SK18342002A3

SK18342002A3 - Farmaceutický prostriedok, výrobky, ktoré ho obsahujú, a jeho použitie

Info

Publication number: SK18342002A3
Application number: SK1834-2002A
Authority: SK
Inventors: Maria Cristina Rosa Geroni; Paolo Cozzi; Italo Beria
Original assignee: Pharmacia Italia S. P. A.
Priority date: 2000-06-23
Filing date: 2001-06-20
Publication date: 2003-06-03
Also published as: CZ301053B6; PL202053B1; PL365158A1; EE05300B1; NO20026077L; ZA200209836B; AU8186701A; EP1303307B1; CA2410160C; DE60128472T2; NO20026077D0; EA200300061A1; MXPA02012209A; IL152956A0; ATE362365T1; BR0111740A; CN1437485A; KR20030011105A; HK1054335A1; US8642580B2

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje akryloyldistamycínový derivát, konkrétnejšie α-bróm- alebo α-chlór-akryloyl-distamycínový derivát, spolu s alkylačným činidlom, ktoré spoločne majú synergický protinovotvarový účinok.

Doterajší stav techniky

Distamicín A a jeho analógy, ktoré sa tu označujú ako distamycín a deriváty, ktoré sú mu podobné, sú známe v oblasti techniky ako cytotoxické činidlá užitočné pri protinádorovej terapii.

Distamycín A je antibiotická látka s protivírusovou a antiprotozoálnou aktivitou, ktorá obsahuje polypyrolovú časť [Náture 1964, 203, 1064; J. Med. Chem. 1989, 32, 774 až 778.]. Medzinárodné patentové prihlášky WO 90/11277, WO 98/04524, WO 98/21202, WO 99/50265, WO 99/50266 a WO 01/40181 (nárokovaná priorita z anglickej patentovej prihlášky č. 9928703.9), všetky prihlasovatelia samotného a všetky tu zahrnuté ako odkaz, popisujú akryloyl-distamycínové deriváty, v ktorých je amidínová časť distamycinu pripadne nahradená koncovými skupinami, ktoré obsahujú atóm dusíka, ako je napríklad kyanamidínová, N-metylamidínová, guanidínová, karbamoylová, amidoximová a kyano skupina a podobné, a/alebo v ktorých polypyrolová časť distamycinu alebo jeho časti je nahradená rôznymi karbocyklickými alebo heterocyklickými časťami.

Podstata vynálezu

Predložený vynález poskytuje v prvom aspekte farmaceutický prostriedok pre použitie v protinovotvarovej terapii u cicavcov, vrátane ľudí, ktorý obsahuje farmaceutický prijateľný nosič alebo excipiens, akryloyl-distamycínový derivát všeobecného vzorca l

(I).

v ktorom

R1 znamená atóm brómu alebo atóm chlóru a

R2 znamená distamycín alebo fragment, ktorý sa podobá distamycínu, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a

- alkylačné činidlo.

Predložený vynález zahŕňa vo svojom rozsahu farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú akékoľvek možné izoméry zlúčenín všeobecného vzorca I, ako jednotlivo, tak v zmesi, rovnako ako metabolity a farmaceutický prijateľné bioprekurzory (inak známe tiež ako proliečivá) zlúčenín všeobecného vzorca I.

V predloženom popise, ako nie je inak špecifikované, pojem distamycín alebo časť R2, ktorá sa podobá distamycínu, znamená akúkoľvek časť štruktúrne blízko príbuznú s distamysínom samotným, napríklad prípadne nahradením koncovej amidínovej časti distamycínu a/alebo polypyrolové časti alebo jej časti.

Alkylačné činidlá sú v oblasti techniky známe, ako je popísané v rôznych vedeckých publikáciách. Predstaviteľmi tejto skupiny zlúčenín sú napríklad a podobné. Pre všeobecný odkaz Cancer Principles and Practice of Oncology. Lippincott-Raven Ed. 1997, 405 až 432.

Podľa iného výhodného uskutočnenia sa získavajú hore uvedené farmaceutické prostriedky, v ktorých je alkylačné činidlo vybrané z yperitových a platinových derivátov ako je cisplatina, karboplatina a oxaplatina.

Podľa iného výhodného uskutočnenia vynálezu sa získavajú hore uvedené farmaceutické prostriedky, v ktorých v akryloyl-distamycínovom deriváte všeobecného vzorca 1 R1 znamená ako hore uvedené a R2 znamená skupinu všeobecného vzorca II

r

B m

n (Π), v ktorom m znamená číslo od 0 do 2, n znamená číslo od 2 do 5, r znamená číslo 0 alebo 1,

X a Y nezávisle znamenajú rovnakú alebo rôznu skupinu pre každý heterocyklický kruh, vybranú z atómu dusíka a skupiny CH,

G znamená fény lén, 5- alebo 6-členný nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruh s 1 až 3 heteroatómami vybranými z atómov dusíka, kyslíka alebo síry, alebo znamená skupinu nižšie uvedeného vzorca III v ktorom Q znamená atóm dusíka alebo skupinu CH a W znamená atóm kyslíka alebo atóm síry alebo skupinu NR3, v ktorej R3 znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

B znamená skupiny vybranú zo skupiny skladajúcej sa zo skupiny

NH,

N NRH ⁵

H

CN —NRgRg _f — CONRgRg , — NHCONR₅Rg v ktorých R4 znamená kyano skupinu, amínovú skupiny, hydroxylovú skupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, R5, R6 a R7 znamenajú rovnakú alebo rôznu skupinu, a to atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka.

V predloženom popise, ak nie je uvedené inak, pojem uhlíka alebo alkoxyskupina, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, znamená skupinu s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom vybranú zo skupiny obsahujúcej metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, seA-butyl, /erc-butyl, metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, sek-butoxyskupinu alebo terc-butoxyskupinu.

Ešte výhodnejšie sú farmaceutické prostriedky podľa vynálezu, ktoré obsahujú hore uvedený akryloyl-distamycínový derivát všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená atóm brómu alebo chlóru, R2 znamená číslo 0 alebo 1, n znamená číslo 4 a B znamená ako je uvedené hore.

Ešte výhodnejšie v tejto skupine sú tie farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená atóm brómu alebo chlóru, R2 znamená hore uvedenú skupinu všeobecného vzorca II, v ktorom r znamená číslo 0, m znamená číslo 0 alebo 1, n znamená číslo 4, X i Y znamená CH skupinu a B znamená skupinu vybranú zo skupiny

— CN — CONRgRe ~ NHCONF^Rg v ktorej R4 znamená kyano skupinu alebo hydroxylovú skupinu a R5, R6 a R7 znamenajú rovnakú alebo rôznu skupinu, a to atóm vodíka alebo alkyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka.

Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca I sú zlúčeniny s farmaceutický prijateľnými anorganickými alebo organickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, octová, propiónová, jantárová, malónová, citrónová, vínna, metánsulfónvoá, 4-toluénsulfónová a podobné.

Medzi príklady výhodných akryloyl-distamycínových derivátov všeobecného vzorca í prostriedkov podľa vynálezu, prípadne vo forme farmaceutický prijateľných solí, s výhodou s kyselinou chlorovodíkovou, patria:

hydrochlorid N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metyl]amino}etyl)amino]karbonyl}-lmetyl-lH-pyrol-3-yI)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lHpyrol-3-yl)-4-[(2-brómakryloyl)amino]-l-metyl-lH-pyrol-2-karboxamidu, hydrochlorid N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metyl]amino}propyl)amino]karbonyl}l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl)-l-metyllH-pyrol-3-yl)-4-[(2-brómakryloyl)amino]-l-metyl-lH-pyrol-2-karboxamidu, hydrochlorid N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-amino-3-iminopropyl)amino]karbonyl}l-metyl-lHpyrol-3-yl)amino]karbonyl)-l-metyl-lH-pyrol-3-yI)amino]karbonyl}l-metyi-lH-pyrol-3-yl)4-[(2-brómakryIoyl)amino]-l-metyl-lH-pyrol-2-karboxamidu, hydrochlorid N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-amino-3-iminopropyl)amino]karbonyl}-l-metyl-lHpyrol-3-yi)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yI)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3yl)-4-[(2-brómakryloyl)amino]-l-metyl-lH-imidazol-2-karboxamidu, hydrochlorid N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-aniino-3-iminopropyl)amino]karbonyl}-l-metyl-lHpyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3yl)-3-((2-brómakryloyl)amino]-l-metyl-lH-pyrazol-5-karboxamidu,

N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-amino-3-oxopropyI)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yI)-3-[(2brómakryloyl)amino]-l-metyl-lH-pyrazol-5-karboxamid, hydrochlorid N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metyl]amino}etyl)amino]karbo-nyl}-lmetyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-mety-llH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lHpyrol-3-yl)-4-[(2-chlórakryloyl)amino]-l-metyl-lH-pyrol-2-karboxamidu, hydrochlorid N-(5-{[(5'[[(3-{[amino(imino)metyl]amino}propyl)amino]karbonyl}-lmetyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)-4-[(2-brómakryloyl)-aminojl-metyl-lH-pyrol-2-karboxamidu, hydrochlorid N-(5-{[(5-{[(3-amino-3-iminopropyl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)-4-[(2-brómakryloyl)amino]-l-metyl-lH-pyrol-2karboxamidu a

N-(5-[({5-[({5-[({3-[(aminokarbonyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-l -metyl-lH-pyrol-

3-yl}amino)karbonyl]-l-metyl-lH-pyrol-3-yl}amino)karbonyl]-l-metyl-lH-pyrol-3-yI}-4[(2-brómakryloyl)amino]-l-metyl-lH-pyrol-2-karboxamid.

Hore uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I, buď špecificky identifikované ako také alebo pomocou všeobecného vzorca, sú známe alebo sa nenáročne vyrábajú známymi spôsobmi tak, ako je popísané napríklad v hore uvedených patentových prihláškach č. WO 90/11277, WO 98/04524, WO 98/21202, WO 99/50265, WO 99/50266 a rovnako v spise WO 01/40181.

Predložený vynález ďalej poskytuje výrobok, ktorý obsahuje hore uvedený akryloyldistamycínový derivát všeobecného vzorca I a alkylačné činidlo ako kombinovaný prípravok pre súčasné, oddelené alebo postupné použitie pri protinádorovej terapii.

Ďalším aspektom predloženého vynálezu je získať spôsob liečby cicavca, vrátane človeka, ktorý trpí novotvarovým ochorením, ktorý zahŕňa podávanie uvedenému cicavcovi zhora uvedeného akryloyl-distamycínového derivátu všeobecného vzorca I a alkylačného činidla v takých množstvách, ktoré poskytujú synergický antinovotvarový účinok.

Predložený vynález tiež poskytuje spôsob znižovania vedľajších účinkov spôsobených antinovotvarovou terapiou antinovotvarovým činidlom u cicavca, ktorý to potrebuje, vrátane človeka, podľa ktorého sa uvedenému cicavcovi podáva kombinovaný prípravok obsahujúci alkylačné činidlo a hore uvedený akryloyl-distamycínový derivát všeobecného vzorca I, ktoré poskytujú synergický antinovotvarový účinok.

Pod pojmom „synergický antinovotvarový účinok“ tak, ako sa tu používa, sa rozumie inhibícia rastu nádoru, s výhodou úplná regresia nádoru, podávaním účinného množstva kombinácie, obsahujúcej akryloyl-distamycínový derivát všeobecného vzorca I a alkylačné činidlo, cicavcom, vrátane ľudí.

Pojmom „podávanie“ alebo „podávané“ tak, ako sa tu používa, sa rozumie parenterálne a/alebo orálne podávanie; pojem „parenterálne“ znamená intravenózne, subkutánne a intramuskulárne podávanie.

Spôsobom podľa predloženého vynálezu sa akryloylový distamycínový derivát môže podávať súčasne s alkylačným činidlom alebo sa tiež obidve zlúčeniny môžu podávať postupne v akomkoľvek poradí.

V tomto smere je potrebné si uvedomiť, že aktuálny výhodný spôsob a poradie podávania budú rôzne a to podľa, okrem iného, príslušného prípravku použitého akryloylovýho distamycínového derivátu všeobecného vzorca I, podľa príslušného používaného prípravku alkylačného činidla, podľa príslušného nádorového modelu, ktorý sa má liečiť, a rovnako tiež podľa príslušného hostiteľa, ktorý je liečený.

Pri podávaní akryloylového distamycínového derivátu všeobecného vzorca I spôsobom podľa tohto vynálezu sa pri použitom liečení používajú dávky v rozmedzí od 0,05 do 100 mg/m² plochy povrchu tela, výhodnejšie od 0,1 do 50 mg/m² plochy povrchu tela.

Pri podávaní alkylačného činidla spôsobom podľa tohto vynálezu sa pri liečení zvyčajne používa:

pre podávanie yperitových zlúčenín dávka v rozmedzí od 1 mg/m do 5000 mg/m plochy povrchu tela, výhodnejšie od 10 do 1000 mg/m² plochy povrchu tela, pre podávanie nitrózomočovinových derivátov dávka v rozmedzí od 1 mg/m do 1000 mg/m² plochy povrchu tela, výhodnejšie od 10 do 1000 mg/m² plochy povrchu tela, pre podávanie tetrazínových a aziridínových zlúčenín dávka v rozmedzí od 1 mg/m² do 1000 mg/m² plochy povrchu tela, výhodnejšie od 10 do 1000 mg/m² plochy povrchu tela a pre podávanie platinových zlúčenín dávka v rozmedzí od 1 mg/m do 1000 mg/m plochy povrchu tela, výhodnejšie od 10 do 500 mg/m² plochy povrchu tela.

Protinovotvarová terapia podľa predloženého vynálezu je zvlášť vhodná pre liečbu nádoru prsníka, vaječníkov, pľúc, žalúdka, obličiek, hrubého čreva, slinivky brušnej, pečene, melanómu, leukémie a mozgového nádoru u cicavcov, vrátane ľudí.

V ďalšom aspekte sa predložený vynález týka prípravy farmaceutického prostriedky, ktorý obsahuje účinné množstvo hore uvedeného akryloyl-distamycínového derivátu všeobecného vzorca I a alkylačného činidla pri príprave liečiva pre použitie pri prevencii alebo liečení metastáz alebo pri liečení nádorov inhibovaním angiogenézy.

Ako bolo uvedené vyššie, účinok akryloylového distamycínoveho derivátu všeobecného vzorca I a alkylačného činidla, napríklad cisplatiny a karboplatiny, je významne zvýšený bez paralelného zvýšenia toxicity. Inými slovami - kombinovaná terapia podľa predloženého vynálezu zvyšuje protinádorové účinky akryloylového distamycinového derivátu a alkylačného činidla a teda poskytuje najúčinnejšiu a najmenej toxickú liečbu nádorov.

Synergický alebo superaditívny účinok kombinovaných prípravkov podľa vynálezu je ukázaný napríklad na nasledujúcich in vivo testoch, ktoré sú tu mienené ako ilustrácia predloženého vynálezu bez akéhokoľvek jeho obmedzenia.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Tabuľka 1 ukazuje antileukemickú aktivitu na roztrúsenú myšiu leukémiu L1210, ktorá sa získala kombinovaním reprezentatívnej zlúčeniny všeobecného vzorca podľa vynálezu, hydrochloridu N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metyl]amino}etyl)amino]karbonyl}-lmetyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lHpyrol-3-yl)-4-[(2-brómakryloyl)amino]-l-metyl-lH-pyrol-2-karboxamidu, vnútorný kód PNU 166196, s cisplatinou.

V dávke 5,9 mg/kg cisplatiny samotnej (tretí deň) a v dávke 0,26 mg/kg PNU 166196 samotného (v deň 1, 2) boli bez toxicity s hodnotami ILS 67 a 33%.

Pri kombinácii PNU 166196 s cisplatinou v rovnakých dávkach v rovnakej časovej schéme podávania sa pozorovalo zvýšenie aktivity v % ILS na 125, čo ukazuje na synergický protinádorový účinok. , ¹

Tabuľka 2 ukazuje antileukemickú aktivitu na roztrúsenú myšiu leukémiu L 1210, ktorá sa získala kombinovaním hore uvedeného derivátu PNU 166196 s karboplatinou.

V dávke 135 mg/kg karboplatiny samotnej (tretí deň) a v dávke 0,26 mg/kg PNU 166196 samotného (v deň 1,2) boli bez toxicity hodnoty ILS 50 a 33%.

Pri kombinácii PNU 166196 s karboplatinou v rovnakých dávkach v rovnakej časovej schéme podávania sa pozorovalo zvýšenie aktivity v % ILS na 92, čo opäť ukazuje na viac než aditívny účinok.

Tabuľka 3 ukazuje protinádorový účinok na subkutánne implantovaný ľudský karcinóm žalúdka HCT-116 kombinovaním derivátu PNU 166196 s cisplatinou.

V dávke 2 mg/kg cisplatiny samotnej (q7dx3) a v dávke 0,26 mg/kg PNU 166196 samotného (q7dx3) boli bez toxicity hodnoty T/C v % 92 a 61.

Pri kombinácii PNU 166196 s cisplatinou sa pozorovalo významné zvýšenie oneskorenie rastu nádoru, čo ukazuje na terapeuticky výhodu kombinácie (synergitu) v porovnaní s podávaním týchto liečiv samotných.

V týchto pokusoch sa PNU 166196 solubilizoval vo vode pre injekcie, zatiaľčo u cisplatiny a karboplatiny sa použili štandardné farmaceutické prípravky.

Tabuľka 1

Antileukemická aktivita na roztrúsenú myšiu leukémiu L1210¹ akryloylovým distamycínovým derivátom všeobecného vzorca I v kombinácii s cisplatinou.

Zlúčenina	schéma liečenia²	dávka (mg/kg/deň)	ILS %ⁱ	Toxicita⁴
PNU 166196	iv + 1,2	0,26	33	0/10
cisplatina	iv + 3	5,9	67	0/10
PNU 166196	+ iv + 1,2	0,26 + 5,9	120	0/10
cisplatina	iv + 3

Bunky leukémie L1210 (10⁵/myš CD2F1) sa podávali iv injekciou v deň 0.

Liečba sa uskutočňuje iv.

Zvýšenie dĺžky života: [(stredná doba prežitia liečenej myši/stredná doba prežitia kontrol). 100]/100.

Počet toxických smrtí/počet myší.

K)

Tabuľka 2

Antileukemická aktivita na roztrúsenú myšiu leukémiu L1210¹ akryloylovým distamycínovým derivátom v kombinácii s karboplatinou.

Zlúčenina	schéma liečenia	dávka² (mg/kg/deň)	ILŠIP	Toxicita⁴
PNU 166196	iv + 1,2	0,26	33	0/10
karboplatina	iv + 3	135	50	0/10
PNU 166196 +	iv + 1,2	0,26 + 135	92	0/10
karboplatina	iv + 3

¹ Bunky leukémie L1210 (10⁵/myš CD2F1) sa podávali iv injekciou v deň 0.

Liečba sa uskutočňuje iv.

³ Zvýšenie dĺžky života: [(stredná doba prežitia liečenej myši/stredná doba prežitia kontrol). 100J/100.

⁴ Počet toxických smrti/počet myší.

Tabuľka 3

Protinádorová aktivita na ľudský karcinóm žalúdka HCT-116 (nízka/stredná GST a MMR deficit) akryloylovým distamycínovým derivátom v kombinácii s cisplatinou

Zlúčenina	dávka“	T/C %^b (mg/kg)	log zabitých buniek celkom⁰	myší bez nádoru/celkom	WL % (den nadir)^d
PNU 166196	0,4	61	0,15	0/8	12(29)
cisplatina	2	92	0	0/7	12(24)
PNU 166196 +	0,4 + 2	36	0,7	1/7	13(27)
cisplatina		(synergie)^e
^a Liečba	iv začala	v deň 7 po	implantácii nádoru;	schéma q7dx3 '	PNU 166196

podávaná 48 hodín po cisplatine.

^b Regresia nádoru (T/C v %) v deň 20 po liečbe (podľa NCI štandardov: T/C < aktívne). ^c 40. deň po implantácii nádoru.

^d 27 dní po implantácii nádoru.

^e Fisherov test verzus ako cisplatina, tak PNU 166196.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Faraceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič alebo expeciens a ako účinnú zložku akryloyl-distamycínový derivát všeobecného vzorca I (P, v ktorom

Rl znamená atóm brómu alebo atóm chlóru a

R2 znamená distamycín alebo fragment, ktorý sa podobá distamycinu, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a alkylačné činidlo.
2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že alkylačné činidlo ‘ je vybrané zo skupiny obsahujúcej yperitové zlúčeniny, ako je melfalan, chlórambucil, mechlóretamín, dyklofosfamid, idostamid a busulfán, nitrózomočoviny ako je karmustín, lormustín, semustín a fotemustín, tetrazíny ako je dakarbazín a temozolodid, aziridíny ako je tiotepa a mitomycín C, a platinové deriváty ako je cisplatina, karboplatina, oxaliplatina, nedaplatina a lobaplatina.
3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje akryloyldistamycínový derivát všeobecného vzorca I

0), v ktorom

Rl znamená atóm brómu alebo atóm chlóru a

R2 znamená skupinu všeobecného vzorca II v ktorom m znamená číslo od 0 do 2, n znamená číslo od 2 do 5, r znamená číslo 0 alebo 1,

X a Y nezávisle znamenajú rovnakú alebo rôznu skupinu pre každý heterocyklický kruh, vybranú z atómu dusíka a skupiny CH,

G znamená fenylén, 5- alebo 6-členný nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruh s 1 až 3 heteroatómami vybranými z atómov dusíka, kyslíka alebo síry, alebo znamená skupinu nižšie uvedeného vzorca III v ktorom Q znamená atóm dusíka alebo skupinu CH a W znamená atóm kyslíka alebo atóm síry alebo skupinu NR3, v ktorej R3 znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

B znamená skupiny vybranú zo skupiny skladajúcej sa zo skupiny nh₂ ^nr₄ , NRA ^NRg , NRA ^N^NRg H ⁵ H H H · “O . hr N—⁷

— CN

NRgRg _f — CONRgRQ _f — NHCONRgRg v ktorých R4 znamená kyano skupinu, amínovú skupiny, hydroxylovú skupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, R5, R6 a R7 znamenajú rovnakú alebo rôznu skupinu, a to atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka.
4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že obsahuje akryloyldistamycínový derivát všeobecného vzorca I, v ktorom Rl, R2 a B znamenajú ako v nároku 3, r znamená číslo 0, m znamená číslo 0 alebo 1 a n znamená číslo 4.
5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že obsahuje akryloyldistamycínový derivát všeobecného vzorca I, v ktorom Rl a R2 znamenajú ako v nároku 3, r znamená číslo 0, m znamená číslo 0 alebo 1 a n znamená číslo 4, X i Y znamená CH skupinu a B znamená skupinu vybranú zo skupiny — CN — CONRgRg — NHCONRgRg v ktorej R4 znamená kyano skupinu alebo hydroxylovú skupinu a R5, R6 a R7 znamenajú rovnakú alebo rôznu skupinu, a to atóm vodíka alebo alkyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka.
6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje akryloyldistamycínový derivát, pripadne vo forme farmaceutický prijateľnej soli, ktorý je vybraný zo skupiny obsahujúcej:

hydrochlorid N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metyl]amino}etyl)amino]karbonyl}l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-lmetyl-lH-pyrol-3-yl)-4-[(2-brómakryloyl)amino]-l-metyl-lH-pyrol-2-karboxamidu, hydrochlorid N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metyl]amino}propyl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3yl)amino]karbonyl }-l-metyl-l H-pyrol-3-yl)-4-[(2-brómakryloyl)aminoJ-1-metyl-1Hpyrol-2-karboxamidu, hydrochlorid N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-amino-3-iminopropyl)amino]karbonyl}l-metyl-lHpyrol-3-yl)amino]karbonyl)-l-metyl-1 H-pyrol-3-yI)amino]karbonyl} 1-metyl-lH-pyrol-3yl)-4-[(2-brómakryloyl)amino]-l-metyl-lH-pyrol-2-karboxamidu, hydrochlorid N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-amino-3-iminopropyl)amino]karbonyl}-l-metyl-lHpyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yI)amino]karbonyl}-l-metyl-1 H-pyrol-

3-yl)-4-[(2-brómakryloyl)amino]-l-metyl-lH-imidazol-2-karboxamidu, hydrochlorid N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-amino-3-iminopropyl)amino]karbonyl}-l-metyl-lHpyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-l H-pyrol-

3-yl)-3-((2-brómakryloyl)amino]-l-metyl-lH-pyrazol-5-karboxamidu,

N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-amino-3-oxopropyI)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)-3-[(2brómakryloyl)amino]-l-metyl-lH-pyrazol-5-karboxamid, hydrochlorid N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metyl]amino}etyl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-mety-HH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-lmetyl-lH-pyrol-3-yl)-4-[(2-chlórakryloyl)amino]-l-metyl-lH-pyrol-2-karboxamidu, hydrochlorid N-(5-{[(5-{[(3-{[amino(imino)metyl]amino}propyl)amino]karbonyl}-lmetyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)-4-[(2-brómakryloyl)amino]-l-metyl-lH-pyrol-2-karboxamidu, hydrochlorid N-(5-{[(5-{[(3-amino-3-iminopropyl)amino]karbonyl}-l-metyl-lHpyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)-4-[(2-brómakryloyl)amino]-l-metyllH-pyrol-2-karboxamidu a

N-{5-[({5-[({5-[({3-[(^aminokarbonyl)^amino]propyl}amino)karbonyl]-l-metyl-l Hpyrol-3-yl}amino)karbonyl]-l-metyl-lH-pyrol-3-yl}amino)karbonyl]-l-metyl-lH-pyrol-

3-yI}-4-[(2-brómakryloyl)amino]-l-metyl-lH-pyrol-2-karboxamid.
7. Výrobky, vyznačujúce sa tým, že obsahujú akryloyl-distamycínový derivát všeobecného vzorca I,

O v ktorom

Rl znamená atóm brómu alebo atóm chlóru a

R2 znamená distamycín alebo fragment podobajúci sa distamycínu, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, a alkylačné činidlo ako kombinovaný prípravok pre súčasne, oddelené alebo postupné použitie pri liečbe nádorov.
8. Výrobky podľa nároku 7, vyznačujúce sa tým, že alkylačné činidlo je vybrané zo skupiny obsahujúcej yperitové zlúčeniny, ako je melfalan, chlórambucil, mechlóretamín, cyklofosfamid, ifosfamid a busulfán, nitrózomočoviny ako je karmustín, lormustín, semustín a fotemustín, tetrazíny ako je dakarbazín a temozolodid, aziridíny ako je tiotepa a mitomycín C, a platinové deriváty ako je cisplatina, karboplatina, oxaliplatina, nedaplatina a lobaplatina.
9. Výrobky podľa nároku 7, vyznačujúce sa tým, že obsahujú akryloyl-distamycínový derivát všeobecného vzorca I (I), v ktorom

R1 znamená atóm brómu alebo atóm chlóru a

R2 znamená skupinu všeobecného vzorca II v ktorom m znamená číslo od 0 do 2, n znamená číslo od 2 do 5, r znamená číslo 0 alebo 1,

X a Y nezávisle znamenajú rovnakú alebo rôznu skupinu pre každý heterocyklický kruh, vybranú z atómu dusíka a skupiny CH,

G znamená fenylén, 5- alebo 6-členný nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruh s 1 až 3 heteroatómami vybranými z atómov dusíka, kyslíka alebo síry, alebo znamená skupinu nižšie uvedeného vzorca III v ktorom Q znamená atóm dusíka alebo skupinu CH a W znamená atóm kyslíka alebo atóm síry alebo skupinu NR3, v ktorej R3 znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

B znamená skupiny vybranú zo skupiny skladajúcej sa zo skupiny — CN , “NRgRg _t — CONRgRg , — NHCONRgRg v ktorých R4 znamená kyano skupinu, amínovú skupiny, hydroxylovú skupinu alebo alkoxyskupinii s 1 až 4 atómami uhlíka, R5, R6 a R7 znamenajú rovnakú alebo rôznu skupinu, a to atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka.
10. Výrobky podľa nároku 7, vyznačujúce sa tým, že akryloyl-distamycínový derivát je vybraný zo skupiny definovanej v nároku 6.
11. Použitie α-halogénakryloyl-distamycínového derivátu všeobecného vzorca I, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 pre prípravu liečiva pre použitie pri kombinovanej terapii s alkylačným činidlom pri liečbe nádorov.
12. Použitie podľa nároku 11, v ktorom liečivo ďalej obsahuje alkylačné činidlo.
13. Použitie podľa nároku 11 alebo 12, v ktorom alkylačné činidlo znamená ako je uvedené v nároku 12.
14. Použitie podľa nároku 11 alebo 12, v ktorých akryloyl-distamycínový derivát je vybraný zo skupiny definovanej v nároku 6.
15. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 11 až 14, v ktorých je nádor vybraný z nárdorov prsníka, vaječníku, pľúc, žalúdka, obličiek, hrubého čreva, slinivky brušnej, pečene, melanómu, leukémie a mozgového nádoru.
16. Použitie akryloyl-distamycínového derivátu všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 pre prípravu liečiva pre použitie pri kombinovanej terapii s alkylačným činidlom pri prevencii alebo liečbe metastáz alebo pri liečení nádorov inhibovaním angiogenézy.
17. Použitie podľa nároku 16, v ktorom liečivo ďalej obsahuje alkylačné činidlo.
18. Použitie akryloyl-distamycínového derivátu všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 a alkylačného činidla pre liečbu cicavcov, vrátane človeka, ktorí trpia novotvarovým ochorením, ktoré zahŕňa podávanie uvedenému cicavcovi akryloyldistamycínového derivátu všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 a alkylačného činidla v takých množstvách, ktoré sú efektné pre dosiahnutie synergického protinovotvarového účinku.
19. Spôsob znižovania vedľajších účinkov spôsobených protinovotvarovou terapiou protinovotvarovým činidlom u cicavcov, vrátane človeka, ktorí to potrebujú, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie uvedenému cicavcovi kombinovaného prípravku obsahujúceho alkylačné činidlo a akryloyl-distamycínový derivát všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 v takých množstvách, ktorá sú efektné pre dosiahnutie synergického protinovotvarového účinku.
20. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že akryloyldistamycínový derivát, prípadne vo forme farmaceutický prijateľnej soli, znamená hydrochlorid N-(5- {[(5-{ [(5-{ [(2-{[amino(imino)metyl]amino}etyl)amino]karbonyl}-l mety l-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl- lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l -metyl lH-pyroI-3-yl)-4-[(2-brómakryloyl)amino]-l-metyl-lH-pyrol-2-karboxamidu a alkylačné činidlo znamená derivát platiny vybraný zo skupiny skladajúcej sa zcisplatiny, karboplatiny, oxaliplatiny, nedaplatiny a lobaplatiny.