DE4407484A1 - Medikament zur Krebs-Therapie - Google Patents
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Medikament zur Krebs-Therapie. Bisherige Medikamente,
die bei der Chemotherapie eingesetzt werden, bringen in der Regel nur Teilerfolge, d. h. sie
führen in der Regel zu keiner endgültigen Heilung. Darüberhinaus wirken bisherige
eingesetzte Substanzen häufig nur auf eine bestimmte Tumorkategorie. Ein weiterer Nachteil
der jetzt eingesetzten Chemotherapeutika sind ihre oft schädlichen Nebenwirkungen, da sie
generell auf proliferierende Gewebe cytostatisch wirken können. Große Schwierigkeiten
bestehen bisher in der Bekämpfung der Metastasenbildung, was letztlich einen entscheidenden
Erfolg bei der Krebs-Therapie verhindert hat.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Medikament für die Krebs-Therapie zu
schaffen, das Metastasenbildung bekämpfen kann und das generell auf alle Tumortypen
anwendbar ist.
Zur Lösung dieser Aufgabe wird ein Medikament vorgeschlagen, das Substanzen mit einem
pK-Wert zwischen ca. pH = 5,5 bis 7,0 enthält, wie z. B. Histidin, Histidinpeptide,
Proteine, Hydrogenphosphate, Tris-Puffer und Bikarbonate, allein oder in Kombination
und/oder daß es Substanzen enthält, die die Milchsäure-Sekretion durch Laktat-Proton-Co-
Transport von Krebszellen blockieren (inhibieren).
Die Applikation kann durch Infusion in die Blutbahn oder direkt in den Tumorbereich
erfolgen. Dieses Medikament beruht auf einem anderen Wirkprinzip als es bisherige
Chemotherapeutika aufweisen. Es beinhaltet nicht eine Substanz, die cytotoxisch bzw.
cytostatisch auf eine bestimmte Tumorkategorie wirkt, sondern reaktiviert die durch
Tumorzellen blockierte natürliche Immunabwehr durch Alkalisierung des extrazellulären
Milieus der Krebszellen. Tumorgewebe zeigen nämlich einen deutlich abgesenkten mittleren
pH im extrazellulären Milieu von etwa pH = 6,5 bis 7,0 im Vergleich zu Normalgewebe und
Blut von etwa pH = 7,2 bis 7,5. An der Krebszelloberfläche kann der pH sogar bis 5
absinken. Experimente mit humanen LAK-Zellen, d. h. mit Interleukin-2 stimulierten
Killerzellen, die wir auf Krebszellen bei verschiedenen pH-Werten von pH = 6,0 bis 7,5
einwirken ließen, führten zum Ergebnis, daß nur in basischem Milieu die Killerzellen mit
voller Cytotoxität auf die Krebs-Targetzellen reagieren. Mit natürlichen Killerzellen von
Mäusen konnten Loeffler et al vergleichbare Ergebnisse erzielen. Wir schließen daraus, daß
in natürlichen Tumorgeweben die Immunabwehr durch eine pH-Charakteristik im Bereich
von etwa pH = 5 bis 7 reguliert wird. In unseren Experimenten war z. B. bei pH = 6 die
Immunabwehr total unterbunden, hatte bei pH ≈ 6,8 nur noch zu 30 bis 50% funktioniert
und bei pH < 7 bestand normale Immunabwehr.
Daraus folgt, daß durch künstlich erzwungene Verschiebungen des mittleren extrazellulären
pH-Milieus in Tumorgeweben bzw. um Tumorzellen von pH = 6,5 bis 6,8 in den
physiologisch relevanten pH-Bereich von pH = 7,2 bis 7,5, die natürliche
Immunabwehrreaktion aktiviert werden kann und damit eine Tumor-Rückbildung erfolgen
sollte. Dabei kommen Oligo-Peptiden und Poly-Peptiden des Histidins sowie
Hydrogenphosphaten besondere Bedeutung hinsichtlich ihrer pH- bzw. pK-Eigenschaften zu.
Histidin zeigt in wäßrigen Lösungen von 20°C einen pK = 6,0. In Proteinen ist dieser pK-
Wert nach pK = 6,4 bis 6,9 verschoben, z. B. in Myoglobin auf pK = 6,6, in Lysozym auf
pK = 6,8, in Serumalbumin nach pK = 6,9. Peptidbildung von Histidin führt demnach zu
pK-Verschiebungen bzw. pK-Werterhöhung um 0,4 bis 1,0 pH-Einheiten je nach
Peptidstruktur. Histidin-Peptide mit einem pK = 6,5 bis 6,8 bei 37°C repräsentieren ideal
geeignete Alkalisierungssubstanzen für das Extrazellulärmilieu von Tumoren. Gemäß der
Titrationscharakteristik nimmt ein solches Peptid im Bereich von pH < 7,0 Protonen auf,
d. h. wirkt alkalisierend. Im Bereich pH < 7 geben sie ihre Protonen ab. Sie liegen dann
deprotoniert vor. Histidinpeptide, die Tumorbereiche passieren, würden gemäß der pH-
Charakteristik Protonen binden, diese Protonen aus dem Tumorbereich transportieren, um sie
dann in dem schwach basischen Blutplasma wieder abzugeben. Dies bedeutet, Histidin-
Peptide stellen ideale Protonentransporter vom Tumorbereich in das Blutplasma dar. Dieser
Carrier-Prozeß kann sich beliebig oft durch die Blutzirkulation bis zum metabolischen Abbau
der Histidin-Peptide wiederholen. Vergleichbare Eigenschaften besitzen Hydrogenphosphate
mit einem pK ≈ 6,8 bis 6,9 bei 37°C. Auch diese Puffersubstanzen stellen reversible
Protonencarrier im vorstehend beschriebenen Sinne dar.
Als Puffer einsetzbar ist jedoch auch Na⁻ oder Kaliumbikarbonat mit einem pK ≈ 6,1 bei
37°C. Allerdings mit zwei Einschränkungen gegenüber Histidin-Peptiden und
Hydrogenphosphaten: Erstens dem ungünstiger liegenden, etwas zu niedrigen pK und
zweitens der nur partiellen Reversibilität, da freigesetztes CO₂ aus dem Kreislauf eliminiert
wird. Das Bikarbonat-Niveau muß durch Neu-Infusionen aufrechterhalten werden. Gemäß
den Titrationscharakteristiken würden bei einer Passage von Bikarbonat durch einen
Tumorbereich etwa 5 bis 10% Pufferkapazität ausgenutzt, gegenüber etwa 50 bis 70% bei
Histidin-Peptiden und Hydrogenphosphaten.
Eine andere Zusammensetzung des Medikaments sieht vor, daß es basische Substanzen mit
einem pK < 7, wie Arginin, Lysin, Proteinen, Salze schwacher organischer Säuren, allein
oder in Kombination, enthält. Diese können direkt in Tumore über Kanüle injiziert werden,
mit oder ohne abgegrenzter Tumorbereichszirkulation. Basische Substanzen wie Arginin mit
einem pK ≈ 12,5 können aufgrund dieses hohen pK-Wertes im physiologischen Bereich nur
einmal Protonen binden, da eine Pufferregeneration wie vorangehend beschrieben wurde,
nicht möglich ist, da im Gesamtorganismus ein pH < 7,5 nicht vorkommt. Arginin- oder
Lysin-Infusionen in den Blutkreislauf wären daher sinnlos, da sie im Blutplasma bereits
protoniert werden.
Die Wirkung der Zusammensetzung der beiden Medikamente kann verstärkt werden, wenn
zusätzlich Interleukin-2 oder LAK-Zellen oder beide in den Medikamenten enthalten sind
oder wenn natürliche oder gentechnisch veränderte Zellen zugegeben werden, die Interleukin-
2 produzieren.
Wie vorstehend erläutert, schützen sich Krebszellen durch pH-Absenkungen, d. h.
Ansäuerung des externen Krebszellmilieus, vor Immunabwehrreaktionen. Es gibt zwei
alternative Möglichkeiten, das saure externe Milieu von Krebszellen auf das normale
physiologische pH-Niveau von 7 bis 7,5 zu bringen:
- 1. Durch künstliche Alkalisierungsmaßnahmen wie vorbeschrieben oder
- 2. durch die Verhinderung des Ansäuerungsprozesses selbst.
Bei der zusätzlichen Maßnahme gemäß Punkt 2 wird ein Medikament vorgeschlagen, bei dem
Lösungen von Substanzen die Ansäuerung des extrazellulären Krebs-Milieus verhindern.
Die Ansäuerung des extrazellulären Krebs-Milieus geschieht durch Wasserstoff-
Ionensekretion (Protonen-Sekretion) der Krebszellen. Dieser Protonen-Efflux vom
Zellinnenraum in den Zellaußenraum erfolgt überwiegend gekoppelt mit einem
Milchsäureanion-Transport (Laktat-Transport), d. h. in einem sogenannten Laktat⁻/H⁺ Co-
Transport. Dieser Laktat⁻/H⁺ Co-Transport kann spezifisch blockiert werden. Diese
Blockierung, auch Inhibition genannt, verhindert die Ansäuerung des extrazellulären
Krebszell-Milieus und ermöglicht damit eine natürliche Immunabwehr. Solche Substanzen,
die die Laktat⁻/H⁺ Sekretion teilweise oder ganz verhindern, sind zum Beispiel:
- - Mersalyl-Säure
- - Dichloressig-Säure
- - D-Milchsäure-Isobytylester
- - Phloretin
- - Pentachlorphenol
- - α-Cyano-3-Hydroxy-Zimtsäure
- - 3.5-Dÿodo-Salicylsäure
- - 2.4-Dichloro-Zimtsäure
- - 3.4-Dichloro-Zimtsäure
- - Quercetin
- - Zimtsäure-Äthyl-Ester
- - Probenecid
- - p-Chloromerkuribenzoe-Sulfonat
- - Isobutyl-Carbonyl-Lactyl-Anhydrid
- - Diphenyl-Amino-4-Sulfon-Säure
usw.
Bisher sind etwa 20 solcher Inhibitor-Substanzen bekannt, die sich jedoch nicht alle für
Therapie-Versuche am Menschen eignen, da sie z. T. toxische Nebenwirkungen aufweisen.
Da der Zusammenhang zwischen externem Krebszell-pH und Immuncytotoxizität bisher nicht
bekannt war, wurden diese Inhibitor-Substanzen zu dieser Art von Krebs-Therapie bisher
auch nicht eingesetzt.
Neben dem Milchsäure-Transportsystem existiert ein zweiter Transportmechanismus, bei dem
Protonen über die Zellmembran transportiert werden, nämlich der sogenannte Na⁺/H⁺
Austauschtransport, der bei allen Körperzellen eine Rolle spielt. Die Milchsäure-Transport-
Inhibitoren müssen deshalb so ausgewählt werden, daß dieser für das Zellüberleben
essentielle Na⁺/H⁺-Austauschtransport nicht inhibiert wird. Dies trifft für den
überwiegenden Teil der Laktat-H⁺-Inhibitoren zu.
Von uns durchgeführte Experimente zeigen, daß sowohl periphere Blutzellen durch Laktat⁺-
Inhibitor-Substanzen nicht geschädigt werden, und daß auch die LAK-Zell-Aktivität, d. h. die
cytotoxischen Eigenschaften von LAK-Zellen nicht beeinträchtigt werden. Die Milchsäure-
Inhibitor-Einwirkung auf Krebszellen führt dagegen zu eingeschränkter Proliferation von
Krebszellen und teilweise sogar zu deren Absterben, d. h. zum "Selfkill" durch intrazelluläre
Milchsäureanreicherung. Demnach werden durch Milchsäure-Inhibitor-Substanzen zwei
Effekte erzielt, die cytotoxische Vernichtung der Krebszellen durch Effektorzellen des
Immunsystems und die Induzierung eines Selfkill-Mechanismus.
Da die Inhibitor-Substanzen auf einzelne Krebszellen einwirken, können auch
Metastasenbildungen, die für ihre invasive Phase pH-Absenkungen bis 4,5 bis 5 brauchen,
und die sie selbst produzieren, durch Milchsäure-Sekretionsblocker verhindert werden.
Zu beachten ist, daß auch Muskelzellen unter erhöhter Belastung Milchsäure-Sekretion
zeigen. Die Laktat-H⁺-Inhibitor-Therapie muß daher unter minimaler Muskelbelastung, d. h.
in Ruhestellung erfolgen. Unter diesen Bedingungen kann die intrazelluläre Milchsäure über
den normalen Glykolyseweg metabolisiert werden.
Die Zuführung der Inhibitor-Lösungen kann entweder über den Blutkreislauf, oder durch
direkte Applikation in den Tumor über Kanüle oder über eingegrenzte Blutzirkulation im
Bereich des Tumors erfolgen.
Die Wirkung des Medikaments kann unterstützt werden durch zusätzliche Anwendung von
Pufferlösungen, mit einem pK-Wert von 5,5 bis 7, wodurch eventuelle Restaciditäten im
extrazellulären Tumor-Milieu weggepuffert werden und die extrazelluläre Phase pH-stabil
gehalten wird.
Die eingangs aufgeführten Medikamenten-Kombinationen, die Interleukin-2, LAK-Zellen
oder Interleukin-2 produzierende Zellen enthalten, können ebenfalls zur Verstärkung der
Anti-Tumorwirkung der Milchsäure-Sekretionsblocker eingesetzt werden.
Nochmals kurz zusammengefaßt handelt es sich bei der Erfindung um ein Medikament zur
Krebs-Therapie. Es werden dazu Lösungen von Substanzen vorgeschlagen, die das
extrazelluläre Milieu von Krebszellen alkalisieren können und damit die natürliche
Immunabwehr aktivieren. Je nach Applikationsweise durch Infusion über die Blutbahn oder
direkt in den Tumorbereich werden zwei verschiedene Medikamentzusammensetzungen
vorgeschlagen, nämlich im ersten Falle Substanzen mit pKs von 5,5 bis 7 und im zweiten
Falle Substanzen mit pKs < 7 oder einer Kombination beider.
Zur Verstärkung der Therapiewirkung können die Medikamente Interleukin-2, LAK-Zellen
oder Interleukin-2 produzierende Zellen enthalten.
Weiterhin kann das Medikament Substanzen enthalten, mit denen die Ansäuerung (Acidose)
des Extrazellulärraums von Krebszellen durch Blockierung (Inhibition) der Milchsäure-
Sekretion (Laktat/H⁺-Co-Transport) der Krebszellen verhindert wird. Durch die
Unterbindung der Ansäuerung kann die natürliche Immunabwehr durch cytotoxische
Killerzellen eingeleitet werden. Zur Beseitigung von Restaciditäten, Stabilisierung und
Äquilibrierung des pH-Milieus von Tumoren, sollen Puffer mit pK-Werten von 5,5 bis 7,
d. h. das Medikament nach Anspruch 1 der Hauptanmeldung angewendet werden. Zur
Verstärkung der Therapie-Wirkung können die Medikamente, die Interleukin-2, LAK-Zellen
oder Interleukin produzierende Zellen enthalten, eingesetzt werden.
Claims (6)
1. Medikament zur Krebs-Therapie, dadurch gekennzeichnet, daß es Substanzen mit einem
pK-Wert von ca. 5,5 bis 7,0 wie Histidin, Histidinpeptide, Proteine,
Hydrogenphosphate, Tris-Puffer und Bikarbonate, allein oder in Kombination enthält,
und/oder es Substanzen enthält, die die Milchsäure-Sekretion durch Laktat-Proton-Co-
Transport von Krebszellen blockieren (inhibieren).
2. Medikament zur Krebs-Therapie, dadurch gekennzeichnet, daß es basische Substanzen
mit einem pK < 7, wie Arginin, Lysin, Proteine, Salze schwacher organischer Säuren,
allein oder in Kombination, enthält.
3. Medikament zur Krebs-Therapie nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
es Substanzen nach Anspruch 1 und 2 in Kombination enthält.
4. Medikament zur Krebs-Therapie nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß es Interleukin-2 enthält.
5. Medikament zur Krebs-Therapie nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß es LAK-Zellen enthält.
6. Medikament zur Krebs-Therapie nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß natürliche oder gentechnisch veränderte Zellen, die Interleukin-2
produzieren, im Medikament enthalten sind.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE4407484A DE4407484A1 (de) | 1993-12-03 | 1994-03-07 | Medikament zur Krebs-Therapie |
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| Publication Number | Publication Date |
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| DE4407484A1 true DE4407484A1 (de) | 1995-06-08 |
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