EA008502B1 - Комбинированная противоопухолевая терапия, включающая применение производных замещенного акрилоилдистамицина и алкилирующих агентов - Google Patents

Комбинированная противоопухолевая терапия, включающая применение производных замещенного акрилоилдистамицина и алкилирующих агентов Download PDF

Info

Publication number
EA008502B1
EA008502B1 EA200300061A EA200300061A EA008502B1 EA 008502 B1 EA008502 B1 EA 008502B1 EA 200300061 A EA200300061 A EA 200300061A EA 200300061 A EA200300061 A EA 200300061A EA 008502 B1 EA008502 B1 EA 008502B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
methyl
alkylating agent
formula
carbonyl
Prior art date
Application number
EA200300061A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300061A1 (ru
Inventor
Мария Кристина Роза Джерони
Паоло Коцци
Итало Берия
Original Assignee
НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. filed Critical НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л.
Publication of EA200300061A1 publication Critical patent/EA200300061A1/ru
Publication of EA008502B1 publication Critical patent/EA008502B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

В данном изобретении представлено комбинированное применение производных акрилоилдистамицина, в частности применение производных α-бром- и α-хлор-акрилоилдистамицина формулы (I), которые охарактеризованы в описании, и алкилирующего агента для лечения опухолей. Также представлено применение указанной комбинации для лечения или предупреждения метастаза либо лечения опухолей ингибированием ангиогенеза.

Description

Данное изобретение относится к области лечения рака и представляет собой противоопухолевую композицию, содержащую производное замещенного акрилоилдистамицина, точнее производное абром- или а-хлоракрилоилдистамицина, и алкилирующий агент, проявляющие синергическое противоопухолевое действие.
Дистамицин А и его аналоги, в дальнейшем называемые дистамицин и дистамицинподобные производные, известны в данной области как цитотоксические агенты, используемые в противоопухолевой терапии.
Дистамицин А является антибиотиком с антивирусной и антипротозойной активностью, содержащим полипиррольную структуру (№Шгс 203: 1064 (1964); 1. Меб. Сйеш. 32: 774-778 (1989)). В международных патентных заявках \УО 90/11277, \УО 98/04524, \УО 98/21202, \УО 99/50265, \УО 99/50266 и \УО 01/40181 (заявляющих приоритет заявки на патент Великобритании № 9928703,9), все на имя заявителя и включенных в изобретение в качестве ссылок, приведено описание производных акрилоилдистамицина, в которых амидинофрагмент дистамицина необязательно замещен азотсодержащими концевыми группами, такими как, например, цианамидино, Ν-метиламидино, гуанидино, карбамоил, амидоксим, циано и т.п., и/или в которых полипиррольная структура дистамицина или ее часть замещена карбоциклическим либо гетероциклическим фрагментом.
В первом аспекте данного изобретения представляют фармацевтическую композицию для применения в противоопухолевой терапии млекопитающих, включая человека, содержащую фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель;
производное акрилоилдистамицина формулы (I)
(I) где Κι означает атом брома или хлора,
К2 означает дистамицин или дистамицинподобную структуру;
или его фармацевтически приемлемую соль; и алкилирующий агент.
В объем данного изобретения включены фармацевтические композиции, содержащие любой из возможных изомеров соединений формулы (I), рассматриваемых отдельно или в смеси, а также метаболиты и фармацевтически приемлемые биопредшественники (иначе говоря, известные как пролекарства) соединений формулы (I).
Если не указано особо, в данном описании изобретения дистамицин или дистамицинподобная структура К2 означает любой фрагмент, структурно прочно связанный с самим дистамицином, например, возможно посредством замещения концевого амидинофрагмента дистамицина и/или его полипиррольной структуры или ее части.
Алкилирующие агенты широко известны в данной области и описаны в различных научных публикациях.
Представителями указанного класса соединений являются, например, горчицы, такие как мелфалан, хлорамбуцил, мехлоретамин, циклофосфамид, ифосфамид и бусульфан; нитрозомочевины, такие как кармустин, лормустин, семустин и фотемустин; тетразины, такие как дакарбазин и темозоломид; азиридины, такие как тиотера и митомицин С, и производные платины, такие как цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, недаплатин и лобаплатин и т.п. См. Сапсег ΡπηοίρΙοδ апб Ртасбсе о£ Опсо1о§у, ЫрршсойКауепЕб. (1997), 405-432.
В соответствии с предпочтительным аспектом изобретения в настоящем описании представлены вышеуказанные фармацевтические композиции, в которых алкилирующий агент выбран из горчиц и производных платины, таких как цисплатин, карбоплатин и оксаплатин.
Согласно другому предпочтительному аспекту изобретения представлены вышеуказанные фармацевтические композиции, в которых в производном акрилоилдистамицина формулы (I) Κι имеет вышеуказанные значения, а К2 означает группу формулы (II) (Ц) где ш равно 0;
и равно 4;
г равно 0;
X и Υ оба являются СН-группами;
- 1 008502
С означает фенилен, 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из Ν, О или 8, или группу формулы (III) (III) где О означает атом азота или группу СН,
XV означает атом кислорода или серы либо является группой ΝΚ3, в которой К3 означает водород или С1-С4алкил;
В выбран из группы, состоящей из где К5, К6 и К7, одинаковые или разные, означают водород или С1-С4алкил; или его фармацевтически приемлемую соль; и алкилируюший агент.
Если не указано особо, в данном описании под группами С1-С4алкил или алкокси подразумевают группу с прямой или разветвленной цепью, выбранную из метила, этила, н-пропила, изопропила, нбутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси или трет-бутокси.
Более предпочтительными являются фармацевтические композиции изобретения, содержащие вышеуказанное производное акрилоилдистамицина формулы (I), где Κι означает бром или хлор; К2 означает вышеуказанную группу формулы (II), где г равно 0, ш равно 0 или 1, и равно 4, а В имеет описанные выше значения.
В пределах названного класса еще более предпочтительными являются фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I), где Κι означает бром или хлор; К2 представляет вышеуказанную группу формулы (II), в которой г равно 0, ш равно 0 или 1, и равно 4, а X и Υ оба означают СНгруппы, а В выбран из
и К5, Кб и К7, одинаковые или разные, означают водород или С1-С4-алкил.
Фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются соли фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот, таких как, например, хлористоводородная, бромистоводородная, серная, азотная, уксусная, пропионовая, янтарная, малоновая, лимонная, винная, метансульфоновая, п-толуолсульфоновая кислота и т.п.
Примеры предпочтительных производных акрилоилдистамицина формулы (I) в композициях изобретения, необязательно в форме фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно хлористоводородной кислоты:
1. Гидрохлорид М-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[амино(имино)метил]амино}этил)амино]карбонил}-1-метил1Н-пиррол-3 -ил)амино]карбонил}-1 -метил- 1Н-пиррол-3 -ил)амино]карбонил}-1 -метил- 1Н-пиррол-3 -ил)-
4-[(2-бромакрилоил)амино]-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида.
2. Гидрохлорид Ν-(5-{ [(5-{[(5-{[(2-{[амино(имино)метил]амино}пропил)амино]карбонил}-1-метил1Н-пиррол-3 -ил)амино]карбонил}-1 -метил- 1Н-пиррол-3 -ил)амино]карбонил}-1 -метил- 1Н-пиррол-3 -ил)-
4-[(2-бромакрилоил)амино]-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида.
3. Гидрохлорид Ν-(5-{ [(5-{ [(5-{[(3-амино-3-иминопропил)амино]карбонил}-1 -метил- 1Н-пиррол-3ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-4-[(2-бромакрилоил)амино] -1 -метил- 1Н-пиррол-2-карбоксамида.
4. Гидрохлорид Ν-(5-{ [(5-{[(5-{[(3-амино-3-иминопропил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-4-[(2-бромакрилоил)амино] -1 -метил- 1Н-имидазол-2-карбоксамида.
5. Гидрохлорид Ν-(5-{ [(5-{ [(5-{[(3-амино-3-иминопропил)амино]карбонил}-1 -метил- 1Н-пиррол-3ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-3-[(2-бромакрилоил)амино] -1 -метил- 1Н-пиразо л-5 -карбоксамида.
6. Х-(5-{[(5-{[(5-{[(3-амино-3-оксопропил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-3-[(2-бромакрилоил)амино]-1метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид.
-2008502
7. Гидрохлорид М-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[амино(имино)метил]амино}этил)амино]карбонил}-1-метил1Н-пиррол-3 -ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3 -ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3 -ил)4-[(2-хлоракрилоил)амино]-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида.
8. Гидрохлорид Ы-(5-{[(5-{[(3-{[амино(имино)метил]амино}-пропил)амино]карбонил}-1-метил-1Нпиррол-3 -ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3 -ил)-4-[(2-бромакрилоил)амино]- 1-метил-1Нпиррол-2-карбоксамида.
9. Гидрохлорид Ν-(5-{ [(5-{[(3-амино-3-иминопропил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил) амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3 -ил)-4-[(2-бромакрилоил)амино]-1-метил-1Н-пиррол-2карбоксамида.
10. №{5-{[(5-[({5-[({3-[(аминокарбонил)амино]пропил}амино)карбонил]-1-метил-1Н-пиррол-3-ил} амино)карбонил]-1 -метил-1Н-пиррол-3 -ил}амино)карбонил]-1 -метил-1Н-пиррол-3 -ил}-4-[(2-бромакрилоил)амино]- 1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида.
Вышеуказанные соединения формулы (I), или конкретно охарактеризованные как таковые либо посредством общей формулы, являются известными или могут быть легко получены известными способами, которые описаны, например, в международных публикациях патентных заявок XVО 90/11277, АО 98/04524, АО 98/ 21202, АО 99/50265 и АО 99/50266, а также в АО 01/40181.
Кроме того, данное изобретение представляет собой продукт, содержащий производное акрилоилдистамина формулы (I), которое охарактеризовано выше, и алкилирующий агент в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в противоопухолевой терапии.
Следующим аспектом данного изобретения является способ лечения млекопитающего, в том числе человека, страдающего неопластическим заболеванием, включающим введение указанному млекопитающему вышеупомянутого производного акрилоилдистамицина формулы (I) и алкилирующего агента в количествах, эффективных для достижения синергического противоопухолевого действия.
В данном изобретении также предусматривают способ снижения побочных эффектов, вызванных противоопухолевой терапией антибластомным агентом, у млекопитающего, в том числе человека, при необходимости такого снижения. Способ включает в себя введение указанному млекопитающему комбинированного препарата, содержащего алкилирующий агент и производное акрилоилдистамицина формулы (I), описанного выше, в количестве, эффективном для достижения синергического противоопухолевого действия.
Под используемым в описании термином синергическое противоопухолевое действие подразумевают ингибирование роста опухоли, предпочтительно полную регрессию опухоли, в результате введения эффективного количества комбинированного препарата, содержащего производное акрилоилдистамицина формулы (I) и алкилирующий агент, млекопитающим, включая человека.
Под используемым термином введенный или введение подразумевают парентеральное и/или пероральное применение; термин парентеральное означает внутривенное, подкожное и внутримышечное введение.
Согласно способу данного изобретения производное акрилоилдистамицина может быть введено одновременно с алкилирующим агентом или, альтернативно, оба соединения могут быть введены последовательно в любом порядке.
В этом отношении очевидно, что фактический, предпочтительный способ и порядок введения будут изменяться, кроме прочего, в зависимости от используемого конкретного препарата акрилоилдистамицина формулы (I), от конкретного препарата алкилирующего агента, конкретного вида опухоли, которую лечат, а также субъекта, которого лечат.
Для введения производного акрилоилдистамицина формулы (I) согласно способу изобретения курс обычно применяемой терапии включает в себя дозы, варьирующиеся приблизительно от 0,05 до 100 мг/м2 поверхности тела и более предпочтительно приблизительно от 0,1 до 50 мг/м2 поверхности тела.
Что касается введения алкилирующего агента согласно способу изобретения, курс обычно используемой терапии включает в себя при введении соединений горчицы, дозы, варьирующиеся приблизительно от 1 до 5000 мг/м2 поверхности тела и более предпочтительно от 10 до 1000 мг/м2 поверхности тела;
для введения производных нитрозомочевины, дозы, варьирующиеся приблизительно от 1 до 1000 мг/м2 поверхности тела и более предпочтительно от 10 до 1000 мг/м2 поверхности тела;
для введения соединений тетразина и азиридина, дозы, варьирующиеся приблизительно от 1 до 1000 мг/м2 поверхности тела и более предпочтительно от 10 до 1000 мг/м2 поверхности тела;
при введении производных платины, дозы, варьирующиеся приблизительно от 1 до 1000 мг/м2 поверхности тела и более предпочтительно от 10 до 500 мг/м2 поверхности тела.
Противоопухолевая терапия данного изобретения особенно подходит для лечения опухолей молочной железы, яичников, легких, прямой кишки, почек, желудка, поджелудочной железы, печени, меланомы, лейкоза и опухолей мозга у млекопитающих, в том числе у человека.
- 3 008502
Следующий аспект данного изобретения направлен на получение фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество производного акрилоилдистамицина формулы (I), описанного выше, и алкилирующего агента, на получение лекарственного средства для применения в целях предупреждения или лечения метастаза или лечения опухолей посредством ингибирования ангиогенеза.
Как сказано выше, эффект производного акрилоилдистамицина формулы (I) и алкилирующего агента, например цисплатины и карбоплатины, значительно повышается без параллельного увеличения токсичности. Другими словами, комбинированная терапия данного изобретения повышает противоопухолевое действие производного акрилоилдистамицина и алкилирующего агента и, следовательно, обеспечивает наиболее эффективное и наименее токсичное лечение опухолей.
Синергический или супераддитивный эффект комбинированных препаратов изобретения продемонстрирован, например, с помощью следующих тестов ίη νΐνο, которые предназначены для иллюстрации данного изобретения без какого-либо его ограничения.
В табл. 1 представлена антилейкозная активность в отношении диссеминированного лейкоза Ь1210 у мышей, полученная при комбинировании репрезентативного соединения формулы (I) изобретения гидрохлорида №(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[амино(имино)метил]амино}этил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-4-[(2бромакрилоил)амино]-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида, внутренний код ΡΝυ 166196, с цисплатином.
Цисплатин один в дозе 5,9 мг/кг (день +3) и ΡΝυ 166196 один в дозе 0,26 мг/кг (дни +1,2) были ассоциированы со значениями %1Ь§ 67 и 33 соответственно без проявления токсичности.
При комбинировании цисплатина и ΡΝυ 166196 в тех же дозах по той же схеме наблюдали увеличение активности со значением %1Ь§ 125, что, таким образом, указывает на синергическое противоопухолевое действие.
В табл. 2 представлена антилейкозная активность в отношении диссеминированного лейкоза Ь1210 у мышей, полученная при комбинировании вышеупомянутого производного ΡΝυ 166196 с карбоплатином.
Карбоплатин один в дозе 135 мг/кг (день +3) и ΡΝυ 166196 один в дозе 0,26 мг/кг (дни +1,2) были ассоциированы со значениями %1Ь§ 50 и 33 соответственно без проявления токсичности.
При комбинировании карбоплатина и ΡΝυ 166196 в тех же дозах по той же схеме наблюдали увеличение активности со значением %1Ь§ 92, что снова указывает на эффект выше аддитивного.
В табл. 3 представлено противоопухолевое действие в отношении подкожной имплантированной карциномы НСТ-116 прямой кишки человека, полученное при комбинировании ΡΝυ 166196 с цисплатином.
Цисплатин один в дозе 2 мг/кг (7 дней«3) и ΡΝυ 166196 один в дозе 0,4 мг/кг (7 дней«3) были ассоциированы со значениями %Т/С 92 и 61 соответственно без токсичности.
Вместо этого при комбинировании цисплатина и ΡΝυ 166196 наблюдали значительное замедление роста опухоли, указывающее, следовательно, на терапевтическое преимущество комбинации (синергизм) по сравнению с применением лекарственных средств отдельно.
Для описанных экспериментов ΡΝυ 166196 солюбилизировали в воде для инъекций, тогда как в случае цисплатина и карбоплатина использовали стандартные фармацевтические препараты.
Таблица 1
Антилейкозная активность производного (I) акрилоилдистамицина в сочетании с цисплатином в отношении мышиного диссеминированного лейкоза Ы2101
Соединение Схема лечения2 Доза (мг/кг/день) Токсичность·1
РЮ 166196 Внутривенно+1,2 0,26 33 0/10
Цисплатин Внутривенно+3 5,9 67 0/10
РЮ 166196+ Цисплатин Внутривенно+1,2 внутривеннс+3 0,26+5,9 120 0/10
'Лейкозные клетки Ы210 (105/мышь С 1)2I I) вводили внутривенно на 0-й день. 2Лечение проведено внутривенно.
Увеличение продолжительности жизни: [(среднее время выживания леченых мышей/среднее время выживания контролей)» 100]-100. количество токсических случаев смерти/количество мышей.
-4008502
Таблица 2 Антилейкозная активность производного акрилоилдистамицина в комбинации с карбоплатиномв отношении мышиного диссеминированного лейкоза Ы2101
Соединение Схема лечения2 Доза (мг/кг/день) %1Д53 Токсич- ность4
ЕЮ 166196 Внутривенно!1,2 0,26 33 0/10
Карбоппатин Внутривенно!3 135 50 0/10
рш 166196+ Карбоплатин Внутривенно!1,2 внутривенно+3 0,26+ 135 92 0/10
'Лейкозные клетки Ы210 (105/мышь С 1)2 ΡΊ) вводили внутривенно на 0-й день. 2Лечение проведено внутривенно.
Увеличение продолжительности жизни: [(среднее время выживания леченых мышей/среднее время выживания контролей)* 100]-100. количество токсических случаев смерти/количество мышей.
Таблица 3 Противоопухолевая активность в отношении карциномы НСТ-116 прямой кишки человека (низкая/средняя недостаточность С8Т и ММК.) производного акрилоилдистамицина в сочетании с цисплатином
Соединение Доза1 (мг/кг) ШС6 Ьод общего кол-ва убитых клеток Без опухоли/ всего мышей/ (дни самого и-гэкого уровня)4
₽ыи-166196 0,4 61 0,15 о/а 12(29)
Цисплатин 2 92 0 0/7 12(24)
рыи-1661% +Циспдатин 0,4 !2 36 (синер- ГИЗы) · 0,7 1/7 13(27)
“Внутривенное лечение начинали на 7-й день после имплантации опухоли, схема 7 дней*3 ΡΝυ-166196, вводимого через 48 ч после цисплатина.
ьОпухолевая регрессия (Т/С, %) на 20-й день после лечения (в соответствии со стандартами ΝΟΙ (Национального онкологического института) Т/С<42 эффективные). сНа 40-й день после имплантации опухоли.
а27 дней после имплантации опухоли.
еТест Фишера (Нзйег) против как цисплатина, так и ΡΝυ-166196.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель и в качестве активного ингредиента производное акрилоилдистамицина формулы (I) о
    где Κι означает атом брома или хлора; К2 означает группу формулы (II) (П) где ш означает 0; и означает 4; г означает 0;
    -5008502
    X и Υ оба являются СН-группами;
    С означает фенилен, 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо с 13 гетероатомами, выбранными из Ν, О или 8, или группу формулы (III) где С означает атом азота или группу СН,
    XV означает атом кислорода или серы или является группой ΝΚ3, в которой К3 означает водород или С1-С4алкил;
    В выбран из группы, состоящей из где К5, К6 и Я-. одинаковые или разные, означают водород или С1-С4алкил;
    или его фармацевтически приемлемую соль; и алкилирующий агент.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой алкилирующий агент выбран из группы, состоящей из горчиц, таких как мелфалан, хлорамбуцил, мехлоретамин, циклофосфамид, ифосфамид и бусульфан; нитрозомочевин, таких как кармустин, лормустин, семустин и фотемустин; тетразинов, таких как дакарбазин и темозоломид; азиридинов, таких как тиотепа и митомицин С, и производных платины, таких как цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, недаплатин и лобаплатин.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая производное акрилоилдистамицина формулы (I) Ν-(5-{ [(5-{ [(5-{ [(2-{ [амино(имино)метил]амино}этил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-4-[(2бромакрилоил)амино]-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамид, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли.
  4. 4. Продукт, содержащий производное акрилоилдистамицина формулы (I), определенное в п.1, или его фармацевтически приемлемую соль; и алкилирующий агент, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения опухолей.
  5. 5. Продукт по п.4, в котором алкилирующий агент выбран из горчиц, таких как мелфалан, хлорамбуцил, мехлоретамин, циклофосфамид, ифосфамид и бусульфан; нитрозомочевин, таких как кармустин, лормустин, семустин и фотемустин; тетразинов, таких как дакарбазин и темозоломид; азиридинов, таких как тиотепа и митомицин С, и производных платины, таких как цисплатин, карбоплатин, оксаплатин, недаплатин и лобаплатин.
  6. 6. Продукт по п.4, в котором производное акрилоилдистамицина выбрано из группы, определенной в п.З.
  7. 7. Применение производного акрилоилдистамицина формулы (I), определенного в п.1 для получения лекарственного средства для использования в комбинированной терапии с алкилирующим агентом для лечения опухолей.
  8. 8. Применение по п.7, где лекарственное средство дополнительно содержит указанный алкилирующий агент.
  9. 9. Применение по п.7 или 8, где алкилирующий агент является таким, как определено в п.2.
  10. 10. Применение по п.7 или 8, где производное акрилоилдистамицина выбрано из группы, которая определена в п.З.
  11. 11. Применение по любому одному из пп.7-10, где опухоль выбрана из опухолей молочной железы, яичников, легкого, прямой кишки, почек, желудка, поджелудочной железы, печени, меланомы, лейкоза и опухолей мозга.
  12. 12. Применение производного акрилоилдистамицина формулы (I), определенного в π. 1, для получения лекарственного средства для использования в комбинированной терапии с алкилирующим агентом для предупреждения или лечения метастаза или для лечения опухолей посредством ингибирования ангиогенеза.
  13. 13. Применение по и. 12, где лекарственное средство дополнительно содержит указанный алкилирующий агент.
  14. 14. Фармацевтическая композиция по π. 1, в которой производным акрилоилдистамицина является Х(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[амино(имино)метил]амино}этил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-4-[(2бромакрилоил)амино]-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамид необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, а алкилирующим агентом является производное платины, выбранное из группы, состоящей из цисплатина, карбоплатина, оксаплатина, недаплатина и лобаплатина.
  15. 15. Способ лечения млекопитающего, в том числе человека, страдающего неопластическим заболеванием, включающий введение указанному млекопитающему производного акрилоилдистамицина фор
    -6008502 мулы (I), которое определено в любом одном из пп.1-6, и алкилирующего агента в количествах, эффективных для осуществления синергического противоопухолевого действия.
  16. 16. Способ снижения побочных эффектов, вызванных противоопухолевой терапией антибластомным препаратом, у млекопитающего, в том числе у человека, при необходимости такого снижения, включающий введение указанному млекопитающему комбинированного препарата, содержащего алкилирующий агент и производное акрилоилдистамицина формулы (I), которое определено в любом одном из пп.1-6, в количествах, эффективных для достижения синергического противоопухолевого эффекта.
EA200300061A 2000-06-23 2001-06-20 Комбинированная противоопухолевая терапия, включающая применение производных замещенного акрилоилдистамицина и алкилирующих агентов EA008502B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0015447.6A GB0015447D0 (en) 2000-06-23 2000-06-23 Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents
PCT/EP2001/007064 WO2001097790A2 (en) 2000-06-23 2001-06-20 Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and alkylating agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300061A1 EA200300061A1 (ru) 2003-04-24
EA008502B1 true EA008502B1 (ru) 2007-06-29

Family

ID=9894288

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300061A EA008502B1 (ru) 2000-06-23 2001-06-20 Комбинированная противоопухолевая терапия, включающая применение производных замещенного акрилоилдистамицина и алкилирующих агентов

Country Status (28)

Country Link
US (1) US8642580B2 (ru)
EP (1) EP1303307B1 (ru)
JP (1) JP2003535891A (ru)
KR (1) KR100869037B1 (ru)
CN (1) CN100479860C (ru)
AT (1) ATE362365T1 (ru)
AU (2) AU8186701A (ru)
BR (1) BR0111740A (ru)
CA (1) CA2410160C (ru)
CY (1) CY1106713T1 (ru)
CZ (1) CZ301053B6 (ru)
DE (1) DE60128472T2 (ru)
DK (1) DK1303307T3 (ru)
EA (1) EA008502B1 (ru)
EE (1) EE05300B1 (ru)
ES (1) ES2284674T3 (ru)
GB (1) GB0015447D0 (ru)
HK (1) HK1054335B (ru)
HU (1) HUP0301234A2 (ru)
IL (2) IL152956A0 (ru)
MX (1) MXPA02012209A (ru)
NO (1) NO329782B1 (ru)
NZ (1) NZ522999A (ru)
PL (1) PL202053B1 (ru)
PT (1) PT1303307E (ru)
SK (1) SK18342002A3 (ru)
WO (1) WO2001097790A2 (ru)
ZA (1) ZA200209836B (ru)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MD24Z (ru) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Метод дифференциального лечения неинвазивной карциномы молочной железы
MD36Z (ru) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Метод дифференциального лечения неинвазивной дуктальной карциномы in situ молочной железы
MD23Z (ru) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Метод дифференциального лечения неинвазивной лобулярной карциномы in situ молочной железы
MD35Z (ru) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Метод оценки риска развития неинвазивной карциномы in situ молочной железы

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1461083B1 (en) * 2002-01-02 2006-03-29 Pharmacia Italia S.p.A. Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and protein kinase (serine/threonine kinase) inhibitors
AU2003219102B2 (en) * 2002-04-02 2008-05-08 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Combined therapy against tumors comprising subtituted acryloyl distamycin derivatives and radiotherapy
CN104220442B (zh) * 2012-04-05 2016-11-23 内尔维阿诺医学科学有限公司 烷化剂

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1528316A3 (ru) * 1986-05-20 1989-12-07 Фармиталиа Карло Эрба С.Р.Л. (Фирма) Способ получени производных дистамицина А или их гидрохлоридов
SU1538893A3 (ru) * 1985-07-16 1990-01-23 Фармиталиа Карло Эрба С.П.А. (Фирма) Способ получени гидрохлорида N-деформил-N [N,N -бис(2-хлорэтил)]дистамицина А
RU2078079C1 (ru) * 1990-01-11 1997-04-27 Фармасиа и Дпджон С.п.А. Производные пирролзамещенных уреидов, и их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей ангиогенезис активностью
WO1998004524A1 (en) * 1996-07-25 1998-02-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
WO1998021202A1 (en) * 1996-11-11 1998-05-22 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
WO1999034796A1 (en) * 1997-12-31 1999-07-15 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Synergistic antitumor composition containing a naphthalensulphonic acid derivative
WO1999050266A1 (en) * 1998-03-27 1999-10-07 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56154493A (en) * 1980-04-30 1981-11-30 Shionogi & Co Ltd Novel platinum complex
SE468642B (sv) 1985-07-16 1993-02-22 Erba Farmitalia Poly-4-aminopyrrol-2-karboxamidoderivat och foerfarande foer deras framstaellning och en farmaceutisk komposition
AU605512B2 (en) 1986-10-07 1991-01-17 Boehringer Mannheim Italia S.P.A. Pharmaceutical compositions having antineoplastic activity
GB8906709D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Creighton Andrew M Acryloyl substituted pyrrole derivatives
JP2919867B2 (ja) 1989-09-27 1999-07-19 千寿製薬株式会社 抗腫瘍剤
IT1272234B (it) 1994-05-02 1997-06-16 Consiglio Nazionale Ricerche Derivati glutationici delle antracicline e procedimento per ottenerli.
GB9416005D0 (en) 1994-08-08 1994-09-28 Erba Carlo Spa Peptidic compounds analogous to distamycin a and process for their preparation
US5880097A (en) 1996-01-04 1999-03-09 Terrapin Techologies, Inc. Tethered prodrugs
WO1997028123A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
GB9610079D0 (en) 1996-05-14 1996-07-17 Pharmacia Spa Distamycin deriratives process for preparing them and their use as antitumor and antiviral agents
GB9806689D0 (en) 1998-03-27 1998-05-27 Pharmacia & Upjohn Spa Acryloyl derivatives analogous to distamycin,process for preparing them,and their use as antitumour and antiviral agents
GB9816653D0 (en) 1998-07-30 1998-09-30 Pharmacia & Upjohn Spa Oxidised sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents
GB9816652D0 (en) 1998-07-30 1998-09-30 Pharmacia & Upjohn Spa Sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents
GB9928703D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Pharmacia & Upjohn Spa Acryloyl peptidic derivatives,process for their preparation and their use as antitumour agents
GB0011059D0 (en) * 2000-05-08 2000-06-28 Pharmacia & Upjohn Spa Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione
GB0015444D0 (en) * 2000-06-23 2000-08-16 Pharmacia & Upjohn Spa Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and topoisomerase I and II inhibitors
US6576612B1 (en) * 2000-10-02 2003-06-10 Pharmacia Italia S.P.A. Antitumor therapy comprising distamycin derivatives

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1538893A3 (ru) * 1985-07-16 1990-01-23 Фармиталиа Карло Эрба С.П.А. (Фирма) Способ получени гидрохлорида N-деформил-N [N,N -бис(2-хлорэтил)]дистамицина А
SU1528316A3 (ru) * 1986-05-20 1989-12-07 Фармиталиа Карло Эрба С.Р.Л. (Фирма) Способ получени производных дистамицина А или их гидрохлоридов
RU2078079C1 (ru) * 1990-01-11 1997-04-27 Фармасиа и Дпджон С.п.А. Производные пирролзамещенных уреидов, и их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей ангиогенезис активностью
WO1998004524A1 (en) * 1996-07-25 1998-02-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
WO1998021202A1 (en) * 1996-11-11 1998-05-22 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
WO1999034796A1 (en) * 1997-12-31 1999-07-15 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Synergistic antitumor composition containing a naphthalensulphonic acid derivative
WO1999050266A1 (en) * 1998-03-27 1999-10-07 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
COZZI P. ET AL. "Cytotoxic alpha-bromoacrylic derivatives of distamycin analogues modified at the amidino moiety". BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 10, no. 11, June 2000 (2000-06), pages 1273-1276, XP004200573, ISSN: 0960-894X, the whole document *
COZZI P. ET AL. "Cytotoxic halogenoacrylic derivatives of distamycin A". BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol 10, no 11, June 2000 (2000-06), pages 1269-1272, XP004200572, ISSN: 0960-894X, the whole document *
Protivoopukholevaya khimioterapiya. Spravochnik. Pod red. N.I. PEREVODCHIKOVOY, M., Meditsina, 1986, s. 7-8 *
S.L. GROKHOVSKIY i dr. Ligandy, obladayuschie sredstvom k opredelennym posledovatel'nostyam par osnovaniy DNK IX*. Sintez analogov netropsina i distamitsina A, soderzhaschikh ostatok sarkolizina ili atom platiny (II). Bioorganicheskaya khimiya. M., Nauka, 1992, t. 18, No. 4, s. 570-571 *
TAGLIABUE G. ET AL. "Combination of the New Minor Groove Alkylator Tallimustine and Melphalan". EUROPEAN JOURNAL OF CANCER, PERGAMON PRESS., OXFORD, GB, vol 33, no. 2, February, 1997 (1997-02), pages 284-287, XP004282511, ISSN: 0959-8049. See discussion, abstract, figures *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MD24Z (ru) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Метод дифференциального лечения неинвазивной карциномы молочной железы
MD36Z (ru) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Метод дифференциального лечения неинвазивной дуктальной карциномы in situ молочной железы
MD23Z (ru) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Метод дифференциального лечения неинвазивной лобулярной карциномы in situ молочной железы
MD35Z (ru) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Метод оценки риска развития неинвазивной карциномы in situ молочной железы

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0301234A2 (hu) 2003-08-28
NO20026077L (no) 2002-12-18
ZA200209836B (en) 2003-12-04
EE200200660A (et) 2004-06-15
CZ20024106A3 (cs) 2003-05-14
KR100869037B1 (ko) 2008-11-17
IL152956A (en) 2010-06-30
HK1054335B (zh) 2010-06-11
NZ522999A (en) 2004-10-29
CA2410160A1 (en) 2001-12-27
NO329782B1 (no) 2010-12-13
KR20030011105A (ko) 2003-02-06
GB0015447D0 (en) 2000-08-16
CZ301053B6 (cs) 2009-10-21
WO2001097790A3 (en) 2002-05-16
CN100479860C (zh) 2009-04-22
EP1303307A2 (en) 2003-04-23
US8642580B2 (en) 2014-02-04
AU2001281867B2 (en) 2006-02-23
AU8186701A (en) 2002-01-02
US20030180383A1 (en) 2003-09-25
MXPA02012209A (es) 2003-06-04
DK1303307T3 (da) 2007-07-16
PT1303307E (pt) 2007-07-04
NO20026077D0 (no) 2002-12-18
EE05300B1 (et) 2010-06-15
BR0111740A (pt) 2003-07-08
DE60128472D1 (de) 2007-06-28
PL202053B1 (pl) 2009-05-29
HK1054335A1 (en) 2003-11-28
CA2410160C (en) 2009-06-02
EA200300061A1 (ru) 2003-04-24
ES2284674T3 (es) 2007-11-16
IL152956A0 (en) 2003-06-24
SK18342002A3 (sk) 2003-06-03
PL365158A1 (en) 2004-12-27
ATE362365T1 (de) 2007-06-15
JP2003535891A (ja) 2003-12-02
CY1106713T1 (el) 2012-05-23
EP1303307B1 (en) 2007-05-16
DE60128472T2 (de) 2008-01-24
CN1437485A (zh) 2003-08-20
WO2001097790A2 (en) 2001-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CO5200778A1 (es) Composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de b enzimidazol, administrada para prevenir y tratar el cancer e inhibir la metastasis
EA008502B1 (ru) Комбинированная противоопухолевая терапия, включающая применение производных замещенного акрилоилдистамицина и алкилирующих агентов
AU2002221622B2 (en) Antitumor therapy comprising distamycin derivatives
KR100853955B1 (ko) 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 국소이성화효소 ⅰ 및ⅱ 억제제를 포함하는 약제학적 조성물
AU2001281867A1 (en) Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and alkylating agents
AU2001278463A1 (en) Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and topoisomerase i and ii inhibitors
EA006709B1 (ru) Комбинированная противоопухолевая терапия, включающая применение производных замещенного акрилоилдистамицина, таксанов и/или антиметаболитов
JP2003535891A5 (ru)
AU2001267553A1 (en) Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives, taxanes and/or antimetabolites
JP2005516025A (ja) 置換されたアクリロイルジスタマイシン誘導体およびプロテインキナーゼ（セリン／トレオニンキナーゼ）インヒビターを含む、腫瘍に対する併用療法

Legal Events

Date Code Title Description
PC1A Registration of transfer to a eurasian application by force of assignment
PD1A Registration of transfer to a eurasian application by order of succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU