KR20030019371A - 고수준의 글루타티온과 관련된 종양 치료에 있어서 치환된아크릴로일 디스타마이신 유도체의 용도 - Google Patents

고수준의 글루타티온과 관련된 종양 치료에 있어서 치환된아크릴로일 디스타마이신 유도체의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20030019371A
KR20030019371A KR1020027015026A KR20027015026A KR20030019371A KR 20030019371 A KR20030019371 A KR 20030019371A KR 1020027015026 A KR1020027015026 A KR 1020027015026A KR 20027015026 A KR20027015026 A KR 20027015026A KR 20030019371 A KR20030019371 A KR 20030019371A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
amino
methyl
carbonyl
pyrrole
pyrrol
Prior art date
Application number
KR1020027015026A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100776184B1 (ko
Inventor
제로니마리아크리스티나로사
코지파올로
베리아이탈로
Original Assignee
파마시아 이탈리아 에스.피.에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 파마시아 이탈리아 에스.피.에이. filed Critical 파마시아 이탈리아 에스.피.에이.
Publication of KR20030019371A publication Critical patent/KR20030019371A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100776184B1 publication Critical patent/KR100776184B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Abstract

본원 명세서에 기재된 바와 같이 R1이 브롬 또는 염소 원자이고 R2가 디스타마이신 또는 디스타마이신 유사 구조를 갖는 화학식 I의 α-할로게노아크릴로일 디스타마이신 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물은, 종래 항종양 요법에 대해 반응성이 약하거나 심지어 내성을 갖는 GSH/GSTs 시스템의 과발현에 의한 종양의 치료에서 특히 효과적인 세포독성 제제이다.

Description

고수준의 글루타티온과 관련된 종양 치료에 있어서 치환된 아크릴로일 디스타마이신 유도체의 용도{Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumors associated with high levels of glutathione}
본 발명은 고수준의 글루타티온 및/또는 글루타티온-S-트랜스페라제 부류와 관련된 종양의 치료에 있어서, 치환된 아크릴로일 디스타마이신 유도체, 특히 α-브로모- 및 α-클로로아크릴로일 디스타마이신 유도체의 용도에 관한 것이다.
보다 특정적으로, 본 발명은 이하에서 GSH/GSTs로 언급되는 글루타티온/글루타티온-S-트랜스페라제 부류의 과발현에 의한 종양의 진단을 받은 환자를 상기 아크릴로일 디스타마이신 유도체를 사용하여 치료하는 방법에 관한 것이다.
GSH는 얼마간의 독성 상해에 의해 생기는 세포 손상에 대해 중대한 보호 역할을 한다. GSH/GSTs 과발현과 암 사이의 상호관계 또는 화학요법에 대한 암 반응율의 전임상 및 임상 연구가 확립되었다. GSH-계 해독 시스템(GSH 및 GSH에 관련된 효소인 GSTs로 구성)의 변경은 몇몇 항종양제에 대한 다양한 반응성에 또한 관련되어 있다.
GSH 및 GSTs는 모두, 예를 들어 혈구, 혈장, 혈청, 순환 블라스트(circulating blast) 및 병리학적(종양) 조직과 같은 인간의 몇몇 조직에 편재한다. GSH 및 GSTs에 대하여 일반적으로, 문헌[참조: Cancer Res. 54: 4313-4320(1994); Brit. J. Cancer 72(2): 324-326(1995); DDT 3: 113-121(1998)]을 참조한다.
GSTs 및 가장 중요한 GSTs-π는 다수의 종양 형에서 고수준으로 존재한다. 정상 조직에 비해, 예를 들어 위장 종양(식도, 위, 결장, 간세포 및 췌장 포함), 자궁암 및 난소암, 두경부암, 폐암 및 NSCL 암종(NSCL carcinoma) 뿐 아니라 결장, 위 및 방광으로부터 기원한 전이성 간암을 포함하는 몇몇 종양 조직에서 GSH/GSTs의 활성이 증가되었음이 밝혀졌다[참조문헌: Cancer Res. 49: 5225-5229(1989); Clinical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology 27(4.5):337-386(1992)].
세포독성 약제에 대한 종양 세포의 불활성 및/또는 내성에 대한 GSH/GSTs의 역할을 입증하기 위해, 두개의 주요한 실험적 연구가 뒤따랐다. 이중 하나는 GSH/GSTs의 증가된 수준 또는 발현 및 활성은 약제 내성의 증가된 수준과 서로 관련이 있다는 것이다. 이러한 연구는 약제 내성을 회피하거나 역행하기 위해, 예를 들어 BSO(부티오닌 설폭시민)과 같은 GSH 저해제의 수단에 의한 GSH/GSTs의 활성 조절을 포함한다. 트랜스펙션 연구에서 사용되는 두번째 연구는, GSH/GSTs가 약제 내성을 야기한다는 직접적인 작용적 증거를 제시한다.
GSH/GSTs가 알킬화 제제[예: 멜팔란(melphalan), 클로람부실(chlorambucil), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드 머스타드(ifosfamide mustard), BCNU] 및 백금 복합체[예: 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin) 및 옥살리플라틴(oxaliplatin)]에 대한 내성에 중요한 역할을 한다는 증거가 있다[참조문헌: Biochem. Pharmacol 35: 3405-3409(1986)]. 최근, 약제 내성에 있어서 GSH의 역할은 안트라사이클린(anthracycline)[예: 독소루비신(doxorubicin), 이다루비신(idarubicin), 에피루비신(epirubicin) 및 이들의 유도체], 에피도필로톡신(epidophyllotoxin)[예: 에토포시드(etoposide) 및 테니포시드(teniposide)], 빈카 알칼로이드(vinca alkaloide)[예: 빈블라스틴(vinblastine) 및 빈크리스틴(vincristine)] 및 탁산(taxane)[예: 파클리탁셀(paclitaxel) 및 도세탁셀(docetaxel)]을 포함하는 각각 다른 세포독성에 내성을 주는 다약제 내성-관련 단백질[multi-drug resistance-associated protein (MRP)]의 활성 조절과 관련되어 있다[참조문헌: Eur. J. Cancer 32: 945-957(1996); Seminars in Oncol. 24(5): 580-591,(1997)].
본 발명에 이르러, 널리 공지된 것과는 다른 α-브로모- 또는 α-클로로아크릴로일 잔기를 지닌 세포독성 디스타마이신 유도체가 하기 본 발명의 목적에 따른 설명과 같이 종래 항종양 요법에 대해 약하게 반응하고/반응하거나 치료적 세포독성 제제가 투여되자마자 내성을 유발하는 GSH/GSTs 시스템의 과발현에 의한 종양의 치료에 대단히 효과적이라는 사실이 밝혀졌다.
본원에서 디스타마이신 및 디스타마이신-유사 유도체로서 언급되는 디스타마이신 A 및 이의 유사체는 항종양 치료에 있어서 세포독성 제제로서 당해 기술분야에 공지되어 있다. 디스타마이신 A는 폴리피롤 구조를 갖는 항바이러스 및 항원충(antiprotozoal) 활성을 지닌 항균물질이다[참조문헌: Nature 203: 1064(1964); J. Med. Chem. 32:774-778(1989)]. 본원 출원인의 명칭으로 모두 출원되었으며, 본원에 참조문헌으로 인용되는 국제 공개특허공보 제90/11277호, 제98/04524호, 제98/21202호, 제99/50265호 및 제99/50266호 뿐 아니라 아직 공보가 발간되지 않은 계류 중의 국제 특허출원 제PCT/EP00/11714호(2000년 11월 23일 출원된 영국 특허출원 제9928703.9호를 우선권으로 주장하는 출원)에는 아크릴로일 디스타마이신 유도체가 기재되어 있으며, 여기에서 디스타마이신의 아미디노 잔기는 임의로 질소-함유 말단 그룹(예: 시안아미디노, N-메틸아미디노, 구아니디노, 카바모일, 아미독심, 시아노 등)으로 치환되고/되거나 디스타마이신의 폴리피롤 구조 또는 이의 부분은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 잔기를 변화시킴에 의해 대체시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 첫번째 목적은 GSH/GSTs 시스템의 과발현에 의한 종양 치료용 약제의 제조에서 하기 화학식 I의 α-할로게노아크릴로일 디스타마이신 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도이다.
상기 화학식 I에 있어서,
R1은 브롬 또는 염소 원자이고,
R2는 디스타마이신 또는 디스타마이신-유사 구조이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따라, 상기 화학식 I의 화합물은 GSH/GSTs시스템의 과발현에 의한 종양을 치료하는데 유용하며, 당해 종양에는 위장 종양(식도, 위, 결장, 간세포 및 췌장 포함), 자궁암 및 난소암, 두경부암, 폐암 및 NSCL 암종(NSCL carcinoma) 뿐 아니라 위장, 자궁, 난소 및 폐 종양으로부터 유래되는 전이성 간암이 포함된다.
본 발명의 추가의 실시양태는 앞서 언급한 화학적 치료요법, 예를 들어 알킬화 제제, 백금 유도체 또는 안트라사이클린을 사용한 일차 화학적 치료요법의 결과로서 GSH/GSTs 시스템을 과발현시키는 종양 치료에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도이다.
보다 특정적으로, 앞서 언급한 화학적 치료요법에는 알킬화 제제[예: 멜팔란, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 이포스파미드 머스타드 및 BCNU]; 백금 복합체[예: 시스플라틴, 카보플라틴 및 옥살리플라틴]; 안트라사이클린[예: 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신 및 이들의 유도체]; 에피도필로톡신[예: 에토포시드 및 테니포시드]; 빈카 알칼로이드[예: 빈블라스틴 및 빈크리스틴]; 및 탁산[파클리탁셀 및 도세탁셀]이 포함될 수 있다.
본 발명의 범주 내에는, 개별적으로 또는 혼합물로서 고려되는 화학식 I의 화합물에 포함되는 모든 가능한 이성질체의 용도 뿐 아니라 화학식 I 화합물의 대사 산물 및 약제학적으로 허용되는 생전구체(프로드럭으로도 명명)도 포함된다.
화학식 I의 화합물 내에서, 달리 특정한 바가 없는 한 "디스타마이신 또는 디스타마이신-유사 구조 R2"는, 예를 들어 디스타마이신 및/또는 이의 폴리피롤 구조의 말단 아미디노 잔기, 또는 이의 부분을 대체시킴에 의해 디스타마이신 자체와 구조적으로 밀접하게 관련된 모든 잔기를 의미하는 것으로 의도한다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 상기 지시한 바와 같이 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며, 여기에서 R1은 상기한 의미를 가지며, R2는 하기 화학식 (II)의 그룹이다.
상기 화학식 II에 있어서,
m은 0 내지 2인 정수이고;
n은 2 내지 5인 정수이고;
r은 0 또는 1이며;
X 및 Y은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 헤테로사이클릭 환, 질소 원자 또는 CH 그룹이고;
G는 페닐렌; N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6 원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 하기 화학식 III의 그룹이고;
[화학식 III에 있어서, Q는 질소 원자 또는 CH 그룹이며, W는 산소 또는 황 원자이거나 NR3그룹이고, 여기에서 R3은 수소 또는 C1-C4알킬이다]
B는;;;
;;;
;;및로 구성되는 그룹(여기에서 R4는 시아노, 아미노, 하이드록시 또는 C1-C4알콕시이며; R5, R6및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C1-C4알킬이다)으로부터 선택된다.
본원 명세서에서, 다른 특정한 언급이 없는 한, "C1-C4알킬 또는 알콕시 그룹"이란 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급 부톡시 또는 3급 부톡시로부터 선택되는 직쇄 또는 측쇄 그룹을 의미한다.
본 발명의 보다 바람직한 실시양태는, R1이 브롬 또는 염소이며; R2가 상기 화학식 II의 그룹(여기에서, r은 0이고, m은 0 또는 1이고, n은 4이며, B는 상기한의미를 갖는다)인, 상기 화학식 I 화합물의 용도를 제공한다.
보다 더 바람직하게는, R1이 브롬 또는 염소이며; R2가 상기 화학식 II의 그룹(여기에서, r은 0이고, m은 0 또는 1이고, n은 4이고, X 및 Y는 둘다 CH 그룹이며, B는;;;
;및로 선택되는[여기에서, R4는 시아노, 또는 하이드록시이며; R5, R6및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C1-C4알킬이다] 화학식 I 화합물의 용도를 제공한다.
화학식 I 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이라 함은, 예를 들어 염산, 브롬산, 황산, 질산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 말론산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 약제학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산과의 염이다.
GSH/GSTs 시스템의 과발현에 의한 종양 치료용 약제의 제조에 있어서, 임의로 약제학적으로 허용되는 염의 형태, 특히 염산과의 염의 형태일 수 있는 화학식 I 화합물의 바람직한 예는 하기와 같다:
1. N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염;
2. N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염;
3. N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-아미노-3-이미노프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염;
4. N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-아미노-3-이미노프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복스아미드 염산염;
5. N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-아미노-3-이미노프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-3-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드 염산염;
6. N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-아미노-3-옥소프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-3-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드;
7. N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염;
8. N-(5-{[(5-{[(3-{[아미노(이미노)메틸]아미노}프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염;
9. N-(5-{[(5-{[(3-아미노-3-이미노프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염; 및
10. N-{5-[({5-[({5-[({3-[(아미노카보닐)아미노]프로필}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드.
상기한 바와 같이 특정적으로 명명되거나 일반식에 의해 표기되는 상기 화학식 I의 화합물은, 그 자체가 공지되어 있거나, 예를 들어 전술한 국제 공개특허공보 제90/11277호, 제98/04524호, 제98/21202호, 제99/50265호 및 제99/50266호 뿐 아니라, 계류 중인 국제 특허출원 제PCT/EP00/11714호에서 기재된 바와 같은 공지된 방법에 따라 쉽게 제조될 수 있다.
약리학
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, 고수준의 GSH/GSTs와 관련된 종양의 치료에 매우 효과적이고, 종래 화학적 치료제에 거의 반응하지 않거나 심지어 종래 화학적 치료가 가능하지 않은 몇몇 종양의 치료에 적용할 수 있음이 밝혀졌다.
화학식 I 화합물의 세포독성 활성에 대한 GSH의 역할은, 당해 화합물을 모세포주(parental cell line)의 것 보다 높은 GSH/GSTs의 수준을 나타내는 화학내성 종양 세포 아계(subline)에 대해 시험함으로써 조사하였다. 사용된 모델은 정상 L1210(7.7 nmol/세포수 106) 세포주에 대해 GSH(25.8 nmol/세포수 106)의 3배 증가된 양을 나타내는 멜팔란(L-PAM) 내성 뮤린 백혈병(L1210/L-PAM)이다(표 1).
화학식 I의 시험 화합물은,
N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염 - 내부코드 PNU 166196; 및
N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-아미노-3-이미노프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염 - 내부코드 PNU 151807 이다.
동일한 실험 조건 하에서, 탈리머스틴(tallimustine)으로 더 잘 알려진 디스타마이신 유도체 3-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]-피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘 및 L-PAM이 대조구로서 시험되었다.
표 1에 기재된 데이터는 화학식 I 화합물의 세포독성이 L1210 세포에 비해 L1210/L-PAM 세포 상에서 3배 증가되었음을 명확하게 보여준다(PNU 166196 = 각각IC500.49 및 1.62 ng/㎖; PNU 151807 = 각각 IC500.26 및 0.86 ng/㎖). 탈리머스틴의 세포독성은 두개의 세포주에서 서로 필적하며; 반대로 L-PAM의 세포독성은 L1210 세포보다 L1210/L-PAM 세포에서 더 낮다.
세포주 GSH(nmol/세포106) 세포독성aIC50(ng/㎖)
PNU 166196 PNU 151807 탈리머스틴 L-PAM
L1210 7.7 1.62 0.86 22.5 1650
L1210/L-PAM 25.8 0.49 0.26 27.4 8100
a) 세포를 화합물과 함께 48시간 동안 배양하였다. 성장 저해는 생존한 세포를카운팅하여 결정되었다.
화학식 I의 화합물의 세포독성에 대해 GSH 수준이 관련있다는 추가적 증거는, 이의 세포독성 및 아폽토시스 효과에 대한 인체의 난소세포주인 A2780의 감수성에 대한 BSO(L-S.R 부티오닌 설폭시민)를 사용한 선행 치료의 영향을 측정하여 수득되었다.
BSO는 GSH 생합성에서 속도 제한 단계인 γ-글루타밀시스테인 신테타제의 유효하고 특정적인 저해제이다. BSO에 의한 세포내 GSH의 감소는 다수의 항종양제, 주로 알킬화 제제(예: 멜팔란 및 클로람부실) 및 백금 복합체(예: 시스플라틴, 카보플라틴 및 옥살리플라틴)의 세포 독성을 현저하게 증가시킨다[참조문헌: Chemico-Biological Interactions 111: 239-254(1998)].
하기 표 2에 나타난 바와 같이, 화학식 I의 대표적인 화합물인 PNU 166196의 세포독성(성장 저해 퍼센트) 및 아폽토시스 효과(아폽토시스 형태를 갖는 세포 퍼센트)는 BSO-비처리된 A2780 세포에 비해 BSO로 선처리된 A2780 세포에서 현저하게 감소되었다.
처리(a) 투여량 성장 저해 % 아폽토시스 %
PNU 166196 300(ng/㎖)1000(ng/㎖)3000(ng/㎖) 43 ±2.564.5 ±14.577.5 ±6.5 17.5 ±6.549.5 ±15.574.5 ±15.5
PNU 166196 + BSO 0.1 mM 300(ng/㎖)1000(ng/㎖)3000(ng/㎖) 31.5 ±2.533 ±1138 ±7 1.5 ±0.55.5 ±2.511.5 ±5.5
BSO(b) MM 2.5 ±0.2 0
(a) 세포를 화합물과 함께 48 시간동안 배양시켰다. 성장 저해는 생존한 세포를카운팅하여 측정되고, 아폽토시스는 형태 실험에 의해 평가되었다.(b) 세포를 PNU 166196로 처리하기 전 및 처리하는 동안 BSO에 24시간 노출시켰다.
PNU 166196는 BSO로 비처리된 세포에 비해 BSO로 선처리된 A2780 세포에서 감소된 세포독성을 나타내었다(3000 ng/㎖에서 각각 38 및 77.5% 성장 저해). BSO로 선처리된 종양 세포에서 PNU 166196의 감소된 효능은 아폽토시스 형태 +/- BSO를 갖는 세포 퍼센트 시험을 통해 또한 확인되었다(3000 ng/㎖에서 각각 11.5 및 74.5%).
상기 결과는 화학식 I의 α-브로모- 및 α-클로로아크릴로일 디스타마이신 유도체의 시험관내 활성이 고수준의 GSH의 존재에 의해 크게 영향을 받으며, 결과적으로 이들 화합물이 특히 GSH/GSTs 과발현에 의한 종양 치료에 유용하다는 증거를 뒷받침한다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 비경구와 같은 통상의 경로, 즉 정맥내 주사 또는 주입, 근육내, 피하, 국부 또는 경구적으로 투여될 수 있다.
투여량은 환자의 연령, 체중 및 상태와 투여 경로에 따라 다르다. 예를 들어, 성인에게 투여하기 적절한 용량은 약 0.05 내지 약 100 mg이며, 용량 당(pro dose) 1일 1회 내지 4회 투여한다.
약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 결합되어 활성 물질로서 화학식 I의 화합물의 유효량을 함유할 수 있으며, 통상적으로 하기의 종래 방법에 의해 제조된다.
예를 들어, 정맥 내 주사 또는 주입용 용액은 담체로서 멸균수를 함유할 수 있거나, 바람직하게는 멸균 수성 등장 염수 용액의 형태일 수 있다. 근육내 주사용 현탁액 또는 용액은 활성 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 담체[예: 멸균수, 올리브유, 에틸 올레이트, 글리콜(예: 프로필렌 글리콜) 및, 경우에 따라 적절한 양의 리도카인 염산염]를 함유할 수 있다. 피부학적 치료용으로서 사용하기 위한, 예를 들어 크림, 로션 또는 페이스트와 같은 국부 적용 형태에서 활성 성분은 종래 유성 또는 유화 부형제와 함께 혼합될 수 있다.
예를 들어 정제 및 캡슐과 같은 고체 경구 형은 활성 성분과 함께 희석제(예: 락토스, 덱스트로스, 사카로스, 셀룰로스, 옥수수 전분 및 감자 전분); 윤활제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜); 결합제(예: 전분, 아라빅 검, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 카복시메틸-셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈); 붕해제(예: 전분, 알긴산, 알기네이트 및 나트륨 전분 글리콜레이트); 거품 혼합물(effervescing mixture); 염료; 감미료; 습윤제(예: 렉시틴, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트); 및 일반적으로, 약제학적 제형에 사용되는 무독성이며 약리학적으로 불활성인 물질을 포함할 수 있다. 상기 약제학적 제제는, 예를 들어 혼합, 과립화, 정제화, 당-제피 또는 필름-제피 공정과 같은 공지된 수단에 의해 제조할 수 있다.
또한 본 발명에 따라, 필요로 하는 환자에게 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하여, GSH/GSTs 시스템의 과발현에 의한 종양의 치료방법이 제공된다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 제한없이 더욱 상세히 예시된다.
실시예 1
고수준의 GSH에 관련된 종양에 대한 화학식 I 화합물의 세포독성 활성
국제 공개특허공보 제98/04254호 및 제90/11277호에 기재된 바에 따라 각각 제조된 화합물 N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염 (PNU 166196) 및 N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-아미노-3-이미노프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-5-카복스아미드 염산염 (PNU 151807)을 멸균수 중에 용해시키고, 곧바로 실험용으로 사용하였다.
세포독성 활성은 L1210 뮤린 림프성 백혈병 세포주 및 L-PAM 내성 세포 아계L1210/L-PAM 상에서 측정하였다. 세포를 안정화된 현탁액 배양물과 같은 시험관내에서 배양하였다. L1210 세포는 β-메르캅토에탄올(10μM)을 함유한 RPMI 1640 배지 중에 유지시켰다. L1210/L-PAM 세포는 β-메르캅토에탄올(50μM)을 함유한 RPMI 1640 배지 중에 유지시켰다. 모든 배양 배지(구입처: Biowhittaker, UK)를 10% 우태혈청(구입처: Biological Industries, Israel) 및 2 mM L-글루타민(구입처: Biowhttaker, UK)으로 보충하였다.
세포독성 활성은 급격히 성장하는 세포에 대해 측정하였다. L1210 및 L1210/L-PAM 세포를, 세포수 50000/㎖의 농도로 24 웰-플레이트 중에 씨딩하고, 곧바로 48시간 동안 약물 처리하였다.
세포 성장의 저해는 세포계수기(Coulter Counter)를 사용하여 생존한 세포를 카운팅하여 평가하였다. 약물의 항증식성 활성은 투여량-반응 곡선으로부터 계수하고, IC50(비처리된 대조구에 비한 처리된 배양물에서의 세포 성장을 50% 저해하는 농도)으로 나타내었다. 모든 실험은 2회씩 수행하였다.
결과는 첨부된 표 1 및 그 설명에 기재하였다.
실시예 2
BSO로 선처리된 A2780 세포에 대한 PNU 166196의 세포독성 및 아폽토시스 효과
화합물 PNU 166196(상기 실시예 1 참조)을 멸균수 중에 용해시키고, 곧바로 실험에 사용하였다. BSO를 멸균수 중에 용해시키고, 0.2μ필터로 여과시켰다.
세포독성 활성은 A2780 인체 난소 암종 세포주 상에서 측정하였다. 세포를, 10% 우태혈청(구입처: Biological Industries, Israel) 및 2 mM L-글루타민(구입처: Biowhttaker, UK)으로 보충된 RPMI 1640 배지(구입처: Biowhittaker, UK) 중에 단층 배양으로 시험관내 배양하였다.
세포독성 활성은 급격히 성장하는 세포에 대해 측정하였다. A2780 세포를, 세포수 100000/㎖의 농도로 6 웰-플레이트 중에 2㎖로 씨딩하고, 곧바로 24시간 동안 GSH 저해제인 BSO를 사용하여 배양하고, 최종적으로 PNU 166196의 각각 다른 농도에 노출시켰다(비처리된 세포는 배지만을 사용하여 배양하였다).
약물로 24시간 처리 후, 부유 세포는 형태 평가에 사용되는데 반해, 세포 성장 저해는 단층 세포 상에서 평가하였다.
아폽토시스는 형광 현미경에 의해 평가하였다. 마지막 처리에서, 부유 세포를 수집하고, PBS 중에 세척하고, 70% 빙냉 에탄올로 고정하고, 분석하기까지(최대 5일) -20℃에서 저장하였다. 이어서, 세포를 원심분리하고, 펠렛을 프로피디움 요오드화물 50 ㎍/㎖, 0.001% Nonidet P-40 및 60 U/㎖ Rnase로 착색하고, 어두운 곳에서 30분 동안 37℃로 저장하였다. 세포를 원심분리하고, 펠렛을 50 μM PBS 중에 재현탁시켰다. 독립적으로 제조된 2가지 표본으로부터 임의로 선택된 600개 이상의 세포를, 이의 핵 형태 변화(염색사 응축 및 DNA 단편화)에 대해 형광 현미경을 사용하여 시험하였다[참조문헌: seeInt. J. Cancer 65:491-497(1996)]. 모든 실험은 2회씩 수행하였다. 결과는 첨부된 표 2 및 그 설명에 기재되어 있다.

Claims (11)

  1. GSH/GSTs 시스템의 과발현에 의한 종양 치료용 약제의 제조에 있어서, 화학식 I의 α-할로게노아크릴로일 디스타마이신 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
    화학식 I
    상기 화학식 I에 있어서,
    R1은 브롬 또는 염소 원자이고,
    R2는 디스타마이신 또는 디스타마이신-유사 구조이다.
  2. 제1항에 있어서, GSH/GSTs 시스템의 과발현에 의한 종양이 위장 종양(식도, 위, 결장, 간세포 및 췌장 포함), 자궁암 및 난소암, 두경부암, 폐암 및 NSCL 암종(NSCL carcinoma) 뿐 아니라 위장, 자궁, 난소 및 폐 종양으로부터 유래되는 전이성 간암으로부터 선택되는 종양인 용도.
  3. 제1항에 있어서, GSH/GSTs 시스템 과발현이 세포독성 제제를 사용한 선행된 1차 화학요법 치료의 결과인 용도.
  4. 제3항에 있어서, 세포독성 제제가 알킬화 제제[예: 멜팔란, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 이포스파미드 머스타드 및 BCNU]; 백금 복합체[예: 시스플라틴, 카보플라틴 및 옥살리플라틴]; 안트라사이클린[예: 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신 및 이들의 유도체]; 에피도필로톡신[예: 에토포시드 및 테니포시드]; 빈카 알칼로이드[예: 빈블라스틴 및 빈크리스틴]; 및 탁산[파클리탁셀 및 도세탁셀]으로부터 선택되는 제제인 용도.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 I의 α-할로게노아크릴로일 디스타마이신 유도체에서, R2가 하기 화학식 II의 그룹인 용도.
    화학식 II
    상기 화학식 II에 있어서,
    m은 0 내지 2인 정수이고;
    n은 2 내지 5인 정수이고;
    r은 0 또는 1이며;
    X 및 Y은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 헤테로사이클릭 환, 질소 원자 또는 CH 그룹이고;
    G는 페닐렌; N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6 원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 하기 화학식 III의 그룹이고;
    화학식 III
    [화학식 III에 있어서, Q는 질소 원자 또는 CH 그룹이며, W는 산소 또는 황 원자이거나 NR3그룹이고, 여기에서 R3은 수소 또는 C1-C4알킬이다]
    B는 ; ; ;
    ; ; ;
    ; ; 및
    로 구성되는 그룹(여기에서 R4는 시아노, 아미노, 하이드록시 또는 C1-C4알콕시이며; R5, R6및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C1-C4알킬이다)으로부터 선택된다.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 I의 α-할로게노아크릴로일 디스타마이신 유도체에서, R1이 브롬 또는 염소이고; R2가 화학식 II의 그룹(여기에서, r은 0이고, m은 0 또는 1이고, n은 4이며, B는 제5항에서 정의한 바와 같다)인 용도.
  7. 제6항에 있어서, 화학식 I의 α-할로게노아크릴로일 디스타마이신 유도체에서, R1이 브롬 또는 염소이고; R2가 제5항에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 그룹[여기에서, r은 0이고, m은 0 또는 1이고, n은 4이며, X 및 Y는 둘다 CH 그룹이며,
    B는;;;
    ;및
    (여기에서, R4는 시아노 또는 하이드록시이며; R5, R6및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C1-C4알킬이다)로부터 선택된다]인 용도.
  8. 제1항에 있어서, 임의로 약제학적으로 허용되는 염의 형태인, 화학식 I의 α-할로게노아크릴로일 디스타마이신 유도체가 하기 화합물로 부터 선택되는 용도:
    1. N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드;
    2. N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드;
    3. N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-아미노-3-이미노프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드;
    4. N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-아미노-3-이미노프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복스아미드;
    5. N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-아미노-3-이미노프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-3-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드;
    6. N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-아미노-3-옥소프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-3-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드;
    7. N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드;
    8. N-(5-{[(5-{[(3-{[아미노(이미노)메틸]아미노}프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드;
    9. N-(5-{[(5-{[(3-아미노-3-이미노프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드; 및
    10. N-{5-[({5-[({5-[({3-[(아미노카보닐)아미노]프로필}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드.
  9. 제8항에 있어서, 화학식 I의 α-할로게노아크릴로일 디스타마이신 유도체가 N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염인 용도.
  10. 제1항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하여 GSH/GSTs 시스템의 과발현에 의한 종양을 치료하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, GSH/GSTs 시스템의 과발현에 의한 종양이 위장 종양(식도, 위, 결장, 간세포 및 췌장 포함), 자궁암 및 난소암, 두경부암, 폐암 및 NSCL 암종(NSCL carcinoma) 뿐 아니라 위장, 자궁, 난소 및 폐 종양으로부터 유래되는전이성 간암으로부터 선택되는 종양을 포함하는 방법.
KR1020027015026A 2000-05-08 2001-04-19 치환된 아크릴로일 디스타마이신 유도체를 포함하는, 고수준의 글루타티온과 관련된 종양 치료용 약제학적 조성물 KR100776184B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0011059.3 2000-05-08
GBGB0011059.3A GB0011059D0 (en) 2000-05-08 2000-05-08 Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione
PCT/EP2001/004470 WO2001085144A2 (en) 2000-05-08 2001-04-19 Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumors associated with high levels of glutathione

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20030019371A true KR20030019371A (ko) 2003-03-06
KR100776184B1 KR100776184B1 (ko) 2007-11-16

Family

ID=9891173

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027015026A KR100776184B1 (ko) 2000-05-08 2001-04-19 치환된 아크릴로일 디스타마이신 유도체를 포함하는, 고수준의 글루타티온과 관련된 종양 치료용 약제학적 조성물

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7030089B2 (ko)
EP (1) EP1280527B1 (ko)
JP (1) JP2003532669A (ko)
KR (1) KR100776184B1 (ko)
CN (1) CN1258362C (ko)
AR (1) AR029518A1 (ko)
AT (1) ATE300944T1 (ko)
AU (2) AU6022701A (ko)
BR (1) BR0110628A (ko)
CA (1) CA2409664C (ko)
CZ (1) CZ300791B6 (ko)
DE (1) DE60112423T2 (ko)
DK (1) DK1280527T3 (ko)
EA (1) EA007506B1 (ko)
EE (1) EE200200605A (ko)
ES (1) ES2244618T3 (ko)
GB (1) GB0011059D0 (ko)
HK (1) HK1054193B (ko)
HU (1) HUP0301882A2 (ko)
IL (2) IL152388A0 (ko)
MX (1) MXPA02010962A (ko)
NO (1) NO20025303L (ko)
NZ (1) NZ522234A (ko)
PL (1) PL201289B1 (ko)
PT (1) PT1280527E (ko)
SK (1) SK286501B6 (ko)
TW (1) TWI284643B (ko)
WO (1) WO2001085144A2 (ko)
ZA (1) ZA200208531B (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0011059D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Pharmacia & Upjohn Spa Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione
GB0015446D0 (en) 2000-06-23 2000-08-16 Pharmacia & Upjohn Spa Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivates,taxanes and/or antimetabolites
GB0015447D0 (en) 2000-06-23 2000-08-16 Pharmacia & Upjohn Spa Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents
GB0016447D0 (en) 2000-07-04 2000-08-23 Pharmacia & Upjohn Spa Process for preparing distamycin derivatives
IT1318696B1 (it) * 2000-09-15 2003-08-27 Pharmacia & Upjohn Spa Coniugati di glutatione con derivati della distamicina ad attivita'antitumorale.
US6969592B2 (en) 2001-09-26 2005-11-29 Pharmacia Italia S.P.A. Method for predicting the sensitivity to chemotherapy
AU2003219102B2 (en) * 2002-04-02 2008-05-08 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Combined therapy against tumors comprising subtituted acryloyl distamycin derivatives and radiotherapy
LT3362056T (lt) * 2015-10-15 2021-05-10 Advanced Biodesign Aminotiolesterio junginiai arba jų farmaciniu požiūriu priimtinos druskos, skirti naudoti vėžio gydyme

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT387013B (de) 1985-07-16 1988-11-25 Erba Farmitalia Verfahren zur herstellung von poly-4-aminopyrrol -2-carboxamidoderivaten
GB8612218D0 (en) 1986-05-20 1986-06-25 Erba Farmitalia Site specific alkylating agents
PH23232A (en) 1986-10-07 1989-06-06 Boehringer Biochemia Robin Pharmaceutical compositions having antineoplastic activity
GB8906709D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Creighton Andrew M Acryloyl substituted pyrrole derivatives
JP2919867B2 (ja) 1989-09-27 1999-07-19 千寿製薬株式会社 抗腫瘍剤
IT1272234B (it) * 1994-05-02 1997-06-16 Consiglio Nazionale Ricerche Derivati glutationici delle antracicline e procedimento per ottenerli.
GB9416005D0 (en) * 1994-08-08 1994-09-28 Erba Carlo Spa Peptidic compounds analogous to distamycin a and process for their preparation
US5880097A (en) * 1996-01-04 1999-03-09 Terrapin Techologies, Inc. Tethered prodrugs
JP2000503999A (ja) 1996-02-02 2000-04-04 フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー ジスタマイシン誘導体、その調製方法、および抗腫瘍および抗ウイルス剤としてのその使用
GB9610079D0 (en) 1996-05-14 1996-07-17 Pharmacia Spa Distamycin deriratives process for preparing them and their use as antitumor and antiviral agents
GB9615692D0 (en) 1996-07-25 1996-09-04 Pharmacia Spa Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
GB9623522D0 (en) * 1996-11-11 1997-01-08 Pharmacia & Upjohn Spa Benzoheterocycle distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumour and antiviral agents
GB9727524D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Synergistic antitumor composition containing a biologically active ureido compound
GB9806692D0 (en) * 1998-03-27 1998-05-27 Pharmacia & Upjohn Spa Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them and their use as antitumour agents
GB9806689D0 (en) * 1998-03-27 1998-05-27 Pharmacia & Upjohn Spa Acryloyl derivatives analogous to distamycin,process for preparing them,and their use as antitumour and antiviral agents
GB9816653D0 (en) 1998-07-30 1998-09-30 Pharmacia & Upjohn Spa Oxidised sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents
GB9816652D0 (en) 1998-07-30 1998-09-30 Pharmacia & Upjohn Spa Sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents
GB9928703D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Pharmacia & Upjohn Spa Acryloyl peptidic derivatives,process for their preparation and their use as antitumour agents
GB0011059D0 (en) * 2000-05-08 2000-06-28 Pharmacia & Upjohn Spa Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione

Also Published As

Publication number Publication date
BR0110628A (pt) 2003-03-18
NO20025303D0 (no) 2002-11-05
ES2244618T3 (es) 2005-12-16
EE200200605A (et) 2004-04-15
IL152388A (en) 2008-04-13
US20030207794A1 (en) 2003-11-06
TWI284643B (en) 2007-08-01
WO2001085144A2 (en) 2001-11-15
CA2409664C (en) 2010-01-12
IL152388A0 (en) 2003-05-29
AU2001260227B2 (en) 2005-10-27
GB0011059D0 (en) 2000-06-28
EA007506B1 (ru) 2006-10-27
ATE300944T1 (de) 2005-08-15
DE60112423D1 (de) 2005-09-08
SK16002002A3 (sk) 2003-04-01
CA2409664A1 (en) 2001-11-15
DK1280527T3 (da) 2005-10-17
CN1258362C (zh) 2006-06-07
CN1427719A (zh) 2003-07-02
CZ20023629A3 (cs) 2003-03-12
MXPA02010962A (es) 2003-03-27
PT1280527E (pt) 2005-10-31
NO20025303L (no) 2002-11-05
EP1280527B1 (en) 2005-08-03
PL365831A1 (en) 2005-01-10
EA200201184A1 (ru) 2003-04-24
PL201289B1 (pl) 2009-03-31
SK286501B6 (sk) 2008-11-06
EP1280527A2 (en) 2003-02-05
CZ300791B6 (cs) 2009-08-12
US7030089B2 (en) 2006-04-18
WO2001085144A3 (en) 2002-05-16
ZA200208531B (en) 2003-10-22
AU6022701A (en) 2001-11-20
HK1054193A1 (en) 2003-11-21
AR029518A1 (es) 2003-07-02
HK1054193B (zh) 2007-02-02
DE60112423T2 (de) 2006-05-24
NZ522234A (en) 2004-09-24
KR100776184B1 (ko) 2007-11-16
HUP0301882A2 (hu) 2003-09-29
JP2003532669A (ja) 2003-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI674111B (zh) 藥物傳送結合物、治療由表現ｐｓｍａ之細胞所引起疾病之方法
US20060235006A1 (en) Combinations, methods and compositions for treating cancer
WO1999034796A1 (en) Synergistic antitumor composition containing a naphthalensulphonic acid derivative
US11160770B2 (en) Compounds, compositions and methods for treating oxidative DNA damage disorders
KR100776184B1 (ko) 치환된 아크릴로일 디스타마이신 유도체를 포함하는, 고수준의 글루타티온과 관련된 종양 치료용 약제학적 조성물
US9134329B2 (en) Compositions and methods for drug-sensitization or inhibition of a cancer cell
AU2001260227A1 (en) Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumors associated with high levels of glutathione
WO1999029309A2 (en) 2,2'-bi-1h-pyrrole derivatives useful in the treatment of leukemia brought on by htlv-i
US20090233973A1 (en) Epothilone derivatives for the treatment of multiple myeloma
SK18342002A3 (sk) Farmaceutický prostriedok, výrobky, ktoré ho obsahujú, a jeho použitie
RU2328306C2 (ru) Комбинированная противоопухолевая терапия замещенными производными акрилоилдистамицина и ингибиторами протеинкиназ (серин-/треонинкиназы)
US10420840B2 (en) Anticancer therapeutic agents
KR20070018039A (ko) 항종양제
AU2017330390A1 (en) Combinatory treatment strategies of cancer based on RNA polymerase I inhibition

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
N231 Notification of change of applicant
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
G170 Re-publication after modification of scope of protection [patent]
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20101027

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee