NO329782B1 - Farmasoytisk preparat innbefattende substituerte akryloyldistamycinderivater og alkyleringsmidler, produkter samt anvendelser derav. - Google Patents
Farmasoytisk preparat innbefattende substituerte akryloyldistamycinderivater og alkyleringsmidler, produkter samt anvendelser derav. Download PDFInfo
- Publication number
- NO329782B1 NO329782B1 NO20026077A NO20026077A NO329782B1 NO 329782 B1 NO329782 B1 NO 329782B1 NO 20026077 A NO20026077 A NO 20026077A NO 20026077 A NO20026077 A NO 20026077A NO 329782 B1 NO329782 B1 NO 329782B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amino
- methyl
- alkylating agent
- formula
- carbonyl
- Prior art date
Links
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 title claims description 26
- 239000002168 alkylating agent Chemical class 0.000 title claims description 26
- -1 acryloyl distamycin derivatives Chemical class 0.000 title claims description 19
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 18
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 12
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 10
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 10
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims description 6
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical class ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 claims description 5
- XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;2-oxidopropanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].CC([O-])C([O-])=O.NCC1CCC1CN XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 229950008991 lobaplatin Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 4
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 4
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 3
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 claims description 3
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 claims description 3
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 claims description 3
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 claims description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 3
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 claims description 3
- 150000004905 tetrazines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 claims description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 claims description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-formamido-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical class CN1C=C(NC=O)C=C1C(=O)NC1=CN(C)C(C(=O)NC2=CN(C)C(C(=O)NCCC(N)=N)=C2)=C1 UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 7
- 108010042747 stallimycin Proteins 0.000 abstract description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 abstract description 2
- IPKHXIAPPAKHTB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[4-[[4-[[4-(2-bromoprop-2-enoylamino)-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]ethyl-(diaminomethylidene)azanium;chloride Chemical compound Cl.C1=C(C(=O)NCCN=C(N)N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C=3N(C=C(NC(=O)C(Br)=C)C=3)C)C=2)C)=CN1C IPKHXIAPPAKHTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229920000128 polypyrrole Polymers 0.000 description 2
- 229950009902 stallimycin Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical compound C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical class NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører området kreftbehandling og tilveiebringer et antitu-morpreparat innbefattende et substituert akryloyldistamycinderivat, mer spesielt et ct-brom- eller a-klor-akryloyldistamycinderivat, og et alkyleringsmiddel, som har en synergistisk antineoplastisk effekt.
Oppfinnelsen vedrører videre produkter som innbefatter et akryloyldistamycinderivat samt anvendelse av disse.
Distamycin A og analoger derav, i det følgende referert til som distamycin og distamy-cinliknende derivater, er kjent innen teknikken som cytotoksiske midler som er nyttige i antitumorterapi.
Distamycin A er en antibiotisk substans med antiviral og antiprotozoal aktivitet, som har en polypyrrol-sjelettslruktur { Nature 203: 1064 (1964); J. Med Chem. 32: 774-778
(1989)]. De internasjonale patentpublikasjonene WO 90/11277, WO 98/04524. WO 98/21202, WO 99/50265, WO 99/50266 og WO 01/40181 (som krever prioritet fra GB-patentsøknad nr. 9928703.9), alle i navn av selve søkeren og, som det vises til med hen-blikk på detaljer, angir akryloyldistamycinderivater hvor amidinogruppen i distamycin eventuelt er erstattet med nitrogenholdige endegrupper, slik som for eksempel cyanami-dino, N-metylamidino, guanidino, karbamoyl, amidoksim, cyano og liknende, og/eller hvor polypyrrol-sjelettstrukturen til distamycin, eller en del derav, er erstattet med varierende karbosykliske eller heterosykliske grupper.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer, ifølge et første aspekt, et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det innbefatter en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipiens, og som aktiv bestanddel,
et akryloyldistamycinderivat av formel (I):
hvor:
R\er et brom- eller kloratom;
R2er en gruppe av formel (II):
hvor:
mer 0;
ner 4;
rer 0;
X og Y er begge en CH-gruppe;
B er gruppen:
hvor R5, Ré og R7, like eller forskjellige, er hydrogen eller C1-C4alkyl, eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav, og
et alkylerende middel.
Foreliggende oppfinnelse inkluderer, innenfor sitt definisjonsomfang, de farmasøytiske preparatene som innbefatter hvilke som helst av de mulige isomerene som dekkes av forbindelsene av formel (I), både betraktet separat eller i blanding.
Alkyleringsmidler er utbredt kjent innen teknikken som beskrevet i forskjellige vi-tenskapelige publikasjoner.
Representanter i denne klassen av forbindelser er for eksempel sennepforbindelser slik som melfalan, klorambusil, mekloretamin, syklofosfamid, ifosfamid ogbusulfan; nitroureaforbindelser slik som karmustm, lormustin, semustin og fotemustin; tetraziner slik som dakarbazin og temosolomid; aziridiner slik som tiotepa og mitomycin C og platinaderivater slik som cisplatin, karboplatin, oksaliplatin, nedaplatin og lobaplatin og liknende.
Se for eksempel en generell referanse, Cancer Principles and Practice of Oncology, Lip-pincott-Raven Ed. (1997), 405-432.
Ifølge en foretrukken utførelse av oppfinnelsen tilveiebringes herved de ovenfor angitte farmasøytiske preparater hvor alkyleringsmiddel er valgt fra sennepforbindelser og platinaderivater slik som cisplatin, karboplatin og oksaliplatin.
Med mindre annet er angitt menes det i foreliggende beskrivelse, med betegnelsen Ci-C4alkylgruppe en rettkjedet eller forgrenet gruppe valgt fra metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobuty, sec-butyl, tert-butyl.
Farmasøytiske akseptable salter av forbindelsen av formel (I) er de med farmasøytiske akseptable uorganiske eller organiske syrer slik som for eksempel saltsyre, hydrobrom-syre, svovelsyre, salpetersyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, malonsyre, sitronsyre, vinsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og liknende.
Eksempler på foretrukne akryloyldistamycinderivater av formel (I), innenfor foreliggende preparatformål, eventuelt i form av farmasøytiske akseptable salter, fortrinnsvis med saltsyre, er: 1. N-(5- {[(5-{[(5- {[(2- {[amino(immo)metyl]amino} etyl)amino]karbonyl} -1 - metyl-1 H-pyrrol-3 -yl)amino]karb onyl} -1 -metyl-1 H-pyrrol- 3 - yl)amino]karbonyl}-1 -metyl-lH-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromaciyloyl)anTino]-l - metyl-1 H-pyrrol-2-karboksamid hydroklorid; 2. N-(5- {[(5- {[(5- {[(2- {[amino(imino)metyl] amino } etyl)amino]karbonyl} -1 - metyl-1 H-pyrrol-3 -yl)amino] karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrrol- 3 - yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrrol-3 -yl)-4- [(2-Morakryloyl)amino] -1 - metyl-lH-pyrrol-2-karboksamid hydroklorid;
De ovenfor angitte forbindelsene av formel (I), enten spesifikt identifisert som sådan eller ved hjelp av den generelle formelen, er kjente eller lar seg lett fremstille ifølge kjente fremgangsmåter som rapportert for eksempel i ovennevnte internasjonale patent-publikasjoner WO 90/11277, WO 98/04524, WO 98/21202, WO 99/50265 og WO 99/50266 samt WO 01/40181.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre et produkt innbefattende et akryloyldistamycinderivat av formel (I), som definert ovenfor, og et alkyleringsmiddel, som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell bruk i antitumorterapi.
Det ovenfor nevnte akryloyldistamycinderivatet av formel (I) kan anvendes for å tilveiebringe en fremgangsmåte for behandling av et pattedyr, inkludert mennesker, som lider av en neoplastisk sykdomstilstand, og denne fremgangsmåten innbefatter administrasjon til pattedyret av det ovenfor angitte akryloyldistamycinderivatet av formel (I) og et alkyleringsmiddel, i mengder som er effektive når det gjelder å frembringe en synergistisk antineoplastisk effekt.
Den ovenfor nevnte akryloyldistamycinderivatet av formel (I) kan også anvendes for å tilveiebringe en fremgangsmåte for å redusere bivfrkningene som forårsakes av antineoplastisk terapi med et antineoplastisk middel i et pattedyr som har behov for dette, inkludert mennesker, hvor fremgangsmåten innbefatter administrasjon til pattedyret av et kombinert preparat innbefattende et alkyleringsmiddel og et akryloyldistamycinderivat av formel (I), som definert ovenfor, i mengder som er effektive til frembringelse av en synergistisk antineoplastisk effekt.
Med den heri benyttede betegnelsen "synergistisk antineoplastisk effekt" menes inhibe-ringen av vekstfaktoren, fortrinnsvis fullstendig regresjon av tumoren, ved administrasjon av en effektiv mengde av kombinasjonen innbefattende et akryloyldistamycinderivat av formel (I) og et alkyleringsmiddel til pattedyr, inkludert mennesker.
Med den heri benyttede betegnelsen "administrert" eller "administrere" menes parenteral og/eller oral administrasjon; betegnelsen "parenteral" betyr intravenøs, subkutan og intramuskulær administrasjon.
Akryloyldistamycinderivatet kan administreres samtidig med alkyleringsmiddelet eller, alternativt, kan begge forbindelsene administreres sekvensielt i hvilken som helst rekke-følge.
I dette henseendet vil det forstås at den aktuelle foretrukne fremgangsmåten og admi-nistrasjonsrekkefølgen vil variere ifølge, blant annet, den spesielle formuleringen av akryloyldistamyitnforbindelsen av formel (I) som benyttes, den spesielle formuleringen av alkyleringsmiddelet som anvendes, og den spesielle tumormodellen som behandles samt den spesielle verten som behandles.
For å administrere akryloyldistamycinderivatet av formel ( I), ifølge foreliggende fremgangsmåte, innbefatter terapiforløpet som generelt benyttes doser varierende fra ca. 0,05 til ca. 100 mg/m<2>kroppsovefrlateareal og, mer foretrukket, fra ca. 0,1 til ca. 50 m/mg<2>kroppsoverflateareal.
For administrasjon av alkyleringsmiddelet innbefatter det terapiforløp som generelt anvendes: For administrasjon av sennepforbindelser doser varierende fra ca. 1 mg/m til ca. 5000 mg/m kroppsoverflateareal og, mer foretrukket, fra ca. 10 til ca. 1000 mg/m kroppsoverflateareal,
for administrasjon av nitrosoureaderivater doser varierende fra ca. 1 mg/m<2>til ca. 1000 mg/m kroppsoverflateareal og, mer foretrukket, fra ca. 10 til ca. 1000 mg/m kroppsoverflateareal,
for administrasjon av tetrazin- og aziridinforbindelser doser varierende fra ca. 1 mg/m til ca. 1000 mg/m<2>kroppsoverflateareal og, mer foretrukket, fra ca. 10 til ca. 1000 mg/m kroppsoverlfateareal,
for administrasjon av platinaderivater doser varierende fra ca. 1 mg/m ty til ca. 1000 mg/m<2>kroppsoverflateareal og, mer foretrukket, fra ca. 10 til ca. 500 mg/m<2>kroppsoverflateareal.
Den antineoplastiske terapien som her er beskrevet, er særlig egnet for behandling av bryst, ovarie, lunge, kolon, nyre, mage, pankreas, lever, melanom, leukemi og hjernetumorer i pattedyr, inkludert mennesker.
Ifølge et ytterligere aspekt er foreliggende oppfinnelse rettet mot fremstillingen av et farmasøytisk preparat innbefattende en effektiv mengde av et akryloyldistamycinderivat av formel Q), som definert ovenfor, og et alkyleringsmiddel, i fremstillingen av et medikament for bruk i forebyggelse eller behandling av metastaser eller i behandling av tumorer ved inhiberinga v angiogenese.
Som angitt ovenfor blir effekten av et akryloyldistamycinderivat av formel (I) og et alkyleringsmiddel, for eksempel cisplatin og karboplatin, øket signifikant uten en parallell økning av toksisitet. Den kombinerte terapien forsterker med andre ord antitumoreffek-tene til akryloyldistamycinderivatet og alkyleringsmiddelet og gir således den mest effektive og minst toksiske behandlingen for tumorer.
Den synergistiske eller superadditive effekten av de kombinerte preparatene ifølge oppfinnelsen vises for eksempel gjennom følgende in vivo-forsøk som skal illustrere foreliggende oppfinnelse.
Tabell 1 viser den antileukemiske aktiviteten på disseminert L1210 murin leukemi oppnådd ved kombinasjon av den representative forbindelsen av formel (I) ifølge oppfinnelsen N-(5-{[(5- {[(5- {[(2- {[amino(immo)metyl]ammo}etyl)ammo]karbonyl}-l-metyl-1 H-pyrrol-3 -yl) amino]karb onyl} -1 -metyl-1 H-pyrrol-3 -yl) aminojkarbonyl} -1 -metyl-1H-pyrrol-3 -yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -metyl-1 H-pyrrol-2-karboksamid hydroklorid
- intern kode PNU 166196, med cisplatin.
Ved dosen 5,9 mg/kg av cisplatin alene (dag +3) og ved dosen 0,26 mg/kg av PNU 166196 alene (dager + 1,2) ble de assosiert, uten toksisitet, med ILS%-verdier på henholdsvis 67 og 33.
Kombinasjon av cisplatin og PNU 166196 ved de samme dosene og med samme for-søksplan, ble det observert en økning av aktivitet med ILS%-verdier på 125, hvilket således viser en synergistisk antitumoreffekt.
Tabell 2 viser den antileukemiske aktiviteten på disseminert L1210 murin leukemi oppnådd ved kombinasjon av ovennevnte PNU 166196 derivat med karboplatin.
Ved dosen 135 mg/kg av karboplatin alene (dag +3) og ved dosen 0,26 mg/kg av PNU 166196 alene (dager +1,2) ble de assosiert, uten toksisitet, med ILS%-verdier på henholdsvis 50 og 33.
Ved kombinasjon av karboplatin og PNU 166196 ved de samme dosene og med samme forsøksplan ble det observert en økning av aktivitet med ILS%-verdier på 92, hvilket også her indikerer en effekt som er mer enn additiv.
Tabell 3 viser antitumoreffekten på subkutanimplantert HCT-116 human kolonkarsi-nom oppnådd ved kombinasjon av PNU 166196 med cisplatin.
Ved dosen 2 mg/kg av cisplatin alene (q7dx3) og ved dosen 0,4 mg/kg av PNU 166196
alene (q7dx3) ble de assosiert, uten toksisitet, med T/C%-verdier på henholdsvis 92 og 61.
Ved kombinasjon av cisplatin og PNU 166196 ble det isteden observert en signifikant økning i tumorvekstforsinkelse, hvilket således indikerer en terapeutisk fordel med kombinasjonen (synergisme) sammenliknet med administrasjonen av legemidlene alene.
For disse forsøkene ble PNU 166196 gjort oppløselig i vann for injeksjon, mens det ble benyttet standard farmasøytiske preparater for cisplatin og karboplatin.
Claims (15)
1.
Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det innbefatter en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipiens og, som aktiv bestanddel,
et akryloyldistamycinderivat av formel (I):
hvor:
Ri er et brom- eller kloratom; R2er en gruppe av formel (II):
hvor:
mer 0;
ner 4;
rer 0;
X og Y er begge en CH-gruppe; B er gruppen:
hvor R.5, Re og R7, like eller forskjellige, er hydrogen eller C1-C4alkyl, eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav, og
et alkylerende middel.
2.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat alkyleringsmiddelet er valgt fra gruppen bestående av sennepforbindelser slik som melfalan, klorambusil, mekloretamin, cyklofosfamid, ifosfamid ogbusulfan; nitroureaforbindelser slik som karmustin, loimustin, semustin og fotemustin; tetraziner slik som dakarbazin og temosolomid; aziridiner slik som tiotepa og mitomycin C og platinaderivater slik som cisplatin, karboplatin, oksaliplatin, nedaplatin og lobaplatin.
3.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat det innbefatter et akryloyldistamycinderivat, eventuelt i form av et farmasøytisk akseptabelt salt, valgt fra gruppen bestående av:
1. N-(5- {[(5- {[(5- {[(2- {[amino(imino)metyl]amino} etyl)amino]karbonyl}-1 - metyl-lH-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrrol-3 -yl)-4- [(2-bromacryloyl)amino] -1 - metyl-1 H-pyrrol-2-karboksamid hydroklorid;
2. N-(5- {[(5-{[(5- {[(2- {[ammo(immo)metyl]amino} etyl)amino]karbonyl}-l - metyl-1 H-pyrrol-3 -yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrrol-3 - yl)ammo]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrrol-3-yl)-4-[(2-klorakryloyl)amino]-l-metyl-1 H-pyrrol-2-karboksamid hydroklorid;
4.
Produkter,karakterisert vedat de innbefatter et akryloyldistamycinderivat av formel (I):
som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; og et alkyleringsmiddel, som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell bruk i behandlingen av tumorer.
5.
Produkter ifølge krav 4,karakterisert vedat alkyleringsmiddelet er valgt fra sennepforbindelser slik som melfalan, klorambusil, meklore-tatnin, cyklofosfamid, ifosfamid og busulfan; nitroureaforbindelser slik som karmustin, lormustin, semustin og fotemustin; tetraziner slik som dakarbazin og temosolomid; aziridiner slik som tiotepa og mitomycin C og platinaderivater slik som cisplantin, karboplatin, oksaHplatin, nedaplatin og lobaplatin.
6.
Produkter ifølge krav 5,karakterisert vedat akryloyldistamycinderivatet er valgt fra gruppen som definert i krav 3.
7.
Anvendelse av et akryloyldistamycinderivat i formel (I), som definert i hvilket som helst ett av krav 1 til 3, i fremstillingen av et medikament for bruk i kombinasjonsterapi med et alkyleringsmiddel i behandlingen av tumorer.
8.
Anvendelse ifølge krav 7, hvor medikamentet ytterligere innbefatter nevnte alkyleringsmiddel.
9.
Anvendelse ifølge krav 7 eller 8, hvor alkyleringsmiddelet er som definert i krav 2.
10.
Anvendelse ifølge krav 7 eller 8, hvor akryloyldistamycinderivatet er valgt fra gruppen som definert i krav 3.
11.
Anvendelse ifølge hvilket som helst ett av krav 7 til 10, hvor tumoren er valgt fra bryst, ovarie, lunge, kolon, nyre, mage, pankreas, lever, melanom, leukemi og hjernetumorer.
12.
Anvendelse av et akryloyldistamycinderivat av formel (I), som definert i hvilket som helst ett av krav 1 til 3, i fremstillingen av et medikament for bruk i kombinasjonsterapi med et alkyleringsmiddel i forebyggelse eller behandling av metastase eller i behandlingen av tumorer ved inhibering av angiogenese.
13.
Anvendelse av akryloyldistamycinderivatet av formel (I), som definert i hvilket som helst ett av 1 til 6, og et alkyleringsmiddel, i mengder som er effektive for å frembringe en synergistisk antineoplastisk effekt for fremstilling av et medikament for behandling av et pattedyr, innbefattende mennesker, som lider av en neoplastisk sykdomstilstand.
14.
Anvendelse av et kombinert preparat omfattende et alkyleringsmiddel og et akryloyldistamycinderivat av formel (I), som definert i et hvilket som helst av krav 1 - 3, i mengder som er effektive for å frembringe en synergistisk antineoplatisk tilstand for fremstilling av et medikament for redusering av bivirkningene forårsaket av antineoplastisk terapi med et antineoplastisk middel, i et pattedyr som har behov for dette, innbefattende mennesker.
15.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat akryloyldistamycinderivatet, eventuelt i form av et farmasøytisk akseptabelt salt, er N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[ammo(imino)^ pyrrol-3 -yI)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrrol-3 -yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1H-pyrroI-2-karboksamid, og akyleringsmidlet er et platinaderivat valgt fra gruppen bestående av cisplatin, carboplatin, oksaliplatin, nedaplatin og lobaplatin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0015447.6A GB0015447D0 (en) | 2000-06-23 | 2000-06-23 | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents |
| PCT/EP2001/007064 WO2001097790A2 (en) | 2000-06-23 | 2001-06-20 | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and alkylating agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20026077L NO20026077L (no) | 2002-12-18 |
| NO20026077D0 NO20026077D0 (no) | 2002-12-18 |
| NO329782B1 true NO329782B1 (no) | 2010-12-13 |
Family
ID=9894288
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20026077A NO329782B1 (no) | 2000-06-23 | 2002-12-18 | Farmasoytisk preparat innbefattende substituerte akryloyldistamycinderivater og alkyleringsmidler, produkter samt anvendelser derav. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8642580B2 (no) |
| EP (1) | EP1303307B1 (no) |
| JP (1) | JP2003535891A (no) |
| KR (1) | KR100869037B1 (no) |
| CN (1) | CN100479860C (no) |
| AT (1) | ATE362365T1 (no) |
| AU (2) | AU8186701A (no) |
| BR (1) | BR0111740A (no) |
| CA (1) | CA2410160C (no) |
| CY (1) | CY1106713T1 (no) |
| CZ (1) | CZ301053B6 (no) |
| DE (1) | DE60128472T2 (no) |
| DK (1) | DK1303307T3 (no) |
| EA (1) | EA008502B1 (no) |
| EE (1) | EE05300B1 (no) |
| ES (1) | ES2284674T3 (no) |
| GB (1) | GB0015447D0 (no) |
| HK (1) | HK1054335B (no) |
| HU (1) | HUP0301234A2 (no) |
| IL (2) | IL152956A0 (no) |
| MX (1) | MXPA02012209A (no) |
| NO (1) | NO329782B1 (no) |
| NZ (1) | NZ522999A (no) |
| PL (1) | PL202053B1 (no) |
| PT (1) | PT1303307E (no) |
| SK (1) | SK18342002A3 (no) |
| WO (1) | WO2001097790A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200209836B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR0215454A (pt) * | 2002-01-02 | 2004-11-23 | Pharmacia Italia Spa | Terapia combinada contra tumores, comprendendo derivados de acriloil-distamicina substituìdos e inibidores de proteìna cinase (serina/treonina cinase) |
| KR100968657B1 (ko) * | 2002-04-02 | 2010-07-06 | 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘. | 치환된 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 방사선요법을포함하는 조합 종양 치료법 |
| MD35Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de apreciere a riscului dezvoltării carcinomului neinvaziv in situ al glandei mamare |
| MD36Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului ductal in situ neinvaziv al glandei mamare |
| MD24Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului neinvaziv al glandei mamare |
| MD23Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului lobular in situ neinvaziv al glandei mamare |
| RU2632206C2 (ru) * | 2012-04-05 | 2017-10-03 | НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. | Новые алкилирующие средства |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56154493A (en) * | 1980-04-30 | 1981-11-30 | Shionogi & Co Ltd | Novel platinum complex |
| CN85103908A (zh) * | 1985-07-16 | 1986-11-05 | 法米塔利·卡洛·埃尔巴有限公司 | 制备4′-表多克索红菌素的新方法 |
| AT387013B (de) | 1985-07-16 | 1988-11-25 | Erba Farmitalia | Verfahren zur herstellung von poly-4-aminopyrrol -2-carboxamidoderivaten |
| GB8612218D0 (en) | 1986-05-20 | 1986-06-25 | Erba Farmitalia | Site specific alkylating agents |
| KR950013762B1 (en) | 1986-10-07 | 1995-11-15 | Boehringer Mannheim Italia | Pharmaceutical compositions having antineoplastic activity |
| GB8906709D0 (en) | 1989-03-23 | 1989-05-10 | Creighton Andrew M | Acryloyl substituted pyrrole derivatives |
| JP2919867B2 (ja) | 1989-09-27 | 1999-07-19 | 千寿製薬株式会社 | 抗腫瘍剤 |
| GB9000644D0 (en) * | 1990-01-11 | 1990-03-14 | Erba Carlo Spa | New ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds |
| IT1272234B (it) | 1994-05-02 | 1997-06-16 | Consiglio Nazionale Ricerche | Derivati glutationici delle antracicline e procedimento per ottenerli. |
| GB9416005D0 (en) | 1994-08-08 | 1994-09-28 | Erba Carlo Spa | Peptidic compounds analogous to distamycin a and process for their preparation |
| US5880097A (en) | 1996-01-04 | 1999-03-09 | Terrapin Techologies, Inc. | Tethered prodrugs |
| US6165980A (en) | 1996-02-02 | 2000-12-26 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
| GB9610079D0 (en) | 1996-05-14 | 1996-07-17 | Pharmacia Spa | Distamycin deriratives process for preparing them and their use as antitumor and antiviral agents |
| GB9615692D0 (en) * | 1996-07-25 | 1996-09-04 | Pharmacia Spa | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
| GB9623522D0 (en) | 1996-11-11 | 1997-01-08 | Pharmacia & Upjohn Spa | Benzoheterocycle distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumour and antiviral agents |
| GB9727524D0 (en) * | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Synergistic antitumor composition containing a biologically active ureido compound |
| GB9806692D0 (en) * | 1998-03-27 | 1998-05-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them and their use as antitumour agents |
| GB9806689D0 (en) | 1998-03-27 | 1998-05-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acryloyl derivatives analogous to distamycin,process for preparing them,and their use as antitumour and antiviral agents |
| GB9816652D0 (en) | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents |
| GB9816653D0 (en) | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Oxidised sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents |
| GB9928703D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acryloyl peptidic derivatives,process for their preparation and their use as antitumour agents |
| GB0011059D0 (en) | 2000-05-08 | 2000-06-28 | Pharmacia & Upjohn Spa | Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione |
| GB0015444D0 (en) * | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and topoisomerase I and II inhibitors |
| US6576612B1 (en) * | 2000-10-02 | 2003-06-10 | Pharmacia Italia S.P.A. | Antitumor therapy comprising distamycin derivatives |
-
2000
- 2000-06-23 GB GBGB0015447.6A patent/GB0015447D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-06-20 KR KR1020027017565A patent/KR100869037B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 AU AU8186701A patent/AU8186701A/xx active Pending
- 2001-06-20 BR BR0111740-8A patent/BR0111740A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-06-20 PT PT01960355T patent/PT1303307E/pt unknown
- 2001-06-20 AU AU2001281867A patent/AU2001281867B2/en not_active Ceased
- 2001-06-20 HU HU0301234A patent/HUP0301234A2/hu unknown
- 2001-06-20 ES ES01960355T patent/ES2284674T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-20 SK SK1834-2002A patent/SK18342002A3/sk unknown
- 2001-06-20 DE DE60128472T patent/DE60128472T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-20 DK DK01960355T patent/DK1303307T3/da active
- 2001-06-20 WO PCT/EP2001/007064 patent/WO2001097790A2/en active IP Right Grant
- 2001-06-20 CA CA002410160A patent/CA2410160C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-20 JP JP2002503267A patent/JP2003535891A/ja not_active Withdrawn
- 2001-06-20 US US10/311,995 patent/US8642580B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-20 CZ CZ20024106A patent/CZ301053B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 EA EA200300061A patent/EA008502B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 CN CNB018114776A patent/CN100479860C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-20 PL PL365158A patent/PL202053B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 MX MXPA02012209A patent/MXPA02012209A/es active IP Right Grant
- 2001-06-20 EE EEP200200660A patent/EE05300B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 AT AT01960355T patent/ATE362365T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 EP EP01960355A patent/EP1303307B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-20 IL IL15295601A patent/IL152956A0/xx unknown
- 2001-06-20 NZ NZ522999A patent/NZ522999A/en unknown
-
2002
- 2002-11-20 IL IL152956A patent/IL152956A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-04 ZA ZA200209836A patent/ZA200209836B/en unknown
- 2002-12-18 NO NO20026077A patent/NO329782B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-22 HK HK03106772.8A patent/HK1054335B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-07-09 CY CY20071100908T patent/CY1106713T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20090023656A1 (en) | Combination Comprising Combretastatin and Anticancer Agents | |
| NO329782B1 (no) | Farmasoytisk preparat innbefattende substituerte akryloyldistamycinderivater og alkyleringsmidler, produkter samt anvendelser derav. | |
| US6576612B1 (en) | Antitumor therapy comprising distamycin derivatives | |
| KR100853955B1 (ko) | 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 국소이성화효소 ⅰ 및ⅱ 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| US10617667B2 (en) | Method for treating brain tumors | |
| AU2001281867A1 (en) | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and alkylating agents | |
| ES2317913T3 (es) | Tratamiento antitumoral combinado que comprende un derivado de la distamicina sustituida por acriloilo y un antimetabolito. | |
| AU2001267553A1 (en) | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives, taxanes and/or antimetabolites | |
| JP2008534649A (ja) | 置換アクリロイルディスタマイシン誘導体および成長因子またはその受容体を阻害する抗体を含む抗腫瘍の組み合わせ | |
| KR20040078118A (ko) | 치환된 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 단백질 키나제(세린/트레오닌 키나제) 저해제를 포함하는 항종양 조합요법 | |
| RU2341260C2 (ru) | Комбинации, включающие производные эпотилона и алкилирующие агенты | |
| JP2006518722A (ja) | 膵臓癌、軟部組織の肉腫、精巣腫瘍、リンパ腫、胸腺腫、ウィルムス腫瘍、腎臓癌、黒色腫、肺腫瘍、脳内転移、頭頸部の腫瘍、および乳癌の処置のための、１−（２−クロロエチル）−１−ニトロソ−３−（２−ヒドロキシエチル）ウレアの使用方法 | |
| KR20100131457A (ko) | 시티딘 유도체 및 카르보플라틴을 함유하는 항종양제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |