KR20040078118A - 치환된 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 단백질 키나제(세린/트레오닌 키나제) 저해제를 포함하는 항종양 조합요법 - Google Patents
치환된 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 단백질 키나제(세린/트레오닌 키나제) 저해제를 포함하는 항종양 조합요법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 아크릴로일 디스타마이신 유도체, 특히 본원에 제시된 화학식 I의 α-브로모- 및 α-클로로-아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 단백질 키나제 (세린/트레오닌 및 티로신 키나제) 저해제의 조합의 종양 치료에 있어서의 용도를 제공한다. 또한, 혈관형성의 저해에 의한 전이의 치료 또는 예방 또는 종양의 치료에 있어서 상기 조합의 용도를 제공한다.
Description
본 발명은 암 치료 분야에 관한 것으로서 치환된 아크릴로일 디스타마이신 유도체, 더욱 상세하게는 α-브로모- 또는 α-클로로-아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 단백질 키나제 (세린/트레오닌 및 티로신 키나제) 저해제를 포함하는, 상승적인 항신생물 효과를 갖는 항종양 조성물을 제공한다.
이하에 디스타마이신 및 디스타마이신-유사 유도체라 칭할 디스타마이신 A 및 그의 유사체는 항종양 요법에서 유용한 세포독성제로서 당 업계에 공지되어 있다.
디스타마이신 A는 폴리피롤 구조를 가지며, 항바이러스 및 항원충 활성이 있는 항생물질이다 [Nature 203: 1064 (1964); J. Med. Chem. 32: 774-778 (1989)]. 본원에서 참고문헌으로 인용된, 모두 본 출원인의 명의인 국제 특허 출원 공개 WO 90/11277, WO 98/04524, WO 98/21202, WO 99/50265, WO 99/50266 및 WO 01/40181에는 디스타마이신의 아미디노 잔기가 질소-함유 말단기, 예를 들어, 시안아미디노,N-메틸아미디노, 구아니디노, 카르바모일, 아미독심, 시아노 등으로 임의로 치환되고(거나), 디스타마이신의 폴리피롤 구조 또는 그의 일부가 다양한 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 잔기로 치환된 아크릴로일 디스타마이신 유도체가 개시되어 있다.
본 발명의 제1면에서는 인간을 포함하는 포유류에서 항신생물 요법에 사용하기 위한, 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제; 하기 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체 또는 제약상 허용가능한 그의 염; 및 단백질 키나제 저해제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
상기 식에서,
R1은 브롬 또는 염소 원자이고;
R2는 디스타마이신 또는 디스타마이신-유사 구조이다.
본 발명의 범위내에는 화학식 I의 화합물의 대사산물 및 제약상 허용가능한 생-전구물질 (다르게는 전구약물로서 공지됨) 뿐만 아니라, 화학식 I의 화합물에 포함되는 가능한 임의의 이성질체를 단독으로 또는 혼합물로서 포함하는 제약 조성물이 포함된다.
다르게 명시하지 않는 한 본원에서 디스타마이신 또는 디스타마이신-유사 구조 R2라는 용어는 디스타마이신 그 자체와 구조적으로 가까운 관계에 있는 임의의 잔기, 예를 들어 디스타마이신 및(또는) 그의 폴리피롤 구조의 말단 아미디노 잔기 또는 그의 일부가, 예를 들어 하기 명시된 것과 같이 치환된 것을 의미한다.
이하에서 간단히 PK라 칭할 단백질 키나제는 큰 상동 단백질 족 (family)이다 (문헌 [J. Clin. Invest. 105: 3 (2000); Cancer Chemotherapy and Biological Response Modifiers, Annual 19 Chapter 11, 236 (2001)] 참조).
신호 전달 경로의 성분으로서 PK는 세포 성장, 대사, 분화 및 아포토시스의 제어와 같은 다양한 생물학적 과정에서 중요한 역할을 한다. 이러한 신호 전달 경로의 결함으로 인한 질환을 차단 또는 조절할 수 있는 선택적인 PK 저해제를 개발하는 것은 신규 항암 약물의 개발을 위한 유망한 접근법으로 여겨져 왔다. 이 작용제들의 선택성을 하기 표 1에 나타냈다.
| 임상 개발에서 저분자량 ATP-경쟁적 단백질 키나제 저해제 | |
| 표적 키나제 | 명칭 |
| Bcr-Abl | STI571 (글리벡 (Gleevec);이마티닙 (Imatinib)) |
| EGF-R | ZD-1839 (이레사 (Iressa))OSI-774 (타르세바 (Tarceva))PKI 166EKB-569GW572016 |
| PKC/Trk | CEP 2563 |
| PKC | UCN-01GCP 41251 (STI 412)사핑골 (Safingol)페리포신 (Perifosine) |
| VEGF-R | SU 5416 (세막사닙 (Semaxanib))CGP 79787CP-564959ZD 6474ZD 2171SU-11248 |
| CDK | 플라보피리돌 (Flavopiridol)CI-202 |
따라서 본 발명의 조성물에는 상기 언급된 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 표 1에 열거된 단백질 키나제 저해제가 포함될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따라, PK 저해제는 STI571 (글리벡; 이마티닙 - Bcr-Abl 티로신 키나제 저해제), ZD-1839 (이레사 - 상피 성장 인자 수용체 1 티로신 키나제 저해제), OSI-774 (타르세바 - 상피 성장 인자 수용체 1 티로신 키나제 저해제) 및 SU 5416 (세막사닙 - 3 개의 별개의 성장 인자 수용체 표적을 저해하는 티로신 키나제 저해제) 중에서 선택된다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에 따라, 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체 중에서 R1이 상기 보고된 의미를 갖고 R2가 하기 화학식 II의 기인 상기 제약 조성물을 제공한다.
상기 식에서,
m은 0 내지 2의 정수이고;
n은 2 내지 5의 정수이고;
r은 0 또는 1이고;
X 및 Y는 동일하거나 또는 상이하고 각각 독립적으로 헤테로시클릭 고리, 질소 원자 또는 CH기이고;
G는 페닐렌, N, O 또는 S 중에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리, 또는 하기 화학식 III의 기이고,
B는로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서, R4는 시아노, 아미노, 히드록시 또는 C1-C4알콕시이고; R5,R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 또는 C1-C4알킬이고,
상기 식에서,
Q는 질소 원자 또는 CH기이고, W는 산소 또는 황 원자 또는 NR3기 (여기서, R3은 수소 또는 C1-C4알킬임)이다.
다르게 명시되지 않는 한 본원에서 C1-C4알킬 또는 알콕시기라는 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시 중에서 선택되는 직쇄 또는 분지쇄기를 의미한다.
바람직하게는, 본 발명의 제약 조성물은 R1이 브롬 또는 염소이고; R2가 상기 화학식 II의 기이고, 화학식 II에서, r은 0이고, m은 0 또는 1이고, n은 4이고 B는 상기 보고된 바와 같은 상기 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체를 포함한다.
이 중에서, R1이 브롬 또는 염소이고; R2가 상기 화학식 II의 기이고, 여기서, r은 0이고, m은 0 또는 1이고, n은 4이고, X 및 Y는 둘다 CH기이고, B는에서 선택되며, 여기서 R4는 시아노 또는 히드록시이고, R5, R6및 R7은 동일하거나 상이하고 수소 또는 C1-C4알킬인 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 더욱 바람직하다.
더욱 더 바람직한 본 발명의 조성물은 R1이 브롬이고, R2가 상기 화학식 II의 기이고, 여기서, r 및 m은 0이고, n은 4이고, X 및 Y는 CH이고, B는 화학식의 기이며, 여기서 R5, R6및 R7은 수소 원자인 화학식 I의 화합물을, 임의로는 제약상 허용가능한 그의 염의 형태로 포함하는 조성물이다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염은 제약상 허용가능한 무기 또는 유기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 말론산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이다.
본 발명의 조성물에서, 예를 들어 제약상 허용가능한 염, 바람직하게는 염산과의 염 형태인 화학식 I의 바람직한 아크릴로일 디스타마이신 유도체의 예로는
1. N-[5-[[[5-[[[2-[(아미노이미노메틸)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노]카르보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일]-4-[[[4-[(2-브로모-1-옥소-2-프로페닐)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-일[카르보닐]아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드 염산염 (브로스탈리신 (Brostallicin));
2. N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}프로필)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드 염산염;
3. N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-아미노-3-이미노프로필)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드 염산염;
4. N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-아미노-3-이미노프로필)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복스아미드 염산염;
5. N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-아미노-3-이미노프로필)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-3-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 염산염;
6. N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-아미노-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-3-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
7. N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드 염산염;
8. N-(5-{[(5-{[(3-{[아미노(이미노)메틸]아미노}프로필)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드 염산염;
9. N-(5-{[(5-{[(3-아미노-3-이미노프로필)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤 -3-일)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드 염산염; 및
10. N-{5-[({5-[({5-[({3-[(아미노카르보닐)아미노]프로필}아미노)카르보닐] -1-메틸-1H-피롤-3-일}아미노)카르보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}아미노)카르보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드가 있다.
그 자체로서 또는 일반적 화학식에 의해 구체적으로 식별되는 상기 화학식 I의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 예를 들어 상기 국제 특허 출원 공개 WO 90/11277, WO 98/04524, WO 98/21202, WO 99/50265 및 WO 99/50266 뿐만 아니라 WO 01/40181에 보고된 바와 같은 공지된 방법에 따라 쉽게 제조할 수 있다.
본 발명은 항종양 요법에서 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제제로서, 상기 정의된 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 PK 저해제를 포함하는 제품 (또는 부품들의 키트로서 지칭됨)을 또한 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 신생물 병 상태를 앓고 있는 인간을 포함하는 포유류에게, 상기 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 PK 저해제를 상승적인 항신생물 효과를 거두기 위한 유효량으로 상기 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 항신생물제를 사용하는 항신생물 요법으로 인한 부작용을 낮출 필요가 있는, 인간을 포함하는 포유류에, PK 저해제 및 상기 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체를 포함하는 조합 제제를 상승적인 항신생물 효과를 거두기 위한 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에서 항신생물제를 사용하는 항신생물 요법으로 인한 부작용을 낮추는 방법을 제공한다.
본원에서 사용되는, "상승적인 항신생물 효과"라는 용어는 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 PK 저해제를 포함하는 조합물의 유효량을 인간을 포함하는 포유류에 투여함으로써 종양의 성장을 저해시키는 것, 바람직하게는 종양을 완전히 퇴화시키는 것을 의미한다.
본원에 사용되는, "투여됨" 또는 "투여"라는 용어는 비경구 및(또는) 경구 투여를 의미하며; "비경구"라는 용어는 정맥내, 피하 및 근육내 투여를 의미한다.
본 발명의 방법에 있어서, 아크릴로일 디스타마이신 유도체를 PK 저해제와 동시에 투여할 수 있으며, 별법으로 두 화합물을 어느 하나의 순서에 따라 순서대로 투여할 수도 있다.
이 점에 있어서, 실제 바람직한 투여 방법 및 투여 순서는 특히 사용되는 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신의 특정 제제, 사용되는 PK 저해제의 특정 제제,치료 대상인 특정 종양 모델 뿐만 아니라 치료 대상인 특정 숙주에 따라 달라질 것임이 인식될 것이다.
본 발명의 방법에 따라 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체를 투여하기 위해서, 통상 사용되는 요법의 과정은 체표면적 1 ㎡ 당 약 0.05 내지 약 100 ㎎, 더욱 바람직하게는 체표면적 1 ㎡ 당 약 0.1 내지 50 ㎎으로 변화하는 투여량을 포함한다.
본 발명의 방법에 따른 PK 저해제의 투여에 있어서, 통상 사용되는 요법의 과정은 하기와 같을 수 있다.
STI571 (이마티닙)의 투여에 있어서, 투여량은 약 5 ㎎/일 내지 약 5000 ㎎/일, 더욱 바람직하게는 약 30 ㎎/일 내지 약 1000 ㎎/일로 변화한다.
ZD 1839 (이레사)의 투여에 있어서, 투여량은 약 5 ㎎/일 내지 약 10000 ㎎/일, 더욱 바람직하게는 약 50 ㎎/일 내지 약 1000 ㎎/일로 변화한다.
OSI-774 (타르세바)의 투여에 있어서, 투여량은 약 5 ㎎/일 내지 약 10000 ㎎/일, 더욱 바람직하게는 약 50 ㎎/일 내지 약 1000 ㎎/일로 변화한다.
SU 5416 (세막사닙)의 투여에 있어서, 투여량은 체표면적 1 ㎡ 당 약 1 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 더욱 바람직하게는 체표면적 1 ㎡ 당 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎으로 변화한다.
본 발명의 항신생물 요법은 인간을 포함하는 포유류의 유방 종양, 난소 종양, 폐종양, 대장 종양, 신장 종양, 위장 종양, 췌장 종양, 간 종양, 흑색종, 백혈병 및 뇌종양의 치료에 특히 적합하다.
본 발명의 다른 측면은 혈관형성의 저해에 의한 전이의 예방 또는 치료, 또는 종양의 치료에 있어서 단백질 키나제 저해제와 함께 조합 요법으로 사용하기 위한 약제의 제조에 사용하는 상기 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 PK 저해제의 유효량을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 PK 저해제의 효과는 독성의 평행 증가 없이 상당히 증가하므로, 본 발명의 조합 요법은 아크릴로일 디스타마이신 유도체의 항종양 효과 및 PK 저해제의 항종양 효과를 증진시켜, 가장 효과적이고 가장 독성이 적은 종양의 치료법을 제공한다.
Claims (27)
- 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제, 및 활성 성분으로서- 하기 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체 또는 제약상 허용가능한 그의 염, 및- 단백질 키나제 저해제를 포함하는 제약 조성물.<화학식 I>상기 식에서,R1은 브롬 또는 염소 원자이고;R2는 디스타마이신 또는 디스타마이신-유사 구조이다.
- 제1항에 있어서, 단백질 키나제 저해제가 STI571, ZD-1839, OSI-774, PKI 166, EKB-569, GW572016, CEP 2563, UCN-01, GCP 41251 (STI 412), 사핑골 (Safingol), 페리포신 (Perifosine), SU 5416, CGP 79787, CP-564959, ZD 6474, ZD 2171, SU-11248, 플라보피리돌 (Flavopiridol) 및 CI-202로 구성되는 군에서 선택되는 제약 조성물.
- 제2항에 있어서, 단백질 키나제 저해제가 STI571, ZD-1839, OSI-774 및 SU 5416으로 구성되는 군에서 선택되는 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체를 포함하는 제약 조성물.<화학식 I>상기 식에서,R1은 브롬 또는 염소 원자이고;R2는 하기 화학식 II의 기이고,<화학식 II>상기 식에서,m은 0 내지 2의 정수이고;n은 2 내지 5의 정수이고;r은 0 또는 1이고;X 및 Y는 동일하거나 또는 상이하고 각각 독립적으로 헤테로시클릭 고리, 질소 원자 또는 CH기이고;G는 페닐렌, N, O 또는 S 중에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리, 또는 하기 화학식 III의 기이고,B는로 구성되는 군에서 선택되며, 여기서, R4는 시아노, 아미노, 히드록시 또는 C1-C4알콕시이고; R5, R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 또는 C1-C4알킬이고,<화학식 III>상기 식에서,Q는 질소 원자 또는 CH기이고, W는 산소 또는 황 원자 또는 NR3기이며, 여기서 R3은 수소 또는 C1-C4알킬이다.
- 제4항에 있어서,R1및 R2는 제4항에 정의된 바와 같고, r은 0이고, m은 0 또는 1이고, n은 4이고, X 및 Y는 둘다 CH기이고, B는에서 선택되며, 여기서, R4는 시아노 또는 히드록시이고, R5, R6및 R7은 동일하거나 상이하고 수소 또는 C1-C4알킬인 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체를 포함하는 제약 조성물.
- 제5항에 있어서, R1이 브롬이고, R2가 상기 화학식 II의 기이고, 여기서, r 및 m은 0이고, n은 4이고, X 및 Y는 CH기이고, B는 화학식의 기이며, 여기서 R5, R6및 R7은 수소 원자인 화학식 I의 화합물을, 임의로는 제약상 허용가능한 염의 형태로 포함하는 제약 조성물.
- 제1항에 있어서,1. N-[5-[[[5-[[[2-[(아미노이미노메틸)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노]카르보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일]-4-[[[4-[(2-브로모-1-옥소-2-프로페닐)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-일[카르보닐]아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드 염산염 (브로스탈리신 (Brostallicin));2. N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}프로필)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드 염산염;3. N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-아미노-3-이미노프로필)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드 염산염;4. N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-아미노-3-이미노프로필)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복스아미드 염산염;5. N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-아미노-3-이미노프로필)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-3-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 염산염;6. N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-아미노-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-3-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;7. N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드 염산염;8. N-(5-{[(5-{[(3-{[아미노(이미노)메틸]아미노}프로필)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드 염산염;9. N-(5-{[(5-{[(3-아미노-3-이미노프로필)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤 -3-일)아미노]카르보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드 염산염; 및10. N-{5-[({5-[({5-[({3-[(아미노카르보닐)아미노]프로필}아미노)카르보닐] -1-메틸-1H-피롤-3-일}아미노)카르보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}아미노)카르보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드로 구성되는 군에서 선택되는 아크릴로일 디스타마이신 유도체를, 임의로는 제약상 허용가능한 염의 형태로 포함하는 제약 조성물.
- 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제, 및 활성 성분으로서- N-[5-[[[5-[[[2-[(아미노이미노메틸)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노]카르보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일]-4-[[[4-[(2-브로모-1-옥소-2-프로페닐)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-일[카르보닐]아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드 염산염 (브로스탈리신 (Brostallicin)); 및- STI571, ZD-1839, OSI-774 및 SU 5416으로 구성되는 군에서 선택되는 단백질 키나제 저해제를 포함하는 제약 조성물.
- 종양 치료에 있어서 동시에, 별도로 또는 순서대로 사용하기 위한 조합 제제로서, 하기 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체; 또는 제약상 허용가능한 그의 염; 및 단백질 키나제 저해제를 포함하는 제품.<화학식 I>상기 식에서,R1은 브롬 또는 염소 원자이고;R2는 디스타마이신 또는 디스타마이신-유사 구조이다.
- 제9항에 있어서, 단백질 키나제 저해제가 STI571, ZD-1839, OSI-774, PKI 166, EKB-569, GW572016, CEP 2563, UCN-01, GCP 41251 (STI 412), 사핑골 (Safingol), 페리포신 (Perifosine), SU 5416, CGP 79787, CP-564959, ZD 6474, ZD2171, SU-11248, 플라보피리돌 (Flavopiridol) 및 CI-202로 구성되는 군에서 선택되는 제품.
- 제10항에 있어서, 단백질 키나제 저해제가 STI571, ZD-1839, OSI-774 및 SU 5416로 구성되는 군에서 선택되는 제품.
- 제9항에 있어서, 하기 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체를 포함하는 제품.<화학식 I>상기 식에서,R1은 브롬 또는 염소 원자이고;R2는 화학식 II의 기이고,<화학식 II>상기 식에서,m은 0 내지 2의 정수이고;n은 2 내지 5의 정수이고;r은 0 또는 1이고;X 및 Y는 동일하거나 또는 상이하고 각각 독립적으로 헤테로시클릭 고리, 질소 원자 또는 CH기이고;G는 페닐렌, N, O 또는 S 중에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리, 또는 하기 화학식 III의 기이고,B는로 구성되는 군에서 선택되며, 여기서 R4는 시아노, 아미노, 히드록시 또는 C1-C4알콕시이고; R5, R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 또는 C1-C4알킬이고,<화학식 III>상기 식에서,Q는 질소 원자 또는 CH기이고, W는 산소 또는 황 원자 또는 NR3기이며, 여기서 R3은 수소 또는 C1-C4알킬이다.
- 제9항에 있어서, R1이 브롬이고, R2가 상기 화학식 II의 기이고, 여기서, r 및 m은 0이고, n은 4이고, X 및 Y는 CH이고, B는 화학식의 기이고, 여기서, R5, R6및 R7은 수소 원자인, 임의로는 제약상 허용가능한 그의 염의 형태인 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체를 포함하는 제품.
- 제9항에 있어서, 아크릴로일 디스타마이신 유도체가 제7항에 정의된 군에서 선택되는 제품.
- 종양 치료에 있어서 동시에, 별도로 또는 순서대로 사용하기 위한 조합 제제로서, 아크릴로일 디스타마이신 유도체 N-[5-[[[5-[[[2-[(아미노이미노메틸)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노]카르보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일]-4-[[[4-[(2-브로모-1-옥소-2-프로페닐)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-일[카르보닐]아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드 염산염 (브로스탈리신), 및 STI571,ZD-1839, OSI-774 및 SU 5416으로 구성되는 군에서 선택되는 단백질 키나제 저해제를 포함하는 제품.
- 종양 치료에 있어서, 단백질 키나제 저해제와 함께 조합 요법에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 제1항에 정의된 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체의 용도.
- 제16항에 있어서, 약제가 상기 단백질 키나제 저해제를 또한 포함하는 용도.
- 제16항 또는 제17항에 있어서, 단백질 키나제 저해제가 제2항에 정의된 것인 용도.
- 제16항 또는 제17항에 있어서, 아크릴로일 디스타마이신 유도체가 제7항에 정의된 군에서 선택되는 것인 용도.
- 종양 치료에 있어서, STI571, ZD-1839, OSI-774 및 SU 5416으로 구성되는 군에서 선택되는 단백질 키나제 저해제와 함께 조합 요법에 사용하기 위한 약제의 제조에 사용되는 아크릴로일 디스타마이신 유도체 N-[5-[[[5-[[[2-[(아미노이미노메틸)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노]카르보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일]-4-[[[4-[(2-브로모-1-옥소-2-프로페닐)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-일[카르보닐]아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드 염산염 (브로스탈리신)의 용도.
- 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 종양이 유방 종양, 난소 종양, 폐종양, 대장 종양, 신장 종양, 위장 종양, 췌장 종양, 간 종양, 흑색종, 백혈병 및 뇌종양 중에서 선택되는 것인 용도.
- 혈관형성의 저해에 의한 전이의 예방 또는 치료 또는 종양의 치료에 있어서, 단백질 키나제 저해제와 함께 조합 요법으로 사용하기 위한 약제의 제조에 사용하는 제1항에 정의된 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체의 용도.
- 제22항에 있어서, 약제가 상기 단백질 키나제 저해제를 또한 포함하는 용도.
- 신생물 병 상태를 앓고 있는 인간을 포함하는 포유류에게, 제1항에 정의된 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 단백질 키나제 저해제를 상승적인 항신생물 효과를 거두기 위한 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류의 치료 방법.
- 제24항에 있어서, 아크릴로일 디스타마이신 유도체가 N-[5-[[[5-[[[2-[(아미노이미노메틸)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노]카르보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일]-4-[[[4-[(2-브로모-1-옥소-2-프로페닐)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-일[카르보닐]아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드 염산염 (브로스탈리신)이고 단백질 키나제 저해제가 STI571, ZD-1839, OSI-774 및 SU 5416으로 구성되는 군에서 선택되는 것인 방법.
- 항신생물제를 사용하는 항신생물 요법으로 인한 부작용을 낮출 필요가 있는, 인간을 포함하는 포유류에, 단백질 키나제 저해제 및 제1항에 정의된 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체를 포함하는 조합 제제를 상승적인 항신생물 효과를 거두기 위한 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에서 항신생물제를 사용하는 항신생물 요법으로 인한 부작용을 낮추는 방법.
- 제26항에 있어서, 아크릴로일 디스타마이신 유도체가 N-[5-[[[5-[[[2-[(아미노이미노메틸)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노]카르보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일]-4-[[[4-[(2-브로모-1-옥소-2-프로페닐)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-일[카르보닐]아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드 염산염 (브로스탈리신)이고 단백질 키나제 저해제가 STI571, ZD-1839, OSI-774 및 SU 5416으로 구성되는 군에서 선택되는 것인 방법.
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