WO1992011024A1 - Verwendung von hirudin und dessen muteinen sowie deren peg-derivaten zur kombinationsbehandlung von tumoren - Google Patents
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Abstract
Es wird die Verwendung von Hirudin und dessen Muteinen sowie deren PEG-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln bei der Bekämpfung von Tumoren beschrieben.
Description
Verwendung von Hirudin und dessen Muteinen sowie deren PEG-Oerivaten zur Kombinationsbehandlung von Tumoren
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Hirudin und dessen Muteinen sowie deren PEG-Derivaten in der Tumorbekämpfung. Als PEG-Derivate des Hirudins sind Hirudinpolyethylenglykol- konjugate zu verstehen.
Es ist bekannt, daß Hirudin eine fibrinolytische Wirksamkeit besitzt (vgl. Merck-Index, 1989, Nr. 4638).
Es wurde nun gefunden, daß Hirudin und dessen Muteine sowie deren PEG-Derivate die Durchblutung von Tumoren erhöhen. Durch die gleichzeitige Gabe von Hirudin oder dessen Muteinen sowie deren PEG-Derivaten und von in der Tumortherapie eingesetzten AntitumormitteIn wird die Konzentration letzterer im Tumor beträchtlich erhöht, so daß Tumoren effektiver bekämpft werden können oder aber die Applikationsdosen von Antitumormitteln, die in der Regel nicht besonders gut vertragen werden, bei gleicher Effektivität herabgesetzt werden können. Besonders interessant erscheint in diesem Zusammenhang auch die Kombination von Hirudin bzw. dessen Muteinen sowie deren PEG-Derivaten mit Antitumor- mittein bei der isolierten Perfusion von Organen oder Körper¬ teilen. Entsprechendes gilt für die Oxygenierung des Turmor- gewebes bei der Strahlentherapie, die umso besser wirkt, je stärker das zu zerstörende Tumorgewebe durchblutet und mit Sauer¬ stoff versorgt wird.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Hirudin und dessen Muteinen sowie deren PEG-Derivaten zur Erhöhung der Durchblutung von Tumoren.
Als Muteine des Hirudins sind Substanzen zu verstehen, die sich von dem genannten Protein durch Austausch, Deletion oder Addition von Aminosäuren unterscheiden.
Das Hirudin und dessen Muteine können an Polyethylenglykol (=PEG) unterschiedlichen Molekulargewichts gekoppelt sein, wodurch eine längere Halbwertzeit, eine bessere Dosierung und eine höhere
Anreicherung im Tumor erreicht wird. Solche PEG-Derivate sind beispielsweise beschrieben in der EP-OS 345 616 und der DE-OS 3 939800.
Das Hirudin und dessen Muteine sowie deren PEG-Derivate werden in der Regel in eine Dosierung von etwa 0,1 bis 10 mg pro kg Körpergewicht angewendet. Die Applikation erfolgt in der Regel intravenös gleichzeitig mit oder kurz vor der Gabe des Antitumor ittels bzw. kurz vor dem Beginn der Bestrahlung.
Als Antitumormittel kommen beispielsweise in Betracht:
a) Antibiotica wie Actinomycin D, Doxorubicin (Adriamycin), Daunorubicin, Mithramycin, Pepleo ycin, Mitomycin C und
Bleo ycin sowie andere interchalatorisch wirkende Substanzen, wie Amonafide und Mitonafide,
b) Alkaloide wie Vincristin, Vinblastin, Vindesin, Etoposid und Teniposid,
c) alkylierend wirkende Substanzen, wie Cyclophosphamid, Thiotepa, Melphalan, Nitrosoharnstoffe und Cisplatin und
d) Antimetabolite wie Methotrexat, 5-Fluoruracil und dessen Analoge, 6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin und Cytarabin.
Weiter kommen als Antitumormittel zur Tumorbehandlung geeignete Hormone wie Leuprorelinacetat oder Busarelin, sowie körpereigene Proteine und davon abgeleitete Muteine wie Tumor-Nekrose-Faktor (TNF), Lymphotoxin (LT), Interferone und Interleukine, sowie Antikörper in Betracht.
Die Tumormittel werden in den üblichen Dosierungen verwendet (vgl. Rote Liste 1988, Gruppe 85). In einer Reihe von Fällen ist es allerdings auch möglich, geringere Mengen anzuwenden. Die Dosisbereiche für TNF und LT liegen bei 1 bis 500 μg/m2 Körperoberfläche und für Interleukine bei 1 bis 1000 g/r_2 Körperoberf1äche.
Auch Radiosensitizer, wie Misonidazol und Metronidazol können in Kombination mit Hirudin bzw. dessen Muteinen sowie deren PEG-Derivaten verstärkt in den Tumor transportiert werden. Die Effizienz der Bestrahlung beispielsweise mit ß- und y-Strahlen kann also durch Gabe von Hirudin bzw. Muteinen sowie deren PEG-Derivaten verbessert werden, ohne die Strahlendosis zu ver¬ ändern.
Claims
1. Verwendung von Hirudin und dessen Muteinen sowie deren PEG-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Erhöhung der Durchblutung von Tumoren.
2. Verwendung von Hirudin und dessen Muteinen sowie deren PEG-Derivaten zur Herstellung von Arzneimittel zur Kombinationsbehandlung von Tumoren mit Antitumormitteln.
3. Verwendung von Hirudin und dessen Muteinen sowie deren PEG-Derivaten zur Herstellung von Arzneimittel zur Kombinationsbehandlung von Tumoren mit Bestrahlung.
4. Verfahren zur Behandlung von an Tumoren erkrankten
Patienten, dadurch gekennzeichnet, daß man diese Patienten mit einem Tumormittel und Hirudin oder einem Hirudin-Mutein oder einem PEG-Derivat dieser Substanzen behandelt.
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| ROEMPP CHEMIE LEXIKON, Volume 3, 9. Edition, 1990, GEORG THIEME VERLAG, STUTTGART, NEW YORK, J. FALBE, M. REGITZ, "Roempp Chemie Lexikon", page 1808. * |
Also Published As
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