EA007506B1 - Применение акрилоильных производных дистамицина для лечения опухолей, связанных с высокими уровнями глутатиона - Google Patents

Применение акрилоильных производных дистамицина для лечения опухолей, связанных с высокими уровнями глутатиона Download PDF

Info

Publication number
EA007506B1
EA007506B1 EA200201184A EA200201184A EA007506B1 EA 007506 B1 EA007506 B1 EA 007506B1 EA 200201184 A EA200201184 A EA 200201184A EA 200201184 A EA200201184 A EA 200201184A EA 007506 B1 EA007506 B1 EA 007506B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
methyl
carbonyl
pyrrol
tumors
Prior art date
Application number
EA200201184A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200201184A1 (ru
Inventor
Мария Кристина Роза Джерони
Паоло Коцци
Итало Берия
Original Assignee
Фармация Италия С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармация Италия С.П.А. filed Critical Фармация Италия С.П.А.
Publication of EA200201184A1 publication Critical patent/EA200201184A1/ru
Publication of EA007506B1 publication Critical patent/EA007506B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Соединения, которые являются α-галогеноакрилоильными производными дистамицина формулы (I), где Rпредставляет собой атом брома или хлора; Rпредставляет собой дистамициновый или дистамициноподобный остов, как раскрыто в описании; или их фармацевтически приемлемые соли, являются цитотоксичскими агентами, особенно эффективными при лечении опухолей, в избытке экспрессирующих систему GSH/GST, которые слабо поддаются лечению или даже резистентны к обычной противоопухолевой терапии.

Description

Настоящее изобретение относится к применению замещенных акрилоильных производных дистамицина, в частности, к применению α-бром- и α-хлоракрилоильных производных дистамицина, для лечения опухолей, связанных с высокими уровнями глутатиона и/или семейства глутатион-8-трансфераз.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к лечению людей с диагнозом наличия опухолей, в избытке экспрессирующих семейство глутатион/глутатион-8-трансфераз, здесь и далее иногда именуемое как С8Н/С8Т, вышеуказанными акрилоильными производными дистамицина.
С8Н играет решающую защитную роль против поражения клеток, вызываемого множеством токсических факторов.
Доклинические и клинические исследования установили корреляцию между избыточной экспрессией С8Н/С8Т и раком, или степенью реагирования рака на химиотерапию. Изменения системы детоксификации на основе С8Н (состоящей из С8Н и родственных С8Н ферментов, С8Т) также оказались связаны с изменением ответной реакции на некоторые антинеопластические агенты.
Как С8Н, так и С8Т повсеместно присутствуют в некоторых тканях человека, например в клетках крови, в плазме, сыворотке, в циркулирующих поврежденных и патологических (опухолевых) тканях. См. общие ссылки на С8Н и С8Т, Сапсег Кек. 54: 4313-4320 (1994); Βηί. 1. Сапсег 72(2); 324-326 (1995); ЭЭТ 3:113-121 (1998).
С8Т, и главное С8Т-к, присутствуют в больших количествах в преимущественных типах опухолей. Повышенные по сравнению с нормальными тканями активности С8Н/С8Т были обнаружены в некоторых тканях опухолей, включая, например, опухоли желудочно-кишечного тракта (включая опухоли пищевода, желудка, толстой кишки, печени и поджелудочной железы), рак матки и яичников, рак головы и шеи, карциномы легких и Ы8СЬ, а также метастатические опухоли печени, обусловленные раком толстой кишки, желудка и мочевого пузыря [Сапсег Кек. 49:5225-5229 (1989); С11шса1 Кеу1е^к ίη ВюсЕеш1к1гу апк Мо1еси1аг Вю1оду 27 (4.5) :337-386 (1992)].
Для того чтобы установить роль С8Н/С8Т в неактивности и/или устойчивости опухолевых клеток к цитотоксическим лекарственным средствам, было испробовано два основных экспериментальных подхода. Первый из них включал в себя исследования, в которых повышенные уровни или экспрессия и активность С8Н/С8Т коррелировали с повышенной устойчивостью к лекарственным средствам. Этот поход включает в себя в себя также модулирование активности С8Н/С8Т с помощью ингибиторов С8Н, таких как Β8Θ (бутионин сульфоксимин) с тем, чтобы нарушить устойчивость или вызвать реакцию, противоположную устойчивости к лекарственным средствам. Второй подход, использованный в исследованиях трансфекции, предоставил непосредственное функциональное доказательство того, что С8Н/С8Т вызывает устойчивость к лекарственным средствам.
Существует доказательство того, что С8Н/С8Т играют основную роль в сопротивляемости алкилирующим агентам (например, мелфалану, хлорамбуцилу, циклофосфамиду, ифосфамидные иприты, ВСИЛ) и комплексам платины, таким как цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин [ВюсЕеш. РЕагшасо1 35: 3405-3409 (1986)]. Недавно обнаружили, что роль С8Н в устойчивости к лекарственным средствам связана с регуляцией активности белков, связанных с устойчивостью к многочисленным лекарственным средствам (МКР), которые придают устойчивость к различным цитотоксинам, включая антрациклины (например, доксорубицин, идарубицин, эпирубицин и их производные), эпидофиллотоксины (например, этопозид и тенипозид), алкалоиды барвинка (например, винбластин и винкристин) и таксаны (например, паклитаксел и доцетаксел) [Еиг. 1. Сапсег 32: 945-957 (1996); 8ешшагк ш Опсо1. 24(5): 580-591, (1997)].
В настоящее время было обнаружено, что в отличие от других хорошо известных цитотоксических производных дистамицина те производные, которые содержат α-бром- или α-хлоракрилоильные фрагменты, как будет указано далее в соответствии с предметом настоящего изобретения, неожиданно оказались эффективными при лечении опухолей, в избытке экспрессирующих систему С8Н/С8Т, которые известны как плохо поддающиеся обычному противоопухолевому лечению и/или вызывающие устойчивость при введении терапевтических агентов.
Дистамицин А и его аналоги, здесь и далее именуемые как дистамицин и дистамициноподобные производные, известны специалистам как цитотоксические агенты, которые можно использовать в качестве противоопухолевой терапии. Дистамицин А представляет собой вещество-антибиотик с противовирусной активностью и активностью против простейших, имеющее полипиррольный скелет [Ыа1иге 203: 1064 (1964); 1. Мек. СЕеш. 32: 774-778 (1989)].
Международные патентные заявки ШО 90/11277, ШО 98/04524, ШО 98/21202, ШО 99/50265, ШО 99/50266, также как и находящаяся на одновременном рассмотрении неопубликованная патентная заявка № РСТ/ЕР 00/11714 (поданная 23.11.2000, с приоритетом от патентной заявки Великобритании 9928703.9), причем все они принадлежат самому автору изобретения и включены сюда для ссылки, раскрывают акрилоильные производные дистамицина, в которых амидино-фрагмент дистамицина необязательно заменен азотсодержащими концевыми группами, такими, например, как цианамидино, Νметиламидино, гуанидино, карбамоил, амидоксим, циано и т.п., и/или такие, в которых полипиррольный скелет дистамицина или его часть заменены различными карбоциклическими или гетероциклическими фрагментами.
- 1 007506
Поэтому первой целью настоящего изобретения является применение α-галогеноакрилоильного производного дистамицина формулы (I)
О где Β1 представляет собой атом брома или атом хлора;
В2 представляет собой группу формулы (II) сн3 или его фармацевтически приемлемой соли;
для получения лекарственного средства для лечения опухолей, в избытке экспрессирующих систему С8Н/С8Т.
В соответствии с предпочтительным вариантом изобретения, указанные выше соединения формулы (I) можно использовать для лечения опухолей, в избытке экспрессирующих систему С8Н/С8Т и включающих в себя опухоли желудочно-кишечного тракта, включая опухоли пищевода, желудка, толстой кишки, печени и поджелудочной железы, рак матки и яичников, рак головы и шеи, карциномы легких и Ν8ϋΕ, а также метастатические опухоли печени, обусловленные раком желудочно-кишечного тракта, раком матки, яичников или раком легких.
Другим вариантом настоящего изобретения является применение соединений формулы (I) для лечения опухолей, в избытке экспрессирующих систему С8Н/С8Т в результате предшествующего химиотерапевтического лечения, например, основного химиотерапевтического лечения алкилирующими агентами, производными платины или антрациклинами.
Более конкретно, указанное выше химиотерапевтическое лечение может включать в себя применение алкилирующих агентов, таких, например, как мелфалан, хлорамбуцил, циклофосфамид, ифосфамидные иприты и ΒϋΝϋ; комплексы платины, например, цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин; антрациклины, например, доксорубицин, идарубицин, эпирубицин и их производные; эпидофиллотоксины, например, этопозид и тенипозид; алкалоиды барвинка, включая винбластин и винкристин; таксаны, например, паклитаксель и доцетаксель.
Объем настоящего изобретения охватывает применение всех возможных изомеров соединений формулы (I) как взятых отдельно, так и в смесях, а также метаболиты и фармацевтически приемлемые биопредшественники (известные также как пролекарственные формы) соединений формулы (I).
Что касается соединений формулы (I), то, если нет других указаний, под терминами дистамицин или дистамициноподобный скелет В2 подразумевается любой фрагмент, структура которого близко родственна самому дистамицину или его части.
В предпочтительном варианте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I), как раскрыто ранее, в котором Β1 имеет указанные выше значения, а В2 представляет собой группу формулы (II) η
где т представляет собой целое число от 0 до 2; η представляет собой целое число от 2 до 5; X и Υ представляют собой СН-группу; В выбрано из группы, состоящей из
где Β5, Β6 и Β7 одинаковы или различны и представляют собой водород или СгС4алкил.
В настоящем изобретении, если нет других указаний, термин С1-С4алкил или алкоксигруппа означает разветвленную или неразветвленную группу, выбранную из метила, этила, н-пропила, изопропила,
изобутокси, втор-бутокси или трет-бутокси.
Фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются соли фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот, таких, например, как хлористо-водородная, бро- 2 007506 мисто-водородная, серная, азотная, уксусная, пропионовая, янтарная, малоновая, лимонная, винная, метансульфоновая, паратолуолсульфоновая кислота и т.п.
Примерами соединений формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения опухолей, в избытке экспрессирующих систему С8Н/С8Т. необязательно в форме фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно солей хлористо-водородной кислоты, являются следующие соединения:
1. Ν-(5-{ [(5-{ [(5-{ [(2-{ [амино(имино)метил]амино}этил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил) амино] карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3 -ил)амино] карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3 -ил)-4- [(2-бромакрилоил)амино]-1 -метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида гидрохлорид;
2. Ν-(5-{ [(5-{ [(5-{ [(2-{ [амино(имино)метил]амино}пропил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-4-[(2-бромакрилоил)амино]- 1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида гидрохлорид;
3. №(5-{[(5-{[(5-{[(3-амино-3-иминопропил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино] карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3 -ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3 -ил)-4-[(2-бромакрилоил) амино]-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида гидрохлорид;
4. Ν-(5-{ [(5-{ [(5-{ [(3-амино-3-иминопропил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино] карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3 -ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3 -ил)-4-[(2-бромакрилоил) амино]-1-метил-1Н-имидазол-2-карбоксамида гидрохлорид;
5. №(5-{[(5-{[(5-{[(3-амино-3-иминопропил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино] карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3 -ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3 -ил)-3 -[(2-бромакрилоил) амино]-1 -метил-1Н-пиразол-5 -карбоксамида гидрохлорид;
6. №(5-{[(5-{[(5-{[(3-амино-3-оксопропил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-3-[(2-бромакрилоил)амино]-1метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
7. Ν-(5-{ [(5-{ [(5-{ [(2-{ [амино(имино)метил]амино}этил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-4-[(2-хлоракрилоил)амино]- 1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида гидрохлорид;
8. №(5-{[(5-{[(3-{[амино(имино)метил]амино}пропил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил) амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3 -ил)-4-[(2-бромакрилоил)амино]-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида гидрохлорид;
9. Ν-(5-{ [(5-{ [(3-амино-3-иминопропил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3 -ил)-4-[(2-бромакрилоил)амино]-1 -метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида гидрохлорид и
10. №{5-[({5-[({5-[({3-[(аминокарбонил)амино]пропил}амино)карбонил]-1-метил-1Н-пиррол-3-ил} амино)карбонил]-1 -метил-1Н-пиррол-3 -ил}амино)карбонил]-1 -метил-1Н-пиррол-3 -ил}-4-[(2-бромакрилоил)амино]-1 -метил-1Н-пиррол-2-карбоксамид.
Известно, что вышеуказанные соединения формулы (I), либо конкретно указанные как таковые, либо в виде общих формул, легко получить способами, известными, например, из вышеуказанных международных патентных заявок АО 90/11277, АО 98/04524, АО 98/21202, АО 99/50265 и АО 99/50266, а также из находящейся на одновременном рассмотрении международной патентной заявки № РСТ/ЕР 00/11714.
Фармакология
Соединения формулы (I) настоящего изобретения являются высокоэффективными при лечении опухолей, в избытке экспрессирующих систему С8Н/С8Т, и находят применение при лечении некоторых опухолей, которые плохо поддаются или даже вовсе не поддаются лечению обычными химиотерапевтическими агентами.
Роль С8Н в цитотоксической активности соединений формулы (I) исследовали, тестируя соединения на устойчивой к химиотерапии опухолевой клеточной подлинии, у которой уровни С8Н/С8Т выше, чем уровни у исходной клеточной линии. В качестве модели используют клетки мышиной лейкемии (Ь1210/Ь-РАМ), устойчивой к мелфалану (Ь-РЛМ), в которых выявлено троекратно повышенное количество С8Н (25,8 нмоль/106 клеток) по сравнению с показателями у нормальной линии клеток Ь1210 (7,7 нмоль/106 клеток) (табл. 1).
В качестве тестируемых соединений формулы (I) использовали следующие:
Ν-(5-{[(5-{ [(5-{[(2-{[амино(имино)метил]амино}этил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил) амино] карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3 -ил)амино] карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3 -ил)-4-[(2-бромакрилоил)амино]-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида гидрохлорид - международный код ΡΝυ 166196 и
Ν-(5-{[(5-{ [(5-{[(3-амино-3-иминопропил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино] карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3 -ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3 -ил)-4-[(2-бромакрилоил) амино]-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида гидрохлорид - международный код ΡΝυ 151807.
Производное дистамицина 3 - [ 1 -метил-4 - [ 1 -метил-4 -[ 1-метил-4 -[ 1-метил-4 -|Ν.Ν-6ικ(2 -хлорэтил) амино]бензолкарбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пропионамидин, известный больше как таллимустин, и Ь-РЛМ теструют в качестве контрольных соединений в тех же условиях эксперимента.
- 3 007506
Результаты, представленные в табл. 1, четко указывают на то, что цитотоксичность соединений формулы (I) повышается в отношении клеток Ы210/Е-РЛМ в три раза по сравнению с клетками Ь1210 (ΡΝϋ 166196 = 1С50 0,49 и 1,62 нг/мл соответственно; ΡΝϋ 151807 = 1С50 0,26 и 0,86 нг/мл соответственно). Цитотоксичность таллимустина была сравнима в отношении обеих клеточных линий; напротив, цитотоксичность Г-РАМ оказалась ниже в отношении клеток Ы210/-Ь-РАМ, нежели в отношении клеток Ь1210.
__ ___ _______ Таблица 1
Клеточная линия О8Н (нмоль/106 клеток) Цитотоксичность 1С50 (нг/мл)
ΡΝυ 166196 ΡΝυ 151807 таллимустин Ь-РАМ
Ы210 7,7 1,62 0,86 22,5 1650
1Л210/Ь-РАМ 25,8 0,49 0,26 27,4 8100
а) Клетки инкубировали в присутствии соединения в течение 48 ч. Ингибирование роста определяли путем подсчета выживших клеток.
Другое доказательство соответствия уровней С8Н для цитотоксичности соединений формулы (I) было получено в результате определения влияния предшествующей обработки с помощью Β8Θ (Ь-8,К бутионин сульфоксимина) на чувствительность клеток А2780 яичника человека в отношении цитотоксичности и апоптотического эффекта этого соединения.
Β8Θ представляет собой эффективный и специфический ингибитор γ-глутамилцистеинсинтетазы, стадия ограничения скорости в биосинтезе С8Н. Истощение количества внутриклеточных С8Н под действием Β8Θ значительно повышает цитотоксичность многих противоопухолевых лекарственных средств, в основном алкилирущих агентов, таких как мелфалан и хлорамбуцил, и соединений платины, таких как цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин [Сйет1со-Вю1ощса1 Илетасйон^ 111:239-254 (1998)].
Как видно из табл. 2, цитотоксичность (процент ингибирования роста) и апоптотический эффект (процент клеток с апоптотической морфологией) ΡΝϋ 166196 в качестве представителя соединений формулы (I), значительно снижается в отношении А2780 клеток, предварительно обработанных Β8Θ, по сравнению с необработанными Β8Θ клетками.
____ ___________ Таблица 2
Обработка(а) Доза Ингибирование роста % Апоптоз %
ΡΝυ 166196 300 (нг/мл) 43 ± 2,5 17,5 ±6,5
1000 (нг/мл) 64,5 ± 14,5 49,5 ± 15,5
3000 (нг/мл) 77,5 ± 6,5 74,5 ± 15,5
ΡΝυ 166196 + 300 (нг/мл) 31,5 ±2,5 1,5 ± 0,5
В8О 0,1мМ 1000 (нг/мл) 33 ±11 5,5 ± 2,5
3000 (нг/мл) 38 ±7 11,5 ±5,5
В8О(Ь) ММ 2,5 ± 0,2 0
(a) Клетки инкубировали в присутствии соединения в течение 48 ч. Ингибирование роста определяли путем подсчета выживших клеток и апоптоз оценивали на основе изучения морфологии.
(b) Клетки подвергали воздействию Β8Θ в течение 24 ч до и в процессе обработки ΡΝϋ 166196.
У ΡΝϋ 166196 выявили пониженную токсичность в отношении клеток А2780, предварительно обработанных Β8Θ, по сравнению с необработанными клетками (38 и 77,5% ингибирования роста при 3000 нг/мл соответственно). Пониженная эффективность ΡΝϋ 166196 в опухолевых клетках, предварительно обработанных Β8Θ, подтверждается также при определении процента клеток с апоптотической морфологией ±Β8Θ (11,5 и 74,5% при 3000 нг/мл соответственно).
Представленные выше результаты с очевидностью подтверждают, что ш νότο на активность α-бром и α-хлоракрилоильных производных дистамицина формулы (I) существенно влияет присутствие высоких уровней С8Н, а следовательно, эти соединения особенно пригодны для лечения опухолей, в избытке экспрессирующих систему С8Н/С8Т.
Соединения настоящего изобретения можно вводить обычными способами, например, парентерально, например, путем внутривенных инъекций или вливаний, внутримышечно, подкожно, поверхностно или перорально.
Доза зависит от возраста, веса и состояния пациента и от способа введения. Например, подходящая доза для взрослого человека может составлять примерно от 0,05 до 100 мг/дозу от 1 до 4 раз в день. Фар- 4 007506 мацевтические композиции могут содержать эффективное количество соединения формулы (I) в качестве активного вещества вместе с одним или более из фармацевтически приемлемых эксципиентов, и обычно их приготавливают следующими обычными способами.
Например, растворы для внутривенных инъекций или вливаний могут содержать стерильную воду в качестве носителя, или предпочтительно они могут быть в форме стерильных водных изотонических физиологических растворов. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например пропиленгликоль, и при желании, подходящее количество лидокаингидрохлорида.
В формах для наружного применения, например в кремах, лосьонах или пастах, для использования в дерматологии активный ингредиент может быть смешан с обычными масляными или эмульгирующими эксципиентами.
Твердые формы для перорального введения, например таблетки или капсулы, могут содержать вместе с активным соединением разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал и картофельный крахмал; смазывающие агенты, например двуокись кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоли; связующие агенты, например крахмалы, гуммиарабик, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон; разрыхлители, например крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты, натрий крахмалгликоллят; шипучие смеси; пищевые красители; подслащивающие агенты; смачивающие агенты, например лецитин, полисобаты, лаурилсульфаты; и обычно нетоксичные фармакологически неактивные вещества, которые используют в фармацевтических композициях. Указанные фармацевтические препараты могут быть приготовлены любым способом, например, с помощью смешивания, гранулирования, таблетирования, нанесения сахарного покрытия или с помощью нанесения оболочек.
Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением предложен способ лечения опухолей, в избытке экспрессирующих систему С8Н/С8Т. у нуждающихся в этом пациентов, который включает в себя введение указанному пациенту композиции согласно изобретению.
Нижеследующие примеры предназначены для лучшей иллюстрации настоящего изобретения без какого-либо его ограничения.
Пример 1. Цитотоксическая активность соединений формулы (I) в отношении опухолей, ассоциированных с высокими уровнями С8Н.
Соединения Ν-(5-{ [(5-{ [(5-{ [(2-{ [амино(имино)метил]амино}этил)амино]карбонил}-1-метил-1Нпиррол-3 -ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3 -ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3 -ил)-4[(2-бромакрилоил)амино]-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида гидрохлорид (ΡΝυ 166196) и Ν-(5-{[(5{[(5-{[(3-амино-3-иминопропил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил}-1-метил1Н-пиррол-3 -ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3 -ил)-4-[(2-бромакрилоил)амино]-1-метил-1Нпиррол-2-карбоксамида гидрохлорид (ΡΝυ 151807), соответственно полученные по способу XVО 98/04254 и νθ 90/11277, растворяют в стерильной воде и немедленно используют в экспериментах.
Цитотоксическую активность определяют на клеточной линии лимфоцитарного лейкоза мыши Ь1210 и на клеточной подлинии Т1210/Ь-РЛМ, устойчивой в отношении Ь-ΡΆΜ. Клетки выращивают ίη νίΐτο как стабилизированные суспензионные культуры. Клетки Ь1210 поддерживают в среде ΡΡΜΙ 1640, содержащей β-меркаптоэтанол (10 мкМ). Клетки Ь1210/Ь-РЛМ поддерживают в среде ΡΡΜΙ 1640, содержащей β-меркаптоэтанол (50 мкМ). Все культуральные среды (Вю\\'1Ш1акег. иК) дополнены 10% фетальной телячьей сывороткой (Вю1одюа1 1пби81г1е8, 1§гае1) и 2 мМ Ь-глутамина (Вю\\!и11акег иК).
Цитотоксическую активность определяют на стадии экспоненциального роста клеток. Клетки Ь1210 и Ы210/Т-РЛМ высевают в 24-луночные планшеты при концентрации 50000 клеток/мл и немедленно обрабатывают лекарственным средством в течение 48 ч.
Ингибирование клеточного роста оценивают путем подсчета выживших клеток с помощью счетчика Сои11ег Соип1ег. Антипролиферативную активность лекарственных средств рассчитывают с помощью кривых дозовой зависимости и выражают как 1С50 (концентрация, ингибирующая рост клеток в обработанных культурах на 50% по сравнению с необработанными). Все эксперименты осуществляют дважды. Полученные результаты представлены в табл. 1 и комментариях к ней.
Пример 2. Цитотоксичность и апоптотический эффект ΡΝυ 166196 в отношении клеток А2780, предварительно обработанных В8О.
Соединение ΡΝυ 166196 (см. пример 1 выше) растворяют в стерильной воде и немедленно используют в экспериментах. В8О растворяют в стерильной воде и фильтруют через фильтр 0,2 мкм.
Цитотоксическую активность определяют на клеточной линии карциномы яичников человека А2780. Клетки выращивают ίη νίΐτο в монослойной культуре в среде ΡΡΜΙ 1640 (Вю\\'1Ш1акег. иК), дополненной 10% фетальной телячьей сывороткой (Вю1одюа1 1пби51пе5. 1§гае1), и 2 мМ Ь-глутамина (Вю\\!и11акег. иК).
Цитотоксическую активность определяют на стадии экспоненциального роста клеток. Клетки А2780 высевают в 6-луночные планшеты при концентрации 100000 клеток/мл в количестве 2 мл и инку- 5 007506 бируют в течение 24 ч в присутствии Β8Ο, ингибитора О8Н и в конце подвергают воздействию различных концентраций ΡΝυ 166196 (необработанные клетки инкубируют только со средой).
После 24 ч обработки лекарственными средствами ингибирование роста оценивают на монослоях клеток, тогда как плавающие клетки используют для оценки морфологии.
Апоптоз оценивают с помощью флуоресцентного микроскопа. В конце обработки плавающие клетки собирают, промывают в ΡΒ8, фиксируют в 70% охлаждаемом льдом этаноле и хранят при -20°С до проведения анализов (максимум 5 дней). Затем клетки центрифугируют и осадок окрашивают 50 мкг/мл пропидий иодида, 0,001% ΝοιιιύοΙ Ρ40 м 60 ед./мл РНКазы и выдерживают в темноте в течение 30 мин при 37°С. Клетки центрифугируют и осадки снова суспендируют в 50 мкМ ΡΒ8. По меньшей мере 600 клеток, произвольно выбранных из 2 независимо приготовленных мазков, исследуют в отношении изменений морфологии ядер (конденсация хроматина и фрагментация ДНК), используя флуоресцентный микроскоп [см. Ιπΐ. 1. Сапсег 65:491-497 (1996)]. Все эксперименты осуществляют дважды. Полученные результаты представлены в прилагаемой табл. 2 и сопровождающих ее комментариях.

Claims (5)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение α-галогеноакрилоильного производного дистамицина формулы (I)
    О где К, представляет собой атом брома или хлора и К2 представляет собой группу формулы (II)
    01) где т равно 0 или 1;
    п равно 4;
    X и Υ представляют собой СН-группу;
    В выбрано из группы, состоящей из
    ΝΚ,Κ, ΝΗ,Κ,
    Η где Κ5, Кб и Κ7 одинаковы или различны и представляют собой водород или С1-С4алкил;
    или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения опухолей у человека, в случае диагностирования у него опухоли, в избытке экспрессирующей систему О8Н/О8Т.
  2. 2. Применение по п.1, где опухоль у человека, в случае диагностирования у него опухоли, в избытке экспрессирующей систему О8Н/О8Т, выбрана из опухолей желудочно-кишечного тракта, включая опухоли пищевода, желудка, толстой кишки, печени и поджелудочной железы, рака матки и яичников, рака головы и шеи, карциномы легких и №СЬ, а также метастатических опухолей печени, обусловленных раком желудочно-кишечного тракта, матки, яичников и легких.
  3. 3. Применение по п.1, где избыточная экспрессия системы О8Н/О8Т является результатом предшествующего основного химиотерапевтического лечения цитотоксическим агентом.
  4. 4. Применение по п.3, где цитотоксический агент выбран из алкилирующих агентов, включая мелфалан, хлорамбуцил, циклофосфамид, ифосфамидные иприты и ΒСNυ; комплексы платины, включая цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин; антрациклины, включая доксорубицин, идарубицин, эпирубицин; эпидофиллотоксины, включая этопозид и тенипозид; алкалоиды барвинка, включая винбластин и винкристин; и таксаны, включая паклитаксель и доцетаксель.
  5. 5. Применение по п.1, где α-галогеноакрилоильное производное дистамицина формулы (I) является Ν-(5-{[(5- {[(5-{[(2- {[амино(имино)метил] амино} этил)амино] карбонил }-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино] карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-4-[(2-бромакрилоил) амино]-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида гидрохлоридом.
EA200201184A 2000-05-08 2001-04-19 Применение акрилоильных производных дистамицина для лечения опухолей, связанных с высокими уровнями глутатиона EA007506B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0011059.3A GB0011059D0 (en) 2000-05-08 2000-05-08 Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione
PCT/EP2001/004470 WO2001085144A2 (en) 2000-05-08 2001-04-19 Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumors associated with high levels of glutathione

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200201184A1 EA200201184A1 (ru) 2003-04-24
EA007506B1 true EA007506B1 (ru) 2006-10-27

Family

ID=9891173

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200201184A EA007506B1 (ru) 2000-05-08 2001-04-19 Применение акрилоильных производных дистамицина для лечения опухолей, связанных с высокими уровнями глутатиона

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7030089B2 (ru)
EP (1) EP1280527B1 (ru)
JP (1) JP2003532669A (ru)
KR (1) KR100776184B1 (ru)
CN (1) CN1258362C (ru)
AR (1) AR029518A1 (ru)
AT (1) ATE300944T1 (ru)
AU (2) AU2001260227B2 (ru)
BR (1) BR0110628A (ru)
CA (1) CA2409664C (ru)
CZ (1) CZ300791B6 (ru)
DE (1) DE60112423T2 (ru)
DK (1) DK1280527T3 (ru)
EA (1) EA007506B1 (ru)
EE (1) EE200200605A (ru)
ES (1) ES2244618T3 (ru)
GB (1) GB0011059D0 (ru)
HK (1) HK1054193B (ru)
HU (1) HUP0301882A2 (ru)
IL (2) IL152388A0 (ru)
MX (1) MXPA02010962A (ru)
NO (1) NO20025303D0 (ru)
NZ (1) NZ522234A (ru)
PL (1) PL201289B1 (ru)
PT (1) PT1280527E (ru)
SK (1) SK286501B6 (ru)
TW (1) TWI284643B (ru)
WO (1) WO2001085144A2 (ru)
ZA (1) ZA200208531B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0011059D0 (en) * 2000-05-08 2000-06-28 Pharmacia & Upjohn Spa Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione
GB0015447D0 (en) 2000-06-23 2000-08-16 Pharmacia & Upjohn Spa Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents
GB0015446D0 (en) * 2000-06-23 2000-08-16 Pharmacia & Upjohn Spa Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivates,taxanes and/or antimetabolites
GB0016447D0 (en) 2000-07-04 2000-08-23 Pharmacia & Upjohn Spa Process for preparing distamycin derivatives
IT1318696B1 (it) 2000-09-15 2003-08-27 Pharmacia & Upjohn Spa Coniugati di glutatione con derivati della distamicina ad attivita'antitumorale.
US6969592B2 (en) 2001-09-26 2005-11-29 Pharmacia Italia S.P.A. Method for predicting the sensitivity to chemotherapy
KR100968657B1 (ko) * 2002-04-02 2010-07-06 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘. 치환된 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 방사선요법을포함하는 조합 종양 치료법
PL3362056T3 (pl) * 2015-10-15 2021-09-27 Advanced Biodesign Związki aminotioestrowe lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole do stosowania w leczeniu nowotworu

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990011277A1 (en) * 1989-03-23 1990-10-04 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Acryloyl substituted pyrrole derivatives
WO1996005196A1 (en) * 1994-08-08 1996-02-22 Pharmacia S.P.A. Distamycin a analogues as antitumour or antiviral agents
WO1998004524A1 (en) * 1996-07-25 1998-02-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
WO1998021202A1 (en) * 1996-11-11 1998-05-22 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
WO1999050265A1 (en) * 1998-03-27 1999-10-07 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Acryloyl derivatives analogous to distamycin, process for preparing them, and their use as antitumor agents
WO1999050266A1 (en) * 1998-03-27 1999-10-07 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents
WO2001040181A1 (en) * 1999-12-03 2001-06-07 Pharmacia Italia S.P.A. Acryloyl peptidic derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE468642B (sv) 1985-07-16 1993-02-22 Erba Farmitalia Poly-4-aminopyrrol-2-karboxamidoderivat och foerfarande foer deras framstaellning och en farmaceutisk komposition
GB8612218D0 (en) 1986-05-20 1986-06-25 Erba Farmitalia Site specific alkylating agents
EP0265719B1 (en) 1986-10-07 1991-03-06 Boehringer Mannheim Italia S.P.A. Pharmaceutical compositions having antineoplastic activity
JP2919867B2 (ja) 1989-09-27 1999-07-19 千寿製薬株式会社 抗腫瘍剤
IT1272234B (it) 1994-05-02 1997-06-16 Consiglio Nazionale Ricerche Derivati glutationici delle antracicline e procedimento per ottenerli.
US5880097A (en) 1996-01-04 1999-03-09 Terrapin Techologies, Inc. Tethered prodrugs
AU1596097A (en) 1996-02-02 1997-08-22 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
GB9610079D0 (en) 1996-05-14 1996-07-17 Pharmacia Spa Distamycin deriratives process for preparing them and their use as antitumor and antiviral agents
GB9727524D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Synergistic antitumor composition containing a biologically active ureido compound
GB9816652D0 (en) 1998-07-30 1998-09-30 Pharmacia & Upjohn Spa Sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents
GB9816653D0 (en) 1998-07-30 1998-09-30 Pharmacia & Upjohn Spa Oxidised sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents
GB0011059D0 (en) * 2000-05-08 2000-06-28 Pharmacia & Upjohn Spa Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990011277A1 (en) * 1989-03-23 1990-10-04 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Acryloyl substituted pyrrole derivatives
WO1996005196A1 (en) * 1994-08-08 1996-02-22 Pharmacia S.P.A. Distamycin a analogues as antitumour or antiviral agents
WO1998004524A1 (en) * 1996-07-25 1998-02-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
WO1998021202A1 (en) * 1996-11-11 1998-05-22 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
WO1999050265A1 (en) * 1998-03-27 1999-10-07 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Acryloyl derivatives analogous to distamycin, process for preparing them, and their use as antitumor agents
WO1999050266A1 (en) * 1998-03-27 1999-10-07 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents
WO2001040181A1 (en) * 1999-12-03 2001-06-07 Pharmacia Italia S.P.A. Acryloyl peptidic derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BARALDI, PIER GIOVANNI ET AL.: "Synthesis and Antitumor Activity of New Benzoheterocyclic Derivatives of Distamycin A", J. MED. CHEM. (2000), 43(14), 2675-2684 , 13 July 2000 (2000-07-13), XP001039581, abstract, page 2676, column 1; tables page 2676, column 1, paragraph 1 tables 1, 2 page 2678, column 2, paragraph 5 -page 2679, column 1, paragraph 1 page 2680, column 2, paragraph 3 *
BARALDI, PIER GIOVANNI ET AL.: "Synthesis and antitumor activity of novel distamycin derivatives". BIOORG. MED. CHEM. LETT. (1996), 6(11), 1241-1246, XP004134862, page 1241, paragraph 2, example SCHEME1, page 1244, paragraph 1, table 1, page 1244, paragraph 4 -page 1245, paragraph 1 *
COLELLA, G. ET AL.: "Mismatch repair deficiency is associated with resistance to DNA minor groove alkylating agents", BR. J. CANCER (1999), 80(3/4), 338-343, XP001039733, the whole document, paragraph '0001! *
COZZI P.: "A new class of cytotoxic DNA minor groove binders: alpha-halogenoacrylic derivatives of pyrrolecarbamoyl oligomers", FARMACO, (2001 JAN-FEB) 56 (1-2) 57-65, XP001039805, abstract page 58, column 2, paragraph 4, page 59, column 1, paragraph 1, figure 5, page 60, column 1, paragraph 2 -page 61, column 1, paragraph 4, tables 2, 3, page 62, column 2, paragraph 3 figures 9, 10, table 5, page 63, column 1, paragraph 1 -column 2, paragraph 2 *
COZZI, PAOLO ET AL.: "Cytotoxic.alpha.-bromoacrylic derivatives of distamycin analogs modified at the amidino moiety", BIOORG. MED. CHEM. LETT. (2000), 10(11), 1273-1276 , June 2000 (2000-06), XP004200573, abstract, page 1273, column 1, paragraph 3 -column 2, paragraph 1 table 1, page 1274, column 2, paragraph 3 -paragraph 4 page 1275, column 1, paragraph 3 -column 2, paragraph 2 *
D'ALESSIO, ROBERTO ET AL.: "Structure-activity relationship of novel distamycin A derivatives: Synthesis and antitumor activity", BIOORG. MED. CHEM. LETT. (1994), 4(12), 1467-72 , XP000671766, the whole document *
GERONI C. ET AL.: "PNU-166196: A novel antitumor agent whose cytotoxicity is enhanced in tumor cells with high levels of glutathione". TUMORI, vol. 86, no. 4 Suppl. 1, July 2000 (2000-07), pages 41-42, XP001039871, XV Congress of the Italian Cancer Society; Turin, Italy; October 05-07, 2000, ISSN: 0300-8916, the whole document *
GERONI CRISTINA ET AL.: "Antitumor activity of PNU-166196, a novel DNA minor groove binder selected for clinical development". PROCEEDINGS OF THE AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH ANNUAL, no. 41, March 2000 (2000-03), pages 425-426, XP001039861, 91st Annual Meeting of the American Association for Cancer Research.; San Francisco, California, USA; April 01-05, 2000, March, 2000, ISSN: 0197-016X, the whole document *
GIUSTI ANNA MARIA ET AL.: "In vivo induction of apoptosis with PNU-166196 in human ovarian carcinoma xenografts". PROCEEDINGS OF THE AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH ANNUAL, no. 41, March 2000 (2000-03), page 825, XP001039865, 91st Annual Meeting of the American Association for Cancer Research.; San Francisco, California, USA; April 01-05, 2000, March, 2000, ISSN: 0197-016X, the whole document *
TSUCHIDA S. ET AL.: "ELEVATION OF THE PLACENTAL GLUTATHIONE-S-TRANSFERASE FORM GST-PI IN TUMOR TISSUES AND THE LEVELS IN SERA OF PATIENTS WITH CANCER", CANCER RESEARCH, vol. 49, no. 18, 1989, pages 5225-5229, XP001039783, ISSN: 0008-5472, abstract page 5225, column 1, paragraph 1, page 5228, column 1, paragraph 1, page 5228, column 2, paragraph 2 *

Also Published As

Publication number Publication date
NZ522234A (en) 2004-09-24
EP1280527B1 (en) 2005-08-03
KR20030019371A (ko) 2003-03-06
WO2001085144A2 (en) 2001-11-15
CA2409664A1 (en) 2001-11-15
US7030089B2 (en) 2006-04-18
DE60112423D1 (de) 2005-09-08
ES2244618T3 (es) 2005-12-16
HK1054193A1 (en) 2003-11-21
ATE300944T1 (de) 2005-08-15
AR029518A1 (es) 2003-07-02
HUP0301882A2 (hu) 2003-09-29
HK1054193B (zh) 2007-02-02
CZ300791B6 (cs) 2009-08-12
GB0011059D0 (en) 2000-06-28
CZ20023629A3 (cs) 2003-03-12
US20030207794A1 (en) 2003-11-06
ZA200208531B (en) 2003-10-22
SK286501B6 (sk) 2008-11-06
KR100776184B1 (ko) 2007-11-16
IL152388A0 (en) 2003-05-29
SK16002002A3 (sk) 2003-04-01
EP1280527A2 (en) 2003-02-05
NO20025303L (no) 2002-11-05
WO2001085144A3 (en) 2002-05-16
EA200201184A1 (ru) 2003-04-24
IL152388A (en) 2008-04-13
EE200200605A (et) 2004-04-15
AU2001260227B2 (en) 2005-10-27
CA2409664C (en) 2010-01-12
CN1427719A (zh) 2003-07-02
CN1258362C (zh) 2006-06-07
BR0110628A (pt) 2003-03-18
TWI284643B (en) 2007-08-01
PL201289B1 (pl) 2009-03-31
DK1280527T3 (da) 2005-10-17
PT1280527E (pt) 2005-10-31
MXPA02010962A (es) 2003-03-27
NO20025303D0 (no) 2002-11-05
PL365831A1 (en) 2005-01-10
AU6022701A (en) 2001-11-20
JP2003532669A (ja) 2003-11-05
DE60112423T2 (de) 2006-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20120316203A1 (en) Compositions and Methods for Inhibition of Cancers
AU2013202507B9 (en) Inhibition of drug resistant cancer cells
KR20230016158A (ko) Kras 돌연변이 특이적 저해제 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물
AU2020279003A1 (en) Oxathiazin compounds for inhibiting GAPDH
EA007506B1 (ru) Применение акрилоильных производных дистамицина для лечения опухолей, связанных с высокими уровнями глутатиона
EP4026564A1 (en) Therapeutic or prophylactic method for diabetes using combination medicine
AU2001260227A1 (en) Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumors associated with high levels of glutathione
WO2002066046A1 (en) Cancer therapeutic agent comprising thiopeptide with multiple thiazole rings
US10758501B2 (en) Use of histone acetyltransferase inhibitor amidoximes as anti-proliferative agents
US11648217B2 (en) Use of histone acetyltransferase inhibitor amidoximes as anti-proliferative agents
JP6748704B2 (ja) 抗癌治療剤
KR102387565B1 (ko) 스트렙토니그린 및 항암제를 모두 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US9381169B2 (en) Pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition for the treatment, prophylaxis or prevention of neoplastic diseases in humans and animals
TW201021801A (en) A pharmaceutical composition for the treatment of cancers
CN117599039A (zh) 一种黄酮类化合物的用途和用于预防和/或治疗家族性肠息肉的药物
JP2006518722A (ja) 膵臓癌、軟部組織の肉腫、精巣腫瘍、リンパ腫、胸腺腫、ウィルムス腫瘍、腎臓癌、黒色腫、肺腫瘍、脳内転移、頭頸部の腫瘍、および乳癌の処置のための、１−（２−クロロエチル）−１−ニトロソ−３−（２−ヒドロキシエチル）ウレアの使用方法
EP2174930A1 (en) Antitumor agent comprising sulfostin and sulfostin-related compound as the active ingredient

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU