JPH09508358A

JPH09508358A - 血管再狭窄を抑止するための医療的処置

Info

Publication number: JPH09508358A
Application number: JP7519178A
Authority: JP
Inventors: ライル、レオン・アール; トーマス−ミラー、ベス
Original assignee: マリンクロット・メディカル・インコーポレテイッド
Priority date: 1994-01-14
Filing date: 1995-01-13
Publication date: 1997-08-26
Also published as: WO1995019167A1; EP0802792A1; CA2181035A1

Abstract

(57)【要約】再狭窄の可能性のある領域の信頼できる可視イメージングを生ぜしめるため、または再狭窄の可能性のある領域に治療的効果を生ぜしめるために、動物に投与できるキレートリガンド手段により放射性核種で標識されていてもよくまたは標識されていなくてもよい、ＭＣＰ−１およびＭＩＰ−１アルファに代表されるＣ−Ｃケモカインファミリーに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含んでなる、温血動物に投与するのに適した組成物。

Description

【発明の詳細な説明】血管再狭窄を抑止するための医療的処置発明の分野本発明は、一般的には、医療用新規化合物に関し、より詳しくは、血管損傷領域、炎症部位、血管動脈アテローマ疾患、および／または再狭窄症における医療的使用の特定分子相互作用性化合物、それら特定化合物の製法および使用方法、およびこれらの特定化合物を含んでなる医薬組成物に関する。発明の背景血液循環を改善するためにインビボで行われるバルーン血管形成術、アテレクトミー（atherectomy）、回転剥離術（rotary ablation）、および同様の医療的技術は、心臓医療における適用が依然拡大中である。一般に、バルーン血管形成術の操作は、バルーン型のカテーテルを動脈の狭くなった部位に導入するものである。動脈の狭小化は、様々な要因によって引き起こされるが、最も一般には、 “アテローム性動脈硬化栓”の形成によって引き起こされる。一旦、カテーテルを動脈の狭くなった部位に配置し、カテーテルのバルーン部位を膨張させる。動脈狭小化領域内でのバルーンの膨張は、血管の直径を拡大し、そして血液循環を改善する。しばしば、血管損傷を伴うバルーン血管形成医療術または同様の医療術施用後に、患者が、当該血管形成医療処置を受けてからまたは特定の血管損傷を被ってから６カ月以内に、動脈の再狭小化または再狭窄を経験することがある。再狭窄は、その影響が生命を脅かし得ることから、極めて憂慮すべき問題である。従って、血管損傷を引き起こし得るバルーン血管形成術または同様の医療術後の再狭窄を抑止する医療的使用に適する化合物が熱望されている。この要望に応えることが本発明の目的である。発明の概要本発明は、血管再狭窄を抑止するための、新規オリゴヌクレオチド、ペプチド、およびポリペプチド化合物類、これらの化合物の製法、これらの化合物を含んでなる医薬組成物、および医療処置用バルーン型カテーテルにおけるこれらの化合物の使用を開示する。再狭窄は、再発性の狭窄、即ち、導管または管の狭小化または狭窄、である。再狭窄とアテローム性動脈硬化病変の進展（当該術の第一要因である）は、幾つかの共通の病理学的要素、例えば損傷または炎症領域での単球およびマクロファージの蓄積および血管平滑筋の増殖などを共有している。この血管平滑筋の増殖を誘導し、やがて再狭窄を引き起こす成長因子は、主に、炎症刺激への応答時に損傷化領域に侵入する単球およびマクロファージから生じる。組織に存在する単球およびマクロファージは、同じ細胞系統の分化段階を示す。これらの細胞類は、血液中にあるとき、単球と呼ばれる。組織に沈積しているとき、その細胞をマクロファージと呼ぶ。単球走化性タンパク質−１、以下“ＭＣＰ−１”と称す、は、化学誘引物質サイトカイン類または“ケモカイン類”の“Ｃ−Ｃ”ファミリーの一構成員である。それは、単球走化性の強力な刺激物質であり、この細胞型に対して極めて高い特異性を有する。他のファミリー構成員は、ヒトマクロファージ炎症性タンパク質−１（ＨuＭＩＰ−１）アルファおよびベータ、単球走化性タンパク質−２（ＭＣＰ−２）、ＲＡＮＴＥＳ、ＲＡＮＴＥＳ前駆体、およびＩ−３０９を含む。これらのケモカインは全て、システインーシステイン（Ｃ−Ｃ）モチーフを組み込んでいるが、ＭＣＰ−１およびＭＩＰ−１アルファは、単球およびマクロファージに対して最も高度に特異的なもの類である。ＭＣＰ−１およびＭＩＰ−１アルファ、並びに、残りのＣ−Ｃケモカインファミリーは、損傷を受けた血管平滑筋細胞により産生される。こうして産生されたＣ−Ｃケモカイン類、例えば、ＭＣＰ−１は、成長因子を放出して損傷領域に侵入する単球およびマクロファージを誘引し、その結果血管平滑筋の増殖および再狭窄を生じる。上記した血管再狭窄を抑止するために分子相互作用性治療用化合物を使用する場合、その化合物は、高度に特異性でなければならない。かかる医療用化合物において重要である高い特異性とは、化合物が、身体内に導入された後、標的分子または組織、即ち、再狭窄の可能性のある領域に対して、その他の非標的分子または組織に対するよりも、非常に活性であることを意味する。オリゴヌクレオチド類またはペプチド類またはポリペプチド類を医療用化合物として使用する場合、使用する特定成分の高い特異性は、標的分子または標的となる特定の組織または組織群に対して医療用化合物を強力に蓄積または滞留させるものである。本発明において、蓄積および滞留部位は、他の非標的組織におけるそれらの蓄積および滞留濃度と比較したとき、損傷を受けた血管平滑筋細胞の領域にある。発明の詳細な説明本発明では、バルーン膨張カテーテルなどのバルーン型カテーテルを、単球化学誘引物質タンパク質(monocyte chemoattractant protein)(ＭＣＰ)物質、例えば、単球化学誘引物質タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＩＰ−１アルファ、または走化性サイトカイン類またはケモカイン類のＣ−Ｃファミリーの他の構成員、以下“アンチセンスＭＣＰ−１”と称す、または、上記したおよび以下に更に詳細に記すケモカインのＣ−Ｃファミリーの同等の構成員に対する全体的、部分的、または合成のアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはペプチドで被覆または充填する。しかしながら、理解を容易にするため、一貫してＭＣＰ−１を一例として使用するが、ＭＩＰ−１アルファなどの他のケモカインファミリー構成員もまた適切な標的であり得る。ＭＣＰ−１に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドなどのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、血管平滑筋細胞内または周囲の間質部分でＭＣＰ−１ｍＲＮＡの翻訳または転写を阻害する。従って、ＭＣＰ−１生産は、厳しく阻害される。ＭＣＰ−１の不在下では、単球は、それらの通常数であり血管損傷領域に誘引されることはない。単球がその領域に侵入しないので、成長因子（ＧＦs）は放出されない。ＧＦsの相対的な欠乏は、血管損傷の場合に再狭窄を引き起こす血管平滑筋細胞の増殖を持続しない。このことは、ＭＩＰ−１アルファ、ＭＩＰ− １ベータ、ＲＡＮＴＥＳ、ＲＡＮＴＥＳ前駆体、およびＩ−３０９に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド構築物の場合でも同様に真実である。２またはそれ以上の異なるアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはそれらの誘導体を同時に投与して、２またはそれ以上のサイトカイン類の産生を阻害することは、有利であり得る。血管再狭窄の医療的処置は、Ｃ−Ｃケモカインファミリーの構成員、例えば、ＭＣＰ−１に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを医療用の放射性核種で標識することによる、本発明のもう一つの実施態様の使用によっても達成および増大され得る。医療用の放射性標識化アンチセンスＭＣＰ−１化合物は、診断目的に慣用的に使用される純粋なガンマエミッターよりもむしろ高エネルギーアルファまたはベータ放出同位体を用いて構成してもよく、これもまた可能であり、以下により詳細に記載する。Ｃ−Ｃケモカインファミリーの成熟構成員は、より大きいペプチドの翻訳後の修飾により生産される。成熟ＭＣＰ−１ポリペプチドのセンス配列は下記の通りである：ここで、各例において、Ａはアラニンを表し、Ｂはアスパラギンまたはアスパラギン酸を表し、Ｃはシステインを表し、Ｄはアスパラギン酸を表し、Ｅはグルタミン酸を表し、Ｆはフェニルアラニンを表し、Ｇはグリシンを表し、Ｈは、ヒスチジンを表し、Ｉはイソロイシンを表し、Ｋはリジンを表し、Ｌはロイシンを表し、Ｍはメチオニンを表し、Ｎはアスパラギンを表し、Ｐはプロリンを表し、Ｑはグルタミンを表し、Ｒはアルギニンを表し、Ｓはセリンを表し、Ｔはトレオニンを表し、Ｖはバリンを表し、Ｗはトリプトファンを表し、Ｘは非特定のまたは不定のアミノ酸を表し、Ｙはチロシンを表し、さらにＺはグルタミン酸（Glutam ine Acid）を表す。メッセンジャーリボ核酸（ｍＲＮＡ）のオリゴヌクレオチド、アンチセンスデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、およびＭＣＰ−１のｍＲＮＡ配列に対応するアンチセンスＲＮＡは下記の通りである：ｍＲＮＡ：アンチセンスＤＮＡ：；およびアンチセンスＲＮＡ：ここで、Ａ＝アデニン、Ｔ＝チミン、Ｃ＝シトシン、Ｇ＝グアニン、Ｕ＝ウラシル、Ｂ＝Ａでない、Ｄ＝Ｃでない、Ｆ＝Ｇでない、Ｋ＝ＧまたはＴ、Ｍ＝ＡまたはＣ、Ｎ＝Ａ、Ｃ、Ｇ、またはＴ、Ｒ＝ＡまたはＧ、Ｓ＝ＣまたはＧ、Ｖ＝Ｔでない、Ｗ＝ＡまたはＴ、さらに、Ｙ＝ＣまたはＴである。平滑筋細胞中にアンチセンスオリゴヌクレオチドをターゲティングする場合、成熟ペプチドに対する全オリゴヌクレオチド配列が存在している必要はない。有効な相補的結合がその分子のより小部分に起こり得る。アンチセンスオリゴヌクレオチドの短いセグメントをｍＲＮＡに与えて、成熟ペプチドの翻訳を効果的に妨害することができる。Ｃ−Ｃモチーフは、そこからこのケモカイン群がその名称を得ており、分子に構造的実体を与えている非常に重要な構造的特徴である。従って、この類の分子の合成を阻害するにはこの領域を標的とするのが最善である。例えば、ケモカインの“Ｃ−Ｃファミリー”の構成員のＣ−Ｃ構造モチーフに隣接するペプチド配列は、非常に有効な標的であり、それらを以下に列挙する。センスＭＣＰ−１ポリペプチド構造モチーフは、Yashimura，T.,等、FEBS Let ters，vol.244；pp.487-493（1989）に引用されているとおり、各側の５残基とフランクさせた場合、下記の通りである：アンチセンスＲＮＡ：；およびアンチセンスＤＮＡ：センスＭＩＰ−１アルファポリペプチド構造モチーフ配列は、Blum,S.,等、DN A and Cell Biology，Vol.9；pp.589-602（1990）に引用されているとおり、各側の５残基とフランクさせた場合、下記の通りである：ＭＩＰ−１アルファアンチセンスＲＮＡ：；およびＭＩＰ−１アルファアンチセンスＤＮＡ：センスＭＩＰ−１ベータポリペプチド構造モチーフ配列は、各側の５残基とフランクさせた塩合、下記の通りである：アンチセンスＲＮＡ：；およびアンチセンスＤＮＡ：ここで、Ｒ＝ＡまたはＧ；Ｎ＝Ａ、Ｃ、Ｇ、またはＴ／Ｕである。Ｗ＝ＡまたはＴ；Ｓ＝ＣまたはＧである。センスＲＡＮＴＥＳおよびＲＡＮＴＥＳ前駆体ポリペプチド構造モチーフ配列は、Schall,T.S.,等、Journal of Immunology，Vol.141;pp.1018-1025，(1988) に引用されているとおり、各側の５残基とフランクさせた場合、下記の通りである：アンチセンスＲＮＡ：；およびアンチセンスＤＮＡ：センスＩ−３０９ポリペプチド構造モチーフ配列は、Miller,M.D.,等、Journa l of Immunology，Vol.145;pp.2737-2744（1990）：に引用されているとおり、各側の５残基とフランクさせた場合、下記の通りである：アンチセンスＲＮＡ：；およびアンチセンスＤＮＡ：ホスフェート中軸の幾つかの酸素原子をチオール基で置き換えて、インビボでの減成を阻止することも有用であり得る。本発明では、類似の特異性を有するＣ−Ｃケモカインファミリーの分子に対するアンチセンスＭＣＰ−１オリゴヌクレオチドを、特定の標的部位に到達させるために、中に孔を有するバルーン膨張カテーテルを用いてインビボで投与し、生命を脅かす再狭窄を抑止することができる。アンチセンスＭＣＰ−１オリゴヌクレオチドは、投与の前に１以上の方法を用いて放射性標識することもできる。放射性標識する目的は、この細胞増殖抑制物質を適切に平滑筋に与えることにより、治療効果を増大し、その細胞にアポトーシスを強いることである。本発明のその他の実施態様は、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはアンチセンスＭＣＰ−１オリゴヌクレオチド合成のための遺伝子を、血管損傷領域において個々の血管平滑筋細胞に導入することである。アンチセンスＭＣＰ−１オリゴヌクレオチド産生のための遺伝子を血管平滑筋細胞に導入する場合、平滑筋アルファアクチンプロモーターなどの組織特異的プロモーターの制御下で遺伝子を与えることにより、アンチセンスＭＣＰ−１の複製を促進して生命を脅かす血管再狭窄を妨げる。ウイルスプロモーター、例えば、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーターなどを用いることもできる。このような導入は、バルーン注入カテーテルを用いて高濃度のオリゴヌクレオチドを平滑筋組織に注入する場合に好んで用いられる。これは、典型的には、高圧（２大気圧以上）および高濃度のオリゴヌクレオチド（ミリリットル当たり１２.５マイクログラム以上）を必要とし、脂質豊富なリポソームなどの膜の可溶性を増大するのを助ける薬剤成分により促進される。アンチセンスまたはＤＮＡまたはＲＮＡに基づいて、ＭＣＰ−１ｍＲＮＡに結合させ、翻訳を妨げるのならば、導入される配列は、４〜８頁に記載のアンチセンスまたはＤＮＡまたはＲＮＡ配列に由来するものである。重要なのは、翻訳を効果的に阻害するのに配列全体が必要でないことに注目することである。適切な特異性および阻害能力は、約１５ないし３０ヌクレオチドの配列によって授与され得る。上記のようにシステインシステイン(Ｃ−Ｃ)モチーフは、このケモカインのファミリーの共通の特徴であり、このモチーフの維持が、生物活性の保持に重要な因子である。従って、システインシステイン(Ｃ−Ｃ)翻訳を、特異性を保持したまま阻害するヌクレオチド配列は、特に有効である。例えば、このセンスｍＲＮＡ領域５’−ＡＡＵＧＣＣＣＣＡＧＵＣＡＣＣＵＧＣＵＧＵＵＡＵＡＡＣＵＵＣＡＣＣＡＡＵ−３’、または５頁に記載のペプチドを規定するＭＣＰ−１ｍＲＮＡ配列を標的とするアンチセンスＲＮＡ構築物５’−ＵＵＡＣＧＧＧＧＵＣＡＧＵＧＧＡＣＧＡＣＡＡＵＡＵＵＧＡＡＧＵＧＧＵＵＡ−３’。本発明の更なる態様において、アンチセンスオリゴヌクレオチドを、ＭＣＰ− １およびＭＩＰ−１αケモカイン情報の両方の翻訳を阻害するように設計した。設計したアンチセンスオリゴヌクレオチド配列は下記の通りである：このアンチセンスオリゴヌクレオチドは、まずＭＣＰ−１およびＭＩＰ−１α のアミノ酸配列について相同性領域を調べることにより設計した。コンピュータープログラムMacVectorを使用することにより、高い相同性がＭＣＰ−１の５３ −６２残基およびＭＩＰ−１αの５５−６４残基で観察された。１０残基の長さは、対応するＲＮＡが３０塩基からなるように選択した。ＭＣＰ−１およびＭＩＰ−１αの両方をコードするＤＮＡは、クローン化され、文献に報告されている。この情報を使用して、ＭＣＰ−１およびＭＩＰ−１α の両方をコードするｍＲＮＡに結合するであろう一つのアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計した。上記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＭＣＰ−１の塩基１６で起こるｍＲＮＡの一つのミスマッチしか含まない。ＣはＧに置換されており、なぜならこのプリンは、立体的障害のため、ＭＩＰ−１αのｍＲＮＡの１６位のＧと塩基対を成すことができないからである。設計したアンチセンスオリゴヌクレオチドとＭＩＰ−１αのｍＲＮＡの間に３個のミスマッチがある。しかしながら、立体的問題の原因となる２個のプリンを含む相互作用がないため、いくつかの塩基対形成が、依然この部位で起こるであろう。本発明の更なる態様において、潜在的に増殖する平滑筋細胞へのアンチセンスオリゴヌクレオチドの治療的効果が、アンチセンスＭＣＰ−１オリゴヌクレオチドをリン３２またはリン３３のような好適な同位体で放射性標識することにより達成される。アンチセンスペプチドアンチセンスペプチドは、通常のセンスペプチドを特定するものに相補的なＤＮＡ鎖により特定される。その対応するセンスペプチドとの結合活性を与えるための“ヒドロパチック相補性(Hydropathic complementarity)”によりこれらのアンチセンスペプチドは機能し、またSouza，S．J．U.およびBretani，R.J.，Bi ol．Chem．267:13763-13773(1992)により説明されているような親和性クロマトグラフィーにおける受容体様分子として機能できる。アンチセンスペプチドを使用した場合、それは成熟ＭＣＰ−１ポリペプチドと相補的に結合して不活性化する。本発明のアンチセンスペプチドＭＣＰ−１は、以下の配列に代表される：成熟Ｃ−Ｃサイトカインファミリー、例えばＭＣＰ−１ポリペプチドをアンチセンスＭＣＰ−１ポリペプチドを用いてターゲティングする場合、完全な７６残基配列が存在する必要はない。効果的な相補的結合が、分子のより小さい部分で起こり得る。アンチセンスＭＣＰ−１ポリペプチド配列の置換、および恐らく( ｄ)アミノ酸エナンチオモルフの組み込みにより、逆逆結合(retroinverse bonds )ペプチド疑似物等、更に有用なペプチドが、相補的結合特性および所望の親和性に影響を与えることなく開発される。放射性標識アンチセンスペプチドの反応は一般にペプチドのアミノ基および特異的リガンドの活性エステルのカルボニル基で行われ、アミド結合を形成する。特に、ペプチドは、“キレート形成後手法”と呼ばれる方法または最近の、本明細書に参考として包含する、Fritzberg et al.、米国特許第４,９６５,３９２号および第５,０３７,６３０号で開発された“キレート形成前手法”と呼ばれる既知の方法を使用して放射標識できる。“形成前手法”において、所望のリガンドを放射性核種と錯体形成させ、次いでアンチセンスＭＣＰ−１ポリペプチドまたはアンチセンスＭＣＰ−１活性を有する分子とコンジュゲートさせる。“形成後手法”において、所望のリガンドをまずアンチセンスペプチドとコンジュゲートさせ、得られたコンジュゲートを放射性核種と、還元剤と共にインキュベーションする。本発明において、後者の手法が、キット形内で錯体を調整できるため、更なる利点を有する。使用者は、標識を行うために単に放射性核種をリガンドアンチセンスＭＣＰ−１コンジュゲートまたはその誘導体に添加すればよい。 αアミノ基が“遊離塩基”形である、即ちＮＨ₂形に脱プロトン化されている場合にのみコンジュゲーション反応が起きる、本発明の独特な機構に注目することが重要である。アミノ基がプロトン化されている、即ちＮＨ₃ ⁺の形の場合、反応は起きない。したがって、本発明の分子において、リジンのイプシロン−アミノ基またはＫの脱プロトン化を避けるために、中性ｐＨまたは７.０−９.５の範囲内でコンジュゲーションを行うのが潜在的に重要である。結合に関連するイプシロン−アミノ基の脱プロトン化を避けることは、アンチセンスペプチドがＭＣＰ−１と相補的錯体を形成する能力を妨害し得るキレート錯体の形成を妨げる。本発明において、結合は好ましくは、アンチセンスＭＣＰ−１ペプチドがセンスと相補的錯体を形成する能力を妨害する可能性を避けるために、α−アミノ基で行う。アンチセンスＣ−Ｃケモカイン、例えばＭＣＰ−１のいずれかの標識方法を使用して、好適なリガンドが、好ましい放射性核種金属イオン、例えば、テクネチウム、レニウム、インジウム、ガリウム、サマリウム、ホルミウム、イットリウム、銅またはコバルト、ただしこれらに限定されない、更に具体的にはイットリウム−９０、レニウム−１８８、レニウム−１８６、インジウム−１１１、テクネチウム−９９ｍおよびそれらの誘導体を組み込むのに使用できる。リガンドの選択は、治療または診断目的に望ましい金属イオンの型に完全に依存する。例えば、放射性核種が、テクネチウムまたはレニウムのような遷移元素であれば、安定な錯体を形成するにはアミン、アミドおよびチオールを含むリガンドが好ましいが、放射性核種がランタニド元素であれば、ポリアミノカルボン酸またはフェノール酸型リガンドが好ましい。上記の本発明の独特な特性は、放射性標識アンチセンスＭＣＰ−１ポリペプチドおよびその誘導体を、治療目的または再狭窄および／または血管損傷の部位を同定するための診断的使用に非常に魅力的である。本発明の化合物は、この目的に好ましい放射性核種で標識し得る。このような放射線治療に好適な放射性核種は、レニウム−１８６、銅−６７、レニウム−１８８およびコバルト−６０を含むがこれらに限定されない。診断目的のために、もっとも適切な放射性核種は、テクネチウム−９９ｍおよび銅−６２で例示されるような遷移金属を含むがこれらに限定されない。アンチセンスＭＣＰ−１ペプチドのαアミノ基を標識するおよび(アンチセンスＭＣＰ−１ペプチドがその相補的センス鎖に結合する能力を阻害できる)イプシロンアミノ基(複数もある)を避けるための本発明で使用される独特な機構により、再狭窄の可能性のある領域の放射線治療および診断用イメージングに非常に有利な放射性標識ペプチド化合物が達成される。先に記載したように、本発明の好ましい態様は、血管再狭窄を予防するために単独で使用するＭＣＰ−１またはそれの誘導体に対するアンチセンスペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質である。しかしながら、本発明の別の態様は、形成前または形成後方法を使用して放射標識されたアンチセンスＭＣＰ−１またはその誘導体を含む。本発明の好ましい態様において、アンチセンスＣ−Ｃサイトカイン、例えばＭＣＰ−１、またはセンスＭＣＰ−１相互作用性能力を有する分子は、最初に、図１に図説するＮ₃Ｓアミノチオールリガンドに結合している；〔式中、ｍは１１以下の整数であり、好ましくは３；ｐは０または１；ＰＧ₁はアルカノイル、ベンゾイルおよび置換ベンゾイルのようなＣ_1-20Ｓ−アシル(アルカノイルが好ましい)、ベンジル、ｔ−ブチル、トリチル、４−メトキシベンジルおよび２,４−ジメトキシベンジルのようなＣ_1-20アルキル基(２,４−ジメトキシベンジルが好ましい)、メトキシメチル、エトキシエチルおよびテトラヒドロピラニルのようなＣ_1-10アルコキシアルキル(テトラヒドロピラニルが好ましい)、カルバモイル、およびｔ−ブトキシカルボニルおよびメトキシカルボニルのようなＣ_1-10アルコキシカルボニル(ｔ−ブトキシカルボニルが好ましい)からなる群から選択される好適な硫黄保護基；およびＸはカルボキシル、アミノ、イソシアナート、イソチオシアナート、イミデート、マレイミド、クロロカルボニル、クロロスルホニル、サクシンイミジルオキシカルボニル、ハロアセチルおよびＣ_1-10Ｎ−アルコキシカルバモイルからなる群から選択される結合部位であり、Ｎ−メトキシカルバモイルが好ましい〕。他の好ましい本発明の態様において、アンチセンスＭＣＰ−１またはセンスＭＣＰ−１相互作用性能力を有する分子は、図２に図説するＮ₂Ｓ₂アミノチオールリガンドと結合している；〔式中、ｎは１１以下の整数であり、好ましくは３；ＰＧ₂およびＰＣ₃は同一または異なってアルカノイル、ベンゾイルおよび置換ベンゾイルのようなＣ_1-20Ｓ −アシル(アルカノイルが好ましい)、ベンジル、ｔ−ブチル、トリチル、４−メトキシベンジルおよび２,４−ジメトキシベンジルのようなＣ_1-20アルキル基(２ ,４−ジメトキシベンジルが好ましい)、カルバモイル、およびメトキシメチル、エトキシエチルおよびテトラヒドロピラニルのようなＣ_1-10アルコキシアルキル (テトラヒドロピラニルが好ましい)、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルのようなＣ_1-10アルコキシカルボニル(ｔ−ブトキシカルボニルが好ましい)からなる群から選択される好適な硫黄保護基；およびＹはカルボキシル、アミノ、イソシアナート、イソチオシアナート、イミデート、マレイミド、クロロカルボニル、クロロスルホニル、サクシンイミジルオキシカルボニル、ハロアセチルおよびＣ_1-10Ｎ−アルコキシカルバモイルからなる群から選択される結合部位であり、Ｎ−メトキシカルバモイルが好ましい〕。他の好ましい本発明の態様において、アンチセンスＣ−Ｃサイトカイン、例えばＭＣＰ−１、またはセンスＭＣＰ−１との相互作用性能力を有する分子は、図３に図説するリガンドとコンジュゲートしている；〔式中、ｎは１−１０で変化し、Ｙはカルボキシル、アミノ、イソシアナート、イソチオシアナート、イミデート、マレイミド、クロロカルボニル、クロロスルホニル、サクシンイミジルオキシカルボニル、ハロアセチルならびにＮ−メトキシカルバモイルおよびｔ−ブトキシカルバモイルのようなＣ_1-10Ｎ−アルコキシカルバモイルからなる群から選択される結合部位であり、ｔ−ブトキシカルバモイルが好ましい；およびＲは水素ならびにメチルおよびｔ−ブチルのようなＣ_1- ₁₀ アルキルからなる群から選択され、ｔ−ブチルが好ましい〕。他の好ましい本発明の態様において、アンチセンスＣ−Ｃケモカイン、例えばＭＣＰ−１、またはセンスＭＣＰ−１との相互作用性能力を有する分子は、図４に図説する金属錯体とコンジュゲートできる；〔式中、ｍは１１以下の整数であり、好ましくは３；ｐは０または１；Ｘ’はカルボキシル、アミノ、イソシアナート、イソチオシアナート、イミデート、マレイミド、クロロカルボニル、クロロスルホニル、サクシンイミジルオキシカルボニル、ハロアセチルならびにＮ−メトキシカルバモイルおよびｔ−ブトキシカルバモイルのようなＣ_1-10Ｎ−アルコキシカルバモイルからなる群から選択される結合部位であり、ｔ−ブトキシカルバモイルが好ましいおよびＭはテクネチウム、レニウム、銅、コバルト、インジウム、ガリウム、サマリウム、イットリウムおよびホルミウムのような診断用イメージングまたは治療的使用に好適な放射性核種〕。他の好ましい本発明の態様において、アンチセンスＣ−Ｃケモカイン、例えばＭＣＰ−１、またはセンスＭＣＰ−１との相互作用性能力を有する分子は、図５に図説する金属錯体とコンジュゲートでき、その中でＹ’およびｎはそれぞれ図３のＹおよびｎの定義と同じであり、Ｍは図４のＭの定義と同じである；他の好ましい本発明の態様において、アンチセンスＣ−Ｃケモカイン、例えばＭＣＰ−１、またはセンスＭＣＰ−１との相互作用性能力を有する分子は、図６に図説する金属錯体とコンジュゲートできる；〔式中、Ｚ'、ｑおよびＲは図３のＹ、ｎおよびＲの定義とそれぞれ同じであり、Ｍは図４のＭの定義と同じである〕。他の好ましい本発明の態様において、アンチセンスＣ−Ｃケモカイン、例えばＭＣＰ−１、またはセンスＭＣＰ−１との相互作用性能力を有する分子は、図７に図説する金属錯体とコンジュゲートできる；〔式中、Ｍは図４のＭの定義と同じである〕。この標識技術に有用であることが判明した普通のエステルは、ｏ−およびｐ− ニトロフェニル、２−クロロ−４−ニトロフェニル、シアノメチル、２−メルカプトピリジル、ヒドロキシベンズトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、トリクロロフェニル、テトラフルオロフェニル、チオフェニル、テトラフルオロチオフェニル、ｏ−ニトロ−ｐ−スルホフェニル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド等である。ほとんどの場合、これらエステルはカルボン酸と活性化フェノール、特にニトロ活性化フェノールまたはヒドロキシルアミンを基本にした環状化合物との反応により製造する。硫黄保護基を使用する利点は、硫黄保護基を除去するための別の工程が必要ないという事実である。保護基は、金属補助化酸開裂であると信じられているものの中で標識する間に化合物から分離される：即ち、保護基は放射性核種の存在下、酸性ｐＨで分離し、放射性核種はキレート化合物により結合している。したがって、放射性標識工程は単純化され、これはキレート化合物が使用直前に病院研究室で放射性標識しなければならない場合に、重要な利点である。加えて、本発明の別の利点は、ある放射性標識工程または他の硫黄保護基を除去する工程に関連して知られている塩基性ｐＨ条件および苛酷な条件を避けられることである。従って、キレート化合物の塩基感受性基は、放射標識工程中無傷で生き残る。好適な硫黄保護基は、保護すべき硫黄元素を合わせた場合、エトキシエチル、テトラヒドロフラニル、メトキシメチルおよびテトラヒドロピラニルのようなヘミチオアセタール基を含む。他の好適な硫黄保護基は、Ｃ_1-20アシル基、好ましくはアルカノイルまたはベンゾイルである。キレート化合物の他の可能性のある式は、本明細書に参考として包含する米国特許第４,９６５,３９２号に記載されている。放射性核種二官能性キレートの合成および続くアンチセンスＭＣＰ−１またはその誘導体へのコンジュゲーションは、本明細書に参考として包含する米国特許第４,９６５,３９２号に記載のように、および本明細書に参考として包含する米国特許第４,８３７,００３号、第４,７３２,９７４号および第４,６５９,８３９号にカバーされている関連技術により行うことができる。精製後、放射性標識アンチセンスＣ−Ｃケモカイン、例えばＭＣＰ−１またはその誘導体類は、使用する放射性核種に依存した治療的使用または診断用イメージングのために患者に注射し得る。本発明の放射性標識アンチセンスＭＣＰ−１化合物は、放射線治療的使用することができまたは注射後数分以内に再狭窄の可能性のある領域を確実に可視化できる。Ｒｅ−１８６またはＲｅ−１８８で標識した場合、トリアミドチオレート二官能性キレートは再狭窄の領域のインビボ放射線治療剤として特に有効である。本発明のそれぞれの態様を、以下の説明的実施例で更に詳述する：実施例１：翻訳の阻害の目的のためのアンチセンスＲＮＡまたはＤＮＡまたはその誘導体を、Woods，et al.，Proc．Natl．Acad，Sci．USA，Vol．79;pp,5661-5665(1982 )に詳述されている固相ホスホトリエステル法を使用するオリゴヌクレオチド合成により製造し、１mＭエチレンジアミンテトラ酢酸(ＥＤＴＡ)を含む１０mＭトリスクロリド中にミリリットル当たり１０−５００マイクログラムの濃度で懸濁し、２−８気圧の圧力で、バルーン注入力テーテルを使用して患部に注入する。接触時間は５−３０分の範囲でなければならない。治療効果を増加させるために調製物をリン−３２またはリン−３３で放射性標識するのが望ましい場合、リン −３２またはリン−２２標識化ヌクレオチドを、Maxam，A.M.およびGilbert，W. ，Pro．Natl．Acad．Sci．USA，Vol．75;pp.560-564(1977)に記載の方法を使用して製造する。実施例２：ｐＨ８.５±０.５の炭酸／炭酸水素緩衝液２ml中のアンチセンスＭＣＰ−１ペプチドまたはその誘導体(０.０１mmol)の溶液を、ジメチルホルムアミド(０.５m Ｌ)中の図１のリガンド(式中、ｍ＝２、ｐ＝１、ＰＧ₁はベンゾイルおよびＸはサクシンイミジルオキシカルボニルである)０.１mmolの溶液で処理し、混合物全体を室温に２時間保持する。次いで、混合物を水(２.５mＬ)で希釈し、水に対して広く透析する。透析後、溶液を凍結乾燥し、所望のアンチセンスＭＣＰ−１コンジュゲートを得る。実施例３：ｐＨ８.５±０.５の炭酸／炭酸水素緩衝液２ml中のアンチセンスＭＣＰ−１ペプチドまたはその誘導体(０.０１mmol)の溶液を、ジメチルホルムアミド(０.５m Ｌ)中の図２のリガンド(式中、ｎ＝２、ＰＧ₂およびＰＧ₃はベンゾイルおよびＹはサクシンイミジルオキシカルボニルである)０.１mmolの溶液で処理し、混合物全体を室温に２時間保持する。次いで、混合物を水(２.５mＬ)で希釈し、水に対して広く透析する。透析後、溶液を凍結乾燥し、所望のアンチセンスＭＣＰ−１コンジュゲートを得る。実施例４：ｐＨ８.５±０.５の炭酸／炭酸水素緩衝液２ml中のアンチセンスＭＣＰ−１ペプチドまたはその誘導体(０.０１mmol)の溶液を、ジメチルホルムアミド(０.５m Ｌ)中の図３のリガンド(式中、ｑ＝４およびＺはサクシンイミジルオキシカルボニルである)０.１mmolの溶液で処理し、混合物全体を室温に２時間保持する。次いで、混合物を水(２.５mＬ)で希釈し、水に対して広く透析する。透析後、溶液を凍結乾燥し、所望のアンチセンスＭＣＰ−１コンジュゲートを得る。実施例５：水中のグルコン酸ナトリウム５mgおよび塩化第１スズ０.１mｇ含有溶液１００ μlに、９９ｍ−Ｔｃ０４(過テクネテート)を加える。室温で約１０分インキュベーション後、次いで、実施例１または２に記載のアンチセンスＭＣＰ−１ポリペプチドまたはその誘導体(０.１Ｍ炭酸／炭酸水素緩衝液、ｐＨ９.５中１mg／m Ｌ)のコンジュゲートの溶液５００μＬを加え、混合物全体を３７℃で約１時間撹拌する。所望の標識ペプチドを未反応９９ｍＴｃ−グルコネートおよび他の低分子量不純物から、溶出液としてリン酸緩衝化生理食塩水(以後ＰＢＳ)、０.１５ＭＮａＣｌ、ｐＨ７.４を使用するゲル濾過クロマトグラフィー(Sephadex G -50)により分離する。実施例６：ゲンチシン酸(２５mg)、イノシトール(１０mg)およびアンチセンスＭＣＰ−１ポリペプチドまたはその誘導体のコンジュゲート(５００μＬ、１mg／ml水)の混合物を、０.０５ＭＨＣｌ中のＩｎ−１１１塩化インジウムで処理した。溶液を室温で３０分インキュベーションした。所望の標識ペプチドを未反応Ｉｎ−１１１インジウム塩および他の低分子量不純物から、溶出液としてリン酸緩衝化生理食塩水(ＰＢＳ)、０.１５ＭＮａＣｌを使用するゲル濾過クロマトグラフィー(Sephadex G-50)により分離する。実施例７：平滑筋内の自己複製により転写を阻害することによるＭＣＰ−１合成阻害の目的のためのアンチセンスＤＮＡまたはその誘導体を、平滑筋アクチン、またはＭＣＰ−１に対するアンチセンスＤＮＡおよび好適な開始および停止コドンと結合させたウイスルプロモーターを含むプラスミド(ＤＮＡの環状片)にこのようなＤＮＡ配列を挿入することにより製造する。このプラスミドをバルーン注入力テーテルを使用して平滑筋細胞に導入する。