CN117599039A - 一种黄酮类化合物的用途和用于预防和/或治疗家族性肠息肉的药物 - Google Patents

一种黄酮类化合物的用途和用于预防和/或治疗家族性肠息肉的药物 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物技术领域，具体涉及一种黄酮类化合物的用途和用于预防和/或治疗家族性肠息肉的药物。本发明通过实验首次发现式I所示化合物能够纠正APC基因突变引起的β‑catenin在细胞核内堆积的障碍，促使β‑catenin转移到细胞膜，能够促进发育异常和畸形的肠绒毛恢复正常的形态，能够减少APC突变引起的肠道息肉数量，从而达到预防和治疗家族性肠息肉的效果。这为家族性肠息肉的药物治疗提供了更多选择，具有很好的应用前景。

Description

一种黄酮类化合物的用途和用于预防和/或治疗家族性肠息 肉的药物
技术领域
本发明属于生物技术领域，具体涉及一种黄酮类化合物的用途和用于预防和/或治疗家族性肠息肉的药物。
背景技术
家族性肠息肉(Familial Adenomatous Polyposis，FAP)是一种遗传性疾病，通常是由APC基因中的突变引起的。息肉是肠道内的小突起或肿块，通常是良性的，但它们可能在患者中演变成恶性肿瘤。此外，FAP患者也可能在其他器官中形成息肉，最常见的是十二指肠。十二指肠内的息肉也可能会恶化为癌症。通常通过从青少年期开始，终身持续的定期结肠镜检查监测和移除发展在结肠内的息肉。为减少癌症的风险，结肠切除手术，即手术将整个结肠移除，是对FAP的常用治疗手段。
β-catenin是一种多功能蛋白质，在细胞内信号传导和基因转录调控中起着关键作用。它是一种重要的结构蛋白，参与形成细胞间的连接，并可与多种蛋白质相互作用，调节细胞的生长、分化、迁移和凋亡。在正常生理状态下，β-catenin在细胞内的水平受到严格调控。然而，当发生某些异常情况时，例如基因突变或异常的信号传导，β-catenin在细胞内的水平会发生变化，导致细胞生长失控，最终可能导致肿瘤的发生。因此，对β-catenin的研究对于理解细胞生物学和肿瘤发生具有重要意义。目前，对于如何调控β-catenin实现FAP的治疗尚未见到相关文献报道。
一些药物，如非甾体抗炎药(NSAIDs)或选择性环氧合酶-2抑制剂(如Celecoxib)，可能对FAP的治疗有一定帮助。这些药物可以减缓息肉的生长，但不是根治性治疗。因此，本领域亟需开发新的FAP治疗药物。
小分子化合物YS434，分子式为：
以及，小分子化合物YS392，分子式为：
据报道(CN201810380559.X防治结直肠癌的黄酮类化合物、CN202210977121.6一种黄酮类化合物用于治疗溃疡性结肠炎的新用途)，该类化合物具有防治结直肠癌和溃疡性结肠炎的功效。然而，该类小分子化合物对于家族性肠息肉的治疗功效尚未见到文献报道。
发明内容
针对现有技术的问题，本发明提供一种黄酮类化合物的用途和用于预防和/或治疗家族性肠息肉的药物。
式Ⅰ所示化合物，或其衍生物，或其药学上可接受的盐，或其晶型，或其立体异构体、或其光学异构体在制备预防和/或治疗家族性肠息肉的药物中的用途，其特征在于，式Ⅰ所示化合的结构式如下：
其中，R选自C1-C10的烷氧基或胺基。
优选的，所述R选自C2的烷氧基或胺基。
优选的，式Ⅰ所示化合物为：
优选的，所述药物用于改善β-catenin在细胞核内的堆积，促使β-catenin转移到细胞膜；
和/或，所述药物用于促进发育异常和/或畸形的肠绒毛恢复正常的形态。
优选的，所述β-catenin的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。
优选的，所述药物的剂型形式为丸剂、片剂、溶液剂、吸入剂或喷雾剂。
本发明还提供一种用于预防和/或治疗家族性肠息肉的药物，它是以式Ⅰ所示化合物，或其衍生物，或其药学上可接受的盐，或其晶型，或其立体异构体、或其光学异构体为活性成分，加上药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成；
式Ⅰ所示化合的结构式如下：
其中，R选自C1-C10的烷氧基或胺基。
优选的，所述R选自C2的烷氧基或胺基。
优选的，式Ⅰ所示化合物为：
优选的，所述药物用于改善β-catenin在细胞核内的堆积，促使β-catenin转移到细胞膜；
和/或，所述药物用于促进发育异常和/或畸形的肠绒毛恢复正常的形态。
优选的，所述药物的剂型形式为丸剂、片剂、溶液剂、吸入剂或喷雾剂。
本发明中，所述β-catenin的氨基酸序列(SEQ ID NO.1)如下：
MATQADLMELDMAMEPDRKAAVSHWQQQSYLDSGIHSGATTTAPSLSGKGNPEEEDVDTSQVLYEWEQGFSQSFTQEQVADIDGQYAMTRAQRVRAAMFPETLDEGMQIPSTQFDAAHPTNVQRLAEPSQMLKHAVVNLINYQDDAELATRAIPELTKLLNDEDQVVVNKAAVMVHQLSKKEASRHAIMRSPQMVSAIVRTMQNTNDVETARCTAGTLHNLSHHREGLLAIFKSGGIPALVKMLGSPVDSVLFYAITTLHNLLLHQEGAKMAVRLAGGLQKMVALLNKTNVKFLAITTDCLQILAYGNQESKLIILASGGPQALVNIMRTYTYEKLLWTTSRVLKVLSVCSSNKPAIVEAGGMQALGLHLTDPSQRLVQNCLWTLRNLSDAATKQEGMEGLLGTLVQLLGSDDINVVTCAAGILSNLTCNNYKNKMMVCQVGGIEALVRTVLRAGDREDITEPAICALRHLTSRHQEAEMAQNAVRLHYGLPVVVKLLHPPSHWPLIKATVGLIRNLALCPANHAPLREQGAIPRLVQLLVRAH QDTQRRTSMGGTQQQFVEGVRMEEIVEGCTGALHILARDVHNRIVIRGLNTIPLFVQLLYSPIENIQRVAAGVLCELAQDKEAAEAIEAEGATAPLTELLHSRNEGVATYAAAVLFRMSEDKPQDYKKRLSVELTSSLFRTEPMAWNETADLGLDIGAQGEPLGYRQDDPSYRSFHSGGYGQDALGMDPMMEHEMGGHHPGADYPVDGLPDLGHAQDLMDGLPPGDSNQLAWFDTDL。
本发明为式I所示的黄酮类化合物提供了一种新的用途，实验发现，该类化合物能够纠正APC基因突变引起的β-catenin在细胞核内堆积的障碍，促使β-catenin转移到细胞膜，能够促进发育异常和畸形的肠绒毛恢复正常的形态，能够减少APC突变引起的肠道息肉数量，从而达到预防和治疗家族性肠息肉的效果。本发明为家族性肠息肉的药物开发提供了新的选择，具有很好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为YS434阻止β-catenin进入细胞核的实验结果图，其中，A为YS434处理48小时后，分别提取细胞胞浆蛋白和细胞核蛋白进行免疫印记实验(Western-blot)的一次代表性检测结果；B为免疫印记实验的检测结果的统计分析结果(*：P<0.05,**:P<0.001)。
图2为YS434促进β-catenin转移至细胞膜的实验结果图，其中，A为YS434处理48小时后，提取细胞膜蛋白进行免疫印记实验(Western-blot)的一次代表性检测结果；B为免疫印记实验的检测结果的统计分析结果(*：P<0.05,***:P<0.0001)。
图3为YS434促进β-catenin转移至细胞膜的实验结果图，其中，A为YS434处理48小时后，使用抗E-cadherin和抗β-catenin抗体进行免疫荧光染色的一次标志性实验结果；B为对抗体标记的E-cadherin和β-catenin进行共定位分析的结果(以定位的皮尔森相关系数显示，**：P<0.001)。
图4为YS434导致APCmin/+小鼠体内肠息肉数量下降的实验结果图，其中，A为给药1个月后，对照组(给玉米油)小鼠和治疗组(给YS434)小鼠小肠部位息肉结节数量统计结果，B为给药1个月后，对照组治疗组小鼠结直肠部位息肉结节数量统计结果(*：P<0.05)。
图5为YS434导致APCmin/+小鼠肠绒毛形态从畸形回复至正常的实验结果图，其中，A为5月龄野生型小鼠(即无APC基因突变的健康小鼠)肠组织石蜡切片的HE染色结果；B为4月龄APCmin/+小鼠给玉米油1个月后的肠组织石蜡切片的HE染色结果；C为4月龄APCmin/+小鼠给YS4341个月后的肠组织石蜡切片的HE染色结果。
具体实施方式
以下实施例和实验例中，未具体说明的试剂和原料均为市售品。
实施例1小分子化合物YS434对家族性肠息肉的治疗效果
需要说明的是，正常人肠上皮细胞难于在体外进行培养，且在体外培养尤其是2D培养中的表现和体内肠上皮细胞差异很大，通常无法用作为上皮细胞功能研究的模型。Caco-2细胞与人正常小肠上皮细胞在形态学上相似，具有相同的细胞极性和紧密连接，分子特征与正常肠上皮细胞也类似，作为通用模型广泛应用于肠上皮细胞的生理功能研究。而人原代结肠癌细胞由于具有分化的潜能，是本申请与细胞分化诱导相关研究的理想模型。
一、YS434在细胞实验中阻止β-catenin进入细胞核
1、实验方法
人结肠细胞系Caco-2，培养于DMEM+10％胎牛血清培养基中，在培养基中加入不同浓度YS434，处理细胞48小时后，收集细胞，使用Thermo-Fisher公司生产的Pierce NE-PER核蛋白与胞浆蛋白抽提试剂盒分别提取细胞核和细胞质蛋白质，进行Western-blot检测。
2、实验结果
结果如图1所示，随着YS434浓度的增加，细胞核中的β-catenin含量降低。这表明YS434能够明显抑制β-catenin进入细胞核。
二、YS434在细胞实验中促进β-catenin转移至细胞膜
1、实验方法
方法1：原代人结肠癌细胞，培养于DMEM+10％胎牛血清培养基中，在培养基中加入不同浓度YS434，处理细胞48小时后，收集细胞，使用Thermo-Fisher公司的Mem-PER Plus膜蛋白提取试剂盒提取细胞膜蛋白质，进行Western-blot检测。
方法2：原代人结肠癌细胞，接种于有基质胶打底的培养皿中，培养于DMEM+10％胎牛血清培养基中，在培养基中加入YS434(2μg/ml)，处理48小时后，进行β-catenin和细胞膜标志物E-cadherin免疫荧光染色检测。
2、实验结果
方法1的实验结果如图2所示，YS434处理后，存在具有剂量依赖的细胞膜上β-catenin增加的现象(内参膜蛋白ATPase阳性，核蛋白lamin和胞浆蛋白GAPDH阴性指示检测样本为膜蛋白)，说明YS434处理能够特异性地促进β-catenin在细胞膜上定位。方法2的实验结果如图3所示，在DAPI染色显示的细胞核中的β-catenin染色减少，说明YS434处理抑制了β-catenin进入细胞核。同时，以E-cadherin染色指示的细胞膜位置附近β-catenin增加，并且统计分析证实β-catenin与膜蛋白E-cadherin共定位系数变大，均提示YS434处理引起β-catenin往细胞膜聚集。
三、YS434导致APCmin/+小鼠体内肠息肉数量明显下降
1、实验方法
取4月龄APCmin/+小鼠(购自集萃药康公司)，每隔5日按照20mg/kg体重通过灌胃法给予YS434(溶于玉米油)，对照组只给予玉米油灌胃，持续1个月。1月后取对照组和YS434处理组小鼠肠，统计结节数量。
2、实验结果
结果如图4所示，YS434处理后，肠息肉结节数量明显低于对照组。说明YS434有效抑制和扭转了APC突变引起的肠息肉发生。
四、YS434导致APCmin/+小鼠肠绒毛形态从畸形回复至正常
1、实验方法
取4月龄APCmin/+小鼠，每隔5日按照20mg/kg体重通过灌胃法给予YS434(溶于玉米油)，对照组只给予玉米油灌胃，持续1个月。1月后取对照组和YS434处理组小鼠肠组织，制备石蜡切片，进行H&E染色观察。
2、实验结果
如图5所示，APCmin/+小鼠小肠绒毛肿胀、扭曲变形，YS434处理使小肠绒毛形态回复了正常。
通过上述实验数据可以看到，本发明提供的化合物能够纠正APC基因突变引起的β-catenin在细胞核内堆积的障碍，促使β-catenin转移到细胞膜，能够促进发育异常和畸形的肠绒毛恢复正常的形态，能够减少APC突变引起的肠道息肉数量，从而达到预防和治疗家族性肠息肉的效果。这为家族性肠息肉的药物治疗提供了更多选择，具有很好的应用前景。

Claims (10)

1.式Ⅰ所示化合物，或其衍生物，或其药学上可接受的盐，或其晶型，或其立体异构体、或其光学异构体在制备预防和/或治疗家族性肠息肉的药物中的用途，其特征在于，式Ⅰ所示化合的结构式如下：
其中，R选自C1-C10的烷氧基或胺基。
2.按照权利要求1所述的用途，其特征在于：所述R选自C2的烷氧基或胺基。
3.按照权利要求2所述的用途，其特征在于：式Ⅰ所示化合物为：
4.按照权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物用于改善β-catenin在细胞核内的堆积，促使β-catenin转移到细胞膜；
和/或，所述药物用于促进发育异常和/或畸形的肠绒毛恢复正常的形态。
5.按照权利要求4所述的用途，其特征在于：所述β-catenin的氨基酸序列如SEQ IDNO.1所示。
6.按照权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物的剂型形式为丸剂、片剂、溶液剂、吸入剂或喷雾剂。
7.一种用于预防和/或治疗家族性肠息肉的药物，其特征在于：它是以式Ⅰ所示化合物，或其衍生物，或其药学上可接受的盐，或其晶型，或其立体异构体、或其光学异构体为活性成分，加上药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成；
式Ⅰ所示化合的结构式如下：
其中，R选自C1-C10的烷氧基或胺基。
8.按照权利要求7所述的药物，其特征在于：所述R选自C2的烷氧基或胺基。
9.按照权利要求8所述的药物，其特征在于：式Ⅰ所示化合物为：
10.按照权利要求6所述的药物，其特征在于：所述药物的剂型形式为丸剂、片剂、溶液剂、吸入剂或喷雾剂。
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