SK286501B6 - Použitie alfa-halogénakryloyl-distamycínového derivátu na výrobu liečiva na liečenie nádorov - Google Patents

Použitie alfa-halogénakryloyl-distamycínového derivátu na výrobu liečiva na liečenie nádorov Download PDF

Info

Publication number
SK286501B6
SK286501B6 SK1600-2002A SK16002002A SK286501B6 SK 286501 B6 SK286501 B6 SK 286501B6 SK 16002002 A SK16002002 A SK 16002002A SK 286501 B6 SK286501 B6 SK 286501B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
amino
methyl
carbonyl
pyrrol
gsh
Prior art date
Application number
SK1600-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK16002002A3 (sk
Inventor
Maria Cristina Rosa Geroni
Paolo Cozzi
Italo Beria
Original Assignee
Pharmacia Italia S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Italia S. P. A. filed Critical Pharmacia Italia S. P. A.
Publication of SK16002002A3 publication Critical patent/SK16002002A3/sk
Publication of SK286501B6 publication Critical patent/SK286501B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Je opísaný alfa-halogénakryloylový-distamycínový derivát všeobecného vzorca (I), alebo jeho farmaceuticky prijateľná soľ na prípravu liečiva na liečenie nádorov nadexprimujúcich GSH/GSTs systém. Nádory zahŕňajú gastrointestinálne nádory, medzi ktorépatrí ezofágový, žalúdočný, konečníkový, hepatocelulárny a pankreatický nádor, rakovinu maternice avaječníkov, rakovinu hlavy a krku, pľúcny karcinóm a NSCL karcinóm a metastatické nádory pečene od rakoviny gastrointestinálneho traktu, maternice, vaječníkov a pľúc.

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka použitia α-halogénakryloyl-distamycínového derivátu, najmä α-bróm- a a-chlórakryloyl-distamycínových derivátov na výrobu liečiva na liečenie nádorov súvisiacich s vysokými hladinami glutatiónu a/alebo glutatión-S-transferáz.
Konkrétnejšie sa predložený vynález týka použitia na výrobu liečiva na liečenie človeka, u ktorého bol diagnostikovaný nádor nadexprimujúci skupinu glutatión/glutatión-S-transferáz, tu ďalej označovaných ako GSH/GSTs systém, pri ktorom sa používajú uvedené akryloyl-distamycínové deriváty.
Doterajší stav techniky
GSH má rozhodujúcu ochrannú úlohu proti bunkovému poškodeniu mnohými toxickými infekciami. Predklinické a klinické štúdie ukázali koreláciu medzi GSH/GTSs nadexpresiou a rakovinou alebo reakciou rakoviny na chemoterapiu. Zmeny detoxikačného systému založeného na GSH (pozostávajúceho z GSH a z GHS súvisiacimi enzýmami, GSTs) súviseli taktiež s rôznymi reakciami na niektoré protinovotvarové činidlá.
Tak GSH, ako CSTs sú všade prítomné v niektorých ľudských tkanivách, ako sú napríklad krvné bunky, plazma, sérum, obiehajúce častice a patologické (nádorové) tkanivá. Pozri napríklad všeobecný odkaz na GSH a GSTs, Cancer Res. 1994, 54, 4313 až 4320 ; Brit. J. Cancer 1995, 72(2/ 324 až 326 ; DDT 1998, 3, 113 až 121.
GSTs a najviac GST-π sú prítomné vo vysokých hladinách v prevažnej väčšine typov nádorov. Zvýšená aktivita GSH/GSTs pri porovnaní s normálnym tkanivom bola nájdená v niekoľkých nádorových tkanivách, napríklad pri interstinálnych nádoroch (vrátane ezofágového, žalúdočného, konečníkového, hepatocelulárneho a pankreatického), pri rakovine maternice a vaječníkov, rakovine hlavy a krku, pľúcneho karcinómu a NSCL karcinómu a pri metastatických nádoroch pochádzajúcich od konečníka, žalúdka a žlčníka [Cancer Res. 1989,49, 5225 až 5229; Clinical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology 1991, 27 (4,5), 337 až 386.].
Na zaistenie úlohy GSH/GSTs v neaktivite a/alebo rezistencii nádorových buniek proti cytotoxickým liekom boli použité dva hlavné experimentálne postupy. Prvý z nich zahŕňal štúdie, v ktorých boli korelované zvýšené hladiny alebo expresie a aktivity GSH/GSTs so zvýšenými hladinami rezistencie na lieky. Tento prístup bol uskutočnený taktiež modelovaním GSH/GSTs aktivity pomocou GSH inhibítorov, ako je BSO (sulfoximín butionínu), aby sa zabránila alebo predišla rezistencia na liečivo. Druhý prístup, používaný v štúdiách transfekcie, poskytol funkčný odkaz, že GSH/GSTs spôsobili rezistenciu na liečivo.
Existuje dôkaz, že GSH/GSTs majú hlavnú úlohu pri rezistencii na alkylačné činidlá (napr. melpalan, chlórambucín, cyklofosfamid, ifosfamidový yperit a BCNU) a komplex platiny, ako je cisplatina, karboplatina a oxaliplatina [Biochem. Pharmacol. 1986, 35, 3405 až 3409.]. Nedávno bola úloha GSH v rezistencii na lieky spojená s reguláciou aktivity proteínov súvisiacich s rezistenciou na viacej liekov (MPR), ktorá prepožičiava rezistenciu na rôzne cytotoxické činidlá vrátane antracyklínov (napr. doxorubicínu, idarubicínu, epirubicínu a ich derivátov), epidofylotoxínov (napr. etoposidu a teniposidu), vinea alkaloidov (napr. vinblastinu a vineristinu) a taxánov (napr. paclitaxelu a docetaxelu ([Eur. J. Cancer 1996, 32, 845 až 957; Seminars in Oncoll. 1997, 24(5), 580 až 591.].
Teraz sa zistilo, že na rozdiel od iných dobre známych cytotoxických distamycínových derivátov sú tie, ktoré nesú a-bróm- alebo α-chlórakryloylovú skupinu, ako je ďalej uvedené v predmete predloženého vynálezu, prekvapivo účinné pri liečení nádorov nadexprimujúcich GSH/GSTs systém, teda nádorov, o ktorých je známe, že slabo odpovedajú na konvenčné protinádorové terapie a/alebo spôsobujú rezistenciu, len čo sú podané terapeuticky cytotoxické činidlá.
Distamycín A a jeho analógy, ktoré sú tu ďalej označované ako distamycín a deriváty podobajúce sa distamycínu, sú v oblasti techniky známe ako cytotoxické činidlá užitočné v protinádorovej terapii. Distamycín A je antibiotická látka s protivírusovou a protiprotozoálnou aktivitou, ktorá má polypyrolovú časť [Náture 1964, 203, 1064; J. Med. Chem. 1989, 32, 774 až 778 (1989).]. Medzinárodné patentové prihlášky č. WO 90/11277, WO 98/04524, WO 98/21202, WO 99/50265 a WO 99/50266 rovnako ako sprevádzajúca ešte nepublikovaná medzinárodná patentová prihláška č. PCT/EP00/11714 (podaná 23.11.2000 a nárokovaná priorita z GB patentovej prihlášky 9928703.9), všetky od toho istého prihlasovateľa a všetky tu zahrnuté ako odkaz, opisujú akryloylové distamycínové deriváty, v ktorých je amidová časť distamycínu prípadne nahradená koncovou skupinou obsahujúcou atóm dusíka, ako je napríklad kyanamidínová, N-metylamidínová, guanidínová, karbamoylová, amidoximová, kyanová a podobná skupina, a/alebo v ktorom polypyrolová časť distamycínu alebo jeho časť je nahradená rôznymi karbocyklickými alebo heterocyklickými časťami.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu je použitie α-halogénakryloyl-distamycínového derivátu všeobecného vzorca (I)
s v ktorom
R1 znamená atóm brómu alebo atóm chlóru a R2 znamená skupinu vzorca (II)
v ktorom m je 0 alebo 1;
n je 4;
r je 0;
X a Y sú CH skupina,
B je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z
kde
R5, R6 a R7 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vodík alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo jeho farmaceutický prijateľnej solí na výrobu liečiva na liečenie nádorov nadexprimujúcich GSH/GSTs systém.
Podľa vynálezu nádory nadexprimujúce GSH/GSTs systém zahrnujú gastrointestinálne nádory, medzi ktoré patrí ezofágový, žalúdočný, konečnikový hepatocelulámy pankreatický nádor, rakovina maternice a vaječníkov, rakovinu hlavy a krku, pľúcny karcinóm a NSCL karcinóm a taktiež metastatické nádory pečene pochádzajúce od rakoviny gastrointestinálneho traktu, maternice, vaječníka, pľúc.
Ďalším uskutočnením tohto vynálezu je použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) na výrobu liečiva na liečenie nádorov, ktoré nadexprimujú GSH/GSTs systém ako výsledok predchádzajúceho chemoterapeutického ošetrenia prvej línie cytotoxickým činidlom.
Cytotoxickým činidlom môžu byť alkylačné činidlá, napríklad melphalan, chlorambucil, cyklofosfamid, ifosfamidový yperit a BCNU, platinové komplexy, napríklad cisplatinu, karboplatinu a oxaliplatinu, antracyklíny, napríklad doxorubicín, epirubicín a ich deriváty, epidofylotoxíny, napríklad etoposid a teniposid, vinea alkaloidy, napríklad vinblastín a vineristín a taxány, napríklad paclitaxel a docetaxel.
V predloženom opise, pokiaľ nie je uvedené inak, pojem alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka znamenajú priamu alebo vetvenú skupinu vybranú z metylu, etylu, propylu, izopropylu, butylu, izobutylu, jec-butylu, terc -butylu, metoxyskupiny, etoxyskupiny, propoxyskupiny, izopropoxyskupiny, butoxyskupiny, izobutoxyskupiny, sec-butoskupiny a íerc-butoxyskupiny.
Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú soli s farmaceutický prijateľnými anorganickými alebo organickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, octová, propiónová, jantárová, malónová, citrónová, vínna, metánsulfónová, 4-toluénsulfónová a podobne.
Príkladmi výhodných zlúčenín všeobecného vzorca (I) na výrobu liečiva na liečenie nádorov nadexprimujúcich GSH/GSTs systém, prípadne vo forme farmaceutický prijateľných solí, výhodne hydrochloridov, sú
1. hydrochlorid N-(5-{[5-{[5{[2-{[amino(imino)metyl]amino}etyl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)-4-[(2-brómakryloyl)amino] -1 -metyl-pyrol-2-karboxamidu,
2. hydrochlorid N-(5-{[5-[[5{[2-{[amino(imino)metyl]amino}propyl)amino]karbonyl)-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl]-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)-4-[(2-brómakryloyl)amino]-1 -metyl-pyrol-2-karboxamidu,
3. hydrochlorid N-(5-{[5-{ [5 {[3-amino-3-iminopropyl]amino Jkarbonyl)-1 -metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)-4-[(2-brómakryloyl)amino]-l-metyl-pyrol-2-karboxamidu,
4. hydrochlorid N-(5- {[5- {[5 {[3 -amino-3-iminopropyl]amino} karbonyl)-1 -metyl-1 H-pyrol-3 -yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -metyl- lH-pyrol-3-yl)-4-[(2-brómakryloyl)amino]-1 -metyl- 1 -H-imidazol-2-karboxamidu,
5. hydrochlorid N-(5- {[5- {[5 {[3-amino-3-iminopropyl]aniino{karbonyl)-1 -metyl-1 H-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)ammo]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)-3-[(2-brómakryloyl)amino]-l-metyl-lH-pyrol-5-karboxamidu,
6. hydrochlorid N-(5-{[5-{[5{[3-amino-3-oxopropyl]amino}karbonyl)-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)-3-[(2-brómakryloyl)amino]-l-metyl-1-H-pyrol -2-karboxamid,
7. hydrochlorid N-(5- {[5- {[5 - {[2- {[amino(imino)metyl]amino}etyl)amino]karbonyl}-1 -metyl-1 H-pyrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3-yl)-4-[(2-chlórakryloyl)amino]-1 -metyl-1 H-pyrol-2-karboxamidu,
8. hydrochlorid N-(5- {[5-{[5- {[3- {[amino(imino)metyl]amino }propyl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)-4-[(2-brómakryloyl)amino]-! -metyl-1 -H-pyrol-2-karboxamidu,
9. hydrochlorid N-(5-{[5-{[5-{[3-amino-3-iminopropyl)amino]karbonyl]-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3 -yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3 -yl)-4-[(2-brómakry loyl)amino]-1 -metyl-l-H-pyrol-2-karboxamidu a
10. N-(5-{[5-{[5-{[3-{[aminokarbonyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-l-metyl-lH-pyrol-3-yl}amino)karbonyl]-l-metyl-lH-pyrol-3-yl}amino]karbonyl]-l-metyl-lH-pyrol-3-yl}amino)karbonyl]-l-metyl-l-H-pyrol-3yl]4-[(2-brómakryloyl)amino]-l-metyl-lH-pyrol-2-karboxamid.
Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (I), buď špecificky identifikované samy osebe, alebo všeobecnými vzorcom, sú známe alebo sa ľahko pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané napríklad v uvedených medzinárodných patentových prihláškach č. WO 90/11277, WO 98/04524, WO 99/50265 a WO 99/50266 a taktiež v sprevádzajúcej medzinárodnej patentovej prihláške číslo PCT/EPOÓ/11714.
Farmakológia : Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu sú vysoko účinné pri liečení nádorov súvisiacich s vysokými hladinami GSH/GSTs a majú použitie pri liečení niektorých nádorov, ktoré zriedka odpovedajú alebo dokonca nie sú citlivé na konvenčné chemoterapeutické činidlá.
Úloha GSH na cytotoxickú aktivitu zlúčenín všeobecného vzorca (I) bola skúmaná testovaním zlúčenín na chemorezistentnú nádorovú bunkovú sublíniu prezentujúcu vyššie hladiny GSH/GSTs, ako je tomu v rodičovskej bunkovej línii. Použitým modelom bola myšia leukémia (L 1210/L-PAM) rezistentná na melphalan (L-PAM), ktorá má trojnásobne zvýšené množstvo GSH (25,8 nmólu/106 buniek) vzhľadom na normálnu bunkovú líniu L 1210 (7,7 nmólu/106 buniek) (tabuľka I).
Testovanými zlúčeninami všeobecného vzorca (I) sú: hydrochlorid N-(5 - {[5 - {[5 {[2- {[amino(imino)metyl]amino} etyl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3 -yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3 -yl)-4-[(2-bróm-akryloy 1)amino]-l-metyl-pyrol-2-karboxamidu, vnútorný kód PNU 166196 a hydrochlorid N-(5-{[5-{[5{[3-aminoiminopropyl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3 -yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3 -yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3 -yl)-4 -[(2-brómakryloyl)amino]-1 -metyl-1 H-pyrol-2-karboxamidu, vnútorný kód PNU 151807.
Distamycínový derivát 3-[l-metyl-4-[l-metyl-4-[l-metyl-4-[N,N-bis-(2-chlóretyl)amino]benzénkarboxamido]pyrol-2-karboxamido]pyrol-2-karboxamido]pyrol-2-karboxamido]propionamídín, lepšie známy ako tallimustín a L-PAM boli testované ako kontroly pri rovnakých experimentálnych podmienkach.
Dáta, opísané v tabuľke 1, jasne ukazujú, že cytotoxicita zlúčenín všeobecného vzorca (I) bola trikrát zvýšená v L1210/L-PAM bunkách vzhľadom na bunky L1210 (PNU 166196 = IC5() 49, respektíve 1,62 ng/ml; 151807 = IC50 0,26, respektíve 0,86 ng/ml). Cytoxicita tallimustínu bola v týchto dvoch bunkových líniách porovnateľná; oproti tomu cytotoxicita L-PAM bola nižšia v L1210/L-PAM bunkách ako v L1210 bunkách.
Tabuľka 1
Bunková línia GSH (nmó- lov/106 buniek Cytotoxicita2 IC5o (ng/ml)
PNU 166196 PNU 151807 Tallimustín L-PAM
L1210 2,7 1,62 0,86 22,5 1650
L1210/L-PAM 25,8 0,49 0,26 27,4 8100
a Bunky boli inkubované so zlúčeninou 48 hodín. Inhibícia rastu bola stanovená spočítaním prežívajúcich buniek.
Ďalší dôkaz relevantnosti hladín GSH pre cytotoxicitu zlúčenín všeobecného vzorca (I) bol získaný stanovením vplyvu pred ošetrením BSO (sulfoximínom L-S, R-butionínu) na vnímavosť buniek A2780 ľudského vaječníka na ich cytotoxický a apoptický účinok.
BSO je účinný a špecifický inhibítor γ-glutamylcysteínovej syntetázy, stupňa limitujúceho rýchlosť pri biosyntéze GSH. Vymiznutie intracelulámeho GSH vplyvom BSO významne zvyšuje cytotoxicitu mnohých protinádorových liekov, principiálne alkylačných činidiel, ako je melphalan a chlórambucil a platinových zlúčenín, ako je cisplatina, karboplatina a oxaliplatina [Chemico-Biolocical Internactions 1998, 111, 239 až 254.].
Ako je uvedené v tabuľke II, cytotoxicita (percentá inhibície rastu) a apoptický účinok (percentá buniek s apoptickou morfológiou) PNU 166196, ako reprezentatívnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), boli významne znížené v bunkách A2780 vopred ošetrených BSO pri porovnaní s bunkami neošetrenými BSO.
Tabuľka 2
Ošetrenia“ Dávka Inhibícia rastu (%) Apoptóza (%)
PNU 166196 300 ng/ml 1000 ng/ml 3000 ng/ml 43 + 2,5 64.5 ± 14,5 77.5 ± 6,5 17.5 ±6,5 49.5 ± 15,5 74.5 + 15,5
PNU 166196 + 0,1 mM BSO 300 ng/ml 1000 ng/ml 3000 ng/ml 31,5 + 2,5 33 ± 11 38 ±7 1.5 ±0,5 5.5 ±2,5 11.5 ±5,5
BSOb MM 2,5 ± 0,2 0
3 Bunky boli inkubované so zlúčeninou 48 hodín. Inhibícia rastu bola stanovená spočítaním prežívajúcich buniek a apoptóza bola vyhodnotená morfologicky.
b Bunky boli vystavené pôsobeniu BSO počas 24 hodín pred a počas ošetrenia PNU 166196.
PNU 166196 mal zníženú cytotoxicitu v bunkách A2780 vopred ošetrených BSO vzhľadom na neošetrené bunky (38, respektíve 77,5 % inhibícia rastu pri 3000 ng/ml). Znížená aktivita PNU 166196 v nádorových bunkách vopred ošetrených BSO bola potvrdená taktiež testovaním percenta buniek s apoptickou morfológiou +/- BSO (11,5, respektíve 74,5 % pri 3000 ng/ml).
Uvedené výsledky podporujú zistenie, že in vitro aktivita α-bróm- a a-chlórakryloyl-distamycínových derivátov všeobecného vzorca (I) je veľmi ovplyvnená prítomnosťou vysokých hladín GSH. Dôsledkom je to, že tieto zlúčeniny sú obzvlášť užitočné pri liečení nádorov nadexprimujúcich GSH/GSTs.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať obvyklými spôsobmi, napríklad parenterálne, napr. intravenóznou injekciou alebo infúziou, intramuskuláme, subkutálne, miestne alebo orálne.
Dávkovanie závisí od veku, hmotnosti a stavu pacienta a od spôsobu podávania. Napríklad vhodným dávkovaním pri podávaní dospelým ľudom môže byť dávka v rozmedzí od 0,05 do 100 mg v jednej dávke jeden až štyrikrát denne.
Farmaceutické prostriedky môžu obsahovať ako účinnú zložku účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi a obvykle sa vyrábajú konvenčnými spôsobmi.
Napríklad roztoky pre intravenózne injekcie alebo infúzie môžu obsahovať sterilnú vodu ako nosič alebo výhodne môžu existovať vo forme sterilných vodných izotonických soľných roztokov. Suspenzie alebo roztoky pre intramuskuláme injekcie môžu obsahovať, spoločne s účinnou zlúčeninou, farmaceutický prijateľný nosič, napr. sterilnú vodu, olivový olej, etyloleát, glykoly, napr. propylénglykol, a ak je to žiaduce, vhodné množstvo hydrochloridu lidokainu. Vo forme miestneho prostriedku, napr. krému, emulzie alebo pasty na použitie pri dermatologickom liečení, sa účinná zložka môže zmiešať s konvenčnými olej ovitými alebo emulgujúcimi nosičmi.
Prostriedky v pevnej forme, napr. tablety a tobolky, môžu obsahovať spolu s účinnou zlúčeninou riedidlá, napr. laktózu, dextrózu, sacharózu, celulózu, kukuričný škrob a zemiakový škrob, mazadlá, napr. oxid kremičitý, mastenec, kyselinu stearovú, stearát horečnatý alebo vápenatý a/alebo polyetylénglykoly, spojivové činidlá, napr. škroby, arabské gumy, želatínu, metylcelulózu, karboxymetylcelulózu a polyvinylpyrolidón, dezintegrujúce činidlá, napr. škrob, kyselinu algínovú, algináty a sodnú soľ glykolátu škrobu, šumivé zmesi, farbivá, sladidlá, zvlhčujúce činidlá, napríklad lecitín, polysorbáty a laurylsulfáty a všeobecne netoxické a farmalogicky neúčinné látky používané vo farmaceutických prípravkoch. Uvedené farmaceutické prípravky sa môžu vyrábať známym spôsobom, napríklad miešaním, granulovaním, tabletovaním, poťahovaním cukrom alebo poťahovaním filmom.
Ďalej predložený vynález opisuje spôsob ošetrovania nádorov nadexprimujúcich GSH/GSTs systém u pacienta, ktorý to potrebuje, ktorý zahŕňa podávanie prostriedku podľa vynálezu uvedenému pacientovi. Nasledujúce príklady sú tu uvedené na lepšiu ilustráciu predloženého vynálezu bez akýchkoľvek jeho obmedzení.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Cytotoxická aktivita zlúčenín všeobecného vzorca (I) na nádory súvisiace s vysokými hladinami GSH
Zlúčeniny hydrochlorid N-(5- {[5- {[5 {[2- {[amino(imino)metyl]amino} etyl)amino]karbonyl} -1 -metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)-4-[(2-brómakryloyl)amino]-l-metyl-lH-pyrol-2-karboxatnidu (PNU 166196) a hydrochlorid N-(5-{[5-{[5{[3-{[amino-3-iminopropyl)-amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amnio]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)-4-[(2-brómakryloyl)amino]-l-metyl-lH-pyrol-2-karboxamidu, pripravené podľa spisu WO 98/04254 a WO 90/11277, sa rozpustia v sterilnej vode a bezprostredne sa použijú na pokusy.
Cytotoxická aktivita bola stanovená na bunkovej línii L1210 myšej lymfatickej leukémie a na L-PAM rezistentnej bunkovej línii Ľ1210/L-PAM. Bunky sa nechali rásť in vitro ako stabilizované kultivačné suspenzie. Bunky L1210 sa udržiavali v médiu RPMI 1640 obsahujúcom β-merkaptoetanol (10 μΜ). Bunky L1210/L-PAM boli udržiavané v médiu RPMI 1640, obsahujúcom β-merkaptoetanol (50 μΜ). Všetky kultivačné médiá (Biowhittaker, Anglicko) boli doplnené 10 % plodového teľacieho séra (Biological Industries, Izrael) a 2 mM L-glutamínu (Biowhittaker, Anglicko).
Cytotoxická aktivita bola stanovená na exponenciálne rastúce bunky. Bunky L1210 a L1210/L-PAM boli vysiate na dosky s 24 jamkami v koncentrácii 50 000 buniek/ml a ihneď ošetrované liekom počas 48 hodín.
Inhibícia rastu bola vyhodnotená spočítaním prežívajúcich buniek počítačom buniek (Coulter Counter). Antiproliferačná aktivita liekov bola vypočítaná z kriviek vzťahu dávka-reakcia a vyjadrená ako IC5() (koncentrácia inhibujúca 50 % rast buniek v ošetrených kultúrach vzhľadom na neošetrené kontroly). Všetky pokusy boli urobené dvakrát.
Výsledky sú opísané v priloženej tabuľke 1 aj s komentárom.
Príklad 2
Cytotoxicita a apoptický účinok PNU 166196 na bunky A2780 vopred ošetrené BSO
Zlúčenina PNU 166196 (pozri príklad 1) bola rozpustená v sterilnej vode a bezprostredne použitá na pokusy. BSO bol rozpustený v sterilnej vode a sfiltrovaný 0,2 pm filtrom.
Cytotoxická aktivita bola stanovená na bunkovej línii karcinómu ľudského vaječníka A2780. Bunky rástli in vitro ako jednovrstvové kultúry v médiu RPMI 1640 (Biowhittaker, Anglicko) doplnenom 10 % plodového teľacieho séra (Biological Industries, Izrael) a 2 mM L-glutaminu (Biowhittaker, Anglicko).
Cytotoxická aktivita bola stanovená na exponenciálne rastúce bunky. Bunky A2780 boli vysiate na dosky so 6 jamkami v koncentrácii 100 000 buniek/ml po 2 ml a inkubované 24 hodín BSO a nakoniec vystavené pôsobeniu rôznych koncentrácií PNU 166 196 (neošetrené bunky boli inkubované iba s médiom).
Po 24 hodinách ošetrenia liekom bola inkubácia rastu buniek vyhodnotená na monovrstve buniek, zatiaľ čo pre morfologické hodnotenie boli použité Hotujúce bunky.
Apoptóza bola hodnotená fluorescenčným mikroskopom. Na konci ošetrenia boli flotujúce bunky izolované, premyté PBS, fixované v 70 % ľadom ochladenom etanole a skladované do analýzy (maximálne 5 dní) pri -20 °C. Bunky boli potom odstredené a palety vyfarbené 50 pg/ml propidiumjodidu, 0,001 % Nonidetom P40 a 60 jednotkami/ml RNázy a skladované v tme pri 37 °C počas 30 minút. Bunky boli potom odstreďované a palety boli resuspendované v 50 μΜ PBS. Aspoň 600 buniek náhodne vybraných z dvoch nezávisle pripravených sterov boli skúmané na jadrové morfologické zmeny (kondenzáciu chromatínu a fŕagmentáciu DNA) použitím fluorescenčného mikroskopu (pozri Int. J. Cacner 1996, 65, 491 až 497.). Všetky pokusy boli urobené dvakrát. Výsledky sú opísané v priloženej tabuľke 2 spolu s komentárom.

Claims (5)

1. Použitie α-halogénakryloyl-distamycínového derivátu všeobecného vzorca (I) v ktorom
R1 znamená atóm brómu alebo atóm chlóru a
R2 znamená skupinu vzorca (II) v ktorom m je 0 alebo 1;
nje 4;
rjeO;
X a Y sú CH skupina,
B je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z w, kde
R5, R6 a R7 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vodík alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie nádorov u človeka, u ktorého bol diagnostikovaný nádor nadexprimujúci GSH/GSTs systém.
2. Použitie podľa nároku 1, v ktorom nádor u človeka s diagnostikovaným nádorom nadexprimujúci GSH/GSTs systém je vybraný z gastrointestinálych nádorov, medzi ktoré patrí ezofágový, žalúdočný, konečníkový, hepatocelulárny a pankreatický nádor, rakoviny maternice a vaječníkov, rakoviny hlavy a krku, pľúcneho karcinómu a NSCL karcinómu a metastatických nádorov pečene pochádzajúcich od rakoviny gastrointestmálneho traktu, maternice, vaječníkov a pľúc.
3. Použitie podľa nároku 1, v ktorom nadexpresia GSH/GSTs systému je výsledkom predchádzajúceho chemoterapeutického ošetrenia v prvej línii cytotoxickým činidlom.
4. Použitie podľa nároku 3, v ktorom cytotoxické činidlo je vybrané z alkylačných činidiel, medzi ktoré patrí melphalan, chlórambucil, cyklofosfamid, ifosfamidový yperit a BCNU, platinových komplexov, medzi ktoré patrí cisplatina, karboplatina a oxaliplatina, antracyklínov, medzi ktoré patrí doxorubicín, idarubicín, epirubicín a ich deriváty, epidofylotoxínov, medzi ktoré patrí etoposid a teniposid, vinea alkaloidov, medzi ktoré patrí vinblastín a vineristín, a taxánov, medzi ktoré patri paclitaxel a docetaxel.
5. Použitie podľa nároku 1, v ktorom α-halogénakryloyl-distamycínový derivát všeobecného vzorca (I) je hydrochlorid N-(5-{[5-{[5{[2-{[amino(imino)metyl]amino)etyl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-ÍH-pyrol-3-yl)-4-[(2-brómakryloyl)amino] -1 -metyl-1 H-pyrol-2 -karboxamidu.
SK1600-2002A 2000-05-08 2001-04-19 Použitie alfa-halogénakryloyl-distamycínového derivátu na výrobu liečiva na liečenie nádorov SK286501B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0011059.3A GB0011059D0 (en) 2000-05-08 2000-05-08 Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione
PCT/EP2001/004470 WO2001085144A2 (en) 2000-05-08 2001-04-19 Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumors associated with high levels of glutathione

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK16002002A3 SK16002002A3 (sk) 2003-04-01
SK286501B6 true SK286501B6 (sk) 2008-11-06

Family

ID=9891173

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1600-2002A SK286501B6 (sk) 2000-05-08 2001-04-19 Použitie alfa-halogénakryloyl-distamycínového derivátu na výrobu liečiva na liečenie nádorov

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7030089B2 (sk)
EP (1) EP1280527B1 (sk)
JP (1) JP2003532669A (sk)
KR (1) KR100776184B1 (sk)
CN (1) CN1258362C (sk)
AR (1) AR029518A1 (sk)
AT (1) ATE300944T1 (sk)
AU (2) AU2001260227B2 (sk)
BR (1) BR0110628A (sk)
CA (1) CA2409664C (sk)
CZ (1) CZ300791B6 (sk)
DE (1) DE60112423T2 (sk)
DK (1) DK1280527T3 (sk)
EA (1) EA007506B1 (sk)
EE (1) EE200200605A (sk)
ES (1) ES2244618T3 (sk)
GB (1) GB0011059D0 (sk)
HK (1) HK1054193B (sk)
HU (1) HUP0301882A2 (sk)
IL (2) IL152388A0 (sk)
MX (1) MXPA02010962A (sk)
NO (1) NO20025303L (sk)
NZ (1) NZ522234A (sk)
PL (1) PL201289B1 (sk)
PT (1) PT1280527E (sk)
SK (1) SK286501B6 (sk)
TW (1) TWI284643B (sk)
WO (1) WO2001085144A2 (sk)
ZA (1) ZA200208531B (sk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0011059D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Pharmacia & Upjohn Spa Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione
GB0015446D0 (en) * 2000-06-23 2000-08-16 Pharmacia & Upjohn Spa Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivates,taxanes and/or antimetabolites
GB0015447D0 (en) 2000-06-23 2000-08-16 Pharmacia & Upjohn Spa Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents
GB0016447D0 (en) 2000-07-04 2000-08-23 Pharmacia & Upjohn Spa Process for preparing distamycin derivatives
IT1318696B1 (it) * 2000-09-15 2003-08-27 Pharmacia & Upjohn Spa Coniugati di glutatione con derivati della distamicina ad attivita'antitumorale.
US6969592B2 (en) 2001-09-26 2005-11-29 Pharmacia Italia S.P.A. Method for predicting the sensitivity to chemotherapy
ES2299692T3 (es) * 2002-04-02 2008-06-01 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Terapia combinada contra tumores que comprende derivados de distmicina acriloil sustituido y radioterapia.
ES2867965T3 (es) * 2015-10-15 2021-10-21 Advanced Biodesign Compuestos de aminotioléster o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para utilizar en el tratamiento del cáncer

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT387013B (de) 1985-07-16 1988-11-25 Erba Farmitalia Verfahren zur herstellung von poly-4-aminopyrrol -2-carboxamidoderivaten
GB8612218D0 (en) 1986-05-20 1986-06-25 Erba Farmitalia Site specific alkylating agents
DE3768419D1 (de) 1986-10-07 1991-04-11 Boehringer Biochemia Srl Pharmazeutische zusammensetzungen mit antineoplastischer wirkung.
GB8906709D0 (en) * 1989-03-23 1989-05-10 Creighton Andrew M Acryloyl substituted pyrrole derivatives
JP2919867B2 (ja) 1989-09-27 1999-07-19 千寿製薬株式会社 抗腫瘍剤
IT1272234B (it) * 1994-05-02 1997-06-16 Consiglio Nazionale Ricerche Derivati glutationici delle antracicline e procedimento per ottenerli.
GB9416005D0 (en) * 1994-08-08 1994-09-28 Erba Carlo Spa Peptidic compounds analogous to distamycin a and process for their preparation
US5880097A (en) * 1996-01-04 1999-03-09 Terrapin Techologies, Inc. Tethered prodrugs
CA2244139C (en) 1996-02-02 2005-06-07 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
GB9610079D0 (en) 1996-05-14 1996-07-17 Pharmacia Spa Distamycin deriratives process for preparing them and their use as antitumor and antiviral agents
GB9615692D0 (en) * 1996-07-25 1996-09-04 Pharmacia Spa Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
GB9623522D0 (en) * 1996-11-11 1997-01-08 Pharmacia & Upjohn Spa Benzoheterocycle distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumour and antiviral agents
GB9727524D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Synergistic antitumor composition containing a biologically active ureido compound
GB9806692D0 (en) * 1998-03-27 1998-05-27 Pharmacia & Upjohn Spa Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them and their use as antitumour agents
GB9806689D0 (en) * 1998-03-27 1998-05-27 Pharmacia & Upjohn Spa Acryloyl derivatives analogous to distamycin,process for preparing them,and their use as antitumour and antiviral agents
GB9816653D0 (en) 1998-07-30 1998-09-30 Pharmacia & Upjohn Spa Oxidised sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents
GB9816652D0 (en) 1998-07-30 1998-09-30 Pharmacia & Upjohn Spa Sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents
GB9928703D0 (en) * 1999-12-03 2000-02-02 Pharmacia & Upjohn Spa Acryloyl peptidic derivatives,process for their preparation and their use as antitumour agents
GB0011059D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Pharmacia & Upjohn Spa Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione

Also Published As

Publication number Publication date
IL152388A0 (en) 2003-05-29
SK16002002A3 (sk) 2003-04-01
ZA200208531B (en) 2003-10-22
NO20025303D0 (no) 2002-11-05
DK1280527T3 (da) 2005-10-17
WO2001085144A2 (en) 2001-11-15
NO20025303L (no) 2002-11-05
EE200200605A (et) 2004-04-15
HK1054193A1 (en) 2003-11-21
EA200201184A1 (ru) 2003-04-24
CN1427719A (zh) 2003-07-02
CZ20023629A3 (cs) 2003-03-12
EA007506B1 (ru) 2006-10-27
CZ300791B6 (cs) 2009-08-12
KR20030019371A (ko) 2003-03-06
AU6022701A (en) 2001-11-20
EP1280527A2 (en) 2003-02-05
KR100776184B1 (ko) 2007-11-16
US7030089B2 (en) 2006-04-18
HUP0301882A2 (hu) 2003-09-29
PT1280527E (pt) 2005-10-31
DE60112423D1 (de) 2005-09-08
US20030207794A1 (en) 2003-11-06
CN1258362C (zh) 2006-06-07
IL152388A (en) 2008-04-13
JP2003532669A (ja) 2003-11-05
ATE300944T1 (de) 2005-08-15
NZ522234A (en) 2004-09-24
BR0110628A (pt) 2003-03-18
WO2001085144A3 (en) 2002-05-16
CA2409664A1 (en) 2001-11-15
HK1054193B (zh) 2007-02-02
EP1280527B1 (en) 2005-08-03
AU2001260227B2 (en) 2005-10-27
AR029518A1 (es) 2003-07-02
GB0011059D0 (en) 2000-06-28
TWI284643B (en) 2007-08-01
PL365831A1 (en) 2005-01-10
DE60112423T2 (de) 2006-05-24
MXPA02010962A (es) 2003-03-27
CA2409664C (en) 2010-01-12
ES2244618T3 (es) 2005-12-16
PL201289B1 (pl) 2009-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5541230A (en) Therapeutic polyamines
CA2390231A1 (en) Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
US20200215001A1 (en) Compounds, compositions and methods for treating oxidative dna damage disorders
SK286501B6 (sk) Použitie alfa-halogénakryloyl-distamycínového derivátu na výrobu liečiva na liečenie nádorov
US20130345231A1 (en) Anticancer therapeutic agents
AU2001260227A1 (en) Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumors associated with high levels of glutathione
AU2002323368A1 (en) Methods of inhibiting formation of vascular channels and profileration using pyridinone derivatives
WO2003018014A2 (en) Methods of inhibiting formation of vascular channels and profileration using pyridinone derivatives
US6479526B1 (en) Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of viruses and cancers
WO2002041891A2 (en) Hiv treatment with benzimidazoles
CA2978965C (en) 1-((n-(2benzyl-phenyl)-carbamoyl-methyl)-carbamoyl)-naphthalene as anticancer therapeutic agent
WO2009062128A2 (en) Combination drug therapy for the treatment of cancer
US20190247397A1 (en) Combinatory treatment strategies of cancer based on rna polymerase i inhibition
CA3191223A1 (en) Methods of treating cancer
MXPA00011360A (en) Compositions for the treatment of hiv and other viral infections

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20110419