JP2003532669A - 高濃度グルタチオンを伴う腫瘍の治療における置換アクリロイルディスタマイシン誘導体の使用 - Google Patents
高濃度グルタチオンを伴う腫瘍の治療における置換アクリロイルディスタマイシン誘導体の使用Info
- Publication number
- JP2003532669A JP2003532669A JP2001581798A JP2001581798A JP2003532669A JP 2003532669 A JP2003532669 A JP 2003532669A JP 2001581798 A JP2001581798 A JP 2001581798A JP 2001581798 A JP2001581798 A JP 2001581798A JP 2003532669 A JP2003532669 A JP 2003532669A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino
- methyl
- carbonyl
- pyrrol
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Abandoned
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Description
ラーゼファミリーを伴う腫瘍の治療における、置換アクリロイルディスタマイシ
ン誘導体の使用、特に、α−ブロモ−及びα−クロロアクリロイルディスタマイ
シン誘導体の使用に関する。より具体的には、本発明は、前記アクリロイルディ
スタマイシン誘導体を用いた、グルタチオン/グルタチオン−S−トランスフェ
ラーゼファミリー(本明細書において単にGSH/GSTと示す)過剰発現性の
腫瘍と診断されるヒトの治療に関する。
役割を果たす。前臨床及び臨床研究によって、GSH/GST過剰発現と、癌も
しくは化学療法に対する癌応答率の間の相関性が立証されている。GSHに基づ
く解毒系(これはGSH及びGSH関連酵素であるGSTから構成されている)
の変化はまた、いくつかの抗腫瘍剤に対する反応性の変化を伴う。
及び病的(腫瘍)組織のようないくつかのヒト組織に偏在している。GSH及び
GSTに対する一般的な言及として、Cancer Res.54:4313−
4320(1994);Brit.J.Canser 72(2):324−3
26(1995);DDT 3:113−121(1998)を参照されたい。
GST、及び最も顕著なものとしてGST−πは、腫瘍型に支配されて高濃度で
存在する。正常組織と比較して増強したGSH/GSTの活性が、例えば、(食
道、胃、結腸、肝細胞及び膵臓を含む)消化管の腫瘍、子宮及び卵巣癌、頭部及
び頸部の癌、肺及び非小細胞肺癌、同様に、結腸、胃及び膀胱由来の転移性肝腫
瘍を含むいくつかの腫瘍組織に見出されている[Cancer Res.49:
5225−5229(1989);Clinical Reviews in
Biochemistry and Molecular Biology 2
7(4.5):337−386(1992)]。
STの役割を確立するために、2つの主要な実験的取り組みが行われている。そ
の一番目は、GSH/GSTの高められた濃度又は発現及び活性は、薬剤耐性の
レベルの増強に関連しているという研究を含む。この取り組みはまた、薬剤耐性
を回避又は逆転するために、BSO(ブチオニンスルホキシミン)のようなGS
H阻害剤を用いて、GSH/GST活性を調節することを含んでいた。二番目の
取り組みは、遺伝子導入研究において行われ、GSH/GSTが薬剤耐性を引き
起こすという直接的で有効な証拠を与えた。
イフォスファミドマスタード、BCNU)、並びに、例えばシスプラチン、カル
ボプラチン、及びオキサリプラチンのような白金錯体に対する耐性において、G
SH/GSTが主要な役割を果たすという証拠が存在する[Biochem.P
harmacol 35:3405−3409(1986)]。最近の研究では
、薬剤耐性におけるGSHの役割は、アントラサイクリン(例えばドキソルビシ
ン、イダルビシン、エピルビシン及びそれらの誘導体)、エピドフィロトキシン
(例えばエトポシド及びテニポシド)、ビンカアルカロイド(例えばビンブラス
チン及びビンクリスチン)、及び、タキサン(例えばパクリタキセル及びドセタ
キセル)を含む異なる細胞傷害性薬剤に耐性を与える多剤耐性関連タンパク(M
RP)の活性の調節に関係している[Eur.J.Cancer 32:945
−957(1996);Seminars in Oncol.24(5):5
80−591,(1997)]。
α−ブロモもしくはα−クロロアクリロイル基を持つ細胞傷害性ディスタマイシ
ン誘導体は、GSH/GST系過剰発現性の腫瘍(したがって従来の抗腫瘍治療
に対する応答性が乏しい及び/又はひとたび治療上の細胞傷害性薬剤が投与され
ると耐性を引き起こす)の治療において驚くべき効果を有することが今見出され
た。
されるディスタマイシンA及びその類似物質は、当該技術分野において、抗腫瘍
治療に有用な細胞傷害性薬剤として知られている。ディスタマイシンAは、ポリ
ピロール骨格を持ち、抗ウイルス及び抗原虫活性を有する抗生物質である[Na
ture 203:1064(1964);J.Med.Chem.32:77
4−778(1989)]。国際特許出願WO90/11277、WO98/0
4524、WO98/21202、WO99/50265、WO99/5026
6、同様に、同時係属未公開国際特許出願PCT/EP00/11714(20
00年11月23日出願、及び英国特許出願9928703.9を基礎とする優
先権を主張)(これらはすべて出願人自身の名義であり、本明細書に参照により
取り込まれる)に、ディスタマイシンのアミジノ基が、例えばシアンアミジノ、
N−メチルアミジノ、グアニジノ、カルバモイル、アミドキシム、シアノ等のよ
うな窒素含有末端基により置換されていてもよい、及び/又はディスタマイシン
のポリピロール骨格もしくはその一部が、様々な炭素環もしくは複素環部分で置
換されている、アクリロイルディスタマイシン誘導体が開示されている。
ゲノアクリロイルディスタマイシン誘導体 又は薬学的に許容できるそれらの塩の、GSH/GST系過剰発現性の腫瘍の治
療のための医薬の製造における使用である。 本発明の好ましい実施態様によれば、前記式(I)化合物は、GSH/GST
系過剰発現性の、並びに、食道、胃、結腸、肝細胞及び膵臓癌を含む消化管の腫
瘍、子宮及び卵巣癌、頭部及び頸部の癌、肺及び非小細胞肺癌、同様に、消化管
、子宮、卵巣及び肺癌由来の転移性肝腫瘍を含む腫瘍の治療に有用である。本発
明のさらなる実施態様は、例えばアルキル化剤、白金誘導体又はアントラサイク
リンを用いる初回化学療法治療といった以前の化学療法治療の結果としてGSH
/GST系が過剰発現した腫瘍の治療における式(I)の化合物の使用である。
より具体的には、以前の化学療法治療は、アルキル化剤、例えばメルファラン、
クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミドマスタード、及びBC
NU;白金錯体、例えばシスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチン
;アントラサイクリン、例えばドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、
及びそれらの誘導体;エピドフィロトキシン、例えばエトポシド及びテニポシド
;ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン及びビンクリスチン;タキサン、
例えばパクリタキセル及びドセタキセルを含んでいてもよい。
すべての可能な異性体、同様に式(I)の化合物の代謝物及び薬学的に許容でき
る生体前駆体(別名プロドラッグ)の使用をその範囲内に含む。
ディスタマイシン様骨格R2という用語は、例えばディスタマイシン及び/又は
そのポリピロール骨格もしくはその一部の末端アミジノ基を置換する、ディスタ
マイシンそのものと構造的に近い関係にある任意の部分を意味する。
式(II)の基である、前記式(I)の化合物の使用を提供する。
CH基であり; Gは、フェニレン、窒素、酸素もしくは硫黄の中から選ばれる1から3のヘテロ
原子を持つ5もしくは6員環である飽和もしくは不飽和の複素環、又は、下記式
(III)で表される基である
原子、又はR3が水素もしくはC1−C4アルキルであるNR3基であり; Bは下記の群から選ばれる
あり;R5、R6及びR7は、同一であるか又は異なり、水素もしくはC1−C4 アルキルである。)。]。
キシ基という用語は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、n
−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキ
シ、又はtert−ブトキシから選ばれる、直鎖又は分枝鎖の基を意味する。
が0であり、mが0もしくは1であり、nが4であり、Bが前に報告された意味
を持つ前記式(II)の基である、前記の式(I)の化合物の使用を提供する。
り、mが0もしくは1であり、nが4であり、X及びYの両方がCH基であり、
及びBが下記:
からなる群から選ばれる、前記式(II)の基である、式(I)の化合物の使用
である。
酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、マロン酸、クエン酸、酒石酸、メタ
ンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等のような薬学的に許容できる無機又は
有機酸の塩である。
)の化合物の好ましい例は、薬学的に許容できる塩、好ましくは塩酸塩であって
もよい、下記1から10の化合物である: 1.N−(5−{[(5−{[(5−{[(2−{[アミノ(イミノ)メチル]
アミノ}エチル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イ
ル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]
カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)−4−[(2−ブロモ
アクリロイル)アミノ]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド塩
酸塩; 2.N−(5−{[(5−{[(5−{[(2−{[アミノ(イミノ)メチル]
アミノ}プロピル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−
イル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ
]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)−4−[(2−ブロ
モアクリロイル)アミノ]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド
塩酸塩; 3.N−(5−{[(5−{[(5−{[(3−アミノ−3−イミノプロピル)
アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カル
ボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カルボニル}−1
−メチル−1H−ピロール−3−イル)−4−[(2−ブロモアクリロイル)ア
ミノ]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド塩酸塩; 4.N−(5−{[(5−{[(5−{[(3−アミノ−3−イミノプロピル)
アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カル
ボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カルボニル}−1
−メチル−1H−ピロール−3−イル)−4−[(2−ブロモアクリロイル)ア
ミノ]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド塩酸塩; 5.N−(5−{[(5−{[(5−{[(3−アミノ−3−イミノプロピル)
アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カル
ボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カルボニル}−1
−メチル−1H−ピロール−3−イル)−3−[(2−ブロモアクリロイル)ア
ミノ]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド塩酸塩; 6.N−(5−{[(5−{[(5−{[(3−アミノ−3−オキソプロピル)
アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カル
ボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カルボニル}−1
−メチル−1H−ピロール−3−イル)−3−[(2−ブロモアクリロイル)ア
ミノ]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド; 7.N−(5−{[(5−{[(5−{[(2−{[アミノ(イミノ)メチル]
アミノ}エチル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イ
ル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]
カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)−4−[(2−クロロ
アクリロイル)アミノ]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド塩
酸塩; 8.N−(5−{[(5−{[(3−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プ
ロピル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミ
ノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)−4−[(2−ブ
ロモアクリロイル)アミノ]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミ
ド塩酸塩; 9.N−(5−{[(5−{[(3−アミノ−3−イミノプロピル)アミノ]カ
ルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カルボニル}−
1−メチル−1H−ピロール−3−イル)−4−[(2−ブロモアクリロイル)
アミノ]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド塩酸塩;及び、 10.N−{5−[({5−[({5−[({3−[(アミノカルボニル)アミ
ノ]プロピル}アミノ)カルボニル]−1−メチル−1H−ピロール−3−イル
}アミノ)カルボニル]−1−メチル−1H−ピロール−3−イル}アミノ)カ
ルボニル]−1−メチル−1H−ピロール−3−イル}−4−[(2−ブロモア
クリロイル)アミノ]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド。
既知であるか、又は例えば前述の国際特許出願WO90/11277、WO98
/04524、WO98/21202、WO99/50265、及びWO99/
50266、同様に、同時係属国際特許出願PCT/EP00/11714にお
いて報告されたような既知の方法によって容易に調製される。
いて高い効果を有し、従来の化学療法剤に対してほとんど応答しないもしくは感
受性さえ持たないいくつかの腫瘍の治療における用途を見出すものである。
りも高いGSH/GSTの濃度を示す化学耐性腫瘍細胞サブライン上で、化合物
を試験することによって研究された。使用したモデルは、正常L1210(7.
7nmole/106細胞)細胞系に対して3倍増加したGSHの量(25.8
nmole/106細胞)を示す、メルファラン(L−PAM)耐性マウス白血
病(L1210/L−PAM)である(表I)。 試験した式(I)の化合物を以下に示す: N−(5−{[(5−{[(5−{[(2−{[アミノ(イミノ)メチル]アミ
ノ}エチル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)
アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カル
ボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)−4−[(2−ブロモアク
リロイル)アミノ]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド塩酸塩
−内部番号PNU166196;及び N−(5−{[(5−{[(5−{[(3−アミノ−3−イミノプロピル)アミ
ノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カルボニ
ル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カルボニル}−1−メ
チル−1H−ピロール−3−イル)−4−[(2−ブロモアクリロイル)アミノ
]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド塩酸塩−内部番号PNU
151807。 タリムスチンとしてより知られているディスタマイシン誘導体、3−[1−メチ
ル−4−[1−メチル−4−[1−メチル−4−[1−メチル−4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]ベンゼンカルボキサミド]ピロール−2−カ
ルボキサミド]ピロール−2−カルボキサミド]ピロール−2−カルボキサミド
]プロピオンアミジン、及び、L−PAMを、同じ試験条件における対照として
試験した。
/L−PAM細胞上で、L1210細胞に対して3倍増加したことを明確に示す
(PNU166196=それぞれIC500.49及び1.62ng/ml;P
NU151807=それぞれIC500.26及び0.86ng/ml)。タリ
ムスチンの細胞傷害性は、2つの細胞系上で同等であった;逆に、L−PAMの
細胞傷害性は、L1210細胞上よりもL1210/L−PAM細胞上で低かっ
た。
、BSO(L−S,Rブチオニンスルホキシミン)を用いた前処置が、細胞傷害
性及びアポトーシス作用に対するA2780ヒト卵巣細胞の感受性に及ぼす影響
を測定することにより得られた。BSOは、強力かつ特異的な、GSH生合成に
おける律速段階であるγ−グルタミルシステイン合成酵素の阻害剤である。BS
Oによる細胞内GSHの枯渇は、主にメルファラン及びクロラムブシルのような
アルキル化剤、並びにシスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンのよ
うな白金化合物といった多くの抗腫瘍剤の細胞傷害性を著しく高める[Chem
ico−Biological Interactions111:239−2
54(1998)]。表IIに示すように、式(I)の化合物の代表であるPN
U166196の細胞傷害性(成長阻害のパーセンテージ)及びアポトーシス作
用(アポトーシス形態を有する細胞のパーセンテージ)は、BSOで処置してい
ない細胞に対して、BSOで前処置したA2780細胞において著しく減少した
。
細胞に対して、減少した細胞傷害活性を示した(3000ng/mlにおいて、
それぞれ38及び77.5%の成長阻害)。BSOで前処置した腫瘍細胞におけ
るPNU166196の効力の減少は、また、+/−BSOでの、アポトーシス
形態を有する細胞のパーセンテージを試験することによって確認された(300
0ng/mlにおいて、それぞれ11.5及び74.5%)。
イシン誘導体の試験管内での活性は、高濃度のGSHの存在により大いに影響さ
れ、したがってこれらの化合物はGSH/GST過剰発現性の腫瘍の治療におい
て特に有用であるという証拠を支持している。
下注射による非経口、局所又は経口で投与することができる。投与量は、患者の
年齢、体重及び容態、及び投与経路に依存する。例えば、成人のヒトの適当な投
与は、約0.05から約100mgの範囲の1回量で、1日に1から4回であろ
う。薬剤組成物は、1又は2以上の薬学的に許容できる賦形剤と共に、活性物質
として有効量の式(I)の化合物を含んでいよう。これは通常、従来の方法に従
って調製される。例えば、静脈注射用もしくは注入用の溶液は、担体として滅菌
水を含んでも良く、好ましくは、それらは滅菌生理食塩水溶液の形状であって良
い。筋肉注射用の懸濁液又は溶液は、活性成分と共に、例えば滅菌水、オリーブ
油、オレイン酸エチル、例えばプロピレングリコールのようなグリコールといっ
た薬学的に許容できる担体、及び、所望ならば、適当量の塩酸リドカインを含ん
でいても良い。例えば皮膚治療用のクリーム、ローション、ペーストといった局
所投与用の形状においては、活性成分を、従来の油性もしくは乳化賦形剤と混合
しても良い。例えば錠剤及びカプセル剤といった固形経口剤は、活性成分と共に
、賦形剤、例えば乳糖、デキストロース、ショ糖、セルロース、トウモロコシデ
ンプン、及びバレイショデンプン;滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン
酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、及び/又はポ
リエチレングリコール;結合剤、例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン;崩壊剤
、例えばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩、デンプングリコール酸ナトリウ
ム;発泡混合物;着色剤;甘味剤;湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、
ラウリル硫酸;及び、一般的に医薬の調製に使用される無毒で薬理学的に不活性
な物質を含んでも良い。該医薬製剤は、既知の方法、例えば混合、造粒、錠剤化
、糖衣、もしくはフィルムコーティング工程によって製造することができる。さ
らに、本発明は、治療を必要とする患者において、該患者に本発明の組成物を投
与することを含む、GSH/GST系過剰発現性の腫瘍を治療する方法を提供す
る。
発明にいかなる限定も及ぼそうとするものではない。
]アミノ}エチル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−
イル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ
]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)−4−[(2−ブロ
モアクリロイル)アミノ]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド
塩酸塩(PNU166196)、及び、N−(5−{[(5−{[(5−{[(
3−アミノ−3−イミノプロピル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−
ピロール−3−イル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3
−イル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)−4
−[(2−ブロモアクリロイル)アミノ]−1−メチル−1H−ピロール−2−
カルボキサミド塩酸塩(PNU151807)を、それぞれ、WO98/042
54及びWO90/11277に記載されたように調製し、滅菌水に溶解して直
ちに実験に使用した。細胞傷害活性を、L1210マウスリンパ性白血病細胞系
上で、及び、L−PAM耐性細胞サブラインL1210/L−PAM上で測定し
た。細胞をインビトロで安定懸濁培養物として増殖させた。L1210細胞を、
β−メルカプトエタノール(10μM)を含むRPMI1640培地中に保持し
た。L1210/L−PAM細胞を、β−メルカプトエタノール(50μM)を
含むRPMI1640培地中に保持した。すべての培地(Biowhittak
er、英国)に、10%のウシ胎仔血清(Biological Indust
ries、イスラエル)及び2mMのL−グルタミン(Biowhittake
r、英国)を加えた。指数関数的に増殖している細胞に対して細胞傷害活性を測
定した。L1210及びL1210/L−PAM細胞を、24穴プレートに50
,000細胞/mlの濃度で接種し、直ちに薬物を用いて48時間処置した。細
胞増殖の阻害を、コールターカウンターを用いて生存細胞をカウントすることに
よって評価した。薬物の抗増殖活性を、用量−応答曲線から算出し、IC50(
未処置の対照に対して、処置した培地中の細胞増殖を50%阻害する濃度)とし
て表した。すべての実験を2回行った。結果を添付の表I及びその注釈において
報告する。
ーシス作用 化合物PNU166196(前記実施例1を参照)を、滅菌水に溶解して直ち
に実験に使用した。BSOを滅菌水に溶解し、0.2μフィルターを用いて濾過
した。細胞傷害活性を、A2780ヒト卵巣癌細胞系上で測定した。細胞を、イ
ンビトロで、10%のウシ胎仔血清(Biological Industri
es、イスラエル)及び2mMのL−グルタミン(Biowhittaker、
英国)を加えたRPMI1640培地(Biowhittaker、英国)中の
単層培養物として増殖させた。指数関数的に増殖している細胞に対して細胞傷害
活性を測定した。A2780細胞を、6穴プレート中に100,000細胞/m
lの濃度で2ml接種し、GSH阻害剤であるBSOと共に24時間インキュベ
ートして、最終的に、異なる濃度のPNU166196に暴露した(未処置の細
胞を培地のみと共にインキュベートした)。細胞の増殖阻害を、24時間の薬物
による処置の後、形態学的評価のために浮遊した細胞を使用するところの単層細
胞で評価した。蛍光顕微鏡によってアポトーシスを評価した。処置の最後に、浮
遊した細胞を回収しPBSで洗浄して、70%氷冷エタノールに固定し、分析ま
で−20℃で保存した(最長で5日)。その後、細胞を遠心分離して、小球を5
0μg/mlのヨウ化プロピジウム、0.001%のノニデットP40及び60
U/mlのRnaseで染色して、37℃で30分間、暗所で保存した。細胞を
遠心分離して、小球を50μMのPBS中に再分散した。別個に調製した2つの
塗抹標本から無作為に選択した少なくとも600の細胞を、それらの核形態学的
変化(染色体の凝縮及びDNAの断片化)について、蛍光顕微鏡を用いて調べた
[Int.J.Cancer65:491−497(1996)を参照]。すべ
ての実験を2回行った。結果を添付の表II及びその注釈において報告する。
Claims (11)
- 【請求項1】 式(I) 【化1】 [式中、 R1は臭素もしくは塩素原子であり、及び、 R2はディスタマイシンまたはディスタマイシン様骨格である。]のα−ハロゲ
ノアクリロイルディスタマイシン誘導体又は薬学的に許容できるその塩の、GS
H/GST系過剰発現性の腫瘍の治療のための医薬の製造における使用。 - 【請求項2】 GSH/GST系過剰発現性の腫瘍が、食道、胃、結腸、肝
細胞及び膵臓の腫瘍を含む消化管の腫瘍、子宮及び卵巣癌、頭部及び頸部の癌、
肺及び非小細胞肺癌、並びに消化管、子宮、卵巣及び肺癌由来の転移性肝腫瘍か
ら選ばれる請求項1に記載の使用。 - 【請求項3】 GSH/GST系過剰発現が、細胞傷害性薬剤を用いた以前
の初回化学療法による治療の結果である請求項1に記載の使用。 - 【請求項4】 細胞傷害性薬剤が、メルファラン、クロラムブシル、シクロ
ホスファミド、イフォスファミドマスタード、及びBCNUを含むアルキル化剤
;シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンを含む白金錯体;ドキ
ソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、及びそれらの誘導体を含むアントラ
サイクリン;エトポシド及びテニポシドを含むエピドフィロトキシン;ビンブラ
スチン及びビンクリスチンを含むビンカアルカロイド;及び、パクリタキセル及
びドセタキセルを含むタキサンから選ばれる請求項3に記載の使用。 - 【請求項5】 式(I)のα−ハロゲノアクリロイルディスタマイシン誘導
体において、 R2が下記式(II)で表される基であり: 【化2】 [式中、 mは0から2の整数であり; nは2から5の整数であり; rは0又は1であり; X及びYは、同一であるか又は異なっていて、独立にそれぞれ、複素環、窒素原
子又はCH基であり; Gは、フェニレン、窒素、酸素もしくは硫黄の中から選ばれる1から3のヘテロ
原子を持つ5もしくは6員環である飽和もしくは不飽和の複素環、又は下記式(
III)で表される基である: 【化3】 (式中、Qは、窒素原子もしくはCH基であり、及びWは、酸素もしくは硫黄原
子、又はR3が水素もしくはC1−C4アルキルであるNR3基である。) Bは下記の群から選ばれる 【化4】 (式中、R4は、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、もしくはC1−C4アルコキシ
であり;R5、R6及びR7は、同一であるか又は異なっていて、水素もしくは
C1−C4アルキルである。)。]請求項1に記載の使用。 - 【請求項6】 式(I)のα−ハロゲノアクリロイルディスタマイシン誘導
体において、R1が臭素もしくは塩素であり;及び、R2が、式(II)で表さ
れる基である(式中、rは0であり、mは0もしくは1であり、nは4であり、
及びBは請求項5で定義されている。)、請求項5に記載の使用。 - 【請求項7】 式(I)のα−ハロゲノアクリロイルディスタマイシン誘導
体において、R1が臭素もしくは塩素であり;R2が、請求項5で定義される式
(II)で表される基である[式中、rは0であり、mは0もしくは1であり、
nは4であり、X及びYの両方がCH基であり、及びBは下記から選ばれる: 【化5】 (式中、R4は、シアノもしくはヒドロキシであり、及びR5、R6及びR7は
、同一であるか又は異なっている、水素原子もしくはC1−C4アルキルである
。)。]、請求項6に記載の使用。 - 【請求項8】 式(I)のα−ハロゲノアクリロイルディスタマイシン誘導
体が、薬学的に許容できる塩の形態であってもよい、 1.N−(5−{[(5−{[(5−{[(2−{[アミノ(イミノ)メチル]
アミノ}エチル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イ
ル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]
カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)−4−[(2−ブロモ
アクリロイル)アミノ]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;
2.N−(5−{[(5−{[(5−{[(2−{[アミノ(イミノ)メチル]
アミノ}プロピル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−
イル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ
]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)−4−[(2−ブロ
モアクリロイル)アミノ]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド
; 3.N−(5−{[(5−{[(5−{[(3−アミノ−3−イミノプロピル)
アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カル
ボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カルボニル}−1
−メチル−1H−ピロール−3−イル)−4−[(2−ブロモアクリロイル)ア
ミノ]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド; 4.N−(5−{[(5−{[(5−{[(3−アミノ−3−イミノプロピル)
アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カル
ボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カルボニル}−1
−メチル−1H−ピロール−3−イル)−4−[(2−ブロモアクリロイル)ア
ミノ]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド; 5.N−(5−{[(5−{[(5−{[(3−アミノ−3−イミノプロピル)
アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カル
ボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カルボニル}−1
−メチル−1H−ピロール−3−イル)−3−[(2−ブロモアクリロイル)ア
ミノ]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド; 6.N−(5−{[(5−{[(5−{[(3−アミノ−3−オキソプロピル)
アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カル
ボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カルボニル}−1
−メチル−1H−ピロール−3−イル)−3−[(2−ブロモアクリロイル)ア
ミノ]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド; 7.N−(5−{[(5−{[(5−{[(2−{[アミノ(イミノ)メチル]
アミノ}エチル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イ
ル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]
カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)−4−[(2−クロロ
アクリロイル)アミノ]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;
8.N−(5−{[(5−{[(3−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プ
ロピル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミ
ノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)−4−[(2−ブ
ロモアクリロイル)アミノ]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミ
ド; 9.N−(5−{[(5−{[(3−アミノ−3−イミノプロピル)アミノ]カ
ルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カルボニル}−
1−メチル−1H−ピロール−3−イル)−4−[(2−ブロモアクリロイル)
アミノ]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;及び、 10.N−{5−[({5−[({5−[({3−[(アミノカルボニル)アミ
ノ]プロピル}アミノ)カルボニル]−1−メチル−1H−ピロール−3−イル
}アミノ)カルボニル]−1−メチル−1H−ピロール−3−イル}アミノ)カ
ルボニル]−1−メチル−1H−ピロール−3−イル}−4−[(2−ブロモア
クリロイル)アミノ]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミドから
選ばれる、請求項1に記載の使用。 - 【請求項9】 式(I)のα−ハロゲノアクリロイルディスタマイシン誘導
体が、N−(5−{[(5−{[(5−{[(2−{[アミノ(イミノ)メチル
]アミノ}エチル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−
イル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ
]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)−4−[(2−ブロ
モアクリロイル)アミノ]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド
塩酸塩である請求項8に記載の使用。 - 【請求項10】 請求項1に記載の化合物を治療を必要とする患者に投与す
ること含むGSH/GST系過剰発現性の腫瘍の治療方法。 - 【請求項11】 GSH/GST系過剰発現性の腫瘍が、食道、胃、結腸、
肝細胞及び膵臓の腫瘍を含む消化管の腫瘍、子宮及び卵巣癌、頭部及び頸部の癌
、肺及び非小細胞肺癌、並びに消化管、子宮、卵巣及び肺癌由来の転移性肝腫瘍
を含む請求項10に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0011059.3 | 2000-05-08 | ||
GBGB0011059.3A GB0011059D0 (en) | 2000-05-08 | 2000-05-08 | Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione |
PCT/EP2001/004470 WO2001085144A2 (en) | 2000-05-08 | 2001-04-19 | Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumors associated with high levels of glutathione |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2003532669A true JP2003532669A (ja) | 2003-11-05 |
Family
ID=9891173
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001581798A Abandoned JP2003532669A (ja) | 2000-05-08 | 2001-04-19 | 高濃度グルタチオンを伴う腫瘍の治療における置換アクリロイルディスタマイシン誘導体の使用 |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7030089B2 (ja) |
EP (1) | EP1280527B1 (ja) |
JP (1) | JP2003532669A (ja) |
KR (1) | KR100776184B1 (ja) |
CN (1) | CN1258362C (ja) |
AR (1) | AR029518A1 (ja) |
AT (1) | ATE300944T1 (ja) |
AU (2) | AU2001260227B2 (ja) |
BR (1) | BR0110628A (ja) |
CA (1) | CA2409664C (ja) |
CZ (1) | CZ300791B6 (ja) |
DE (1) | DE60112423T2 (ja) |
DK (1) | DK1280527T3 (ja) |
EA (1) | EA007506B1 (ja) |
EE (1) | EE200200605A (ja) |
ES (1) | ES2244618T3 (ja) |
GB (1) | GB0011059D0 (ja) |
HK (1) | HK1054193B (ja) |
HU (1) | HUP0301882A2 (ja) |
IL (2) | IL152388A0 (ja) |
MX (1) | MXPA02010962A (ja) |
NO (1) | NO20025303D0 (ja) |
NZ (1) | NZ522234A (ja) |
PL (1) | PL201289B1 (ja) |
PT (1) | PT1280527E (ja) |
SK (1) | SK286501B6 (ja) |
TW (1) | TWI284643B (ja) |
WO (1) | WO2001085144A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200208531B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018536699A (ja) * | 2015-10-15 | 2018-12-13 | アドバンスト バイオデザイン | 癌治療への使用のための、アミノチオールエステル化合物、またはその薬学的に許容される塩 |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0011059D0 (en) * | 2000-05-08 | 2000-06-28 | Pharmacia & Upjohn Spa | Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione |
GB0015446D0 (en) * | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivates,taxanes and/or antimetabolites |
GB0015447D0 (en) * | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents |
GB0016447D0 (en) | 2000-07-04 | 2000-08-23 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing distamycin derivatives |
IT1318696B1 (it) | 2000-09-15 | 2003-08-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Coniugati di glutatione con derivati della distamicina ad attivita'antitumorale. |
US6969592B2 (en) | 2001-09-26 | 2005-11-29 | Pharmacia Italia S.P.A. | Method for predicting the sensitivity to chemotherapy |
NZ535700A (en) * | 2002-04-02 | 2007-06-29 | Nerviano Medical Sciences Srl | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and radiotherapy |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT387013B (de) | 1985-07-16 | 1988-11-25 | Erba Farmitalia | Verfahren zur herstellung von poly-4-aminopyrrol -2-carboxamidoderivaten |
GB8612218D0 (en) | 1986-05-20 | 1986-06-25 | Erba Farmitalia | Site specific alkylating agents |
CA1306693C (en) | 1986-10-07 | 1992-08-25 | Sergio Tognella | Pharmaceutical compositions having antineoplastic activity |
GB8906709D0 (en) * | 1989-03-23 | 1989-05-10 | Creighton Andrew M | Acryloyl substituted pyrrole derivatives |
JP2919867B2 (ja) | 1989-09-27 | 1999-07-19 | 千寿製薬株式会社 | 抗腫瘍剤 |
IT1272234B (it) * | 1994-05-02 | 1997-06-16 | Consiglio Nazionale Ricerche | Derivati glutationici delle antracicline e procedimento per ottenerli. |
GB9416005D0 (en) | 1994-08-08 | 1994-09-28 | Erba Carlo Spa | Peptidic compounds analogous to distamycin a and process for their preparation |
US5880097A (en) * | 1996-01-04 | 1999-03-09 | Terrapin Techologies, Inc. | Tethered prodrugs |
AU1596097A (en) | 1996-02-02 | 1997-08-22 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
GB9610079D0 (en) | 1996-05-14 | 1996-07-17 | Pharmacia Spa | Distamycin deriratives process for preparing them and their use as antitumor and antiviral agents |
GB9615692D0 (en) * | 1996-07-25 | 1996-09-04 | Pharmacia Spa | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
GB9623522D0 (en) | 1996-11-11 | 1997-01-08 | Pharmacia & Upjohn Spa | Benzoheterocycle distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumour and antiviral agents |
GB9727524D0 (en) | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Synergistic antitumor composition containing a biologically active ureido compound |
GB9806689D0 (en) * | 1998-03-27 | 1998-05-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acryloyl derivatives analogous to distamycin,process for preparing them,and their use as antitumour and antiviral agents |
GB9806692D0 (en) | 1998-03-27 | 1998-05-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them and their use as antitumour agents |
GB9816653D0 (en) | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Oxidised sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents |
GB9816652D0 (en) | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents |
GB9928703D0 (en) * | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acryloyl peptidic derivatives,process for their preparation and their use as antitumour agents |
GB0011059D0 (en) | 2000-05-08 | 2000-06-28 | Pharmacia & Upjohn Spa | Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione |
-
2000
- 2000-05-08 GB GBGB0011059.3A patent/GB0011059D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-04-19 DE DE60112423T patent/DE60112423T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-19 EE EEP200200605A patent/EE200200605A/xx unknown
- 2001-04-19 PT PT01933856T patent/PT1280527E/pt unknown
- 2001-04-19 SK SK1600-2002A patent/SK286501B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-04-19 BR BR0110628-7A patent/BR0110628A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-04-19 EA EA200201184A patent/EA007506B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-19 WO PCT/EP2001/004470 patent/WO2001085144A2/en active IP Right Grant
- 2001-04-19 IL IL15238801A patent/IL152388A0/xx active IP Right Grant
- 2001-04-19 NZ NZ522234A patent/NZ522234A/en unknown
- 2001-04-19 CN CNB018092039A patent/CN1258362C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-19 AU AU2001260227A patent/AU2001260227B2/en not_active Ceased
- 2001-04-19 AU AU6022701A patent/AU6022701A/xx active Pending
- 2001-04-19 ES ES01933856T patent/ES2244618T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-19 DK DK01933856T patent/DK1280527T3/da active
- 2001-04-19 KR KR1020027015026A patent/KR100776184B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-04-19 HU HUP0301882 patent/HUP0301882A2/hu unknown
- 2001-04-19 PL PL365831A patent/PL201289B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-04-19 CZ CZ20023629A patent/CZ300791B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-19 AT AT01933856T patent/ATE300944T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-19 MX MXPA02010962A patent/MXPA02010962A/es active IP Right Grant
- 2001-04-19 EP EP01933856A patent/EP1280527B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-19 US US10/258,620 patent/US7030089B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-19 CA CA002409664A patent/CA2409664C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-19 JP JP2001581798A patent/JP2003532669A/ja not_active Abandoned
- 2001-05-03 TW TW090110601A patent/TWI284643B/zh active
- 2001-05-07 AR ARP010102143A patent/AR029518A1/es unknown
-
2002
- 2002-10-21 IL IL152388A patent/IL152388A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-22 ZA ZA200208531A patent/ZA200208531B/en unknown
- 2002-11-05 NO NO20025303A patent/NO20025303D0/no unknown
-
2003
- 2003-09-11 HK HK03106491.8A patent/HK1054193B/zh not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018536699A (ja) * | 2015-10-15 | 2018-12-13 | アドバンスト バイオデザイン | 癌治療への使用のための、アミノチオールエステル化合物、またはその薬学的に許容される塩 |
JP7062593B2 (ja) | 2015-10-15 | 2022-05-06 | アドヴァンスト・バイオデザイン | 癌治療への使用のための、アミノチオールエステル化合物、またはその薬学的に許容される塩 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1957516B1 (en) | Alfa-helix mimetics and method relating to the treatment of cancer stem cells | |
TWI449525B (zh) | 治療癌症之相乘醫藥組合 | |
JP2008514726A (ja) | ヘッジホッグ阻害剤、放射線及び化学療法薬の併用療法 | |
US20070010488A1 (en) | Compounds for modulating cell proliferation | |
JP2003532669A (ja) | 高濃度グルタチオンを伴う腫瘍の治療における置換アクリロイルディスタマイシン誘導体の使用 | |
CN109152766A (zh) | 用于增殖性疾病的组合疗法 | |
CN113230249A (zh) | 土荆皮乙酸在作为或制备Hedgehog信号通路抑制剂中的应用 | |
US20130345231A1 (en) | Anticancer therapeutic agents | |
AU2001260227A1 (en) | Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumors associated with high levels of glutathione | |
EP3871665A1 (en) | Inhibitors of rna-binding proteins as anti-cancer drugs | |
CN113444074B (zh) | 一种具有EGFR和Wnt双重抑制作用的化合物及其制备方法和应用 | |
CA2978965C (en) | 1-((n-(2benzyl-phenyl)-carbamoyl-methyl)-carbamoyl)-naphthalene as anticancer therapeutic agent | |
EP3907221A1 (en) | Fluorine-containing substituted benzothiophene compound, and pharmaceutical composition and application thereof | |
TWI769395B (zh) | 以吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物為有效成分之治療劑 | |
US7799811B2 (en) | Agent for prevention and treatment of cancer comprising oxadiazole urea compound obstructing activity of stat | |
CN111991398A (zh) | 苯并哒嗪类化合物在制备sost蛋白抑制剂中的应用 | |
EP2174930A1 (en) | Antitumor agent comprising sulfostin and sulfostin-related compound as the active ingredient | |
JP2001513775A (ja) | トリペプチドおよびテトラペプチド医薬化合物 | |
US20100247427A1 (en) | Methods of inhibiting cell growth and methods of enhancing radiation responses |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080306 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20100924 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20100930 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20110120 |
|
A762 | Written abandonment of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A762 Effective date: 20110215 |