CZ20024106A3 - Farmaceutický prostředek, výrobky ho obsahující a jeho použití - Google Patents

Farmaceutický prostředek, výrobky ho obsahující a jeho použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20024106A3
CZ20024106A3 CZ20024106A CZ20024106A CZ20024106A3 CZ 20024106 A3 CZ20024106 A3 CZ 20024106A3 CZ 20024106 A CZ20024106 A CZ 20024106A CZ 20024106 A CZ20024106 A CZ 20024106A CZ 20024106 A3 CZ20024106 A3 CZ 20024106A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
methyl
carbonyl
pyrrol
group
Prior art date
Application number
CZ20024106A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301053B6 (cs
Inventor
Maria Cristina Rosa Geroni
Paolo Cozzi
Italo Beria
Original Assignee
Pharmacia Italia S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Italia S. P. A. filed Critical Pharmacia Italia S. P. A.
Publication of CZ20024106A3 publication Critical patent/CZ20024106A3/cs
Publication of CZ301053B6 publication Critical patent/CZ301053B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Předložený vynález se týká farmaceutického prostředku, který obsahuje akryloyl-distamycinový derivát, konkrétněji α-brom- nebo a-chlor-akryloyl-distamycinový derivát, spolu s alkylačním činidlem, které společné vykazují synergický protinovotvarový účinek.
Dosavadní stav techniky
Distamycin A a jeho analogy, které jsou zde označovány jako dystamycin a jemu podobné deriváty, jsou známy v oblasti techniky jako cytotoxická činidla užitečná pň protinádorové terapii.
Distamycin A je antibiotická látka s protivirovou a antiprotozoální aktivitou, která obsahuje polypyrrolovou část [Nátuře 1964, 203, 1064; J. Med. Chem. 1989, 32, 774 až 778.]. Mezinárodní patentové přihlášky WO 90/11277, WO 98/04524, WO 98/21202, WO 99/50265, WO 99/50266 a WO 01/40181 (nárokovaná priorita z britské patentové přihlášky č. 9928703.9), všechny přihlašovatele samotného a všechny zde zahrnuty jako odkaz, popisují akryloyl-distamycinové deriváty, v nichž amidinová část distamycinu je popřípadě nahrazena koncovými skupinami obsahujícími atom dusíku, jako je například kyanamidinová, N-methylamidinová, guanidinová, karbamoylová, amidoximová a kyanová skupina a podobné, a/nebo v nichž polypyrrolová část distamycinu neb© jeho části je nahrazena různými karbocyklickými nebo heterocyklickými částmi.
• · to · • · · to • to · · ·
Podstata vynálezu
Předložený vynález poskytuje v prvním aspektu farmaceutický prostředek pro použití v protinovotvarové terapii u savců, včetně lidí, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipierffc·
- akryloyl-distamycinový derivát obecného vzorce I
O v němž
R) znamená atom bromu nebo atom chloru a
R2 znamená distamycin nebo fragment podobající se distamycinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, a - alkylační činidlo.
Předložený vynález zahrnuje ve svém rozsahu farmaceutické prostředky, které obsahují jakékoliv možné isomery sloučenin obecného vzorce I, jak jednotlivě tak ve směsi, stejně jako metabolity a farmaceuticky přijatelné bioprekursory (jinak známé také jako proléčiva) sloučenin obecného vzorce I.
V předloženém popisu, pokud není jinak specifikováno, pojem distamycin nebo část R2 podobající se distamycinu znamená jakoukoliv část strukturně blízce příbuznou s distamycinem samotným, například popřípadě nahrazením koncové amidinové části distamycinu a/nebo jeho polypyrrolové části nebo její části.
r
Alkylační činidla jsou v oblasti techniky známa, jak je popsáno v rozmanitých vědeckých publikacích. Představiteli této skupiny sloučenin jsou například yperitové sloučeniny, jakoje melphalan, chlorambucil, mechlorethamin, cyklofosfamid, ifosfamid a busulfan, nitrosomočoviny, jako je carmustine, lormustine, semustine a fotemustine, tetraziny, jako je dacarbazine a temozolomide, aziridiny, jako je thiotepa a mitomycin • · · · · • 99 9 9
9 99 9
9 9
9 9
C, a platinové deriváty, jako je cisplatina, karboplatina, oxaliplatina, nedaplatina a lobaplatina, a podobné. Pro obecný odkaz viz Cancer Prínciples and Practice of Oncology. Lippincott-Raven Ed. 1997, 405 až 432.
Podle jiného výhodného provedení vynálezu se získávají shora uvedené farmaceutické prostředky, v nichž je alkylační činidlo vybráno z yperitových a platinových derivátů, jako je cisplatina, karboplatina a oxaliplatina.
Podle jiného výhodného provedení vynálezu se získávají shora uvedené farmaceutické prostředky, v nichž v akryloyl-distamycinovém derivátu obecného vzorce I Ri znamená jak shora uvedeno a R2 znamená skupinu obecného vzorce II
(ll),
-'n v němž m znamená číslo od 0 do 2, n znamená číslo do 2 do 5, r znamená číslo 0 nebo 1,
X a Y nezávisle znamenají stejnou nebo různou skupinu pro každý heterocyklický kruh, vybranou z atomu dusíku a skupiny CH,
G znamená fenylen, 5- nebo 6-členný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh s 1 až 3 heteroatomy vybranými z,atomu dusíku, kyslíku nebo síry, nebo r
znamená skupinu níže uvedeného obecného vzorce III (HO:
·· ·· 4 4
4
4 44 44
4 4 4 4 4 4
444« · · 4 4444
44 44 444 44 44 v němž Q znamená atom dusíku nebo skupinu CH a W znamená atom kyslíku nebo atom síry nebo znamená skupinu NR3, v níž R3 znamená atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
B znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající ze skupiny
— CN , “NR5R6 f — CONR5R6 , — NHCONR5Rg v nichž R4 znamená kyanovou skupinu, aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R5, R6 a Rz znamenají stejnou nebo různou skupinu a to atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.
V předloženém popisu, pokud není jinak uvedeno, pojem uhlíku nebo alkoxyskupina alkyl s 1 až 4 atomy znamená skupinu s přímým nebo větveným řetězcem vybranou z methylu, ethylu, propylu, isopropylu, butylu, isobutylu, se/f-butylu, terc-butylu, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, propoxyskupiny, isopropoxyskupiny, butoxyskupiny, isobutoxyskupiny, se/r-butoxyskupiny nebo řerc-butoxyskupiny.
i ;·
Ještě výhodnější jsou farmaceutické prostředky podle vynálezu, které obsahují shora uvedený akryloyl-distamycinový derivát obecného vzorce I, v němž R1 znamená atom bromu nebo chloru, R2 znamená shora uvedenou skupinu obecného vzorce II, v němž r znamená číslo 0, m znamená číslo 0 nebo 1, n znamená číslo 4 a B znamená jak shora uvedeno.
Ještě výhodnější v této skupině jsou ty farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I, v němž R1 znamená atom bromu nebo chloru, R2 znamená shora uvedenou skupinu obecného vzorce II, v němž r znamená Číslo 0, m znamená číslo 0 nebo 1, n znamená číslo 4, X i Y znamená CH skupinu a B znamená skupinu vybranou ze skupiny
NR6R7
NRfiRy 'N^NRS H 5 — CN — CONR5Rg — NHCONR5Rg v nichž R4 znamená kyanovou skupinu nebo hydroxylovou skupinu a R5, R6 a R7 znamenají stejnou nebo různou skupinu, a to atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, octová, propionové, jantarová, malonová, citrónová, vinná, methansulfonová, 4-toluensulfonová a podobné.
Mezi příklady výhodných akryloyl-distamycinových derivátů obecného vzorce I prostředcích podle vynálezu, popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelných solí, s výhodou s kyselinou chlorovodíkovou, jsou:
hydrochlorid N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)methyl]amino}ethyl)amino]karbony l}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -methyl-1 H-pyrrol-2-karboxamidu, • · «· • 4 4 • 4 ·· · 4 • 4 4
4 4 4 hydrochlorid N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)methyl]amino}propyl)aminojkarbo nyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}· -1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -methyl-1 H-pyrrol-2-karboxamidu, hydrochlorid N<5-{[(5-{[(5-{[(3-amino-3-iminopropyl)amino]karbonyl}-1-methyl· -1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1-methyl-1 H-pyrrol-2-karboxamidu, hydrochlorid N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-amino-3-iminopropyl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1-methyl-1 H-imidazol-2-karboxamidu, hydrochlorid N-(5-{[(5-{[(5-{((3-amino-3-iminopropyl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-3-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -methyl-1 H-pyrazol-5-karboxamidu,
N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-amino-3-oxopropyl)amino]karbonyl}-1-methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-3-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -methyl-1 H-pyrazol-5-karboxamid, hydrochlorid N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)methyl]amino}ethyl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-chlorakryloyl)amino]-1 -methyl-1 H-pyrrol-2-karboxamidu, hydrochlorid N-(5-{[(5-{[(3-{[amino(imino)methyl]amino}propyl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -methyl-1 H-pyrrol-2-karboxamidu, hydrochlorid N-(5-{[(5-{[(3-amino-3-iminopropyl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -meJ· thyl-1 H-pyrrol-2-karboxamidu a
N-{5-[({5-[({5-[({3-[(aminokarbonyl)amÍno]propyl}amino)karbonyl]-1-methyl-1 H-pyrrol-3-yl}amino)karbonyl]-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl}amino)karbonyl]-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl}-4-[(2 -bromakryloyl)amino]-1 -methyl-1 H-pyrrol-2-karboxamid.
• · • · • · · · • * · · · · • · ·· · • · · · · · · • · · · · · • · · · * ·
Shora uvedené sloučeniny obecného vzoce I, buď specificky identifikované jako takové nebo pomocí obecného vzorce, jsou známy nebo se snadno vyrábějí známými způsoby, jak je popsáno například ve shora uvedených patentových přihláškách č. WO 90/11277, WO 98/04524, WO 98/21202, WO 99/50265 a WO 99/50266 a rovněž ve spisu WO 01/40181.
Předložený vynález dále poskytuje výrobek, který obsahuje shora uvedený akryloyl-distamycinový derivát obecného vzorce I a alkylační činidlo jako kombinovaný přípravek pro současné, oddělené nebo postupné použití při protinádorové terapii.
Dalším aspektem předloženého vynálezu je získat způsob léčení savce, včetně člověka, který trpí novotvarovým onemocněním, který zahrnuje podávání uvedenému savci shora uvedeného akryloyl-distamycinového derivátu obecného vzorce I a alkylačního činidla v takových množstvích, která poskytují synergický antinovotvarový účinek.
Předložený vynález také poskytuje způsob snižování vedlejších účinků způsobených antinovotvarovou terapií antinovotvarovým činidlem u savce, který to potřebuje, včetně lidí, podle kterého se uvedenému savci podává kombinovaný přípravek obsahující alkylační činidlo a shora uvedený akryloyl-distamycinový derivát obecného vzorce I v takových množstvích, která poskytují synergický antinovotvarový účinek.
Pod pojmem synergický antinovotvarový účinek, jak se zde používá, se rozumí inhibice růstu nádoru, s výhodou úplná regrese nádoru, podáváním účinného množství kombinace, obsahující akryloyl-distamycinový derivát obecného vzorce I a alkylační činidlo, savcům, včetně lidí.
Pojmem podávání nebo podávaný, jak se zde používá, se rozumí parenterální a/nebo orální podávání; pojem parenterální znamená intravenózní, subkutánní a íntramuskulární podávání.
Způsobem podle předloženého vynálezu se akryloylový distamycinový derivát může podávat současně s alkylačnim činidlem nebo se také obě sloučeniny mohou podávat postupně v jakémkoliv pořadí.
V tomto směru je třeba si uvědomit, že aktuální výhodný způsob a pořadí podávání budou různé a to podle, mimo jiné, příslušného přípravku použitého akryloylového distamycinového derivátu obecného vzorce I, podle příslušného používaného přípravku alkylačního činidla, podle příslušného nádorového modelu, který má být léčen, a rovněž podle příslušného hostitele, který je léčen.
Při podávání akryloylového distamycinového derivátu obecného vzorce I způsobem podle tohoto vynálezu se při použitém léčení používají dávky v rozmezí od 0,05 do 100 mg/m2 plochy povrchu těla, výhodněji od 0,1 do 50 mg/m2 plochy povrchu těla.
Při podávání alkylačního činidla způsobem podle tohoto vynálezu se při léčení obvykle používá:
pro podávání yperitových sloučenin dávka v rozmezí od 1 mg/m2 do 5000 mg/m2 plochy povrchu těla, výhodněji od 10 do 1000 mg/m2 plochy povrchu těla, pro podávání nitrosomočovinových derivátů dávka v rozmezí od 1 do 1000 mg/m2 plochy povrchu těla a výhodněji od 10 do 1000 mg/m2 plochy povrchu těla, pro podávání tetrazinových a aziridinových sloučenin dávka v rozmezí od 1 do 1000 mg/m2 plochy povrchu těla, výhodněji od 10 do 1000 mg/m2 plochy povrchu těla, a pro podávání platinových sloučenin dávka v rozmezí od 1 do 1000 mg/m2 plochy povrchu těla, s výhodou od 10 do 500 mg/m plochy povrchu těla.
Protinovotvarová terapie podle předloženého vynálezu je zvláště vhodná pro léčení nádoru prsu, vaječníku, plic, tračníku, ledvin, žaludku, slinivky břišní, jater, melanomu, leukemie a mozkového nádoru u savců, včetně lidí.
• « · · · «
V dalším aspektu se předložený vynález týká přípravy farmaceutického prostředku, který obsahuje účinné množství shora uvedeného akryloyl-distamycinového derivátu obecného vzorce I a alkylačního činidla při přípravě léčiva pro použití při prevenci nebo léčení metastáz nebo při léčení nádorů inhibováním angiogeneze.
Jak bylo shora uvedeno, účinek akryloylového distamycinového derivátu obecného vzorce I a alkylačního činidla, například cisplatiny a karboplatiny, je významně zvýšen bez paralelního zvýšení toxicity. Jinými slovy - kombinovaná terapie podle předloženého vynálezu zvyšuje protinádorové účinky akryloylového distamycinového derivátu a alkylačního činidla a tedy poskytuje nejúčinnější a nejméně toxické léčení nádorů.
Synergický nebo superaditivní účinek kombinovaných přípravků podle vynálezu je ukázán například na následujících in vivo testech, které jsou zde zamýšleny jako ilustrace předloženého vynálezu nez jakéhokoliv jeho omezení.
Příklady provedení vynálezu
Tabulka 1 ukazuje antileukemickou aktivitu na roztroušenou myší leukémii L1210, která byla získána kombinováním representativní sloučeniny obecného vzorce podle vynálezu, hydrochloridu N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)methyl]amino}ethyl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1-methyl-1 H-pyrrol-3l
-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -methyl-1 H-pynOl-2-karboxamidu, vnitřní kód PNU 166196, s cisplatinou.
V dávce 5,9 mg/kg cisplatiny samotné (třetí den) a v dávce 0,26 mg/kg PNU 166196 samotného (v den 1,2) byly bez toxicity s hodnotami ILS 67 a 33 %.
Při kombinaci PNU166196 s cisplatinou ve stejných dávkách ve stejném časovém schématu podávání bylo pozorováno zvýšení aktivity v % ILS na 125, což ukazuje na synergický protinádorový účinek.
*· * · ·
9 9
111 «
1 9 1
9 9 9
Tabulka 2 ukazuje antileukemickou aktivitu na roztroušenou myší leukémii L1210, která byla získána kombinováním shora uvedeného derivátu PNU 166196 s karboplatinou.
V dávce 135 mg/kg karboplatiny samotné (třetí den) a v dávce 0,26 mg/kg PNU 166196 samotného (v den 1,2) byly bez toxicity hodnoty ILS 50 a 33 %.
Při kombinaci PNU166196 s karboplatinou ve stejných dávkách ve stejném časovém schématu bylo pozorováno zvýšení aktivity v % ILS na 92, což opět ukazuje na více než aditivní účinek.
Tabulka 3 ukazuje protinádorový účinek na subkutánně implantovaný lidský tračníkový karcinom HCT-116 kombinováním derivátu PNU 166196 s cisplatinou.
V dávce 2 mg/kg cisplatiny samotné (q7dx3) a v dávce 0,4 mg/kg PNU 166196 samotného (q7dx3) byly bez toxicity hodnoty T/C v % 92 a 61.
Při kombinaci PNU166196 s cisplatinou bylo pozorováno významné zvýšení zpoždění růstu nádoru, což ukazuje na terapeutickou výhodu kombinace (synergismu) při srovnání s podáváním těchto léčiv samotných.
V těchto pokusech byl PNU 166196 solubilizován ve vodě pro injekci, zatímco u cisplatiny a karboplatiny byly použity standardní farmaceutické přípravky.
• 4
4 •· ·· · 4 • · · 4 4 · · 44 4 · • 4 · 4 4 · ·
4 4 4 4 · •444 44
Tabulka 1
Antileukemická aktivita na roztroušenou myší leukémii L12101 akryloylovým distamycínovým derivátem obecného vzorce I v kombinaci s cisplatinou.
sloučenina schéma léčení2 dávka (mg/kg/den ILS %3 Toxicita4
PNU 166196 iv+1,2 0,26 33 0/10
cisplatina iv+3 5,9 67 0/10
PNU 166196 + iv+1,2 0,26+5,9 120 0/10
cisplatina iv+3
1 Buňky leukemie L1210 (105/myš CD2F1) byly podány iv injekcí v den 0.
2 Léčení se provádí iv.
3 Zvýšení délky života: [(střední doba přežití léčené myši/střední doba přežití kontrol). 100]/100.
4 Počet toxických smrtí/počet myší.
Tabulka 2
Antileukemická aktivita na roztroušenou myší leukémii L12101 akryloylovým distamycinovým derivátem v kombinaci s karboplatinou
sloučenina schéma léčení dávka2 (mg/kg/den . i ILS %3 Toxicita4
PNU 166196 iv+1,2 0,26 33 0/10
karboplatina iv+3 135 50 0/10
PNU 166196 + iv+1,2 0,26+ 92 0/10
karboplatina iv+3 135
Buňky leukemie L1210 (105/myš CD2F1) byly podány iv injekcí v den 0.
• * · • 9 * · · 9 9
Léčení se provádí ív.
Zvýšení délky života: [(střední doba přežití léčené myši/střední doba přežití kontrol). 100J/100.
Počet toxických smrtí/počet myší.
Tabulka 3
Protinádorová aktivita na lidský karcinom tračníku HCT-116 (nízká/střední GST a MMR deficit) akryloylovým distamycinovým derivátem v kombinaci s cisplatinou
sloučenina dávka9 T/C %b (mg/kg) log zabitých buněk celkem9 myší bez nádoru /celkem WL% (den nadir)d
PNU 166196 0,4 61 0,15 0/8 12(29)
cisplatina 2 92 0 0/7 12(24)
PNU 166196 + 0,4 36 0,7 1/7 13(27)
cisplatina +2 (synergie)6
Léčení iv začalo v den 7 po implantaci nádoru; schéma q7dx3 PNU 166196 podává 48 hodin po cisplatině.
Regrese nádoru (T/C v %) v den 20 po léčení (podle NCI standardů: T/C <
aktivní). ..... '
40. den po implatnaci nádoru.
i dnů po implantaci nádoru. z
Fischerův test versus jak cisplatina tak PNU 166196.

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipienfca jako účinnou složku akryloyl-distamycinový derivát obecného vzorce I
    H.
    O v němž
    Rt znamená atom bromu nebo atom chloru a
    R2 znamená distamycin nebo fragment podobající se distamycinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, a alkylační činidlo.
  2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že alkylační činidlo je vybráno ze skupiny sestávající z yperitových sloučenin, jako je melphalan, chlorambucil, mechlorethamin, cyklofosfamid, ifosfamid a busulfan, nitrosomočovin, jako je carmustine, lormustine, semustine a fotemustine, tetrazinů, jako je dacarbazin a temozolomid, aziridinů, jako je thiotepa a mitomycin C, a platinových derivátů, jako je cisplatina, karboplatina, oxaliplatina, nedaplatina a lobaplatina.
  3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje akryloyl-distamycinový derivát obecného vzorce I
    H.
    O v němž
    Rt znamená atom bromu nebo atom chloru a « · • to to · >· • · * · «·« • · to« ·· to toto · · · to • · · to «to to· «« ·· ·
    R2 znamená skupinu obecného vzorce li
    B (II), v němž m znamená číslo od 0 do 2, n znamená číslo do 2 do 5, r znamená číslo 0 nebo 1,
    X a Y nezávisle znamenají stejnou nebo různou skupinu pro každý heterocyklický kruhu vybranou z atomu dusíku a skupiny CH,
    G znamená fenyien, 5- nebo 6-členný nasycený nebo nenasycený heterocylický kruh s 1 až 3 heteroatomy vybranými z atomu dusíku, kyslíku nebo síry nebo znamená skupinu níže uvedeného obecného vzorce lil v němž Q znamená atom dusíku nebo skupinu CH a W znamená atom kyslíku nebo atom síry nebo znamená skupinu NR3, v níž R3 znamená atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
    B znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající ze skupiny — CN —NR5R6 — CONR5R6 — NHCONRgRg » ’ » v nichž R4 znamená kyanovou skupinu, aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R5, Re a R7 znamenají stejnou nebo různou skupinu a to atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.
  4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se t í m, že obsahuje akryloyl-distamycinový derivát obecného vzorce I, v němž R^ R2 a B znamenají jako v nároku 3, r znamená číslo 0, m znamená číslo 0 nebo 1 a n znamená číslo 4.
  5. 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje akryloyl-distamycinový derivát obecného vzorce I, v němž R-, a R2 znamenají jako v nároku 3, r znamená číslo 0, m znamená číslo 0 nebo 1, n znamená číslo 4, X i Y znamená skupinu CH a B znamená skupinu vybranou ze skupiny
    NH, NRfiR7 NRfiR7 £ £ £ ^NR4 , ^NRg , ^N^SlR5 , — CN — CONR5Rg —NHCONRgRg * >
    v nichž R4 znamená kyanovou skupinu nebo hydroxylovou skupinu a R5, R6 a R7 znamenají stejnou nebo různou skupinu, a to atom vodíku nebo alkyl s 1 až f
    4 atomy uhlíku.
  6. 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje akryloyl-distamycinový derivát, popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelné soli, který je vybrán ze skupiny sestávající z:
    9 4 4 4
    4 9 4 4 • 4 44 *4
    4 4 9 4 9 4 «
    9 4 99 44
    4 4 4 4 9 4 9
    9 4 9 9 4 9
    9994 494 hydrochloridu N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imíno)methyl]amino}ethyl)ami no]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -methyl-1 H-pyrrol-2-karboxamidu, hydrochloridu N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)methyl]amino}propyl)ami no]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -methyl-1 H-pyrrol-2-karboxamidu, hydrochloridu N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-amino-3-iminopropyl)amino]karbonyl}-1-methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbony l}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -methyl-1 H-pyrrol-2-karboxamidu, hydrochloridu N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-amino-3-iminopropyl)amino]karbonyl}-1-methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -methyl-1 H-imidazol-2-karboxamidu, hydrochloridu N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-amino-3-iminopropyl)amino]karbonyl}-1-methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1-methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-3-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -methyl-1 H-pyrazol-5-karboxamidu,
    N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-amino-3-oxopropyl)amino]karbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-3-[(2-bromakryloyl)amino]-1-methyl-1H-pyrazol-5-karboxamidu, hydrochloridu N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)methyl]amino}ethyl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)arr»ino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)J· amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-chlorakryloyl)amino]-1 -methyl-1 H-pyrrol-2-karboxamidu, hydrochloridu N-(5-{[(5-{[(3-{[amino(imino)methyl]amino}propyl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -methyl-1 H-pyrrol-2-karboxamidu, • · • · · · hydrochloridu N-(5-{[(5-{[(3-amino-3-iminopropyl)amino]karbonyl}-1-me thy 1-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -methyl-1 H-pyrrol-2-karboxamidu a
    N-{5-[({5-[({5-[({3-[(aminokarbonyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-1-methy 1-1 H-pyrrol-3-yl}amino)karbonyl]-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl}amino)karbonyl]-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl}-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -methyl-1 H-pyrrol-2-karboxamidu.
  7. 7. Výrobky, vyznačující se tím, že obsahují akryloyl-distamycinový derivát obecného vzorce I
    O v němž
    Ri znamená atom bromu nebo atom chloru a
    R2 znamená distamycin nebo fragment podobající se distamycinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, a alkylační činidlo jako kombinovnaý přípravek pro současné, oddělené nebo postupné použití při léčení nádorů.
  8. 8. Výrobky podle nároku 7, vyznačující se tím, že alkylační činidlo je vybráno ze skupiny sestávající z yperitových sloučenin, jako je melphalan, chlorambucil, mechlorethamin, cyklofosfamid, ifosfamid a busulfan, nitrosomočovin, jako je carmustine, lormustine, semustine a fotemustine, tetrazinů, ijako je dacarbazin a temozolomid, aziridinů, jako je thiotepa a mitomycin C, a platinových derivátů, jako je cisplatina, karboplatina, oxaliplatina, nedaplatina a lobaplatina.
  9. 9. Výrobky podle nároku 7, vyznačující se tím, že obsahují akryloyl-distamycinový derivát obecného vzorce I ·· ·4 44 ·
    4 4 4 4 4 4 44 4 • 4 ·· · · · 4
    4 44 444 4 4 44
    444· 44 4 ·
    O v němž
    Ri znamená atom bromu nebo atom chloru a R2 znamená skupinu obecného vzorce II m (II), v němž m znamená číslo od 0 do 2, n znamená číslo do 2 do 5, r znamená číslo 0 nebo 1,
    X a Y nezávisle znamenají stejnou nebo různou skupinu, a to pro každý heterocyklický kruh, vybranou z atomu dusíku a skupiny CH,
    G znamená fenylen, 5- nebo 6-členný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh s 1 až 3 heteroatomy vybranými z atomu dusíku, kyslíku nebo síry, nebo znamená skupinu níže uvedeného obecného vzorce III v němž Q znamená atom dusíku nebo skupinu CH a W znamená atom kyslíku nebo atom síry nebo znamená skupinu NR3, v níž R3 znamená atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
    B znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající ze skupiny
    NH.
    '2
    NR^
    NR4
    NRs , — CN —NR5R6 — CONR5Rg a — NHCONR5Rg v nichž R4 znamená kyanovou skupinu, aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R5l Re a R7 znamenají stejnou nebo různou skupinu a to atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.
  10. 10. Výrobky podle nároku 7, vyznačující se t í m, že akryloyl-distamycinový derivát je vybrán ze skupiny definované v nároku 6.
  11. 11. Použití α-halogenakryloyl-distamycinového derivátu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 pro přípravu léčiva pro použití při kombinované terapii s alkylačním činidlem při léčení nádorů.
  12. 12. Použití podle nároku 11, v němž léčivo dále obsahuje alkylační činidlo.
  13. 13. Použití podle nároku 11 nebo 12, v nichž alkylační činidlo znamená jako je uvedeno v nároku 2.
  14. 14. Použití podle nároku 11 nebo 12, v nichž akryloyl-distamycinový derivát je vybrán ze skupiny definované v nároku 6.
  15. 15. Použití podle kteréhokoliv znároků 11 až 14, v nichž je nádor vybrán z nádoru prsu, vaječníků, plic, tračníku, ledvin, žaludku, slinivky břišní, jater, melanomu, leukemie a mozkového nádoru.
  16. 16. Použití akryloyl-distamycinového derivátu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 pro přípravu léčiva pro použití při kombinované terapii s alkylačním činidlem při prevenci nebo léčení metastází nebo při léčení nádorů inhibováním angiogeneze.
  17. 17. Použití podle nároku 16, v němž léčivo dále obsahuje alkylační činidlo.
  18. 18. Použití akryloyl-distamycinového derivátu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 a alkylačního činidla pro léčení savců, včetně lidí, kteří trpí novotvarovým onemocněním, které zahrnuje podávání uvedenému savci akryloyl-distamycinového derivátu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 a alkylačního činidla v takových množstvích, která jsou efektivní pro dosažení synergického protinovotvarového účinku.
  19. 19. Způsob snižování vedlejších účinků způsobených protinovotvarovou terapií protinovotvarovým činidlem u savců, včetně lidí, kteří to potřebují, vyznačující se t í m, že zahrnuje podávání uvedenému savci kombinovaného přípravku obsahujícího alkylační činidlo a akryloyl-distamycinový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 v takových množstvích, která jsou efektivní pro dosažení synergického protinovotvarového účinku.
  20. 20. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že akryloyl-distamycinový derivát, popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelné soli, znamená N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)methyl]amino}ethyl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -methyl-1 H-pyrrol-2-karboxamid a alkylační činidlo znamená derivát platiny vybraný ze skupiny sestávající z cisplatiny, karboplatiny, oxaliplatiny, nedaplatiny a lobaplatiny.
CZ20024106A 2000-06-23 2001-06-20 Farmaceutický prostredek a farmaceutické výrobky CZ301053B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0015447.6A GB0015447D0 (en) 2000-06-23 2000-06-23 Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20024106A3 true CZ20024106A3 (cs) 2003-05-14
CZ301053B6 CZ301053B6 (cs) 2009-10-21

Family

ID=9894288

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20024106A CZ301053B6 (cs) 2000-06-23 2001-06-20 Farmaceutický prostredek a farmaceutické výrobky

Country Status (28)

Country Link
US (1) US8642580B2 (cs)
EP (1) EP1303307B1 (cs)
JP (1) JP2003535891A (cs)
KR (1) KR100869037B1 (cs)
CN (1) CN100479860C (cs)
AT (1) ATE362365T1 (cs)
AU (2) AU8186701A (cs)
BR (1) BR0111740A (cs)
CA (1) CA2410160C (cs)
CY (1) CY1106713T1 (cs)
CZ (1) CZ301053B6 (cs)
DE (1) DE60128472T2 (cs)
DK (1) DK1303307T3 (cs)
EA (1) EA008502B1 (cs)
EE (1) EE05300B1 (cs)
ES (1) ES2284674T3 (cs)
GB (1) GB0015447D0 (cs)
HK (1) HK1054335B (cs)
HU (1) HUP0301234A2 (cs)
IL (2) IL152956A0 (cs)
MX (1) MXPA02012209A (cs)
NO (1) NO329782B1 (cs)
NZ (1) NZ522999A (cs)
PL (1) PL202053B1 (cs)
PT (1) PT1303307E (cs)
SK (1) SK18342002A3 (cs)
WO (1) WO2001097790A2 (cs)
ZA (1) ZA200209836B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0215454A (pt) * 2002-01-02 2004-11-23 Pharmacia Italia Spa Terapia combinada contra tumores, comprendendo derivados de acriloil-distamicina substituìdos e inibidores de proteìna cinase (serina/treonina cinase)
KR100968657B1 (ko) * 2002-04-02 2010-07-06 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘. 치환된 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 방사선요법을포함하는 조합 종양 치료법
MD35Z (ro) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Metodă de apreciere a riscului dezvoltării carcinomului neinvaziv in situ al glandei mamare
MD36Z (ro) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului ductal in situ neinvaziv al glandei mamare
MD24Z (ro) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului neinvaziv al glandei mamare
MD23Z (ro) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului lobular in situ neinvaziv al glandei mamare
RU2632206C2 (ru) * 2012-04-05 2017-10-03 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Новые алкилирующие средства

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56154493A (en) * 1980-04-30 1981-11-30 Shionogi & Co Ltd Novel platinum complex
CN85103908A (zh) * 1985-07-16 1986-11-05 法米塔利·卡洛·埃尔巴有限公司 制备4′-表多克索红菌素的新方法
AT387013B (de) 1985-07-16 1988-11-25 Erba Farmitalia Verfahren zur herstellung von poly-4-aminopyrrol -2-carboxamidoderivaten
GB8612218D0 (en) 1986-05-20 1986-06-25 Erba Farmitalia Site specific alkylating agents
KR950013762B1 (en) 1986-10-07 1995-11-15 Boehringer Mannheim Italia Pharmaceutical compositions having antineoplastic activity
GB8906709D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Creighton Andrew M Acryloyl substituted pyrrole derivatives
JP2919867B2 (ja) 1989-09-27 1999-07-19 千寿製薬株式会社 抗腫瘍剤
GB9000644D0 (en) * 1990-01-11 1990-03-14 Erba Carlo Spa New ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds
IT1272234B (it) 1994-05-02 1997-06-16 Consiglio Nazionale Ricerche Derivati glutationici delle antracicline e procedimento per ottenerli.
GB9416005D0 (en) 1994-08-08 1994-09-28 Erba Carlo Spa Peptidic compounds analogous to distamycin a and process for their preparation
US5880097A (en) 1996-01-04 1999-03-09 Terrapin Techologies, Inc. Tethered prodrugs
US6165980A (en) 1996-02-02 2000-12-26 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
GB9610079D0 (en) 1996-05-14 1996-07-17 Pharmacia Spa Distamycin deriratives process for preparing them and their use as antitumor and antiviral agents
GB9615692D0 (en) * 1996-07-25 1996-09-04 Pharmacia Spa Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
GB9623522D0 (en) 1996-11-11 1997-01-08 Pharmacia & Upjohn Spa Benzoheterocycle distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumour and antiviral agents
GB9727524D0 (en) * 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Synergistic antitumor composition containing a biologically active ureido compound
GB9806692D0 (en) * 1998-03-27 1998-05-27 Pharmacia & Upjohn Spa Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them and their use as antitumour agents
GB9806689D0 (en) 1998-03-27 1998-05-27 Pharmacia & Upjohn Spa Acryloyl derivatives analogous to distamycin,process for preparing them,and their use as antitumour and antiviral agents
GB9816652D0 (en) 1998-07-30 1998-09-30 Pharmacia & Upjohn Spa Sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents
GB9816653D0 (en) 1998-07-30 1998-09-30 Pharmacia & Upjohn Spa Oxidised sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents
GB9928703D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Pharmacia & Upjohn Spa Acryloyl peptidic derivatives,process for their preparation and their use as antitumour agents
GB0011059D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Pharmacia & Upjohn Spa Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione
GB0015444D0 (en) * 2000-06-23 2000-08-16 Pharmacia & Upjohn Spa Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and topoisomerase I and II inhibitors
US6576612B1 (en) * 2000-10-02 2003-06-10 Pharmacia Italia S.P.A. Antitumor therapy comprising distamycin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HK1054335A1 (en) 2003-11-28
EE05300B1 (et) 2010-06-15
IL152956A0 (en) 2003-06-24
US8642580B2 (en) 2014-02-04
PT1303307E (pt) 2007-07-04
PL202053B1 (pl) 2009-05-29
KR100869037B1 (ko) 2008-11-17
JP2003535891A (ja) 2003-12-02
US20030180383A1 (en) 2003-09-25
EA200300061A1 (ru) 2003-04-24
GB0015447D0 (en) 2000-08-16
CN100479860C (zh) 2009-04-22
CA2410160A1 (en) 2001-12-27
AU8186701A (en) 2002-01-02
AU2001281867B2 (en) 2006-02-23
ES2284674T3 (es) 2007-11-16
BR0111740A (pt) 2003-07-08
PL365158A1 (en) 2004-12-27
KR20030011105A (ko) 2003-02-06
EE200200660A (et) 2004-06-15
DE60128472T2 (de) 2008-01-24
ATE362365T1 (de) 2007-06-15
NO329782B1 (no) 2010-12-13
EP1303307B1 (en) 2007-05-16
HK1054335B (zh) 2010-06-11
CZ301053B6 (cs) 2009-10-21
WO2001097790A3 (en) 2002-05-16
IL152956A (en) 2010-06-30
EP1303307A2 (en) 2003-04-23
ZA200209836B (en) 2003-12-04
CN1437485A (zh) 2003-08-20
NO20026077L (no) 2002-12-18
HUP0301234A2 (hu) 2003-08-28
WO2001097790A2 (en) 2001-12-27
EA008502B1 (ru) 2007-06-29
SK18342002A3 (sk) 2003-06-03
DK1303307T3 (da) 2007-07-16
MXPA02012209A (es) 2003-06-04
NO20026077D0 (no) 2002-12-18
CY1106713T1 (el) 2012-05-23
DE60128472D1 (de) 2007-06-28
NZ522999A (en) 2004-10-29
CA2410160C (en) 2009-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20024106A3 (cs) Farmaceutický prostředek, výrobky ho obsahující a jeho použití
AU2002221622B2 (en) Antitumor therapy comprising distamycin derivatives
KR100853955B1 (ko) 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 국소이성화효소 ⅰ 및ⅱ 억제제를 포함하는 약제학적 조성물
AU2001281867A1 (en) Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and alkylating agents
AU2001278463A1 (en) Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and topoisomerase i and ii inhibitors
KR100861668B1 (ko) 치환된 아크릴로일 디스타마이신 유도체, 탁산 및/또는 항대사물질을 포함하는, 항종양 배합 치료제
JP2003535891A5 (cs)
AU2001267553A1 (en) Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives, taxanes and/or antimetabolites

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110620