CN1437485A - 包含取代的丙烯酰基偏端霉素衍生物和烷基化剂的抗肿瘤联合疗法 - Google Patents

包含取代的丙烯酰基偏端霉素衍生物和烷基化剂的抗肿瘤联合疗法 Download PDF

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Abstract

本发明提供丙烯酰基偏端霉素衍生物，特别是如本说明书中所列的式(I)的α－溴－丙烯酰基偏端霉素衍生物和α－氯－丙烯酰基偏端霉素衍生物与烷基化剂在肿瘤治疗中的联合用途。本发明还提供所述联合用药物在通过抑制血管发生治疗或预防转移瘤或治疗肿瘤中的用途。

Description

包含取代的丙烯酰基偏端霉素衍生物 和烷基化剂的抗肿瘤联合疗法
本发明涉及癌症治疗领域并提供含取代的丙烯酰基偏端霉素衍生物，更具体地说是α-溴或α-氯-丙烯酰基偏端霉素衍生物和烷基化剂的具有协同抗肿瘤作用的抗肿瘤组合物。
下文称作偏端霉素和偏端霉素样衍生物的偏端霉素A及其类似物在本领域中公知为用于抗肿瘤疗法的细胞毒性剂。
偏端霉素A是具有抗病毒和抗原生动物活性、具有多吡咯结构的抗生素物质[《自然》(Nature)203：1064(1964)；《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)32：774-778(1989)]。所有以申请人本身的名义并引入作为参考的国际专利申请WO90/11277、WO98/04524、WO98/21202、WO99/50265、WO99/50266和WO01/40181(要求英国专利申请9928703.9的优先权)中均公开了丙烯酰基偏端霉素衍生物，其中偏端霉素的脒基部分可选地被诸如例如氰脒基、N-甲基脒基、胍基、氨基甲酰基、偕胺肟、氰基等含氮端基取代，和/或其中偏端霉素或其部分的多吡咯结构被不同的碳环或杂环部分取代。
本发明在第一个方面提供用于包括人在内的哺乳动物的抗肿瘤疗法中的药物组合物，它包含药学可接受的载体或赋形剂、式(I)的丙烯酰基偏端霉素衍生物或其药物上可接受的盐和烷基化剂，其中式I的结构式如下：
其中：
R1是溴原子或氯原子；
R2是偏端霉素或偏端霉素样结构。
本发明在其范围内包括含有由式(I)化合物所覆盖的任意可能的异构体(可以认为是单独或混合物的形式)以及式(I)化合物的代谢物和药物上可接受的生物前体(或称作前体药物)的药物组合物。
在本说明书中，除非另有说明，我们用术语偏端霉素或偏端霉素样结构R2指在结构上与偏端霉素本身密切相关的任意部分，例如通过可选地取代偏端霉素和/或其多吡咯结构或其部分的末端脒基部分。
已知烷基化剂在本领域中广泛描述于各种科学出版物。
这类化合物的代表是例如：芥子类，例如美法仑、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺和白消安；亚硝基脲类，诸如卡莫司汀、洛莫司汀(lormustine)、司莫司汀和福莫司汀；四嗪类，诸如达卡巴嗪和替莫唑胺；氮丙啶类，诸如塞替派和丝裂霉素C；以及铂衍生物，例如顺铂、卡铂、奥沙利铂、萘达铂和洛铂等。
就一般参考文献而言，参见《癌症机理和肿瘤学实践》(CancerPrinciples and Practice of Oncology)，Lippincott-Raven Ed.(1997)，405-432。
根据本发明的优选实施方案在此提供上述药物组合物，其中烷基化剂选自芥子类和诸如顺铂、卡铂和奥沙利铂这样的铂衍生物。
根据本发明的另一个优选的实施方案提供上述药物组合物，其中在式(I)的丙烯酰基偏端霉素衍生物中，R1具有上述报导的含义且R2是下列式(II)的基团：
其中
m是0-2的整数；
n是2-5的整数；
r是0或1；
X和Y相同或不同且就各杂环而言独立为氮原子或CH基团；
G是亚苯基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5或6元饱和或不饱和杂环，或者它是下列式(III)的基团：
Figure A0181147700121
其中Q是氮原子或CH基且W是氧原子或硫原子或是基团NR3，其中R3是氢或C1-C4烷基；
B选自下列基团：
Figure A0181147700122
         -CN；-NR5R6；-CONR5R6；-NHCONR5R6
其中R4是氰基、氨基、羟基或C1-C4烷氧基；R5、R6和R7相同或不同且是氢或C1-C4烷基。
在本说明书中，除非另有说明，我们用术语C1-C4烷基或烷氧基指选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基的直链或支链基团。
本发明的药物组合物甚至更优选包含上述式(I)的丙烯酰基偏端霉素衍生物，其中R1是溴或氯；R2是上述式(II)的基团，其中r是0、m是0或1、n是4且B具有上述报导的含义。
在这种类型范围内更优选的药物组合物包含式(I)化合物，其中R1是溴或氯；R2是上述式(II)的基团，其中r是0、m是0或1、n是4、X和Y均为CH基且B选自下列基团：
            -CN；-CONR5R6；-NHCONR5R6
其中R4是氰基或羟基且R5、R6和R7相同或不同且是氢或C1-C4烷基。
式(I)化合物的药学可接受的盐是那些与药学可接受的无机酸或有机酸形成的盐，所述的无机酸或有机酸诸如：例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、丙二酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
在本发明的组合物对象范围内，式(I)丙烯酰基偏端霉素衍生物的优选实例，可选以药学可接受的盐的形式，优选与盐酸形成的盐形式，为：
1.N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐；
2.N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐；
3.N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亚氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐；
4.N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亚氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐；
5.N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亚氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺盐酸盐；
6.N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-氧丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
7.N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-氯丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐；
8.N-(5-{[(5-{[(3-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐；
9.N-(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亚氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐；和
10.N-{5-[({5-[({5-[({3-[(氨基羰基)氨基]丙基}氨基)羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基}氨基)羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基}氨基)羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基}-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺。
上述特别如此或通过通式鉴定的式(I)化合物是公知的或易于按照例如上述国际专利申请WO90/11277、WO98/04524、WO98/21202、WO99/50265和WO99/50266以及WO01/40181中报导的已知方法制备。
本发明进一步提供包含如上定义的式(I)的丙烯酰基偏端霉素衍生物和烷基化剂的产品，作为在抗肿瘤疗法中同时、分别或依次应用的联合用制剂。
本发明的另一个方面提供治疗患有肿瘤疾病的包括人在内的哺乳动物的方法，该方法包括对所述的哺乳动物以有效产生协同抗肿瘤作用的量施用上述式(I)的丙烯酰基偏端霉素衍生物和烷基化剂。
本发明还提供降低有需要的包括人在内的哺乳动物用抗肿瘤药进行抗肿瘤疗法所导致的副作用的方法，该方法包括对所述的哺乳动物以有效产生协同抗肿瘤作用的量施用含上述定义的式(I)的丙烯酰基偏端霉素衍生物和烷基化剂的联合用制剂。
本文所用的术语“协同的抗肿瘤作用”指通过对包括人在内的哺乳动物施用有效量的含式(I)的丙烯酰基偏端霉素衍生物和烷基化剂的联合用药物来抑制肿瘤生长、优选使肿瘤完全消退。
本文所用的术语“施用的”或“施用”指非肠胃和/或经口给药；术语“非肠胃”指的是静脉内、皮下和肌内给药。
在本发明的方法中，丙烯酰基偏端霉素衍生物和烷基化剂可以同时给药或者，两种化合物可以以任何顺序依次给药。
在这方面，可以理解的是实际优选的方法和给药顺序可以特别根据所用式(I)的丙烯酰基偏端霉素衍生物的特定制剂、所用烷基化剂的特定制剂、所治疗的特定肿瘤模型和所治疗的特定宿主及其他事物的不同而改变。
为了按照本发明方法施用式(I)的丙烯酰基偏端霉素衍生物，一般使用的治疗过程包括在约0.05到约100mg/m2体表面积，且更优选约0.1到约50mg/m2体表面积内改变的剂量。
