CN1258362C - 取代的丙烯酰基司他霉素衍生物在治疗与高水平谷胱甘肽相关的肿瘤中的用途 - Google Patents

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Abstract

属于通式(I)的α-卤代丙烯酰基司他霉素衍生物的化合物或其药物上可接受的盐是特别有效治疗超表达GSH/GSTs系统且难以对常用的抗肿瘤疗法起反应乃至耐常用的抗肿瘤疗法的肿瘤的细胞毒性剂，在通式(I)中，R1是溴原子或氯原子；R2是如本说明书中所列的司他霉素或司他霉素样结构。

Description

取代的丙烯酰基司他霉素衍生物在治疗与 高水平谷胱甘肽相关的肿瘤中的用途
本发明涉及取代的丙烯酰基司他霉素(distamycin)衍生物的用途、特别涉及α-溴-和α-氯丙烯酰基司他霉素衍生物在治疗与高水平谷胱甘肽和/或谷胱甘肽-S-转移酶族相关的肿瘤中的用途。
更具体地说，本发明涉及使用上述丙烯酰基司他霉素衍生物治疗诊断为超表达下文称作GSH/GSTs的谷胱甘肽/谷胱甘肽-S-转移酶族的肿瘤的人体的方法。
GSH对由大量毒性损害产生的细胞损伤起关键的保护作用。前期临床和临床研究已经确定了GSH/GSTs超表达与癌症或对化疗的癌症反应率的相关性。基于GSH的解毒系统(由GSH和与GSH相关的酶GSTs组成)的改变也与对几种抗肿瘤药的可变反应能力有关。
GSH和GSTs普遍存在于几种人体组织中，诸如：例如血细胞、血浆、血清、循环胚细胞和病理性(肿瘤)组织。就一般涉及GSH和GSTs的情况而言，参见《癌症研究》(Cancer Res.)54：4313-4320(1994)；《英国癌症杂志》(Brit.J.Cancer)72(2)：324-326(1995)；DDT 3：113-121(1998)。
GSTs且最显著的是GST-π以高水平在大量肿瘤类型中存在。已经在几种肿瘤组织中发现GSH/GSTs的活性比正常组织增加，所述的肿瘤组织例如包括：胃肠肿瘤(包括食管肿瘤、胃肿瘤、结肠肿瘤、肝细胞肿瘤和胰腺肿瘤)；子宫癌和卵巢癌；头颈癌；肺癌和NSCL癌(非小细胞型肺癌)以及来源于结肠、胃和膀胱的转移型肝脏肿瘤[《癌症研究》(Cancer Res.)49：5225-5229(1989)；《生化和分子生物学临床回顾》(Clinical Reviews in Biochemistry and MolecularBiology)27(4.5)：337-386(1992)]。
为了确定GSH/GSTs对肿瘤细胞对细胞毒性药物的失活和/或耐受性的作用，已经开发了两种主要的实验手段。它们中的第一种所涉及的GSH/GSTs水平或表达和活性提高与耐药性水平提高有关的研究。这种手段还包括通过诸如BSO(buthionine sulphoximine)这样的GSH抑制剂调节GSH/GSTs活性以便避免耐药性或使其逆转的步骤。在转染研究中所用的第二种手段提供了直接的功能证据、即GSH/GSTs导致耐药性。
存在的证据是GSH/GSTs对耐烷基化剂(例如美法仑、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺氮芥、BCNU(卡莫司汀的商品名))和诸如顺铂、卡铂和奥沙利铂这样的铂络合物中起主要作用[《生化药理学》(Biochem.Pharmacol)35：3405-3409(1986)]。近来，GSH在耐药性中的作用与多重药物耐受性相关的蛋白质(MRP)活性的调节有关，所述的蛋白质(MRP)产生对不同细胞毒性剂的耐受性，所述的细胞毒性剂包括：蒽环类抗生素(例如多柔比星、伊达比星、表柔比星及其衍生物)；表叶毒素(epidophyllotoxins)(例如依托泊苷和替尼泊苷)；长春花生物碱(例如长春碱和长春新碱)；和紫杉烷类(例如紫杉醇(paclitaxel)和多西紫杉醇(docetaxel)[《欧洲癌症杂志》(Eur.JCancer)32：945-957(1996)；《肿瘤学研讨会》(Seminars inOncol.)24(5)：580-591，(1997))。
目前已经发现本发明目的中所列的带有α-溴-和α-氯丙烯酰基基团的那些化合物与其它众所周知的细胞毒性司他霉素衍生物不同，它们令人意外地可有效治疗超表达GSH/GSTs系统的肿瘤，已知这些肿瘤难以对常用抗肿瘤疗法起反应和/或一旦给予了治疗用的细胞毒性剂则产生耐受性。
下文称作司他霉素和司他霉素-样衍生物的司他霉素A及其类似物在本领域中公知用作用于抗肿瘤疗法的细胞毒性剂。
司他霉素A是具有抗病毒和抗原生动物活性、带有多吡咯结构的抗生素物质[《自然》(Nature)203：1064(1964)；《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)32：774-778(1989)]。所有以申请人本身的名义和引入作为参考的国际专利申请WO90/11277、WO98/04524、WO98/21202、WO99/50265、WO99/50266和未审未公开的国际专利申请PCT/EP00/11714(2000年11月23日提交并要求英国专利申请9928703.9的优先权)中公开了丙烯酰基司他霉素衍生物，其中司他霉素的脒基基团可以任选地被诸如例如氰脒基、N-甲基脒基、胍基、氨基甲酰基、偕胺肟、氰基等这样的含氮端基取代和/或其中所述的司他霉素的多吡咯结构或其部分被不同的碳环或杂环部分取代。
因此，本发明的第一个目的是通式(I)的α-卤代丙烯酰基司他霉素衍生物的化合物或其药物上可接受的盐在制备用于治疗超表达GSH/GSTs系统的肿瘤的药物中的用途：
Figure C0180920300091
其中：
R1是溴原子或氯原子；
R2是司他霉素或司他霉素样结构。
按照本发明的一个优选的实施方案，上述通式(I)的化合物用于治疗超表达GSH/GSTs系统的肿瘤且这些肿瘤包括：胃肠肿瘤，包括食管肿瘤、胃肿瘤、结肠肿瘤、肝细胞肿瘤和胰腺肿瘤；子宫癌和卵巢癌；头颈癌；肺癌和NSCL癌以及来源于胃肠癌、子宫癌、卵巢癌和肺癌的转移型肝脏肿瘤。
本发明的另一个实施方案是通式(I)的化合物在治疗超表达GSH/GSTs系统的肿瘤中的用途，其中所述的GSH/GSTs系统的超表达是先前使用例如烷基化剂、铂衍生物或蒽环类抗生素的一线化疗治疗这样的化疗疗法所导致的。
更具体地说，上述先前的化疗疗法包括使用下列药物的步骤：烷基化剂，例如美法仑、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺氮芥和BCNU；铂络合物，例如顺铂、卡铂和奥沙利铂；蒽环类抗生素，例如多柔比星、伊达比星、表柔比星及其衍生物；表叶毒素(epidophyllotoxins)，包括依托泊苷和替尼泊苷；长春花生物碱，例如长春减和长春新减；紫杉烷类，例如帕尼特西和多西特西。
本发明在其范围内包括由所考虑的单独或混合形式的通式(I)化合物以及通式(I)化合物的代谢物和药物上可接受的生物前体(另外称作前体药物)所覆盖的所有可能的异构体的用途。
在通式(I)的化合物中，除非另有说明，我们将术语司他霉素或司他霉素样结构R2指例如通过取代司他霉素和/或其多吡咯结构或其部分的末端脒基部分而在结构上与司他霉素本身极为相近的任意部分。
本发明的一个优选的实施方案提供了如上所述的通式(I)的化合物的用途，其中R1具有上述报导的含义且R2是下列通式(II)的基团：
Figure C0180920300101
其中
m是0-2的整数；
n是2-5的整数；
r是0或1；
X和Y相同或不同且就各杂环而言独立为氮原子或CH基团；
G是亚苯基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5或6元饱和或不饱和杂环或它是下列通式(III)的基团：
Figure C0180920300102
其中Q是氮原子或CH基且W是氧原子或硫原子或是基团NR3，其中R3是氢或C1-C4烷基；
B选自下列基团组成的组：
-CN；-NR5R6；-CONR5R6；-NHCONR5R6
其中R4是氰基、氨基、羟基或C1-C4烷氧基；R5、R6和R7相同或不同且是氢或C1-C4烷基。
在本说明书中，除非另有说明，我们将术语C1-C4烷基或烷氧基指选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基的直链或支链基团。
本发明更优选的实施方案提供了上述通式(I)的化合物的用途，其中R1是溴或氯；R2是上述通式(II)的基团，其中r是0、m是0或1、n是4且B具有上述报导的含义。
更优选的是通式(I)的化合物的用途，其中R1是溴或氯；R2是上述通式(II)的基团，其中r是0、m是0或1、n是4、X和Y均为CH基且B选自下列基团：
Figure C0180920300112
-CN；-CONR5R6；-NHCONR5R6
其中R4是氰基或羟基且R5、R6和R7相同或不同且是氢或C1-C4烷基。
通式(I)的化合物的药物上可接受的盐是那些与药物上可接受的无机酸或有机酸形成的盐，所述的无机酸或有机酸诸如：例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、丙二酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
制备用于治疗超表达GSH/GSTs系统的肿瘤的药物的通式(I)的优选化合物、其任选地可以是药物上可接受的盐的形式、优选与盐酸形成的盐的形式的实例为：
1.N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐；
2.N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐；
3.N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亚氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐；
4.N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亚氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐；
5.N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亚氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺盐酸盐；
6.N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-氧丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
7.N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-氯丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐；
8.N-(5-{[(5-{[(3-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐；
9.N-(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亚氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐；和
10.N-{5-[({5-[({5-[({3-[(氨基羰基)氨基]丙基}氨基)羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基}氨基)羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基}氨基)羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基}-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺。
上述特别如此或通过一般通式鉴定的通式(I)的化合物是公知的或易于按照例如上述提到的国际专利申请WO90/11277、WO98/04524、WO98/21202、WO99/50265和WO99/50266以及未审的国际专利申请PCT/EP00/11714中的已知方法制备。
药理学
本发明通式(I)的化合物可非常有效地治疗与高水平GSH/GSTs相关的肿瘤且用于治疗难以对常用化疗剂起反应乃至对其不敏感的几种肿瘤。
已经通过测试通式(I)的化合物对显示的GSH/GSTs水平高于亲代细胞系显示水平的化学抗性肿瘤细胞亚系的作用而研究了GSH对通式(I)的化合物的细胞毒性活性的作用。所用的模型是显示比正常L1210(7.7nmole/106个细胞)细胞系增加3倍量GSH(25.8nmole/106个细胞)的美法仑(L-PAM)抗性鼠白血病模型(L1210/L-PAM)(表I).
测试的通式(I)的化合物是：
N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)氨基]羰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐-内部编码PNU 166196；和
N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亚氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]1--甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐-内部编码PNU 151807。
将更常称作他莫司汀的司他霉素衍生物3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N，N-双(2-氯乙基)氨基]苯甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙酰脒(propionamidine)和L-PAM作为相同实验条件下的对照品测试。
表I中报导的数据清楚地表明通式(I)的化合物对L1210/L-PAM细胞的细胞毒性比对L1210细胞增加了3倍(PNU 166196分别＝IC50 0.49和1.62ng/ml；PNU 151807分别＝IC50 0.26和0.86ng/ml)。他莫司汀对两种细胞系的细胞毒性相差无几；相反，L-PAM对L1210/L-PAM细胞的细胞毒性低于对L1210细胞的细胞毒性。
表I
  细胞系   GSH(nmole/106个细胞)                         细胞毒性aIC50(ng/ml)
  PNU 166196   PNU 151807   他莫司汀   L-PAM
  L1210   7.7   1.62   0.86   22.5   1650
  L1210/L-PAM   25.8   0.49   0.26   27.4   8100
a)与所述化合物一起保温48小时的细胞。通过对存活细胞计数来确定生长抑制率。
已经通过测定使用BSO(L-S.R buthionine sulphoximine)的前期治疗对于A2780人卵巢细胞对其细胞毒性和编程性细胞死亡作用的敏感性的影响而获得了GSH水平对通式(I)化合物细胞毒性的相关性的进一步证据。
BSO是一种GSH生物合成中γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶限速步骤的有效和特异性抑制剂。用BSO使胞内GSH缺失这一过程显著提高了许多抗肿瘤药物的细胞毒性，所述的抗肿瘤药物主要是诸如美法仑和苯丁酸氮芥这样的烷基化剂和诸如顺铂、卡铂和奥沙利铂这样的铂化合物[《化学与生物相互作用》(Chemico-Biological Interactions)111：239-254(1998)]。
正如表II中所示，作为通式(I)的有代表性的化合物的PNU 166196的细胞毒性(生长抑制百分比)和编程性细胞死亡作用(具有编程性细胞死亡形态的细胞百分比)在使用BSO预治疗的A2780细胞中比未用BSO治疗的A2780细胞中显著降低。
表II
  治疗(a)   剂量   生长抑制％   编程性细胞死亡％
  PNU 166196   300(ng/ml)1000(ng/ml)3000(ng/ml)   43±2.564.5±14.577.5±6.5   17.5±6.549.5±15.574.5±15.5
  PNU 166196+BSO 0.1mM   300(ng/ml)1000(ng/ml)3000(ng/ml)   31.5±2.533±1138±7   1.5±0.55.5±2.511.5±5.5
  BSO(b)   MM   2.5±0.2   0
(a)与所述化合物一起保温48小时的细胞。通过对存活细胞计数测定生长抑制率且通过形态检查来估计编程性细胞死亡率。
(b)在PNU 166196治疗前和治疗过程中与BSO接触24小时的细胞。
PNU 166196在用BSO预治疗的A2780细胞中表现出的细胞毒性比在未治疗的细胞中表现出的细胞毒性降低(在3000ng/ml下的生长抑制率分别为38％和77.5％)。另外通过测试具有编程性细胞死亡形态+/-BSO的细胞的百分比证实了PNU 166196在用BSO预治疗的肿瘤细胞中的功效降低(在3000ng/ml下的生长抑制率分别为11.5％和74.5％)。
上述结果支持了下列证据：即高水平GSH的存在显著影响了通式(I)的α-溴-和α-氯丙烯酰基司他霉素衍生物的体外活性且由此这些化合物特别用于治疗超表达GSH/GSTs的肿瘤。
可以通过例如非肠道这样的常规途径、例如通过静脉内注射或输注、肌内、皮下、局部或口服给予本发明的化合物。
剂量取决于患者的年龄、体重和疾病情况并取决于给药途径。例如，对成年人给予的合适剂量可以在约0.05-约100mg前剂量的范围、每天1-4次。
药物组合物可以含有有效量的通式(I)的化合物作为活性物质与一种或多种药物上可接受的赋形剂且通常按照下列常规方法制备。
例如，静脉内注射或输注用溶液可以含有无菌水作为载体或优选它们可以是无菌等渗盐水溶液的形式。肌内注射用的混悬液或溶液可以与活性化合物一起含有药物上可接受的载体，例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、例如丙二醇这样的乙二醇类且如果需要可以含有适量的盐酸利多卡因盐。在例如霜剂、洗剂或糊剂这样用于皮肤科治疗的局部用剂型中，可以将活性组分与常用的油脂性或乳化赋形剂混合。
例如片剂和胶囊这样的固体口服剂型可以与活性化合物一起含有：例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉和马铃薯淀粉这样的稀释剂；例如硅胶、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇类这样的润滑剂；例如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮这样的粘合剂；例如淀粉、藻酸、藻酸盐、羟基乙酸淀粉钠这样的解聚剂；泡腾混合物；染料；增甜剂；例如卵磷脂、多乙氧基醚、月桂基硫酸盐这样的湿润剂；和一般用于药物制剂中的无毒性和药物上无活性的物质。可以通过例如混合、制粒、压片、包糖衣或包薄膜衣工艺这样的已知方式来制备所述的药物制剂。
此外，本发明提供了一种治疗需要这种治疗的患者体内超表达GSH/GSTs系统的肿瘤的方法，该方法包括对所述患者给予本发明组合物的步骤。
下列实施例用来更好地解释本发明而不具有任何对本发明进行限定的含义。
                       实施例1
通式(I)的化合物对与高水平GSH相关的肿瘤的细胞毒性活性
将分别如WO98/04254和WO90/11277中所述制备的化合物N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐(PNU 166196)和N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亚氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐(PNU 151807)溶于无菌水并立即用于本实验。
测定对L1210鼠淋巴细胞白血病细胞系和对L-PAM抗性细胞亚系L1210/L-PAM的细胞毒性活性。使细胞作为稳定的混悬液培养物在体外生长。将L1210细胞维持在含有β-巯基乙醇(10μM)的RPMI 1640培养基中。将L1210/L-PAM细胞维持在含有β-巯基乙醇(50μM)的RPMI1640培养基中。给所有的培养基(Biowhittaker，UK)补充10％胎牛血清(Biological Industries，Israel)和2mM L-谷胺酰胺(Biowhittaker，UK)。
测定对呈指数生长的细胞的细胞毒性活性。以50,000个细胞/ml的浓度将L1210和1210/L-PAM细胞接种在24孔平板上并立即用所述药物治疗48小时。
通过用Coulter计数器对存活细胞进行计数来评估细胞生长抑制率。根据剂量反应曲线来计算药物的抗增殖活性并表示为IC50(与未治疗的对照组相比在治疗的培养物中抑制50％细胞生长的浓度)。将全部实验进行两次。
结果如每次在附带的表I中及其注解所报导的。
                       实施例2
PNU 166196对用BSO预治疗的A2780细胞的细胞毒性和编程性细胞死
                        亡作用
将化合物PNU 166196(参见上述实施例1)溶于无菌水并立即用于本实验。将BSO溶于无菌水并用0.2μ滤膜过滤。
测定对A2780人卵巢癌细胞系的细胞毒性活性。使细胞作为单层培养物在体外的补充了10％胎牛血清(Biological Industries，Israel)和2mM L-谷胺酰胺(Biowhittaker，UK)的RPMI 1640培养基(Biowhittaker，UK)中生长。
测定对呈指数生长的细胞的细胞毒性活性。以2ml的100,000个细胞/ml的浓度将A2780细胞接种在6孔平板上并与GSH抑制剂BSO一起保温24小时且最终与不同浓度的PNU 166196接触(将未治疗的细胞仅与所述培养基一起保温)。
在用所述药物治疗24小时后，评估单层细胞上的细胞生长抑制率，同时将流动的细胞用于形态评价。
通过荧光显微镜检查评价编程性细胞死亡的情况。在治疗结束时，收集流动的细胞、将其用PBS洗涤、固定在70％冰冷乙醇中并储存在-20℃下至分析为止(最长5天)。然后将细胞离心并将沉淀用50μg/ml碘化丙锭、0.001％Nonidet P40和60U/ml RNA酶染色并储存在37℃下的黑暗中30分钟。将细胞离心并将沉淀重新悬浮于50μM PBS中。使用荧光显微镜对随机选自独立制备的2个涂片的至少600个细胞的核形态改变进行检查(染色质浓集和DNA片段化)[参见《国际癌症杂志》(Int.J.Cancer)65：491-497(1996)]。将全部实验进行两次。结果如每次在附带的表II中及其注解所报导的。

Claims (15)

1.通式(I)的α-卤代丙烯酰基司他霉素衍生物或其药物上可接受的盐在制备用于治疗超表达谷胱甘肽/谷胱甘肽-S-转移酶系统的肿瘤的药物中的用途：
Figure C018092030002C1
其中：
R1是溴原子或氯原子；且
R2是通式(II)的基团：
Figure C018092030002C2
其中
m是0-2的整数；
n是2-5的整数；
r是0或1；
X和Y相同或不同且就各杂环而言独立为氮原子或CH基团；
G是亚苯基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5或6元饱和或不饱和杂环或它是下列通式(III)的基团：
Figure C018092030002C3
其中Q是氮原子或CH基且W是氧原子或硫原子或是基团NR3，其中R3是氢或C1-C4烷基；
B选自下列基团组成的组：
Figure C018092030003C1
-CN；  -NR5R6；  -CONR5R6；  -NHCONR5R6
其中R4是氰基、氨基、羟基或C1-C4烷氧基；R5、R6和R7相同或不同且是氢或C1-C4烷基。
2.权利要求1的用途，其中所述的超表达谷胱甘肽/谷胱甘肽-S-转移酶系统的肿瘤选自：胃肠道肿瘤；肝细胞肿瘤和胰腺肿瘤；子宫癌和卵巢癌；头颈癌；肺癌和非小细胞型肺癌；以及来源于胃肠癌、子宫癌、卵巢癌和肺癌的转移型肝脏肿瘤。
3.权利要求2的用途，其中的胃肠道肿瘤选自食管肿瘤、胃肿瘤和结肠肿瘤。
4.权利要求1的用途，其中所述的谷胱甘肽/谷胱甘肽-S-转移酶系统的超表达是预先使用细胞毒性剂的一线化疗所导致的。
5.权利要求4的用途，其中所述的细胞毒性剂选自：烷基化剂；铂络合物；蒽环类抗生素；表叶毒素；长春花生物碱；以及紫杉烷类。
6.权利要求5的用途，其中的烷基化剂选自美法仑、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺氮芥和卡莫司汀。
7.权利要求5的用途，其中的铂络合物选自顺铂、卡铂和奥沙利铂。
8.权利要求5的用途，其中的蒽环类抗生素选自多柔比星、伊达比星、表柔比星及其衍生物。
9.权利要求5的用途，其中的表叶毒素选自依托泊苷和替尼泊苷。
10.权利要求5的用途，其中的长春花生物碱选自长春碱和长春新碱。
11.权利要求5的用途，其中的紫杉烷类选自紫杉醇和多西紫杉醇。
12.权利要求1的用途，其中在通式(I)的α-卤代丙烯酰基司他霉素衍生物中，R1是溴或氯；且R2是通式(II)的基团，其中r是0、m是0或1、n是4且B如权利要求1中所定义。
13.权利要求12的用途，其中在通式(I)的α-卤代丙烯酰基司他霉素衍生物中，R1是溴或氯；R2是通式(II)的基团，且其中r是0、m是0或1、n是4、X和Y均为CH基且B选自下列基团：
-CN；           -CONR5R6；         -NHCONR5R6
其中R4是氰基或羟基，R5、R6和R7相同或不同且是氢或C1-C4烷基。
14.权利要求1的用途，其中可以任选地是药物上可接受的盐的形式的通式(I)的α-卤代丙烯酰基司他霉素衍生物选自下列化合物：
1).N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
2).N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
3).N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亚氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
4).N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亚氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺；
5).N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亚氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
6).N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-氧丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
7).N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-氯丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
8).N-(5-{[(5-{[(3-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基}-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
9).N-(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亚氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；和
10).N-{5-[({5-[({5-[({3-[(氨基羰基)氨基]丙基}氨基)羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基}氨基)羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基}氨基)羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基}-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺。
15.权利要求14的用途，其中所述的通式(I)的α-卤代丙烯酰基司他霉素衍生物是N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐。
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