PL201289B1 - Zastosowanie pochodnej a-halogenoakryloilodystamycyny do wytwarzania leku do leczenia nowotworów u ludzi - Google Patents
Zastosowanie pochodnej a-halogenoakryloilodystamycyny do wytwarzania leku do leczenia nowotworów u ludziInfo
- Publication number
- PL201289B1 PL201289B1 PL365831A PL36583101A PL201289B1 PL 201289 B1 PL201289 B1 PL 201289B1 PL 365831 A PL365831 A PL 365831A PL 36583101 A PL36583101 A PL 36583101A PL 201289 B1 PL201289 B1 PL 201289B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- amino
- methyl
- gsh
- cells
- carbonyl
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 12
- -1 acryloyl distamycin derivatives Chemical class 0.000 title claims description 15
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 title description 66
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 title description 33
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 6
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 4
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 4
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims description 4
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 4
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 claims description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BKCJZNIZRWYHBN-UHFFFAOYSA-N Isophosphamide mustard Chemical compound ClCCNP(=O)(O)NCCCl BKCJZNIZRWYHBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 3
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 3
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 claims description 3
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 claims description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 3
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000012991 uterine carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 claims 1
- UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-formamido-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical class CN1C=C(NC=O)C=C1C(=O)NC1=CN(C)C(C(=O)NC2=CN(C)C(C(=O)NCCC(N)=N)=C2)=C1 UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 4
- 108010042747 stallimycin Proteins 0.000 abstract description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 46
- KJQFBVYMGADDTQ-CVSPRKDYSA-N L-buthionine-(S,R)-sulfoximine Chemical compound CCCCS(=N)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O KJQFBVYMGADDTQ-CVSPRKDYSA-N 0.000 description 15
- IPKHXIAPPAKHTB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[4-[[4-[[4-(2-bromoprop-2-enoylamino)-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]ethyl-(diaminomethylidene)azanium;chloride Chemical compound Cl.C1=C(C(=O)NCCN=C(N)N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C=3N(C=C(NC(=O)C(Br)=C)C=3)C)C=2)C)=CN1C IPKHXIAPPAKHTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 9
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 4
- 108010021750 PNU 151807 Proteins 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- ARKYUICTMUZVEW-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-[[4-[bis(2-chloroethyl)amino]benzoyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCCC(N)=N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C=3C=CC(=CC=3)N(CCCl)CCCl)C=2)C)=CN1C ARKYUICTMUZVEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 2
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- 102000014842 Multidrug resistance proteins Human genes 0.000 description 2
- 108050005144 Multidrug resistance proteins Proteins 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920000128 polypyrrole Polymers 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVKMHTWFAUCCOD-UHFFFAOYSA-N 1-(3-aminopropyl)-8-[3-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]anilino]-n-[(2-methylpyridin-4-yl)methyl]-4,5-dihydropyrazolo[4,3-h]quinazoline-3-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)CC1=CC=CC(NC=2N=C3C=4N(CCCN)N=C(C=4CCC3=CN=2)C(=O)NCC=2C=C(C)N=CC=2)=C1 VVKMHTWFAUCCOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- BHNQPLPANNDEGL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-octylphenoxy)ethanol Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(OCCO)C=C1 BHNQPLPANNDEGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOPAZGSNGDSDAG-UHFFFAOYSA-N CN1C(=CC(=C1)NC(=O)C=1N(C=C(C=1)NC(=O)C=1N(C=C(C=1)NC(=O)C1(CC=C(C=C1)N(CCCl)CCCl)C)C)C)C(=O)NCCC(=N)N Chemical compound CN1C(=CC(=C1)NC(=O)C=1N(C=C(C=1)NC(=O)C=1N(C=C(C=1)NC(=O)C1(CC=C(C=C1)N(CCCl)CCCl)C)C)C)C(=O)NCCC(=N)N SOPAZGSNGDSDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010081687 Glutamate-cysteine ligase Proteins 0.000 description 1
- 102100039696 Glutamate-cysteine ligase catalytic subunit Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 231100000644 Toxic injury Toxicity 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000010428 chromatin condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 208000018554 digestive system carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 238000011206 morphological examination Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnej a-halogenoakryloilodystamycyny o wzorze (I), w którym R 1 oznacza atom bromu lub chloru; i R 2 ma znaczenie zdefiniowane w opisie, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia nowotwo- rów u ludzi, u których zdiagnozowano nowotwór z nadekspresj a systemu GSH/GST wybrany spo sród nowotworów zo ladkowo-jelitowych, w tym nowotworów prze lyku, zo ladka, okr ezni- cy, w atrobowokomórkowych i trzustki, raków macicy i jajników, raka szyi i g lowy, raków p luc i niedrobnokomórkowych raków p luc (NSCL) oraz przerzutowych nowotworów w atroby po- chodz acych z raków zo ladkowo-jelitowych, macicy, jajników i p luc. PL PL PL PL
Description
| RZECZPOSPOLITA POLSKA | (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 365831 | (11) 201289 (13) B1 |
| (22) Data zgłoszenia: 19.04.2001 | (51) Int.Cl. A61K 31/4025 (2006.01) | |
| (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 19.04.2001, PCT/EP01/04470 | A61P 35/00 (2006.01) | |
| Urząd Patentowy | (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: | |
| Rzeczypospolitej Polskiej | 15.11.2001, WO01/85144 PCT Gazette nr 46/01 |
Zastosowanie pochodnej α-halogenoakryloilodystamycyny do wytwarzania leku do leczenia nowotworów u ludzi (73) Uprawniony z patentu:
(30) Pierwszeństwo:
08.05.2000,GB,0011059.3
NERVIANO MEDICAL SCIENCES S.r.l.,
Nerviano,IT (43) Zgłoszenie ogłoszono:
10.01.2005 BUP 01/05 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.03.2009 WUP 03/09 (57) Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnej α-halogenoakryloilodystamycyny o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom bromu lub chloru; i R2 ma znaczenie zdefiniowane w opisie, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia nowotworów u ludzi, u których zdiagnozowano nowotwór z nadekspresją systemu GSH/GST wybrany spośród nowotworów żołądkowo-jelitowych, w tym nowotworów przełyku, żołądka, okrężnicy, wątrobowokomórkowych i trzustki, raków macicy i jajników, raka szyi i głowy, raków płuc i niedrobnokomórkowych raków płuc (NSCL) oraz przerzutowych nowotworów wątroby pochodzących z raków żołądkowo-jelitowych, macicy, jajników i płuc.
(72) Twórca(y) wynalazku:
Maria Cristina Rosa Geroni,Mediolan,IT Paolo Cozzi,Mediolan,IT Italo Beria,Villamarzana,IT (74) Pełnomocnik:
Kiciak Krzysztof, PATPOL Sp. z o.o.
PL 201 289 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie pochodnej α-halogenoakryloilodystamycyny do wytwarzania leku do leczenia nowotworów u ludzi, u których zdiagnozowano nowotwór z nadekspresją systemu GSH/GST (glutationu/rodziny S-transferaz glutationu).
GSH gra bardzo ważną ochronną rolę wobec uszkodzeń komórek powodowanych przez wiele toksycznych urazów. Badania przedkliniczne i kliniczne ustaliły korelację pomiędzy nadekspresją GSH/GST i rakiem lub szybkością reakcji raka na chemioterapię. Zmiany zachodzące w opartym na GSH systemie detoksyfikacji (złożonym z GSH i enzymów związanych z GSH, GST) powiązano również ze zmiennością reakcji na kilka środków przeciwnowotworowych.
GSH i GST są w nadmiarze obecne w kilku ludzkich tkankach, takich jak, na przykład, komórki krwi, osocze, surowica, krążące komórki blastyczne i tkanki patologiczne (nowotworowe).
Patrz ogólne odnośniki do GSH i GST, Cancer Res. 54: 4313-4320 (1994); Brit. J. Cancer 72 (2): 324-326 (1995); DDT 3: 113-121 (1998).
GST, a szczególnie GST-π, są obecne w dużych stężeniach w większości rodzajów nowotworów. Zwiększoną aktywność GSH/GST w porównaniu z normalnymi tkankami stwierdzono w kilku tkankach nowotworowych, w tym, na przykład, nowotworach przewodu pokarmowego (w tym przełyku, żołądka, okrężnicy, komórek wątroby i trzustki), rakach macicy i jajników, raku głowy i szyi, rakach płuc i rakach niedrobnokomórkowych płuc, jak też przerzutowych nowotworach wątroby pochodzących z okrężnicy, żołądka i pęcherza [(Cancer Res. 49: 5225-5229 (1989); Clinical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology 27 (4.5): 337-386 (1992)].
Dla ustalenia roli GSH/GST w uzyskiwaniu nieaktywności i/lub oporności komórek nowotworów na leki cytotoksyczne, stosowano dwa główne podejścia eksperymentalne. Pierwsze z nich obejmowało badania, w których podwyższone poziomy lub ekspresję i aktywność GSH/GST skorelowano ze zwiększonymi poziomami oporności na leki. Takie podejście obejmowało również modulowanie aktywności GSH/GST przez inhibitory GSH, takie jak BSO (sulfoksyimina butioniny), w celu ominięcia lub odwrócenia oporności na lek. Drugie podejście, użyte w badaniach transfekcji, zapewniło bezpośrednie dowody funkcjonalne, że GSH/GST powodowało lekooporność.
Istnieją dowody, że GSH/GST gra ważną rolę w oporności na środki alkilujące (np. melfalan, chlorambucyl, cyklofosfamid, iperyty ifosfamidowe, BCNU) i kompleksy platyny, takie jak cisplatyna, karboplatyna i oksaliplatyna [Biochem. Pharmacol. 35: 3405-3409 (1986)]. Ostatnio, rolę GSH w lekooporności związano z regulacją aktywności białek związanych z opornością na wiele leków (MRP), która nadaje oporność na różne środki cytotoksyczne, w tym antracykliny (np. doksorubicynę, idarubicynę, epirubicynę i ich pochodne), epidofilotoksyny (np. etopozyd i tenipozyd), alkaloidy barwinka (np. winblastynę i winkrystynę) i taksany (np. paklitaksel i docetaksel) J. Cancer 32: 945-957 (1996); Seminars in Oncol. 24 (5): 580-591, (1997)].
Stwierdzono obecnie, że, w odróżnieniu od innych dobrze znanych cytotoksycznych pochodnych dystamycyny, te zawierające ugrupowanie α-bromo- lub α-chloroakryloilu, jak podano poniżej zgodnie z przedmiotem niniejszego wynalazku, są niespodziewanie skuteczne w leczeniu nowotworów z nadekspresją systemu GSH/GST, a więc znanych ze słabej reakcji na konwencjonalne terapie przeciwnowotworowe i/lub z powodowania oporności po podaniu leczniczych środków cytotoksycznych.
Dystamycyna A i jej analogi, dalej określane jako dystamycyna i pochodne dystamycynopodobne, są znane w dziedzinie jako środki cytotoksyczne przydatne w terapii przeciwnowotworowej. Dystamycyna A jest antybiotyczną substancją z aktywnością przeciwwirusową i przeciwpierwotniakową, mającą szkielet polipirolu [Nature 203: 1064 (1964); J. Med. Chem. 32: 774-778 (1989)]. Międzynarodowe zgłoszenia patentowe WO 90/11277, WO 98/04524, WO 98/21202, WO 99/50265, WO 99/50266, jak też będące przedmiotem postępowania nieopublikowane międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr PCT/EP00/11714 (złożone 23 listopada 2000 i zastrzegające pierwszeństwo z brytyjskiego zgłoszenia patentowego nr 9928703.9), wszystkie w imieniu zgłaszającego i dołączane tutaj jako odnośniki, ujawniają pochodne akryloilodystamycyny, w których ugrupowanie amidynowe dystamycyny jest ewentualnie zastąpione przez zawierające azot grupy końcowe, takie jak, na przykład, cyjanamidynowe, N-metyloamidynowe, guanidynowe, karbamoilowe, amidoksymowe, cyjanowe i tym podobne, i/lub w którym szkielet polipirolowy dystamycyny, lub jego część, jest zastąpiona przez różne karbocykliczne lub heterocykliczne ugrupowania.
Tak więc, przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie pochodnej α-halogenoakryloilodystamycyny o wzorze (I)
PL 201 289 B1
w którym:
R1 oznacza atom bromu lub chloru; i R2 oznacza grupę o wzorze (II):
w której:
m oznacza 0 lub 1;
n oznacza 4;
r oznacza 0;
X i Y są takie same i oznaczają grupę CH;
w których R5, R6 i R7, takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę C1-C4-alkilową, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia nowotworów u ludzi, u których zdiagnozowano nowotwór z nadekspresją systemu GSH/GST wybrany spośród nowotworów żołądkowo-jelitowych, w tym nowotworów przełyku, żołądka, okrężnicy, wątrobowokomórkowych i trzustki, raków macicy i jajników, raka szyi i gł owy, raków pł uc i niedrobnokomórkowych raków p ł uc (NSCL) oraz przerzutowych nowotworów wątroby pochodzących z raków żołądkowo-jelitowych, macicy, jajników i płuc.
Korzystnie zastosowanie według wynalazku dotyczy nowotworów, w których nadekspresja systemu GSH/GST jest wynikiem poprzedniej podstawowej chemioterapii środkiem cytotoksycznym.
W korzystnym wariancie wykonania ś rodek cytotoksyczny wybiera się spoś ród ś rodków alkilują cych, w tym melfalanu, chlorambucylu, cyklofosfamidu, iperytów ifosfamidowych i karmustyny (BCNU); kompleksów platyny, w tym cisplatyny, karboplatyny i oksaliplatyny; antracyklin, w tym doksorubicyny, idarubicyny, epirubicyny i ich pochodnych; epidofilotoksyn, w tym etopozydu i tenipozydu; alkaloidów barwinka, w tym winblastyny i winkrystyny; oraz taksanów, w tym paklitakselu i docetakselu.
W niniejszym opisie, jeś li nie podane inaczej, przez okreś lenie grupa C1-C4-alkilowa rozumie się prostą lub rozgałęzioną grupę wybraną spośród metylu, etylu, n-propylu, izopropylu, n-butylu, izobutylu, s-butylu oraz t-butylu.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze (I) to sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, takimi jak, na przykład, kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, octowy, propionowy, bursztynowy, malonowy, cytrynowy, winowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfonowy i tym podobne.
W zastosowaniu według wynalazku jako pochodną α-halogenoakryloilodystamycyny o wzorze (I) szczególnie korzystnie stosuje się chlorowodorek N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metylo]amino}etylo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)-4-[(2-bromoakryloilo)amino]-1-metylo-1H-pirolo-2-karboksyamidu.
Powyższe związki o ogólnym wzorze (I) są znane lub łatwo wytwarzane zgodnie ze znanymi sposobami opisanymi, na przykład, we wspomnianych międzynarodowych zgłoszeniach patentowych WO 90/11277, WO 98/04524, WO 98/21202, WO 99/50265 i WO 99/50266, jak też w będącym przedmiotem postępowania międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr PCT/EP00/11714.
Farmakologia
Związki o wzorze (I) w zastosowaniu według niniejszego wynalazku, są wysoce skuteczne w leczeniu nowotworów związanych z wysokimi poziomami GSH/GST i są przydatne w leczeniu kilku nowotworów, które słabo reagują lub nawet nie są podatne na konwencjonalne środki chemioterapeutyczne.
PL 201 289 B1
Rolę GSH w cytotoksycznej aktywności związków o wzorze (I) zbadano testując związki na linii chemioopornych komórek nowotworowych wykazujących poziomy GSH/GST wyższe niż poziomy w macierzystej linii komórek. Użytym modelem jest oporna na melfalan (L-PAM) białaczka mysia (L1210/L-PAM), która wykazuje trzykrotnie zwiększoną ilość GSH (25,8 nmol/106 komórek) względem normalnej linii komórek L1210 (7,7 nmol/106 komórek) (Tablica I).
Testowane związki o wzorze (I) to:
chlorowodorek N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metylo]amino}etylo)amino]karbonylo-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)-4-[(2-bromoakryloilo)amino]-1-metylo-1H-pirolo-2-karboksamidu - kod wewnętrzny PNU 166196; i chlorowodorek N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-amino-3-iminopropylo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)-4-[(2-bromoakryloilo)amino]-1-metylo-1H-pirolo-2-karboksamidu - kod wewnętrzny PNU 151807.
Pochodną dystamycyny 3-[1-metylo-4-[1-metylo-4-[1-metylo-4-[1-metylo-4-[N,N-bis(2-chloroetylo)amino]benzenokarboksamido]pirolo-2-karboksamido]pirolo-2-karboksamido]pirolo-2-karboksamido]propionamidynę, lepiej znaną jako talimustyna, oraz L-PAM testowano jako związki kontrolne w tych samych warunkach doświadczalnych.
Dane, podane w tablicy I, wyraźnie wskazują, że cytotoksyczność związków o wzorze (I) była zwiększona na komórkach L1210/L-PAM trzykrotnie względem komórek L1210 (PNU 166196 = IC50 odpowiednio 0,49 i 1,62 ng/ml; PNU 151807 = IC50 odpowiednio 0,26 i 0,86 ng/ml). Cytotoksyczność talimustyny była porównywalna na obu liniach komórek; przeciwnie, cytotoksyczność L-PAM była niższa na komórkach L1210/L-PAM niż na komórkach L1210.
T a b l i c a I
| Linia komórek | GSH (nmol/106 komórek) | Cytotoksycznośća IC50 (ng/ml) | |||
| PNU 166196 | PNU 151807 | Talimustyna | L-PAM | ||
| L1210 | 7,7 | 1,62 | 0,86 | 22,5 | 1650 |
| L1210/L-PAM | 25,8 | 0,49 | 0,26 | 27,4 | 8100 |
a) Komórki inkubowane ze związkiem przez 48 godzin. Inhibicja wzrostu określona przez zliczenie przeżywających komórek.
Dalsze dowody odniesienia poziomów GSH dla cytotoksyczności związków o wzorze (I) otrzymano określając wpływ wcześniejszej terapii BSO (L-S,R-sulfoksyimina butioniny) na podatność ludzkich komórek jajników A2780 na działanie cytotoksyczne i apoptotyczne.
BSO jest silnym i specyficznym inhibitorem syntetazy γ-glutamylocysteiny, etapu ograniczającego szybkość w biosyntezie GSH. Nadmierna utrata wewnątrzcząsteczkowego GSH pod działaniem BSO znacząco polepsza cytotoksyczność wielu leków przeciwnowotworowych, głównie środków alkilujących, takich jak melfalan i chlorambucyl, oraz związków platyny, takich jak cisplatyna, karboplatyna i oksaliplatyna [Chemico-Biological Interactions 111: 239-254 (1998)].
Jak pokazano w tablicy II, cytotoksyczność (procent inhibicji wzrostu) i działanie apoptotyczne (procent komórek z morfologią apoptotyczną) PNU 166196, jako reprezentatywnego związku o wzorze (I), znacząco spadła w komórkach A2780 potraktowanych BSO względem nietraktowanych BSO.
T a b l i c a II
| Terapia (a) | Dawka | Inhibicja wzrostu % | Apoptoza % |
| PNU 166196 | 300 (ng/ml) | 43±2,5 | 17,5±6,5 |
| 1000 (ng/ml) | 64,5±14,5 | 49,5±15,5 | |
| 3000 (ng/ml) | 77,5±6,5 | 74,5±15,5 | |
| PNU 166196 + BSO 0,1 mM | 300 (ng/ml) | 31,5±2,5 | 1,5±0,5 |
| 1000 (ng/ml) | 33±11 | 5,5±2,5 | |
| 3000 (ng/ml) | 38±7 | 11,5±5,5 | |
| BSO(b) | MM | 2,5±0,2 | 0 |
(a) Komórki inkubowane ze związkiem przez 48 godzin. Inhibicję wzrostu określono przez zliczenie przeżywających komórek i apoptozę oceniono przez badanie morfologiczne.
(b) Komórki wystawione na BSO przez 24 godziny przed i podczas terapii PNU 166196.
We wcześniej potraktowanych BSO komórkach A2780 PNU 166196 wykazał cytotoksyczność zmniejszoną względem nietraktowanych komórek (odpowiednio, 38 i 77,5% inhibicji wzrostu przy 3000 ng/ml). Zwiększoną siłę PNU 166196 w komórkach nowotworów wcześniej potraktowanych BSO
PL 201 289 B1 również potwierdzono przez testowanie procentu komórek z apoptotyczną morfologią +/- BSO (odpowiednio, 11,5 i 74,5% przy 3000 ng/ml).
Powyższe wyniki wspierają dowody, że na aktywność in vitro pochodnych α-bromo- i α-chloroakryloilodystamycyny o wzorze (I) silnie wpływa obecność wysokich poziomów GSH i, dzięki temu, te związki są szczególnie przydatne w leczeniu nowotworów z nadekspresją GSH/GST.
Związki stosowane według wynalazku można podawać zwykłymi drogami, np., pozajelitowo, np. przez dożylną iniekcję lub infuzję, śródmięśniowo, podskórnie, miejscowo lub doustnie.
Dawkowanie zależy od wieku, masy i stanu pacjenta oraz drogi podawania. Np., odpowiednia dawka do podawania dorosłym ludziom może się wahać od około 0,05 do około 100 mg na dawkę od 1 do 4 razy dziennie.
Kompozycje farmaceutyczne mogą zawierać skuteczną ilość związku o wzorze (I), jako substancji czynnej, w połączeniu z jedną lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek i zwykle wytwarza się je według konwencjonalnych metod.
Na przykład, roztwory do dożylnej iniekcji lub infuzji mogą zawierać sterylną wodę jako nośnik lub, korzystnie, mieć postać sterylnych wodnych izotonicznych roztworów solanki. Zawiesiny lub roztwory do domięśniowych iniekcji mogą zawierać, wraz ze związkiem czynnym, farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, np. sterylną wodę, oliwę, oleinian etylu, glikole, np. glikol propylenowy i, jeśli to pożądane, odpowiednią ilość chlorowodorku lidokainy. W postaci miejscowej substancji przykładanej, np. kremów, mleczek lub past do stosowania w leczeniu dermatologicznym, składnik czynny można mieszać z konwencjonalnymi zaróbkami oleistymi lub emulgującymi.
Stałe postaci doustne, np. tabletki i kapsułki, mogą zawierać, wraz ze związkiem czynnym, rozcieńczalniki, np. laktozę, dekstrozę, sacharozę, celulozę, skrobię kukurydzianą i ziemniaczaną; środki smarujące, np. krzemionkę, talk, kwas stearynowy, stearynian magnezu lub wapnia, i/lub poli(glikole etylenowe); środki wiążące, np. skrobie, gumy arabskie, żelatynę, metylocelulozę, karboksymetylocelulozę, poliwinylopirolidon; środki przeciw agregacji, np. skrobię, kwas alginowy, alginiany, glikolan skrobi sodu, mieszaniny spieniające; barwniki; środki słodzące; środki zwilżające, na przykład, lecytynę, polisorbiniany, laurylosiarczany; i, w ogólności, nietoksyczne i farmakologicznie nieczynne substancje stosowane w farmaceutycznych preparatach. Takie farmaceutyczne preparaty można wytwarzać w znany sposób, np. w procesach mieszania, granulowania, tabletkowania, powlekania cukrem lub powlekania filmem.
Poniższe przykłady załączono tutaj, aby lepiej zilustrować niniejszy wynalazek bez nakładania na niego ograniczeń.
P r z y k ł a d 1
Cytotoksyczna aktywność związków o wzorze (I) przeciwko nowotworom związanym z wysokimi poziomami GSH
Związki, chlorowodorek N-(5-[(5-[(5-{[(2-{[amino(imino)metylo]amino}etylo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)-4-[(2-bromoakryloilo)amino]-1-metylo-1H-pirolo-2-karboksamidu (PNU 166196) i chlorowodorek N-(5-[(5-[(5-{[(3-amino-3-iminopropylo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)-4-[(2-bromoakryloilo)amino]-1-metylo-1H-pirolo-2-karboksamidu (PNU 151807), odpowiednio wytworzone jak opisano w publikacjach WO 98/04254 i WO 90/11277, rozpuszczono w sterylnej wodzie i natychmiast użyto do eksperymentów.
Cytotoksyczną aktywność określono na linii komórek mysiej białaczki limfatycznej L1210 i na opornej na L-PAM podlinii komórek L1210/L-PAM. Komórki hodowano in vitro jako stabilizowane zawiesinowe kultury. Komórki L1210 trzymano w pożywce RPMI 1640 zawierającej merkaptoetanol (10 μΜ). Komórki L1210/L-PAM trzymano w pożywce RPMI 1640 zawierającej β-merkaptoetanol (50 μM). Wszystkie pożywki kultur (Biowhittaker, Zjednoczone Królestwo) uzupełniono 10% płodową surowicą cielęcą (Biological Industries, Izrael) i 2 mM L-glutaminy (Biowhittaker, Zjednoczone Królestwo).
Aktywność cytotoksyczną określono wobec komórek rosnących wykładniczo. Komórki L1210 i L1210/L-PAM posiano na płytkach o 24 studzienkach w stężeniu 50000 komórek/ml i natychmiast potraktowano lekiem przez 48 godzin.
Inhibicję wzrostu komórek oceniono zliczając komórki przeżywające licznikiem Coultera. Przeciwrozrostową aktywność leków obliczono z krzywych dawka-reakcja i wyrażono jako IC50 (stężenie hamujące 50% wzrostu komórek w potraktowanych kulturach w odniesieniu do nietraktowanych próbek kontrolnych). Wszystkie eksperymenty prowadzono dwukrotnie.
Wyniki przedstawiono w załączonej tablicy I i w uwadze do niej.
PL 201 289 B1
P r z y k ł a d 2
Cytotoksyczność i działanie apoptotyczne PNU 166196 na komórki A2780 wcześniej potraktowane BSO
Związek PNU 166196 (patrz przykład 1 powyżej) rozpuszczono w sterylnej wodzie i natychmiast użyto do eksperymentów. BSO rozpuszczono w sterylnej wodzie i przesączono przez sączek 0,2 μm.
Cytotoksyczną aktywność określono na linii komórek ludzkiego raka jajników A2780. Komórki hodowano in vitro jako monowarstwowe kultury w pożywce RPMI 1640 (Biowhittaker, Zjednoczone Królestwo) uzupełnionej 10% płodową surowicą cielęcą (Biological Industries, Izrael) i 2 mM L-glutaminy (Biowhittaker, Zjednoczone Królestwo).
Cytotoksyczną aktywność określono wobec wykładniczo rosnących komórek. Komórki A2780 posiano w płytkach o 6 studzienkach w stężeniu 100000 komórek/ml na 2 ml i inkubowano przez 24 godziny z BSO, inhibitorem GSH, i na koniec wystawiono na różne stężenia PNU 166196 (nietraktowane komórki inkubowano tylko z pożywką).
Po 24 godzinach terapii lekiem, inhibicję wzrostu komórek oceniono na monowarstwowych komórkach, podczas gdy ruchliwych komórek użyto do oceny morfologii.
Apoptozę oceniono metodą mikroskopii fluorescencyjnej. Na koniec terapii, ruchliwe komórki zebrano, przemyto PBS, utrwalono w 70% lodowatym etanolu i przechowywano w temperaturze -20°C do analizy (najwyżej 5 dni). Komórki odwirowano następnie i pastylkę zabarwiono 50 μg/ml jodku propidyny, 0,001% Nonidet P40 i 60 U/ml Rnazy i przechowywano w ciemności przez 30 minut w temperaturze 37°C. Komórki odwirowano i pastylki umieszczono w zawiesinie w 50 μM PBS. Zbadano co najmniej 600 komórek przypadkowo wybranych z niezależnie wytworzonych dwóch rozmazów, określając zmiany ich morfologii jądra (kondensacja chromatyny i fragmentacja DNA), stosując mikroskop fluorescencyjny [patrz Int. J. Cancer 65:491-497 (1996)]. Wszystkie eksperymenty prowadzono po dwakroć. Wyniki podano w załączonej tablicy II i uwagach do niej.
Claims (4)
1. Zastosowanie pochodnej α-halogenoakryloilodystamycyny o wzorze (I) w którym:
R1 oznacza atom bromu lub chloru; i R2 oznacza grupę o wzorze (II):
w której m oznacza 0 lub 1 ;
n oznacza 4;
r oznacza 0;
X i Y są takie same i oznaczają grupę CH; B wybiera się z grupy obejmującej w których R5, R6 i R7, takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę C1-C4-alkilową,
PL 201 289 B1 lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia nowotworów u ludzi, u których zdiagnozowano nowotwór z nadekspresją systemu GSH/GST wybrany spośród nowotworów żołądkowo-jelitowych, w tym nowotworów przełyku, żołądka, okrężnicy, wątrobowokomórkowych i trzustki, raków macicy i jajników, raka szyi i gł owy, raków pł uc i niedrobnokomórkowych raków p ł uc (NSCL) oraz przerzutowych nowotworów wątroby pochodzących z raków żołądkowo-jelitowych, macicy, jajników i płuc.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że nadekspresja systemu GSH/GST jest wynikiem poprzedniej podstawowej chemioterapii środkiem cytotoksycznym.
3. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że środek cytotoksyczny wybiera się spośród środków alkilujących, w tym melfalanu, chlorambucylu, cyklofosfamidu, iperytów ifosfamidowych i karmustyny (BCNU); kompleksów platyny, w tym cisplatyny, karboplatyny i oksaliplatyny; antracyklin, w tym doksorubicyny, idarubicyny, epirubicyny i ich pochodnych; epidofilotoksyn, w tym etopozydu i tenipozydu; alkaloidów barwinka, w tym winblastyny i winkrystyny; oraz taksanów, w tym paklitakselu i docetakselu.
4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że pochodną α-halogenoakryloilodystamycyny o wzorze (I) stanowi chlorowodorek N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metylo]amino}etylo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)-4-[(2-bromoakryloilo)amino]-1-metylo-1H-pirolo-2-karboksyamidu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0011059.3A GB0011059D0 (en) | 2000-05-08 | 2000-05-08 | Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione |
| PCT/EP2001/004470 WO2001085144A2 (en) | 2000-05-08 | 2001-04-19 | Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumors associated with high levels of glutathione |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL365831A1 PL365831A1 (pl) | 2005-01-10 |
| PL201289B1 true PL201289B1 (pl) | 2009-03-31 |
Family
ID=9891173
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL365831A PL201289B1 (pl) | 2000-05-08 | 2001-04-19 | Zastosowanie pochodnej a-halogenoakryloilodystamycyny do wytwarzania leku do leczenia nowotworów u ludzi |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7030089B2 (pl) |
| EP (1) | EP1280527B1 (pl) |
| JP (1) | JP2003532669A (pl) |
| KR (1) | KR100776184B1 (pl) |
| CN (1) | CN1258362C (pl) |
| AR (1) | AR029518A1 (pl) |
| AT (1) | ATE300944T1 (pl) |
| AU (2) | AU2001260227B2 (pl) |
| BR (1) | BR0110628A (pl) |
| CA (1) | CA2409664C (pl) |
| CZ (1) | CZ300791B6 (pl) |
| DE (1) | DE60112423T2 (pl) |
| DK (1) | DK1280527T3 (pl) |
| EA (1) | EA007506B1 (pl) |
| EE (1) | EE200200605A (pl) |
| ES (1) | ES2244618T3 (pl) |
| GB (1) | GB0011059D0 (pl) |
| HK (1) | HK1054193B (pl) |
| HU (1) | HUP0301882A2 (pl) |
| IL (2) | IL152388A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02010962A (pl) |
| NO (1) | NO20025303D0 (pl) |
| NZ (1) | NZ522234A (pl) |
| PL (1) | PL201289B1 (pl) |
| PT (1) | PT1280527E (pl) |
| SK (1) | SK286501B6 (pl) |
| TW (1) | TWI284643B (pl) |
| WO (1) | WO2001085144A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200208531B (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0011059D0 (en) * | 2000-05-08 | 2000-06-28 | Pharmacia & Upjohn Spa | Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione |
| GB0015446D0 (en) | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivates,taxanes and/or antimetabolites |
| GB0015447D0 (en) | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents |
| GB0016447D0 (en) | 2000-07-04 | 2000-08-23 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing distamycin derivatives |
| IT1318696B1 (it) * | 2000-09-15 | 2003-08-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Coniugati di glutatione con derivati della distamicina ad attivita'antitumorale. |
| US6969592B2 (en) | 2001-09-26 | 2005-11-29 | Pharmacia Italia S.P.A. | Method for predicting the sensitivity to chemotherapy |
| DE60318561T2 (de) * | 2002-04-02 | 2009-01-08 | Nerviano Medical Sciences S.R.L., Nerviano | Kombinierte tumortherapie auf der basis von distamycin-acryloyl derivaten und radiotherapie |
| LT3362056T (lt) * | 2015-10-15 | 2021-05-10 | Advanced Biodesign | Aminotiolesterio junginiai arba jų farmaciniu požiūriu priimtinos druskos, skirti naudoti vėžio gydyme |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT387013B (de) | 1985-07-16 | 1988-11-25 | Erba Farmitalia | Verfahren zur herstellung von poly-4-aminopyrrol -2-carboxamidoderivaten |
| GB8612218D0 (en) | 1986-05-20 | 1986-06-25 | Erba Farmitalia | Site specific alkylating agents |
| ES2036553T3 (es) | 1986-10-07 | 1993-06-01 | Boehringer Mannheim Italia S.P.A. | Composiciones farmaceuticas que tienen actividad antineoplastica. |
| GB8906709D0 (en) | 1989-03-23 | 1989-05-10 | Creighton Andrew M | Acryloyl substituted pyrrole derivatives |
| JP2919867B2 (ja) | 1989-09-27 | 1999-07-19 | 千寿製薬株式会社 | 抗腫瘍剤 |
| IT1272234B (it) * | 1994-05-02 | 1997-06-16 | Consiglio Nazionale Ricerche | Derivati glutationici delle antracicline e procedimento per ottenerli. |
| GB9416005D0 (en) * | 1994-08-08 | 1994-09-28 | Erba Carlo Spa | Peptidic compounds analogous to distamycin a and process for their preparation |
| US5880097A (en) * | 1996-01-04 | 1999-03-09 | Terrapin Techologies, Inc. | Tethered prodrugs |
| JP2000503999A (ja) | 1996-02-02 | 2000-04-04 | フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー | ジスタマイシン誘導体、その調製方法、および抗腫瘍および抗ウイルス剤としてのその使用 |
| GB9610079D0 (en) | 1996-05-14 | 1996-07-17 | Pharmacia Spa | Distamycin deriratives process for preparing them and their use as antitumor and antiviral agents |
| GB9615692D0 (en) * | 1996-07-25 | 1996-09-04 | Pharmacia Spa | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
| GB9623522D0 (en) | 1996-11-11 | 1997-01-08 | Pharmacia & Upjohn Spa | Benzoheterocycle distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumour and antiviral agents |
| GB9727524D0 (en) | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Synergistic antitumor composition containing a biologically active ureido compound |
| GB9806689D0 (en) * | 1998-03-27 | 1998-05-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acryloyl derivatives analogous to distamycin,process for preparing them,and their use as antitumour and antiviral agents |
| GB9806692D0 (en) * | 1998-03-27 | 1998-05-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them and their use as antitumour agents |
| GB9816653D0 (en) | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Oxidised sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents |
| GB9816652D0 (en) | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents |
| GB9928703D0 (en) * | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acryloyl peptidic derivatives,process for their preparation and their use as antitumour agents |
| GB0011059D0 (en) | 2000-05-08 | 2000-06-28 | Pharmacia & Upjohn Spa | Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione |
-
2000
- 2000-05-08 GB GBGB0011059.3A patent/GB0011059D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-04-19 JP JP2001581798A patent/JP2003532669A/ja not_active Abandoned
- 2001-04-19 ES ES01933856T patent/ES2244618T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-19 MX MXPA02010962A patent/MXPA02010962A/es active IP Right Grant
- 2001-04-19 AT AT01933856T patent/ATE300944T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-19 IL IL15238801A patent/IL152388A0/xx active IP Right Grant
- 2001-04-19 CA CA002409664A patent/CA2409664C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-19 AU AU2001260227A patent/AU2001260227B2/en not_active Ceased
- 2001-04-19 PL PL365831A patent/PL201289B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-04-19 CN CNB018092039A patent/CN1258362C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-19 WO PCT/EP2001/004470 patent/WO2001085144A2/en active IP Right Grant
- 2001-04-19 BR BR0110628-7A patent/BR0110628A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-04-19 NZ NZ522234A patent/NZ522234A/en unknown
- 2001-04-19 KR KR1020027015026A patent/KR100776184B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-04-19 EE EEP200200605A patent/EE200200605A/xx unknown
- 2001-04-19 EA EA200201184A patent/EA007506B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-19 SK SK1600-2002A patent/SK286501B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-04-19 HU HUP0301882 patent/HUP0301882A2/hu unknown
- 2001-04-19 US US10/258,620 patent/US7030089B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-19 PT PT01933856T patent/PT1280527E/pt unknown
- 2001-04-19 DK DK01933856T patent/DK1280527T3/da active
- 2001-04-19 EP EP01933856A patent/EP1280527B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-19 DE DE60112423T patent/DE60112423T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-19 CZ CZ20023629A patent/CZ300791B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-19 AU AU6022701A patent/AU6022701A/xx active Pending
- 2001-05-03 TW TW090110601A patent/TWI284643B/zh active
- 2001-05-07 AR ARP010102143A patent/AR029518A1/es unknown
-
2002
- 2002-10-21 IL IL152388A patent/IL152388A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-22 ZA ZA200208531A patent/ZA200208531B/en unknown
- 2002-11-05 NO NO20025303A patent/NO20025303D0/no unknown
-
2003
- 2003-09-11 HK HK03106491.8A patent/HK1054193B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10047078B2 (en) | Aminothiazole compounds | |
| US20120316203A1 (en) | Compositions and Methods for Inhibition of Cancers | |
| US20090023656A1 (en) | Combination Comprising Combretastatin and Anticancer Agents | |
| US11612577B2 (en) | Biomarkers of METAP2 inhibitors and applications thereof | |
| AU2013202507B9 (en) | Inhibition of drug resistant cancer cells | |
| KR20100137570A (ko) | 약제-내성 종양에서 화학요법제 활성을 증강시키는 ｏｎ01910.ｎａ | |
| TW201609094A (zh) | 治療癌症之新穎方法 | |
| US20180169123A1 (en) | Combination therapy with a flavagline and 2-deoxyglucose | |
| PL201289B1 (pl) | Zastosowanie pochodnej a-halogenoakryloilodystamycyny do wytwarzania leku do leczenia nowotworów u ludzi | |
| US8293764B2 (en) | Compositions and methods for disruption of BRCA2-Rad51 interaction | |
| US9133230B2 (en) | Hydrazone derivatives having potent antitumor activity toward multi-drug resistant tumor cells | |
| AU2001260227A1 (en) | Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumors associated with high levels of glutathione | |
| EP2207548B1 (en) | Breast cancer therapy | |
| JP2010513287A (ja) | 癌治療のための組成物及び方法 | |
| US20240016784A1 (en) | Y box binding protein 1 inhibitors | |
| US20020169154A1 (en) | Novel methods and compositions involving trk tyrosine kinase inhibitors and antineoplastic agents | |
| US20230212202A1 (en) | Treatment of mgmt deficient cancer with 2-fluoroethyl-substituted nitrosoureas and other compounds | |
| RU2471486C2 (ru) | Противоопухолевое средство для непрерывного внутривенного введения, содержащее цитидиновое производное | |
| US20080248134A1 (en) | Oral compositions, use and combinations of N-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,6 dimethyl-1-oxo-1,2-dihydrobenzo[b]-1,6-naphthyridine-4-carboxamide and closely related analogues thereof | |
| KR20070018039A (ko) | 항종양제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110419 |