为了按照本发明的方法施用烷基化剂，一般使用的治疗过程包括：
就施用 芥子类化合物而言，剂量在约1mg/m2到约5000mg/m2体表面积，且更优选约10到约1000mg/m2体表面积内改变。
就施用 亚硝基脲衍生物而言，剂量在约1mg/m2到约1000mg/m2体表面积，且更优选约10到约1000mg/m2体表面积内改变。
就施用 四嗪和氮丙啶类化合物而言，剂量在约1mg/m2到约1000mg/m2体表面积且，更优选约10到约1000mg/m2体表面积内改变。
就施用 铂衍生物而言，剂量在约1mg/m2到约1000mg/m2体表面积且，更优选约10到约500mg/m2体表面积内改变。
本发明的抗肿瘤疗法特别适合于治疗包括人在内的哺乳动物的乳腺、卵巢、肺、结肠、肾、胃、胰腺、肝的肿瘤、黑素瘤、白血病和脑肿瘤。
本发明在另一个方面中涉及在制备通过抑制血管发生来预防或治疗转移瘤或治疗肿瘤的药物中制备包含有效量的如上定义的式(I)的丙烯酰基偏端霉素衍生物和烷基化剂的药物组合物。
如上所述，式(I)的丙烯酰基偏端霉素衍生物和例如顺铂和卡铂的烷基化剂的作用显著提高而毒性没有平行增加。换句话说，本发明的联合疗法提高了丙烯酰基偏端霉素衍生物和烷基化剂的抗肿瘤作用，且由此提供了最有效而最低毒性的肿瘤治疗方法。
本发明联合用制剂的协同或超加作用例如通过下列体内试验而得到说明，这些体内试验用于解释本发明而没有对本发明的任何限定作用。
表1展示通过将本发明式(I)的代表性化合物N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)氨基]羰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基}氨基)羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基}氨基}羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基}-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐(内部编码PNU 166196)与顺铂联用而获得的对扩散的L1210鼠白血病的抗白血病活性。
单用5.9mg/kg剂量的顺铂(+3天)和单用0.26mg/kg剂量的PNU166196(+1、2天)，没有毒性，其ILS％值分别为67和33。
按照相同的时间方案联用相同剂量的顺铂和PNU 166196，观察到ILS％值为125的活性增加，由此证实了协同的抗肿瘤作用。
表2展示通过联用上述PNU 166196衍生物与卡铂而获得的对扩散的L1210鼠白血病的抗白血病活性。
单用135mg/kg剂量的卡铂(+3天)和单用0.26mg/kg剂量的PNU166196(+1、2天)，没有毒性，其ILS％值分别为50和33。
通过以相同剂量并使用相同的时间方案联用卡铂和PNU 166196，观察到ILS％值为92的活性增加，再次证实超过加和性的作用。
表3展示通过联用PNU 166196与顺铂而获得的对皮下植入的HCT-116人结肠癌的抗肿瘤作用。
单用2mg/kg剂量的卡铂(q7x3)和单用0.4mg/kg剂量的PNU166196(q7x3)，没有毒性，其T/C％值分别为92和61。
通过联用顺铂和PNU 166196，却观察到肿瘤生长减缓的显著增加，由此证实了联合用药物(协同作用)与施用单一药物相比有治疗优势。
为了进行这些实验，将PNU 166196溶于注射用水，同时使用顺铂和卡铂的标准制剂。
表1：丙烯酰基偏端霉素衍生物(I)和顺铂联合对扩散的L12101鼠白血
                     病的抗白血病活性。
    化合物   治疗2时间方案     剂量(mg/kg/天)    ILS％3     毒性4
    PNU 166196   iv+1，2     0.26    33     0/10
    顺铂   iv+3     5.9    67     0/10
   PNU 166196+顺铂   iv+1，2iv+3     0.26+5.9    120     0/10
1在第0天经静脉内注射L1210白血病细胞(105/小鼠CD2F1)。
2经静脉内施用治疗。
3存活期延长：[(治疗的小鼠的中数存活时间/对照组的中数存活时间)×100]-100。
4中毒死亡的数量/小鼠的数量。
表2：丙烯酰基偏端霉素衍生物和卡铂联合对扩散的L12101鼠白血病的
                        抗白血病活性。
    化合物     治疗2时间方案     剂量(mg/kg/天)     ILS％3     毒性4
    PNU 166196     iv+1，2     0.26     33     0/10
    卡铂     iv+3     135     50     0/10
   PNU 166196+卡铂     iv+1.2iv+3     0.26+135     92     0/10
1在第0天经静脉内注射L1210白血病细胞(105/小鼠CD2F1)。
2经静脉内施用治疗。
3存活期延长：[(治疗的小鼠的中数存活时间/对照组的中数存活时间)×100]-100。
4中毒死亡的数量/小鼠的数量。
表3：丙烯酰基偏端霉素衍生物和顺铂联合对人结肠癌HCT-116(低度
             /中度GST和MMR缺陷)的抗肿瘤作用。
    化合物     剂量a(mg/kg)     T/C％b    Log总杀伤细胞   不含肿瘤/总小鼠c   WL％(最少的天)d
    PNU-166196     0.4     61    0.15   0/8   12(29)
    顺铂     2     92    0   0/7   12(24)
    PNU-166196+顺铂     0.4+2     36(协同)e    0.7   1/7   13(27)
a在植入肿瘤后第7天开始的静脉内治疗；在施用顺铂后48小时施用的PNU166196时间方案q7dx3；
b治疗后第20天的肿瘤消退情况(T/C％)(根据NCI标准：T/C≤42活跃)；
c在植入肿瘤后第40天；
d在植入肿瘤后27天；
e对顺铂与PNU 166196的Fisher检验。

Claims (20)

1.药物组合物，它包含药学可接受的载体或赋形剂以及作为活性组分的式(I)的丙烯酰基偏端霉素衍生物或其药学可接受的盐和烷基化剂，其中式(I)的结构式如下：
Figure A0181147700021
其中：
R1是溴原子或氯原子；
R2是偏端霉素或偏端霉素样结构。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中烷基化剂选自下列：芥子类，例如美法仑、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺和白消安；亚硝基脲类，诸如卡莫司汀、洛莫司汀(lormustine)、司莫司汀和福莫司汀；四嗪类，诸如达卡巴嗪和替莫唑胺；氮丙啶类，诸如塞替派和丝裂霉素C；以及铂衍生物，例如顺铂、卡铂、奥沙利铂、萘达铂和洛铂。
3.根据权利要求1的药物组合物，它包含式(I)的丙烯酰基偏端霉素衍生物，
其中：
R1是溴原子或氯原子；
R2是式(II)的基团：
Figure A0181147700031
其中：
m是0-2的整数；
n是2-5的整数；
r是0或1；
X和Y相同或不同且就各杂环而言独立为氮原子或CH基团；
G是亚苯基，含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5或6元饱和或不饱和杂环，或者它是下列式(III)的基团：
Figure A0181147700032
其中Q是氮原子或CH基且W是氧原子或硫原子或者它是基团NR3，其中R3是氢或C1-C4烷基；
B选自下列基团：
Figure A0181147700033
        -CN；-NR5R6；-CONR5R6；-NHCONR5R6
其中R4是氰基、氨基、羟基或C1-C4烷氧基；R5、R6和R7相同或不同，是氢或C1-C4烷基。
4.根据权利要求3的药物组合物，它包含式(I)的丙烯酰基偏端霉素衍生物，其中R1、R2和B如权利要求3中所定义，r是0，m是0或1且n是4。
5.根据权利要求4的药物组合物，它包含式(I)的丙烯酰基偏端霉素衍生物，其中R1和R2如权利要求3中所定义，r是0，m是0或1，n是4，X和Y均为CH基且B选自：
        -CN；-CONR5R6；-NHCONR5R6
其中R4是氰基或羟基且R5、R6和R7相同或不同，是氢或C1-C4烷基。
6.根据权利要求1的药物组合物，它包含可选是其药学可接受的盐形式的丙烯酰基偏端霉素衍生物，后者选自由如下化合物组成的组：
1.N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐；
2.N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐；
3.N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亚氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐；
4.N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亚氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐；
5.N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亚氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺盐酸盐；
6.N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-氧丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
7.N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-氯丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐；
8.N-(5-{[(5-{[(3-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐；
9.N-(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亚氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐；和
10.N-{5-[({5-[({5-[({3-[(氨基羰基)氨基]丙基}氨基)羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基}氨基)羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基}氨基)羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基}-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺。
7.包含式(I)的丙烯酰基偏端霉素衍生物或其药学可接受的盐以及烷基化剂的产品，作为在肿瘤治疗中同时、分别或依次应用于的联用制剂，其中式(I)的结构式如下：
Figure A0181147700061
其中：
R1是溴原子或氯原子；
R2是偏端霉素或偏端霉素样结构。
8.根据权利要求7的产品，其中烷基化剂选自：芥子类，例如美法仑、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺和白消安；亚硝基脲类，诸如卡莫司汀、洛莫司汀(lormustine)、司莫司汀和福莫司汀；四嗪类，诸如达卡巴嗪和替莫唑胺；氮丙啶类，诸如塞替派和丝裂霉素C；以及铂衍生物，例如顺铂、卡铂、奥沙利铂、萘达铂和洛铂。
9.根据权利要求7的产品，它包含式(I)的丙烯酰基偏端霉素衍生物，
Figure A0181147700062
其中：
R1是溴原子或氯原子；
R2是式(II)的基团：
其中：
m是0-2的整数；
n是2-5的整数；
r是0或1；
X和Y相同或不同且就各杂环而言独立为氮原子或CH基团；
G是亚苯基，含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5或6元饱和或不饱和的杂环，或者它是下列式(III)的基团：
其中Q是氮原子或CH基且W是氧原子或硫原子或是它是基团NR3，其中R3是氢或C1-C4烷基；
B选自下列基团：
     -CN；-NR5R6；-CONR5R6；-NHCONR5R6
其中R4是氰基、氨基、羟基或C1-C4烷氧基；R5、R6和R7相同或不同，是氢或C1-C4烷基。
10.根据权利要求7的产品，其中丙烯酰基偏端霉素衍生物选自如权利要求6中所定义的组。
11.如权利要求1到6中任意一项所定义的式(I)的丙烯酰基偏端霉素衍生物在制备用于肿瘤治疗中与烷基化剂进行联合疗法的药物中的用途。
12.根据权利要求11的用途，其中药物进一步包含所述的烷基化剂。
13.根据权利要求11或12的用途，其中烷基化剂如权利要求2中所定义。
14.根据权利要求11或12的用途，其中丙烯酰基偏端霉素衍生物选自如权利要求6中所定义的组。
15.根据权利要求11到14中任意一项的用途，其中肿瘤选自乳腺、卵巢、肺、结肠、肾、胃、胰腺、肝的肿瘤、黑素瘤、白血病和脑肿瘤。
16.如权利要求1到6中任意一项所定义的式(I)的丙烯酰基偏端霉素衍生物在制备用于通过抑制血管发生预防或治疗转移瘤或治疗肿瘤时与烷基化剂进行联合疗法的药物中的用途。
17.根据权利要求16的用途，其中药物进一步包含所述的烷基化剂。
18.治疗包括人在内的患有肿瘤疾病情况的哺乳动物的方法，该方法包括以有效产生协同抗肿瘤作用的量对所述的哺乳动物施用如权利要求1到6中任意一项所定义的式(I)的丙烯酰基偏端霉素衍生物和烷基化剂。
19.在包括人在内的有需要的哺乳动物中，减少由使用抗肿瘤药进行抗肿瘤疗法而导致的副作用的方法，该方法包括对所述的哺乳动物施用联用制剂，所述联用制剂包括有效产生协同抗肿瘤作用的量的烷基化剂和如权利要求1到6中任意一项所定义的式(I)的丙烯酰基偏端霉素衍生物。
20.根据权利要求1的药物组合物，其中可选为其药学可接受的盐形式的丙烯酰基偏端霉素衍生物是N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；且烷基化剂是选自顺铂、卡铂、奥沙利铂、萘达铂或洛铂的铂衍生物。
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