspruch 3 definiert ist, ausgewählt ist.
  7. Verwendung eines Acryloyldistamycinderivats von Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, bei der Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung in der Kombinationstherapie mit einem Alkylierungsmittel bei der Behandlung von Tumoren.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei das Medikament ferner das Alkylierungsmittel umfasst.
  9. Verwendung nach Anspruch 7 oder 8, wobei das Alkylierungsmittel so wie in Anspruch 2 definiert ist.
  10. Verwendung nach Anspruch 7 oder 8, wobei das Acryloyldistamycinderivat aus der Gruppe, die wie in Anspruch 3 definiert ist, ausgewählt ist.
  11. Verwendung nach einem der Ansprüche 7 bis 10, wobei der Tumor aus Brust-, Eierstocks-, Lungen-, Colon-, Nieren-, Magen-, Pankreas-, Lebertumoren, Melanom, Leukämie und Hirntumoren ausgewählt ist.
  12. Verwendung eines Acryloyldistamycinderivats von Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, bei der Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung in der Kombinationstherapie mit einem Alkylierungsmittel bei der Verhütung oder Behandlung von Metastasen oder bei der Behandlung von Tumoren durch Hemmung der Angiogenese.
  13. Verwendung eines Acryloyldistamycinderivats von Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, und eines Alkylierungsmittels in Mengen, die ausreichen, einen synergistischen antineoplastischen Effekt zu erzeugen, zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung eines Säugetiers, einschließlich des Menschen, das/der an einem neoplastischen Krankheitszustand leidet.
  14. Verwendung eines Kombinationspräparats, das ein Alkylierungsmittel und ein eines Acryloyldistamycinderivat von Formel (I) umfasst, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Mengen, die ausreichen, einen synergistischen antineoplastischen Effekt zu erzeugen, zur Herstellung eines Medikamentes zur Reduzierung der Nebenwirkungen, die durch die antineoplastische Therapie mit einem antineoplastischen Mittel verursacht sind, in einem Säugetier, das dessen bedarf, einschließlich beim Menschen.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Acryloyldistamycinderivat, optional in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[Amin(imino)methyl]amino}ethyl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromacryloyl)amino]-1-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid ist und das Alkylierungsmittel ein Platinderivat ist, das aus der Gruppe bestehend aus Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin, Nedaplatin und Lobaplatin ausgewählt ist.
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