JPH0813756B2 - 細胞増殖抑制作用または細胞毒作用を有する治療用活性物質の組合せ - Google Patents
細胞増殖抑制作用または細胞毒作用を有する治療用活性物質の組合せInfo
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- JPH0813756B2 JPH0813756B2 JP2417523A JP41752390A JPH0813756B2 JP H0813756 B2 JPH0813756 B2 JP H0813756B2 JP 2417523 A JP2417523 A JP 2417523A JP 41752390 A JP41752390 A JP 41752390A JP H0813756 B2 JPH0813756 B2 JP H0813756B2
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、癌の治療、自己免疫疾
患の治療等の治療処置に使用される細胞増殖抑制作用ま
たは細胞毒作用を有する活性物質の組合せに関する。
患の治療等の治療処置に使用される細胞増殖抑制作用ま
たは細胞毒作用を有する活性物質の組合せに関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】一般
に、細胞増殖抑制薬は、例えば悪性疾患の治療等、医学
療法の中に広く取り入れられている。新生物性疾患（腫
瘍性疾患）の治療が成功するか否かは、早期の診断と腫
瘍が除去できるかによる。放射線療法は、限局的な腫瘍
については有効であるが、これとても外科的な処置と併
用される。しかし、広範な腫瘍や、転移したものについ
ては、処置は化学療法や免疫療法に限られる。
に、細胞増殖抑制薬は、例えば悪性疾患の治療等、医学
療法の中に広く取り入れられている。新生物性疾患（腫
瘍性疾患）の治療が成功するか否かは、早期の診断と腫
瘍が除去できるかによる。放射線療法は、限局的な腫瘍
については有効であるが、これとても外科的な処置と併
用される。しかし、広範な腫瘍や、転移したものについ
ては、処置は化学療法や免疫療法に限られる。
【０００３】化学療法は、通常激しい副作用を伴う。例
えば腎臓や肝臓の障害、造血機能障害や、その他患者の
活力や抵抗力を損なうような障害である。それに、ほと
んどの細胞増殖抑制性の薬物は強い免疫抑制剤として作
用する。これらの副作用はしばしば細胞増殖抑制剤とし
ての治療効果を低下させ、この副作用のためにその治療
を中断しなければならなくなることもある。
えば腎臓や肝臓の障害、造血機能障害や、その他患者の
活力や抵抗力を損なうような障害である。それに、ほと
んどの細胞増殖抑制性の薬物は強い免疫抑制剤として作
用する。これらの副作用はしばしば細胞増殖抑制剤とし
ての治療効果を低下させ、この副作用のためにその治療
を中断しなければならなくなることもある。
【０００４】また、細胞増殖抑制剤の長期投与により、
しばしば、抵抗力のある癌細胞が生き残り、このため結
局は患者が死にいたる。つまり、これらの癌細胞に対し
ては従来の細胞増殖抑制剤は効かないものである。
しばしば、抵抗力のある癌細胞が生き残り、このため結
局は患者が死にいたる。つまり、これらの癌細胞に対し
ては従来の細胞増殖抑制剤は効かないものである。
【０００５】一方、インターフェロンやインターロイキ
ン等を使用した免疫療法では、これらは、主として、細
胞自体が有する抵抗力を刺激する目的で使用される。一
般に、免疫療法は、それ自体独立した治療法というもの
ではなく、補助的な付加的な療法である。
ン等を使用した免疫療法では、これらは、主として、細
胞自体が有する抵抗力を刺激する目的で使用される。一
般に、免疫療法は、それ自体独立した治療法というもの
ではなく、補助的な付加的な療法である。
【０００６】細胞増殖抑制物質の免疫抑制作用は、例え
ば多発性硬化症、乾癬、ある種のリューマチ性疾患等の
自己免疫病の治療において有効である。しかし、それで
もその有効性が、投薬量を必要量以下に減じたり、およ
び／または、治療の中断を余儀なくさせる程の重篤な副
作用に対して比べうるものかどうかが考慮されねばなら
ない。
ば多発性硬化症、乾癬、ある種のリューマチ性疾患等の
自己免疫病の治療において有効である。しかし、それで
もその有効性が、投薬量を必要量以下に減じたり、およ
び／または、治療の中断を余儀なくさせる程の重篤な副
作用に対して比べうるものかどうかが考慮されねばなら
ない。
【０００７】そこで、本発明は、従来の細胞増殖抑制剤
単独のもの、例えばビンクリスチン、メトトレキサー
テ、シスプラチン等と比較して充分に改良された細胞増
殖抑制効果または細胞毒効果を生じる活性物質の組合せ
を提供することを、その目的としている。
単独のもの、例えばビンクリスチン、メトトレキサー
テ、シスプラチン等と比較して充分に改良された細胞増
殖抑制効果または細胞毒効果を生じる活性物質の組合せ
を提供することを、その目的としている。
【０００８】したがって、本発明によれば、副作用を大
幅に抑え、かつ、投与量をも減じながら、しかも、効果
をあげる化学療法が提供されることとなる。このよう
に、これまでの細胞増殖抑制剤による治療効果が高めら
れることとなる。また、化学療法が効果的ではない特定
の細胞系統についても、この活性物質の組合せを適用す
ることにより、その化学療法の効果が現れる。
幅に抑え、かつ、投与量をも減じながら、しかも、効果
をあげる化学療法が提供されることとなる。このよう
に、これまでの細胞増殖抑制剤による治療効果が高めら
れることとなる。また、化学療法が効果的ではない特定
の細胞系統についても、この活性物質の組合せを適用す
ることにより、その化学療法の効果が現れる。
【０００９】なお、欧州特許出願第８５１００１７９．
２号公報には、既に以下の事項が開示されている。すな
わち、少なくとも１のヒストンおよび／または１のヒス
トン断片（ｈｉｓｔｏｎｅ ｆｒａｇｍｅｎｔ）が、ホ
ルモン的効果を呈し、この効果は癌の治療に有利に作用
することを示している。この効果は、ヒストンの中で
も、特に、Ｈ１ヒストン、Ｈ２Ａヒストンおよび／また
はＨ２Ｂヒストン、Ｈ３ヒストンに認められる。
２号公報には、既に以下の事項が開示されている。すな
わち、少なくとも１のヒストンおよび／または１のヒス
トン断片（ｈｉｓｔｏｎｅ ｆｒａｇｍｅｎｔ）が、ホ
ルモン的効果を呈し、この効果は癌の治療に有利に作用
することを示している。この効果は、ヒストンの中で
も、特に、Ｈ１ヒストン、Ｈ２Ａヒストンおよび／また
はＨ２Ｂヒストン、Ｈ３ヒストンに認められる。
【００１０】また、ドイツ特許公開公報第３７３７２７
４号においては、以下の事項が開示されている。すなわ
ち、Ｈ２ＡヒストンとＨ２Ｂヒストンとの混合により、
ある種の癌細胞系統に対する直接的な細胞毒作用が開示
されている。また、Ｈ１ヒストンの悪性細胞系統に対す
る細胞毒作用は、１９８９年４月３日の米国特許出願第
０７／３３２６５８号明細書に、開示されている。この
特許出願は、１９８５年１月１０日の米国特許出願第７
７７７８３号、すなわち米国特許第４８１８７６３号の
一部継続出願（ＣＩＰ出願）である。
４号においては、以下の事項が開示されている。すなわ
ち、Ｈ２ＡヒストンとＨ２Ｂヒストンとの混合により、
ある種の癌細胞系統に対する直接的な細胞毒作用が開示
されている。また、Ｈ１ヒストンの悪性細胞系統に対す
る細胞毒作用は、１９８９年４月３日の米国特許出願第
０７／３３２６５８号明細書に、開示されている。この
特許出願は、１９８５年１月１０日の米国特許出願第７
７７７８３号、すなわち米国特許第４８１８７６３号の
一部継続出願（ＣＩＰ出願）である。
【００１１】
【課題を解決するための手段および作用】本発明は、治
療に使用され、発病過程において相乗的に作用する第１
の活性物質と第２の活性物質との組合せであって、第１
の活性物質として、少なくとも１の細胞増殖抑制剤を含
むとともに、第２の活性物質として、細胞増殖抑制作用
または細胞毒作用を有する少なくとも１のヒストン、お
よび／または、少なくとも１の活性なヒストン断片と、
を含む細胞増殖抑制作用または細胞毒作用を有する治療
用活性物質の組合せである。
療に使用され、発病過程において相乗的に作用する第１
の活性物質と第２の活性物質との組合せであって、第１
の活性物質として、少なくとも１の細胞増殖抑制剤を含
むとともに、第２の活性物質として、細胞増殖抑制作用
または細胞毒作用を有する少なくとも１のヒストン、お
よび／または、少なくとも１の活性なヒストン断片と、
を含む細胞増殖抑制作用または細胞毒作用を有する治療
用活性物質の組合せである。
【００１２】本発明に係る活性物質の組合せによる効果
は、添付した図１〜図７に開示した以下の実験結果によ
り明かである。
は、添付した図１〜図７に開示した以下の実験結果によ
り明かである。
【００１３】各々のケースでは、図１に示すＨ２Ａヒス
トンおよびＨ２Ｂヒストンの混合物または複合体が使用
されている。各実験は、仔牛胸腺由来の恒常性維持作用
を持つ（ホメオスタシス）胸腺ホルモンを用い高速液体
クロマトグラフィ法（ＨＰＬＣ）により行った（ベルナ
ルディ・Ｇ、コムサ・Ｊ著「Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ
ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｇｎｅ ｄ’ｕｎｅ
ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｄｅ ｔｈｙｍｕｓ ｄｏｎ
ｅｅ ｄ’ａｃｔｉｖｉｔｅ ｈｏｒｍｏｎａｌｅ，
Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａ ２１， ４１６−４１７，
１９６５」参照）。
トンおよびＨ２Ｂヒストンの混合物または複合体が使用
されている。各実験は、仔牛胸腺由来の恒常性維持作用
を持つ（ホメオスタシス）胸腺ホルモンを用い高速液体
クロマトグラフィ法（ＨＰＬＣ）により行った（ベルナ
ルディ・Ｇ、コムサ・Ｊ著「Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ
ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｇｎｅ ｄ’ｕｎｅ
ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｄｅ ｔｈｙｍｕｓ ｄｏｎ
ｅｅ ｄ’ａｃｔｉｖｉｔｅ ｈｏｒｍｏｎａｌｅ，
Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａ ２１， ４１６−４１７，
１９６５」参照）。
【００１４】この場合、溶出は、０．１％トリフルオロ
酢酸で２０％〜８０％までのアセトニトリル液（移動
相）を作り、μＢｏｎｄａｐａｋ Ｃ１８カラムを使用
して行った。溶出速度は１ｍｌ／分、溶出液は２１４ｎ
ｍの波長で吸光測定した。図１において、横軸は溶出液
の量を示し、左の縦軸は２１４ｎｍの吸光量を、また、
右の縦軸は濃度勾配（％Ｂ）を示している。
酢酸で２０％〜８０％までのアセトニトリル液（移動
相）を作り、μＢｏｎｄａｐａｋ Ｃ１８カラムを使用
して行った。溶出速度は１ｍｌ／分、溶出液は２１４ｎ
ｍの波長で吸光測定した。図１において、横軸は溶出液
の量を示し、左の縦軸は２１４ｎｍの吸光量を、また、
右の縦軸は濃度勾配（％Ｂ）を示している。
【００１５】このようにして、純粋なＨ２Ａヒストン、
Ｈ２Ｂヒストンを準備することができる。「Ｈ２Ａ：Ｈ
２Ｂ」（図２以下に示す）は、Ｈ２ＡヒストンとＨ２Ｂ
ヒストンとの混合物であるか、または、両分子の化学的
複合体であることを示している（Ｈ２ＡとＨ２Ｂの混合
型ヒストン）。また、周知の他の処理法により純粋なヒ
ストンを準備することもできる。
Ｈ２Ｂヒストンを準備することができる。「Ｈ２Ａ：Ｈ
２Ｂ」（図２以下に示す）は、Ｈ２ＡヒストンとＨ２Ｂ
ヒストンとの混合物であるか、または、両分子の化学的
複合体であることを示している（Ｈ２ＡとＨ２Ｂの混合
型ヒストン）。また、周知の他の処理法により純粋なヒ
ストンを準備することもできる。
【００１６】このように、本発明は、混合型ヒストン
「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」の使用のみに限定されず、むしろ、
細胞増殖抑制作用または細胞毒作用を有するそれらの活
性化された部分または断片を含むものである。
「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」の使用のみに限定されず、むしろ、
細胞増殖抑制作用または細胞毒作用を有するそれらの活
性化された部分または断片を含むものである。
【００１７】しかしながら、ヒストンまたはそれらの活
性化された部分もしくは断片の細胞増殖抑制作用または
細胞毒作用のメカニズムは、未だ解明されていない。本
発明者等は、反復型アミノ酸配列ＫＲＡＡ、ＫＲＶＡお
よびそれらの周辺部分が、上記分子の生物学的な作用に
おける活性な部分を演じていると確信している。この配
列ＫＲＡＡは、Ｈ１ヒストンのＣ末端部分に見受けられ
る。また、このアミノ酸配列ＫＲＶＡは、Ｈ２Ｂヒスト
ンのＮ末端部分に見受けられる。
性化された部分もしくは断片の細胞増殖抑制作用または
細胞毒作用のメカニズムは、未だ解明されていない。本
発明者等は、反復型アミノ酸配列ＫＲＡＡ、ＫＲＶＡお
よびそれらの周辺部分が、上記分子の生物学的な作用に
おける活性な部分を演じていると確信している。この配
列ＫＲＡＡは、Ｈ１ヒストンのＣ末端部分に見受けられ
る。また、このアミノ酸配列ＫＲＶＡは、Ｈ２Ｂヒスト
ンのＮ末端部分に見受けられる。
【００１８】悪性の細胞は、ＦＣＳ（仔牛の胎児の血
清）で満たされた培養溶媒中で成長させる。１０％のＦ
ＣＳを含むこの培養溶媒ＲＰＭＩ１６４０は、毎日新し
いものと取り替える。培養フラスコの底が細胞によって
完全に覆われると、これらを丁寧に掻きとり、最適の成
長状態にある細胞を得るために、その一部は他のフラス
コに移す。そして、制御した保温器の中で５．５％の二
酸化炭素中にて３６．５℃に保持して培養する。
清）で満たされた培養溶媒中で成長させる。１０％のＦ
ＣＳを含むこの培養溶媒ＲＰＭＩ１６４０は、毎日新し
いものと取り替える。培養フラスコの底が細胞によって
完全に覆われると、これらを丁寧に掻きとり、最適の成
長状態にある細胞を得るために、その一部は他のフラス
コに移す。そして、制御した保温器の中で５．５％の二
酸化炭素中にて３６．５℃に保持して培養する。
【００１９】生きている細胞の濃度は、ダイニグロシン
（ｄｙｅ Ｎｉｇｒｏｓｉｎ）（０．２％リン酸塩でバ
ッファした塩類、すなわちＰＢＳ）を使用してノイバウ
アーチャンバ中で測定する。
（ｄｙｅ Ｎｉｇｒｏｓｉｎ）（０．２％リン酸塩でバ
ッファした塩類、すなわちＰＢＳ）を使用してノイバウ
アーチャンバ中で測定する。
【００２０】本発明に係る化合した化学療法剤の組成
物、例えば混合型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」、およ
び、公知の細胞増殖抑制剤は、単独でも本発明のように
組み合わせても培養溶媒に添加することができる。この
とき、溶液は無菌濾過を条件とする。
物、例えば混合型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」、およ
び、公知の細胞増殖抑制剤は、単独でも本発明のように
組み合わせても培養溶媒に添加することができる。この
とき、溶液は無菌濾過を条件とする。
【００２１】この実験の目的のために、悪性の細胞をそ
の培養フラスコの底から掻き取る。そのフラスコの底は
上記細胞により隙間なく覆われていない。生きている細
胞の数は、３．５×１０5個／ｍｌに調整される。この
細胞懸濁液の一部は化合した化学療法剤またはその組成
物単体と混合され、保温器中に保管される。この悪性細
胞の最終濃度は、各ウェル毎に１．７５×１０5個／ｍ
ｌとする。
の培養フラスコの底から掻き取る。そのフラスコの底は
上記細胞により隙間なく覆われていない。生きている細
胞の数は、３．５×１０5個／ｍｌに調整される。この
細胞懸濁液の一部は化合した化学療法剤またはその組成
物単体と混合され、保温器中に保管される。この悪性細
胞の最終濃度は、各ウェル毎に１．７５×１０5個／ｍ
ｌとする。
【００２２】
【実施例】以下、本発明の実験例１〜実験例３について
図面を参照して説明する。
図面を参照して説明する。
【００２３】
【実験例１】
【００２４】この実験例では、リンパ腫細胞系統ＯＨ７
７の細胞を使用して、混合型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２
Ｂ」と、シスプラチン、メトトレキサーテまたはビンク
リスチンと、の組合せの効果をテストする。図２には、
これらの細胞増殖抑制剤を単独で添加した場合、およ
び、混合型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」だけを単独で使
用した場合の細胞毒性テストの結果を示している。
７の細胞を使用して、混合型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２
Ｂ」と、シスプラチン、メトトレキサーテまたはビンク
リスチンと、の組合せの効果をテストする。図２には、
これらの細胞増殖抑制剤を単独で添加した場合、およ
び、混合型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」だけを単独で使
用した場合の細胞毒性テストの結果を示している。
【００２５】具体的には、この細胞系統ＯＨ７７の細胞
は、以下の物質とともに４８時間培養される。すなわ
ち、図２において「ＣｉｓＰ１」は、シスプラチン１μ
ｇ／ｍｌを添加してこの細胞を４８時間培養した結果を
細胞の成長率で示している。また、図２において、「Ｃ
ｉｓＰ２」はシスプラチン２μｇ／ｍｌを添加した結
果、「ＭＴＸ１」はメトトレキサーテ５μｇ／ｍｌを添
加した場合、「ＭＴＸ２」はメトトレキサーテ１０μｇ
／ｍｌを添加した場合、「Ｖｉｎ１」はビンクリスチン
５μｇ／ｍｌを添加した場合、「Ｖｉｎ２」はビンクリ
スチン１０μｇ／ｍｌの添加の場合、をそれぞれ示して
いる。さらに、上記混合型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２
Ｂ」、２５０μｇ／ｍｌを添加した場合も図２に示して
いる（「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」）。また、この細胞の成長率
は図２においてはパーセントで縦軸に表示している。さ
らに、図２において、「Ｋ」は、この細胞に、上記細胞
増殖抑制剤または混合型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」を
添加していない場合の４８時間の培養による成長率を示
している。
は、以下の物質とともに４８時間培養される。すなわ
ち、図２において「ＣｉｓＰ１」は、シスプラチン１μ
ｇ／ｍｌを添加してこの細胞を４８時間培養した結果を
細胞の成長率で示している。また、図２において、「Ｃ
ｉｓＰ２」はシスプラチン２μｇ／ｍｌを添加した結
果、「ＭＴＸ１」はメトトレキサーテ５μｇ／ｍｌを添
加した場合、「ＭＴＸ２」はメトトレキサーテ１０μｇ
／ｍｌを添加した場合、「Ｖｉｎ１」はビンクリスチン
５μｇ／ｍｌを添加した場合、「Ｖｉｎ２」はビンクリ
スチン１０μｇ／ｍｌの添加の場合、をそれぞれ示して
いる。さらに、上記混合型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２
Ｂ」、２５０μｇ／ｍｌを添加した場合も図２に示して
いる（「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」）。また、この細胞の成長率
は図２においてはパーセントで縦軸に表示している。さ
らに、図２において、「Ｋ」は、この細胞に、上記細胞
増殖抑制剤または混合型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」を
添加していない場合の４８時間の培養による成長率を示
している。
【００２６】この結果、上記細胞増殖抑制剤をそれぞれ
単独で添加しただけでは、または、混合型ヒストン「Ｈ
２Ａ：Ｈ２Ｂ」単独の添加では、細胞増殖抑制効果が全
くないことがわかる。
単独で添加しただけでは、または、混合型ヒストン「Ｈ
２Ａ：Ｈ２Ｂ」単独の添加では、細胞増殖抑制効果が全
くないことがわかる。
【００２７】図３は別の細胞毒性テストの結果を示して
いる。このテストでは、上記各細胞抑制剤と混合型ヒス
トン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」とを組み合わせて使用した。上
記細胞系統ＯＨ７７の細胞に、１００μｇ／ｍｌの混合
型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」と５μｇ／ｍｌのビンク
リスチンとを組合せて添加し、これを４８時間培養した
結果を図３の「Ｖｉｎ／Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」で示す。ま
た、同じく１００μｇ／ｍｌの混合型ヒストン「Ｈ２
Ａ：Ｈ２Ｂ」に対して５μｇ／ｍｌのメトトレキサーテ
を組み合わせて添加した場合の細胞の４８時間培養での
成長率は、図３にて「ＭＴＸ／Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」で示し
ている。同様に１００μｇ／ｍｌの混合型ヒストン「Ｈ
２Ａ：Ｈ２Ｂ」に対して１μｇ／ｍｌのシスプラチンを
組み合わせて添加した場合の上記細胞の４８時間培養で
の成長率は、「ＣｉｓＰ１／Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」で示す。
さらに、この図３にても、「Ｋ」は細胞増殖抑制剤等を
添加しない場合の４８時間培養での成長率を示す。ま
た、比較のため、１００μｇ／ｍｌの混合型ヒストン
「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」を単独で細胞に添加した場合も図３
に示す（「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」）。
いる。このテストでは、上記各細胞抑制剤と混合型ヒス
トン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」とを組み合わせて使用した。上
記細胞系統ＯＨ７７の細胞に、１００μｇ／ｍｌの混合
型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」と５μｇ／ｍｌのビンク
リスチンとを組合せて添加し、これを４８時間培養した
結果を図３の「Ｖｉｎ／Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」で示す。ま
た、同じく１００μｇ／ｍｌの混合型ヒストン「Ｈ２
Ａ：Ｈ２Ｂ」に対して５μｇ／ｍｌのメトトレキサーテ
を組み合わせて添加した場合の細胞の４８時間培養での
成長率は、図３にて「ＭＴＸ／Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」で示し
ている。同様に１００μｇ／ｍｌの混合型ヒストン「Ｈ
２Ａ：Ｈ２Ｂ」に対して１μｇ／ｍｌのシスプラチンを
組み合わせて添加した場合の上記細胞の４８時間培養で
の成長率は、「ＣｉｓＰ１／Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」で示す。
さらに、この図３にても、「Ｋ」は細胞増殖抑制剤等を
添加しない場合の４８時間培養での成長率を示す。ま
た、比較のため、１００μｇ／ｍｌの混合型ヒストン
「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」を単独で細胞に添加した場合も図３
に示す（「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」）。
【００２８】このように、ビンクリスチン単体または混
合型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」単体を添加した場合に
比較して、ビンクリスチンと混合型ヒストン「Ｈ２Ａ：
Ｈ２Ｂ」とを組み合わせて添加すると、それらの相乗的
作用により、細胞の成長が抑制され、細胞が死滅したこ
とが、図３の結果により明かである。
合型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」単体を添加した場合に
比較して、ビンクリスチンと混合型ヒストン「Ｈ２Ａ：
Ｈ２Ｂ」とを組み合わせて添加すると、それらの相乗的
作用により、細胞の成長が抑制され、細胞が死滅したこ
とが、図３の結果により明かである。
【００２９】細胞増殖抑制作用についても、メトトレキ
サーテまたはシスプラチンと混合型ヒストン「Ｈ２Ａ：
Ｈ２Ｂ」とを組み合わせて添加した場合の効果が著しい
ことが、それらの組成物質単体を添加した場合と比較す
ることにより、明確である。この場合、シスプラチンの
添加よりもメトトレキサーテを添加した場合が特にその
効果がはっきりしている。
サーテまたはシスプラチンと混合型ヒストン「Ｈ２Ａ：
Ｈ２Ｂ」とを組み合わせて添加した場合の効果が著しい
ことが、それらの組成物質単体を添加した場合と比較す
ることにより、明確である。この場合、シスプラチンの
添加よりもメトトレキサーテを添加した場合が特にその
効果がはっきりしている。
【００３０】
【実験例２】
【００３１】この実験は、混合型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ
２Ｂ」を上記細胞増殖抑制剤と組み合わせて使用（添
加）した場合であって、生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で
黒色腫細胞系統ＥＧ４６３の細胞に対するテストを示
す。図４は、上記細胞増殖抑制剤単独の場合、および、
混合型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」を単独で添加した場
合の結果を示している。この場合も細胞系統ＥＧ４６３
の黒色腫細胞を、以下に示す物質と４８時間培養したと
きの成長率で図示している。
２Ｂ」を上記細胞増殖抑制剤と組み合わせて使用（添
加）した場合であって、生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で
黒色腫細胞系統ＥＧ４６３の細胞に対するテストを示
す。図４は、上記細胞増殖抑制剤単独の場合、および、
混合型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」を単独で添加した場
合の結果を示している。この場合も細胞系統ＥＧ４６３
の黒色腫細胞を、以下に示す物質と４８時間培養したと
きの成長率で図示している。
【００３２】図４にて、「ＣｉｓＰ１」は上記細胞を１
μｇ／ｍｌのシスプラチンを添加して培養した場合を、
「ＣｉｓＰ２」は２μｇ／ｍｌのシスプラチンを添加し
た場合を、「ＭＴＸ１」は５μｇ／ｍｌのメトトレキサ
ーテの場合を、「ＭＴＸ２」は１０μｇ／ｍｌのメトト
レキサーテの場合を、「Ｖｉｎ１」は５μｇ／ｍｌのビ
ンクリスチンの場合を、「Ｖｉｎ２」は１０μｇ／ｍｌ
のビンクリスチンを添加した場合を、また、「Ｈ２Ａ：
Ｈ２Ｂ」は２５０μｇ／ｍｌの混合型ヒストン「Ｈ２
Ａ：Ｈ２Ｂ」を添加した場合を示している。さらに、こ
の図４にて「Ｋ」は上記細胞増殖抑制剤等を添加してい
ない場合の細胞の４８時間培養での成長率を示してい
る。
μｇ／ｍｌのシスプラチンを添加して培養した場合を、
「ＣｉｓＰ２」は２μｇ／ｍｌのシスプラチンを添加し
た場合を、「ＭＴＸ１」は５μｇ／ｍｌのメトトレキサ
ーテの場合を、「ＭＴＸ２」は１０μｇ／ｍｌのメトト
レキサーテの場合を、「Ｖｉｎ１」は５μｇ／ｍｌのビ
ンクリスチンの場合を、「Ｖｉｎ２」は１０μｇ／ｍｌ
のビンクリスチンを添加した場合を、また、「Ｈ２Ａ：
Ｈ２Ｂ」は２５０μｇ／ｍｌの混合型ヒストン「Ｈ２
Ａ：Ｈ２Ｂ」を添加した場合を示している。さらに、こ
の図４にて「Ｋ」は上記細胞増殖抑制剤等を添加してい
ない場合の細胞の４８時間培養での成長率を示してい
る。
【００３３】これに対して図５は、ＥＧ４６３系の黒色
腫細胞について、上記細胞増殖抑制剤と混合型ヒストン
「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」とを組合せて添加し、これを４８時
間培養した場合の細胞成長率を示している。
腫細胞について、上記細胞増殖抑制剤と混合型ヒストン
「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」とを組合せて添加し、これを４８時
間培養した場合の細胞成長率を示している。
【００３４】すなわち、５μｇ／ｍｌのビンクリスチン
と１００μｇ／ｍｌの混合型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２
Ｂ」との場合（「Ｖｉｎ１／Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」）、５μ
ｇ／ｍｌのメトトレキサーテと１００μｇ／ｍｌの混合
型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」との組合せ（「ＭＴＸ１
／Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」）、１μｇ／ｍｌのシスプラチンと
１００μｇ／ｍｌの混合型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」
との組合せ（「ＣｉｓＰ１／Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」）、をそ
れぞれ示している。
と１００μｇ／ｍｌの混合型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２
Ｂ」との場合（「Ｖｉｎ１／Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」）、５μ
ｇ／ｍｌのメトトレキサーテと１００μｇ／ｍｌの混合
型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」との組合せ（「ＭＴＸ１
／Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」）、１μｇ／ｍｌのシスプラチンと
１００μｇ／ｍｌの混合型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」
との組合せ（「ＣｉｓＰ１／Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」）、をそ
れぞれ示している。
【００３５】なお、図５にて「Ｋ」は上記細胞増殖抑制
剤や混合型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」を添加しない場
合の成長率を再度示している。また、１００μｇ／ｍｌ
の混合型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」を単独でこの細胞
に添加した場合も図示している（「Ｈ２Ａ：Ｈ２
Ｂ」）。
剤や混合型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」を添加しない場
合の成長率を再度示している。また、１００μｇ／ｍｌ
の混合型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」を単独でこの細胞
に添加した場合も図示している（「Ｈ２Ａ：Ｈ２
Ｂ」）。
【００３６】図５から明らかなように、混合型ヒストン
「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」とビンクリスチンとの組合せでは、
これらの相乗的効果によるものではなく、むしろ単なる
付加的効果によるものであると考えられる。これは図４
のビンクリスチン単体の場合の細胞増殖抑制作用と比較
することにより明かでもある。
「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」とビンクリスチンとの組合せでは、
これらの相乗的効果によるものではなく、むしろ単なる
付加的効果によるものであると考えられる。これは図４
のビンクリスチン単体の場合の細胞増殖抑制作用と比較
することにより明かでもある。
【００３７】これに対して、メトトレキサーテとシスプ
ラチンの場合は、それら単体の場合と比較して（図
４）、これらを混合型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」とそ
れぞれ組み合わせて投与（添加）することにより、細胞
毒性作用を呈していることが明かである。これは混合型
ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」とメトトレキサーテ、混合
型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」とシスプラチン、の各相
乗的作用を明示している。
ラチンの場合は、それら単体の場合と比較して（図
４）、これらを混合型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」とそ
れぞれ組み合わせて投与（添加）することにより、細胞
毒性作用を呈していることが明かである。これは混合型
ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」とメトトレキサーテ、混合
型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」とシスプラチン、の各相
乗的作用を明示している。
【００３８】
【実験例３】
【００３９】この実験は、混合型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ
２Ｂ」を上記細胞増殖抑制剤と組み合わせて、生体外
（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で形質転換されていない人体の繊
維芽細胞（ｎｏｎｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ ｈｕｍａｎ
ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ）に対して添加した場合であ
る。図６は、上記各細胞増殖抑制剤、および、混合型ヒ
ストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」を、上記人体の繊維芽細胞
（ＨｕｆｉｂｌＦｉｂｒｏｂｌａｓｔ）系統の細胞に、
それぞれ単独で添加した場合のデータを示している。こ
の細胞系統の繊維芽細胞を、以下に示す物質とともに４
８時間培養したときの成長率％で表している。
２Ｂ」を上記細胞増殖抑制剤と組み合わせて、生体外
（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で形質転換されていない人体の繊
維芽細胞（ｎｏｎｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ ｈｕｍａｎ
ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ）に対して添加した場合であ
る。図６は、上記各細胞増殖抑制剤、および、混合型ヒ
ストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」を、上記人体の繊維芽細胞
（ＨｕｆｉｂｌＦｉｂｒｏｂｌａｓｔ）系統の細胞に、
それぞれ単独で添加した場合のデータを示している。こ
の細胞系統の繊維芽細胞を、以下に示す物質とともに４
８時間培養したときの成長率％で表している。
【００４０】図６にて、「ＣｉｓＰ１」は上記細胞に１
μｇ／ｍｌのシスプラチンを添加して培養した場合、
「ＣｉｓＰ２」は２μｇ／ｍｌのシスプラチン添加の場
合、「ＭＴＸ１」は５μｇ／ｍｌのメトトレキサーテ添
加の場合、「ＭＴＸ２」は１０μｇ／ｍｌのメトトレキ
サーテの場合、「Ｖｉｎ１」は５μｇ／ｍｌのビンクリ
スチンの場合、「Ｖｉｎ２」は１０μｇ／ｍｌのビンク
リスチンを添加した場合、また、「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」は
２５０μｇ／ｍｌの混合型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」
を添加した場合を、それぞれ棒グラフにより示してい
る。さらに、図６にて「Ｋ」は上記細胞増殖抑制剤を付
加または添加していない場合の４８時間培養での細胞の
成長率を示している。
μｇ／ｍｌのシスプラチンを添加して培養した場合、
「ＣｉｓＰ２」は２μｇ／ｍｌのシスプラチン添加の場
合、「ＭＴＸ１」は５μｇ／ｍｌのメトトレキサーテ添
加の場合、「ＭＴＸ２」は１０μｇ／ｍｌのメトトレキ
サーテの場合、「Ｖｉｎ１」は５μｇ／ｍｌのビンクリ
スチンの場合、「Ｖｉｎ２」は１０μｇ／ｍｌのビンク
リスチンを添加した場合、また、「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」は
２５０μｇ／ｍｌの混合型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」
を添加した場合を、それぞれ棒グラフにより示してい
る。さらに、図６にて「Ｋ」は上記細胞増殖抑制剤を付
加または添加していない場合の４８時間培養での細胞の
成長率を示している。
【００４１】これに対して図７は、人体の繊維芽細胞Ｈ
ｕｆｉｂｌ系の細胞を、細胞増殖抑制剤と混合型ヒスト
ン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」との下記の組合せの添加のもと
に、４８時間培養した場合に得られたその細胞成長率を
示している。
ｕｆｉｂｌ系の細胞を、細胞増殖抑制剤と混合型ヒスト
ン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」との下記の組合せの添加のもと
に、４８時間培養した場合に得られたその細胞成長率を
示している。
【００４２】すなわち、５μｇ／ｍｌのビンクリスチン
と１００μｇ／ｍｌの混合型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２
Ｂ」との組合せの場合（「Ｖｉｎ１／Ｈ２Ａ：Ｈ２
Ｂ」）、５μｇ／ｍｌのメトトレキサーテと１００μｇ
／ｍｌの混合型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」との組合せ
（「ＭＴＸ１／Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」）、および、１μｇ／
ｍｌのシスプラチンと１００μｇ／ｍｌの混合型ヒスト
ン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」との組合せ添加（「ＣｉｓＰ１／
Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」）、をそれぞれ示している。
と１００μｇ／ｍｌの混合型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２
Ｂ」との組合せの場合（「Ｖｉｎ１／Ｈ２Ａ：Ｈ２
Ｂ」）、５μｇ／ｍｌのメトトレキサーテと１００μｇ
／ｍｌの混合型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」との組合せ
（「ＭＴＸ１／Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」）、および、１μｇ／
ｍｌのシスプラチンと１００μｇ／ｍｌの混合型ヒスト
ン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」との組合せ添加（「ＣｉｓＰ１／
Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」）、をそれぞれ示している。
【００４３】なお、図７にて比較のために、「Ｈ２Ａ：
Ｈ２Ｂ」で、混合型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」の１０
０μｇ／ｍｌを添加して培養した場合の上記細胞の成長
率を示している。また、上記添加剤が無添加の場合を
「Ｋ」で図示している。
Ｈ２Ｂ」で、混合型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」の１０
０μｇ／ｍｌを添加して培養した場合の上記細胞の成長
率を示している。また、上記添加剤が無添加の場合を
「Ｋ」で図示している。
【００４４】これらのデータから明らかなように、混合
型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」と各細胞増殖抑制剤との
組合せでは、この形質転換されていない人体の繊維芽細
胞に対してはそれらの相乗的効果は認められない。混合
型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」との組合せにより細胞増
殖抑制剤の細胞増殖抑制作用は高められているものの、
この作用は細胞毒性作用には転換されていない。
型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」と各細胞増殖抑制剤との
組合せでは、この形質転換されていない人体の繊維芽細
胞に対してはそれらの相乗的効果は認められない。混合
型ヒストン「Ｈ２Ａ：Ｈ２Ｂ」との組合せにより細胞増
殖抑制剤の細胞増殖抑制作用は高められているものの、
この作用は細胞毒性作用には転換されていない。
【００４５】また、この発明は、混合型ヒストン「Ｈ２
Ａ：Ｈ２Ｂ」（混合物であれ、複合体であれ）と細胞増
殖抑制剤との組合せに限定されるものではない。Ｈ２Ａ
ヒストン単体またはＨ２Ｂヒストン単体と細胞増殖抑制
剤との組合せによっても、上記の場合と同様な効果を生
じるものである。また、Ｈ１ヒストンと細胞増殖抑制剤
との組合せ、および、Ｈ３ヒストンと細胞増殖抑制剤と
の組合せの場合にも、上記の場合に匹敵する効果が達成
される。さらに、当業者にとって明らかなように、これ
らのヒストン分子全体は、細胞増殖抑制作用または細胞
毒作用を呈する少なくとも４または５のアミノ酸残基に
より構成されるそれらの活性な部分に置き換えることが
できる。
Ａ：Ｈ２Ｂ」（混合物であれ、複合体であれ）と細胞増
殖抑制剤との組合せに限定されるものではない。Ｈ２Ａ
ヒストン単体またはＨ２Ｂヒストン単体と細胞増殖抑制
剤との組合せによっても、上記の場合と同様な効果を生
じるものである。また、Ｈ１ヒストンと細胞増殖抑制剤
との組合せ、および、Ｈ３ヒストンと細胞増殖抑制剤と
の組合せの場合にも、上記の場合に匹敵する効果が達成
される。さらに、当業者にとって明らかなように、これ
らのヒストン分子全体は、細胞増殖抑制作用または細胞
毒作用を呈する少なくとも４または５のアミノ酸残基に
より構成されるそれらの活性な部分に置き換えることが
できる。
【００４６】結局は、本発明は、上記細胞増殖抑制作用
を有する化合物のみについて限定されるものではない。
したがって、当業者は他の好適な細胞増殖抑制作用を有
する化合物、これは少なくとも１のヒストンまたはヒス
トン断片からなる、の組合せを選択することができる。
そして、この選択は、高い治療効果を有するとともに、
投与量を少なくすることのできる新規な化学療法剤を作
製するためになされるものである。
を有する化合物のみについて限定されるものではない。
したがって、当業者は他の好適な細胞増殖抑制作用を有
する化合物、これは少なくとも１のヒストンまたはヒス
トン断片からなる、の組合せを選択することができる。
そして、この選択は、高い治療効果を有するとともに、
投与量を少なくすることのできる新規な化学療法剤を作
製するためになされるものである。
【００４７】なお、実験動物（鼠、はつかねずみ、モル
モット、羊等）に対するこれらのヒストンの投与によっ
ては、なんの副作用も検出されなかった。それ故、本発
明によれば、長期間の化学療法による治癒の可能性を高
めることができる。同時に、その長期間の治療における
副作用も患者が受け入れられる程度にまで減ずることが
できるものである。
モット、羊等）に対するこれらのヒストンの投与によっ
ては、なんの副作用も検出されなかった。それ故、本発
明によれば、長期間の化学療法による治癒の可能性を高
めることができる。同時に、その長期間の治療における
副作用も患者が受け入れられる程度にまで減ずることが
できるものである。
【００４８】また、これらの治療薬の投薬の仕方につい
ては、たとえ第１の物質と第２の物質とを同時に投与し
ようが、それぞれ単独で別々に投与しようが、いずれの
場合でも発病過程においてその相乗的な治療効果が引き
起こされる。そのため、これらの２種類の薬剤が同時に
投与されても、また時と場所を変えて別々に服用しても
よい。
ては、たとえ第１の物質と第２の物質とを同時に投与し
ようが、それぞれ単独で別々に投与しようが、いずれの
場合でも発病過程においてその相乗的な治療効果が引き
起こされる。そのため、これらの２種類の薬剤が同時に
投与されても、また時と場所を変えて別々に服用しても
よい。
【００４９】第１の薬剤と第２の薬剤との選択およびそ
れら個々の薬動力学上のふるまいによると、もし発病過
程のある時点で最適な濃度を得る必要があるなら、これ
ら２つの物質は異なる時に投与する方がよい。
れら個々の薬動力学上のふるまいによると、もし発病過
程のある時点で最適な濃度を得る必要があるなら、これ
ら２つの物質は異なる時に投与する方がよい。
【００５０】なお、上記各実験例では悪性のリンパ腫と
黒色腫に関してのみ本発明に係る治療剤の組合せの効果
を示したが、本発明はこれらの悪性腫瘍の治療のみに限
定されるものではない。本発明に係る治療薬剤の組合せ
を自己免疫疾患の治療に対して用いて効果的であること
は明かである。
黒色腫に関してのみ本発明に係る治療剤の組合せの効果
を示したが、本発明はこれらの悪性腫瘍の治療のみに限
定されるものではない。本発明に係る治療薬剤の組合せ
を自己免疫疾患の治療に対して用いて効果的であること
は明かである。
【００５１】
【発明の効果】本発明に係るこれらの薬剤または物質の
組合せによれば、以下の効果がある。副作用を抑えつ
つ高い細胞増殖抑制作用を得られる。薬剤単体の場合
と比較して腫瘍細胞に対して細胞毒作用の高い化学療法
剤の新規な組合せを創造することが可能である。ある
種の腫瘍細胞系統またはある種の自己免疫疾患に対して
は単体では役に立たない細胞増殖抑制剤について、その
治療効果を増進することが可能となる。
組合せによれば、以下の効果がある。副作用を抑えつ
つ高い細胞増殖抑制作用を得られる。薬剤単体の場合
と比較して腫瘍細胞に対して細胞毒作用の高い化学療法
剤の新規な組合せを創造することが可能である。ある
種の腫瘍細胞系統またはある種の自己免疫疾患に対して
は単体では役に立たない細胞増殖抑制剤について、その
治療効果を増進することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の一実施例に係る高速液体クロマトグラ
フィ法によるヒストンの分析結果を示すグラフである。
フィ法によるヒストンの分析結果を示すグラフである。
【図２】本発明の実験例１に係る細胞の成長率を示すグ
ラフである。
ラフである。
【図３】本発明の実験例１に係る細胞の成長率を示すグ
ラフである。
ラフである。
【図４】本発明の実験例２に係る細胞の成長率を示すグ
ラフである。
ラフである。
【図５】本発明の実験例２に係る細胞の成長率を示すグ
ラフである。
ラフである。
【図６】本発明の実験例３に係る細胞の成長率を示すグ
ラフである。
ラフである。
【図７】本発明の実験例３に係る細胞の成長率を示すグ
ラフである。
ラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＧＡ (72)発明者 ミヒャエル ゼッペザウアー ドイツ連邦共和国 シャイド 6601 アウ フ デン ヒュッテン 32 (72)発明者 ハンス・ペーター ライネンバッハ ドイツ連邦共和国 リーゲルスベルグ 6601 アム ローンベルグ 28
Claims (14)
- 【請求項１】 治療に使用され、発病過程において相乗
的に作用する第１の活性物質と第２の活性物質との組合
せであって、第１の活性物質として、少なくとも１の細
胞増殖抑制剤を含むとともに、第２の活性物質として、
細胞増殖抑制作用または細胞毒作用を有する少なくとも
１のヒストンおよび／または少なくとも１の活性なヒス
トン断片、を含むことを特徴とする細胞増殖抑制作用ま
たは細胞毒作用を有する治療用活性物質の組合せ。 - 【請求項２】 上記第２の活性物質は、Ｈ１ヒストン、
Ｈ２Ａヒストン、Ｈ２Ｂヒストン、Ｈ２ＡとＨ２Ｂの混
合型ヒストン、Ｈ３ヒストンからなるグループから選択
される請求項１に記載の治療用活性物質の組合せ。 - 【請求項３】 上記第２の活性物質は、活性化したヒス
トン断片として進化する変異体を含む請求項１に記載の
治療用活性物質の組合せ。 - 【請求項４】 上記第２の活性物質は、上記活性なヒス
トン断片として上記ヒストンのＮ末端断片またはＣ末端
断片を含む請求項１に記載の治療用活性物質の組合せ。 - 【請求項５】 上記第２の活性物質は、少なくともＨ２
Ａヒストンの断片であり、このヒストン断片の部分配列
は１−４１または１−３６または１−１２または１−１
１または１２−３６または１２−４１または１−２８ま
たは１１−２３である請求項１に記載の治療用活性物質
の組合せ。 - 【請求項６】 上記第２の活性物質は、少なくともサブ
タイプがＨ２Ａ２のヒストンの断片であり、その部分配
列は１−３０または９−２５である請求項１に記載の治
療用活性物質の組合せ。 - 【請求項７】 上記第２の活性物質は、少なくともＨ２
Ｂヒストンの１断片を含み、そのヒストン断片の部分配
列は、１−３５または１−３４または１−３１または１
−２９または１−２６または１−２３または２４−３５
または２４−３４または２４−３２または２４−３１ま
たは２４−２９または１−２０または２１−２９または
２１−３１または２１−３２または２１−３４または２
１−３５または１４−２６である請求項１に記載の治療
用活性物質の組合せ。 - 【請求項８】 上記第２の活性物質は、少なくともサブ
タイプがＨ２ＢＰ．Ａ．のヒストン断片を含み、その部
分配列が１７−５０である請求項１に記載の治療用活性
物質の組合せ。 - 【請求項９】 上記第２の活性物質は、少なくともＨ３
ヒストンの断片を含み、その部分配列が３−３４および
／または１７−２９である請求項１に記載の治療用活性
物質の組合せ。 - 【請求項１０】 上記第２の活性物質は、少なくとも１
のヒストンおよび／または１のヒストン断片であり、こ
のヒストンまたはヒストン断片は、グループＫＲＡＡお
よびＫＲＶＡに属する反復型アミノ酸配列のうちの少な
くとも１つを含む請求項１に記載の治療用活性物質の組
合せ。 - 【請求項１１】 上記第２の活性物質は、反復型アミノ
酸配列ＫＲＡＡを有するＨ１ヒストンのＣ末端部分また
はその一部分、および／または、反復型アミノ酸配列Ｋ
ＲＶＡを有するＨ２ＢヒストンのＮ末端部分またはその
一部分である請求項１０に記載の治療用活性物質の組合
せ。 - 【請求項１２】 上記第１の活性物質は、ビンクリスチ
ン、メトトレキサーテ、シスプラチンのグループから選
ばれる請求項１０または請求項１１に記載の治療用活性
物質の組合せ。 - 【請求項１３】 上記第２の活性物質は、Ｈ２ＡとＨ２
Ｂの混合型ヒストンである請求項１２に記載の治療用活
性物質の組合せ。 - 【請求項１４】 上記活性物質の組合せは、癌治療およ
び自己免疫疾患の治療に用いられる請求項１〜請求項１
３のうちのいずれか１項に記載の治療用活性物質の組合
せ。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4000154.7 | 1990-01-04 | ||
| DE4000154A DE4000154A1 (de) | 1990-01-04 | 1990-01-04 | Chemotherapeutisches mittel, insbesondere zur behandlung von krebserkrankungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04305535A JPH04305535A (ja) | 1992-10-28 |
| JPH0813756B2 true JPH0813756B2 (ja) | 1996-02-14 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2417523A Expired - Fee Related JPH0813756B2 (ja) | 1990-01-04 | 1990-12-28 | 細胞増殖抑制作用または細胞毒作用を有する治療用活性物質の組合せ |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0438756B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0813756B2 (ja) |
| AT (1) | ATE104553T1 (ja) |
| CA (1) | CA2033249C (ja) |
| CZ (1) | CZ283924B6 (ja) |
| DE (2) | DE4000154A1 (ja) |
| SK (1) | SK279960B6 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| WO1996040170A2 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Procept, Inc. | Metal-containing compounds and their use for inhibiting the immune response |
| DE19715149A1 (de) * | 1997-04-11 | 1998-10-15 | Symbiotec Gmbh | Krebstherapeutikum und Diagnose zur Charakterisierung von Krebszellen mit individueller Eigenschaft |
| US20030017987A1 (en) | 1997-04-11 | 2003-01-23 | Michael Zeppezauer | Therapeutic, prophylactic, and diagnostic agent for cancer, useful for characterizing cancer cells with individual properties |
| KR100261114B1 (ko) * | 1998-01-24 | 2000-07-01 | 박종헌 | 히스톤을 함유하는 류마티스 관절염 치료제 조성물 |
| US6884423B1 (en) * | 1998-08-13 | 2005-04-26 | Symbiotec Gmbh | Antimicrobial histone H1 compositions, kits, and methods of use thereof |
| CN1296974A (zh) * | 1999-11-23 | 2001-05-30 | 上海博容基因开发有限公司 | 一种新的多肽——人组蛋白h2a.21和编码这种多肽的多核苷酸 |
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