プラスミドＤＮＡをトリスクロリドＥＤＴＡ(１０mＭ、１mＭＥＤＴＡ)中にミリリットル当たり１０−１００マイクログラムの濃度で懸濁し、２−８気圧の圧力で注入する。接触時間は５−３０分の範囲で変化する。上記の方法によりアンチセンスＭＣＰ−１ポリペプチド、オリゴヌクレオチドまたはその誘導体を製造し、所望により標識した後、化合物は、製薬上許容可能な担体と共に、治療または放射線治療を行う方法もしくはガンマカメラ等の装置を使用した診断的イメージング処理を行う方法において使用する。これらの方法は、温血動物に、本発明の有効量を、例えばバルーン注入カテーテルにより注入または投与し、診断的使用の場合、温血動物を、好適な検出器、例えばガンマカメラを使用したイメージング処理にさらすことを含む。イメージ(像)は、組織から放出される放射線を記録することによりまたは放射性ペプチドまたはオリゴヌクレオチドが挿入されている部位、本件では再狭窄の可能性のある部位における病理学的処理により得、それにより温血動物の体の少なくとも一部をイメージングする。診断または治療的使用のための製薬上許容可能な担体は、水性緩衝液、例えばトリス(ヒドロキシメチル)アミノエタン(およびその塩)、リン酸クロライド、クエン酸、炭酸水素等、注射用滅菌水、生理食塩水および正常血漿カチオン、例えばＣａ²⁺、Ｎａ⁺、Ｋ⁺およびＭｇ²⁺の塩素および／または炭酸水素塩を含む平衡化イオン溶液のような注射または投与に好適なものを含む。他の緩衝液は、Remington's Practice of Pharmacy 第１１版、例えば１７０頁に記載されている。担体は、キレート化剤、例えば少量のエチレンジアミンテトラ酢酸(ＥＤＴＡ)、カルシウム、二ナトリウム塩または他の薬学上許容可能なキレート化剤を含み得る。例えば、水性媒体中の標識または未標識ペプチドおよび製薬上許容可能な担体の濃度は、使用される特定の分野により変化する。血管損傷領域の充分な可視化が達成されるか、または充分な治療効果が達成が可能であるとき、本発明の薬学上許容可能な担体中に充分な量存在する。組成物が生存動物中に約６−７時間残存するように該組成物を、温血動物に投与するが、より短いかより長い期間も通常許容可能である。本発明に記載のように製造した本発明のアンチセンスＭＣＰ−１化合物またはそれらのアンチセンスＭＣＰ−１誘導体は、再狭窄の可能性のある領域のインビボ治療、放射線治療または診断用イメージングの手段を提供する。上記明細書を考慮に入れた後、詳細における多くの改善および修飾が、本発明の精神および範囲から逸脱することなく行い得ることは認められよう。従って、本発明は請求の範囲で定義している以外に限定されるものではないことは認められるべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 51/00 7419−4ＨＣ０７Ｃ 323/41 Ｃ０７Ｃ 229/16 7106−4Ｈ 327/06 323/41 7106−4Ｈ 329/06 327/06 7106−4Ｈ 333/04 329/06 8615−4ＣＣ０７Ｈ 21/04 Ｂ 333/04 7823−4ＢＣ１２Ｑ 1/68 ＺＣ０７Ｈ 21/04 9051−4ＣＡ６１Ｋ 37/02 Ｃ１２Ｎ 15/09 ＺＮＡ 8615−4Ｃ 43/00 Ｃ１２Ｑ 1/68 9454−4Ｃ 49/02 Ａ // Ｃ０７Ｍ 5:00 9282−4ＢＣ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ

Claims

【特許請求の範囲】１．アンチセンス配列により定義されるオリゴヌクレオチド。２．ＭＣＰ−１およびＭＩＰ−１アルファに代表されるＣ−Ｃケモカインファミリーの構成員に対しｍＲＮＡの翻訳を阻害することによって血管再狭窄を抑止するために、請求項１記載のオリゴヌクレオチドまたはその誘導体を含んでなる、温血動物に投与するのに適した組成物。３．ＭＣＰ−１およびＭＩＰ−１アルファに代表されるＣ−Ｃケモカインファミリーの構成員に対しｍＲＮＡの翻訳を阻害することによって血管再狭窄を抑止するために、請求項１記載のオリゴヌクレオチドまたはその誘導体の治療上有効量を温血動物に投与することを含んでなる、インビボ血管治療の方法。４．インビボ投与の際に血管再狭窄を抑止する能力のある、請求項１記載のオリゴヌクレオチドまたはその誘導体。５．オリゴヌクレオチドがリン−３２またはリン−３３で標識されており、かつ血管再狭窄を抑止するために温血動物に投与することができる、請求項１、２、３、または４記載のオリゴヌクレオチド。６．再狭窄に治療的効果を生むために、平滑筋アクチンまたは平滑筋細胞内で複製する能力のあるウイルスプロモーターに連結させた、請求項１記載のオリゴヌクレオチドまたはその誘導体からなるプラスミド構築物。７．血管再狭窄を抑止するために温血動物に投与するのに適した、請求項１記載のオリゴヌクレオチド、アンチセンスＭＩＰ−１アルファ、ＭＩＰ−１ベータ、ＲＡＮＴＥＳ前駆体、ＲＡＮＴＥＳ、Ｉ−３０９ペプチド、またはこれらの２またはそれ以上のまたはこれらの誘導体の組合せを含んでなる組成物。８．血管再狭窄を抑止するために、請求項１記載のオリゴヌクレオチド、アンチセンスＭＩＰ−１アルファ、ＭＩＰ−１ベータ、ＲＡＮＴＥＳ前駆体、ＲＡＮＴＥＳ、Ｉ−３０９ペプチド、またはこれらの２またはそれ以上のまたはこれらの誘導体の組合せの治療上有効量を温血動物に投与することを含んでなる、インビボ血管治療の方法。９．インビボ投与の際に血管再狭窄を抑止する能力のある、請求項１記載のオリゴヌクレオチド、アンチセンスＭＩＰ−１アルファ、ＭＩＰ−１ベータ、ＲＡＮＴＥＳ前駆体、ＲＡＮＴＥＳ、Ｉ−３０９ペプチド、またはこれらの２またはそれ以上のまたはこれらの誘導体の組合せ。１０．該オリゴヌクレオチドまたはペプチドが血管再狭窄を抑止するために温血動物に投与することができるキレート手段により放射性核種で標識されている、請求項１記載のオリゴヌクレオチド、アンチセンスＭＩＰ−１アルファ、ＭＩＰ−１ベータ、ＲＡＮＴＥＳ前駆体、ＲＡＮＴＥＳ、Ｉ−３０９ペプチド、またはこれらの２またはそれ以上のまたはこれらの誘導体の組合せ。１１．再狭窄の領域に治療的効果を生むために動物に投与することができるトリアミドチオレート(Ｎ₃Ｓ)キレート手段によりＲe−１８６またはＲe−１８８で標識された請求項１記載のオリゴヌクレオチドを含んでなる、温血動物に投与するのに適した治療用組成物。１２．再狭窄の領域に治療的効果を与えるためにトリアミドチオレート(Ｎ₃Ｓ )キレート手段によりＲe−１８６またはＲe−１８８で標識された、請求項１記載のオリゴヌクレオチド、アンチセンスＭＩＰ−１アルファ、ＭＩＰ−１ベータ、ＲＡＮＴＥＳ前駆体、ＲＡＮＴＥＳ、Ｉ−３０９ペプチド、またはこれらの２またはそれ以上のまたはこれらの誘導体の組合せの治療上有効量を温血動物に投与することを含んでなる、治療処置を実施する方法。１３．トリアミドチオレート(Ｎ₃Ｓ)キレート手段によりＲe−１８６またはＲ e−１８８で標識された、請求項１記載のオリゴヌクレオチド。１４．トリアミドチオレート(Ｎ₃Ｓ)キレート手段によりＲe−１８６またはＲ e−１８８で標識されたアンチセンスオリゴヌクレオチドが、投与後再狭窄の領域に治療的効果を生むために温血動物に投与することができる、請求項１３に記載の請求項１記載のオリゴヌクレオチド。１５．再狭窄の可能性のある領域に信頼できる診断用イメージングを生ぜしめるために動物に投与することができるトリアミドチオレート(Ｎ₃Ｓ)またはジアミドジチオレート（Ｎ₂Ｓ₂）キレート手段により適切な放射性核種で標識された、請求項１記載のオリゴヌクレオチド、アンチセンスＭＩＰ−１アルファ、ＭＩＰ−１ベータ、ＲＡＮＴＥＳ前駆体、ＲＡＮＴＥＳ、Ｉ−３０９ペプチド、またはこれらの２またはそれ以上のまたはこれらの誘導体の組合せを含んでなる、温血動物に投与するのに適した診断用組成物。１６．再狭窄の可能性のある領域に診断用イメージングを与えるためにトリアミドチオレート(Ｎ₃Ｓ)またはジアミドジチオレート（Ｎ₂Ｓ₂）キレート手段により適切な放射性核種で標識された、請求項１記載のオリゴヌクレオチド、アンチセンスＭＩＰ−１アルファ、ＭＩＰ−１ベータ、ＲＡＮＴＥＳ前駆体、ＲＡＮＴＥＳ、Ｉ−３０９ペプチド、またはこれらの２またはそれ以上のまたはこれらの誘導体の組合せの治療上有効量を温血動物に投与することを含んでなる、診断処置を実施する方法。１７．トリアミドチオレート(Ｎ₃Ｓ)またはジアミドジチオレート（Ｎ₂Ｓ₂）キレート手段により適切な放射性核種で標識されている、請求項１記載のオリゴヌクレオチド、アンチセンスＭＩＰ−１アルファ、ＭＩＰ−１ベータ、ＲＡＮＴＥＳ前駆体、ＲＡＮＴＥＳ、Ｉ−３０９ペプチド、またはこれらの２またはそれ以上のまたはこれらの誘導体の組合せ。１８．該オリゴヌクレオチドまたはペプチドが、注入後２時間半以内に再狭窄の可能性のある領域の信頼できる診断用イメージングを生ぜしめるために温血動物に投与できるトリアミドチオレート(Ｎ₃Ｓ)またはジアミドジチオレート（Ｎ₂ Ｓ₂）キレート手段により適切な放射性核種で標識されている、請求項１記載のオリゴヌクレオチド、アンチセンスＭＩＰ−１アルファ、ＭＩＰ−１ベータ、ＲＡＮＴＥＳ前駆体、ＲＡＮＴＥＳ、Ｉ−３０９ペプチド、またはこれらの２またはそれ以上のまたはこれらの誘導体の組合せ。１９．再狭窄の可能性のある領域に治療的効果を生むために動物に投与できる適切な放射性同位体に結合させたトリアミドチオレート(Ｎ₃Ｓ)またはジアミドジチオレート（Ｎ₂Ｓ₂）キレートで標識された、請求項１記載のオリゴヌクレオチド、アンチセンスＭＩＰ−１アルファ、ＭＩＰ−１ベータ、ＲＡＮＴＥＳ前駆体、ＲＡＮＴＥＳ、Ｉ−３０９ペプチド、またはこれらの２またはそれ以上のまたはこれらの誘導体の組合せを含んでなる、温血動物に投与するのに適した治療用組成物。２０．再狭窄の可能性のある領域に治療的効果を生むために適切な放射性同位体に結合させたトリアミドチオレート(Ｎ₃Ｓ)またはジアミドジチオレート（Ｎ₂Ｓ₂）キレートで標識された、請求項１記載のオリゴヌクレオチド、アンチセンスＭＩＰ−１アルファ、ＭＩＰ−１ベータ、ＲＡＮＴＥＳ前駆体、ＲＡＮＴＥＳ、Ｉ−３０９ペプチド、またはこれらの２またはそれ以上のまたはこれらの誘導体の組合せの治療上有効量を温血動物に投与することを含んでなる、治療処置を実施する方法。２１．放射性同位体に結合させたトリアミドチオレート(Ｎ₃Ｓ)またはジアミドジチオレート（Ｎ₂Ｓ₂）キレートで標識された、請求項１記載のオリゴヌクレオチド、アンチセンスＭＩＰ−１アルファ、ＭＩＰ−１ベータ、ＲＡＮＴＥＳ前駆体、ＲＡＮＴＥＳ、Ｉ−３０９ペプチド、またはこれらの２またはそれ以上のまたはこれらの誘導体の組合せ。２２．再狭窄の可能性のある領域に治療的効果を生むために投与できるＭＩＰ −１アルファ、ＭＩＰ−１ベータ、ＲＡＮＴＥＳ前駆体、ＲＡＮＴＥＳ、またはＩ−３０９相互作用性能力を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含んでなる、温血動物に投与するのに適した組成物。２３．再狭窄の可能性のある領域に治療的効果を生むために、ＭＩＰ−１アルファ、ＭＩＰ−１ベータ、ＲＡＮＴＥＳ前駆体、ＲＡＮＴＥＳ、またはＩ−３０９相互作用性能力を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドの治療上有効量を温血動物に投与することを含んでなる、治療処置を実施する方法。２４．温血動物への投与の際に、血管再狭窄を治療的に抑止するＭＩＰ−１アルファ、ＭＩＰ−１ベータ、ＲＡＮＴＥＳ前駆体、ＲＡＮＴＥＳ、またはＩ−３０９相互作用性能力を有するアンチセンスオリゴヌクレオチド。２５．トリアミドチオレート(Ｎ₃Ｓ)またはジアミドジチオレート（Ｎ₂Ｓ₂）キレート手段により適切な放射性核種で標識された該ペプチドが、再狭窄の可能性のある領域に治療的効果を生むために温血動物に投与することができる、請求項２３、２４、または２５に記載のＭＩＰ−１アルファ、ＭＩＰ−１ベータ、ＲＡＮＴＥＳ前駆体、ＲＡＮＴＥＳ、またはＩ−３０９相互作用性能力を有するアンチセンスオリゴヌクレオチド。２６．一般構造；式中、ｍは１１以下の整数であり；ｐは０または１；ＰＧ₁はＣ_1-20Ｓ−アシル、Ｃ_1-20Ｓ−アルキル、Ｃ_1-10アルコキシアルキル、カルバモイル、およびＣ_1- ₁₀ アルコキシカルボニルからなる群から選択される好適な硫黄保護基；およびＸはカルボキシル、アミノ、イソシアナート、イソチオシアナート、イミデート、マレイミド、クロロカルボニル、クロロスルホニル、サクシンイミジルオキシカルボニル、ハロアセチルおよびＣ_1-10Ｎ−アルコキシカルバモイルからなる群から選択される結合部分である、を有するＮ₃Ｓリガンドとコンジュゲートした、ＭＣＰ−１相互作用性能力を保持する、請求項１記載のオリゴヌクレオチド、アンチセンスＭＩＰ−１アルファ、ＭＩＰ−１ベータ、ＲＡＮＴＥＳ前駆体、ＲＡＮＴＥＳ、Ｉ−３０９、またはこれらの２またはそれ以上のまたはこれらの誘導体の組合せを含んでなる組成物。２７．一般構造；式中、ｎは１１以下の整数であり；ＰＧ₂およびＰＣ3は同一または異なってＣ_1- ₂₀ Ｓ−アシル、Ｃ_1-20アルキル、Ｃ_1-10アルコキシアルキル、カルバモイル、およびＣ_1-10アルコキシカルボニルからなる群から選択される好適な硫黄保護基；およびＹはカルボキシル、アミノ、イソシアナート、イソチオシアナート、イミデート、マレイミド、クロロカルボニル、クロロスルホニル、サクシンイミジルオキシカルボニル、ハロアセチルおよびＣ_1-10Ｎ−アルコキシカルバモイルからなる群から選択される結合部分である、を有するＮ₂Ｓ₂リガンドとコンジュゲートした、請求項１記載のオリゴヌクレオチド、アンチセンスＭＩＰ−１アルファ、ＭＩＰ−１ベータ、ＲＡＮＴＥＳ前駆体、ＲＡＮＴＥＳ、Ｉ−３０９、またはＭＣＰ−１相互作用性能力を有するアンチセンス分子、またはこれらの２またはそれ以上のまたはこれらの誘導体の組合せを含んでなる組成物。２８．一般構造；式中、ｎは１１以下の全数字であり、Ｙはカルボキシル、アミノ、イソシアナート、イソチオシアナート、イミデート、マレイミド、クロロカルボニル、クロロスルホニル、サクシンイミジルオキシカルボニル、ハロアセチルおよびＣ_1-10Ｎ −アルコキシカルバモイルからなる群から選択される結合部分であり；およびＲは水素またはＣ_1-10アルキルである、を有するフェノール性リガンドとコンジュゲートした、請求項１記載のオリゴヌクレオチド、アンチセンスＭＩＰ−１アルファ、ＭＩＰ−１ベータ、ＲＡＮＴＥＳ前駆体、ＲＡＮＴＥＳ、Ｉ−３０９、またはＭＣＰ−１相互作用性能力を有するアンチセンス分子、またはこれらの２またはそれ以上のまたはこれらの誘導体の組合せを含んでなる組成物。２９．一般構造；式中、ｍは１１以下の全数字であり、；ｐは０または１；Ｘ’はカルボキシル、アミノ、イソシアナート、イソチオシアナート、イミデート、マレイミド、クロロカルボニル、クロロスルホニル、サクシンイミジルオキシカルボニル、ハロアセチル、およびＣ_1-10Ｎ−アルコキシカルバモイルからなる群から選択される結合部分であり；およびＭはテクネチウム、レニウム、インジウム、イットリウム、ガリウム、サマリウム、ホルミウム、銅、またはコバルトである、を有する金属錯体とコンジュゲートした、請求項１記載のオリゴヌクレオチド、アンチセンスＭＩＰ−１アルファ、ＭＩＰ−１ベータ、ＲＡＮＴＥＳ前駆体、ＲＡＮＴＥＳ、Ｉ−３０９、またはＭＣＰ−１相互作用性能力を有するアンチセンス分子、またはこれらの２またはそれ以上のまたはこれらの誘導体の組合せを含んでなる組成物。３０．一般構造；式中、Ｙ’はカルボキシル、アミノ、イソシアナート、イソチオシアナート、イミデート、マレイミド、クロロカルボニル、クロロスルホニル、サクシンイミジルオキシカルボニル、ハロアセチル、およびＣ_1-10Ｎ−アルコキシカルバモイルからなる群から選択される結合部分であり；ｎは１１以下の全数字であり；およびＭはテクネチウム、レニウム、インジウム、イットリウム、ガリウム、サマリウム、ホルミウム、銅、またはコバルトである、を有する金属錯体とコンジュゲートした、請求項１記載のオリゴヌクレオチド、アンチセンスＭＩＰ−１アルファ、ＭＩＰ−１ベータ、ＲＡＮＴＥＳ前駆体、ＲＡＮＴＥＳ、Ｉ−３０９、またはＭＣＰ−１相互作用性能力を有するアンチセンス分子、またはこれらの２またはそれ以上のまたはこれらの誘導体の組合せを含んでなる組成物。３１．一般構造；式中、ｑは１１以下の全数字であり；Ｚ’はカルボキシル、アミノ、イソシアナート、イソチオシアナート、イミデート、マレイミド、クロロカルボニル、クロロスルホニル、サクシンイミジルオキシカルボニル、ハロアセチル、およびＣ_1- ₁₀ Ｎ−アルコキシカルバモイルからなる群から選択される結合部分であり；Ｒは水素およびＣ_1-10アルキルからなる群から選択され；およびＭはテクネチウム、レニウム、インジウム、イットリウム、ガリウム、サマリウム、ホルミウム、銅、またはコバルトである、を有する金属錯体とコンジュゲートした、請求項１記載のオリゴヌクレオチド、アンチセンスＭＩＰ−１アルファ、ＭＩＰ−１ベータ、ＲＡＮＴＥＳ前駆体、ＲＡＮＴＥＳ、Ｉ−３０９、またはＭＣＰ−１相互作用性能力を有するアンチセンス分子、またはこれらの２またはそれ以上のまたはこれらの誘導体の組合せを含んでなる組成物。３２．一般構造；式中、Ｍはテクネチウム、レニウム、インジウム、イットリウム、ガリウム、サマリウム、ホルミウム、銅、またはコバルトである、を有する金属錯体とコンジュゲートした、請求項１記載のオリゴヌクレオチド、アンチセンスＭＩＰ−１アルファ、ＭＩＰ−１ベータ、ＲＡＮＴＥＳ前駆体、ＲＡＮＴＥＳ、Ｉ−３０９、またはＭＣＰ−１相互作用性能力を有するアンチセンス分子、またはこれらの２またはそれ以上のまたはこれらの誘導体の組合せを含んでなる組成物。３３．還元剤、緩衝剤、およびグルコン酸ナトリウムまたは酒石酸ナトリウムなどのトランスファーリガンドを含有する^99mＴc−過テクネテート溶液中で標識された請求項２６記載の組成物。３４．還元剤、緩衝剤、およびグルコン酸ナトリウムまたは酒石酸ナトリウムなどのトランスファーリガンドを含有する^99mＴc−過テクネテート溶液中で標識された請求項２７記載の組成物。３５．還元剤、緩衝剤、およびグルコン酸ナトリウムまたは酒石酸ナトリウムなどのトランスファーリガンドを含有する^99mＴc−過テクネテート溶液中で標識された請求項２８記載の組成物。３６．還元剤、緩衝剤、およびグルコン酸ナトリウムまたは酒石酸ナトリウムなどのトランスファーリガンドを含有する^99mＴc−過テクネテート溶液中で標識された請求項２９記載の組成物。３７．還元剤、緩衝剤、およびグルコン酸ナトリウムまたは酒石酸ナトリウムなどのトランスファーリガンドを含有する^99mＴc−過テクネテート溶液中で標識された請求項３０記載の組成物。３８．還元剤、緩衝剤、およびグルコン酸ナトリウムまたは酒石酸ナトリウムなどのトランスファーリガンドを含有する^99mＴc−過テクネテート溶液中で標識された請求項３１記載の組成物。３９．還元剤、緩衝剤、およびグルコン酸ナトリウムまたは酒石酸ナトリウムなどのトランスファーリガンドを含有する^99mＴc−過テクネテート溶液中で標識された請求項３２記載の組成物。４０．塩化インジウム、クエン酸インジウム、または酒石酸インジウムなどの¹¹¹ Ｉn−インジウム誘導体で標識された請求項２６記載の組成物。４１．塩化インジウム、クエン酸インジウム、または酒石酸インジウムなどの¹¹¹ Ｉn−インジウム誘導体で標識された請求項２７記載の組成物。４２．塩化インジウム、クエン酸インジウム、または酒石酸インジウムなどの¹¹¹ Ｉn−インジウム誘導体で標識された請求項２８記載の組成物。４３．塩化インジウム、クエン酸インジウム、または酒石酸インジウムなどの¹¹¹ Ｉn−インジウム誘導体で標識された請求項２９記載の組成物。４４．塩化インジウム、クエン酸インジウム、または酒石酸インジウムなどの¹¹¹ Ｉn−インジウム誘導体で標識された請求項３０記載の組成物。４５．塩化インジウム、クエン酸インジウム、または酒石酸インジウムなどの¹¹¹ Ｉn−インジウム誘導体で標識された請求項３１記載の組成物。４６．塩化インジウム、クエン酸インジウム、または酒石酸インジウムなどの¹¹¹ Ｉn−インジウム誘導体で標識された請求項３２記載の組成物。４７．還元剤、緩衝剤、およびグルコン酸ナトリウムまたは酒石酸ナトリウムなどのトランスファーリガンドを含有する１８６／１８８Ｒe−過レネエート溶液中で標識された請求項２６記載の組成物。４８．還元剤、緩衝剤、およびグルコン酸ナトリウムまたは酒石酸ナトリウムなどのトランスファーリガンドを含有する１８６／１８８Ｒe−過レネエート溶液中で標識された請求項２７記載の組成物。４９．還元剤、緩衝剤、およびグルコン酸ナトリウムまたは酒石酸ナトリウムなどのトランスファーリガンドを含有する１８６／１８８Ｒe−過レネエート溶液中で標識された請求項２８記載の組成物。５０．還元剤、緩衝剤、およびグルコン酸ナトリウムまたは酒石酸ナトリウムなどのトランスファーリガンドを含有する１８６／１８８Ｒe−過レネエート溶液中で標識された請求項２９記載の組成物。５１．還元剤、緩衝剤、およびグルコン酸ナトリウムまたは酒石酸ナトリウムなどのトランスファーリガンドを含有する１８６／１８８Ｒe−過レネエート溶液中で標識された請求項３０記載の組成物。５２．還元剤、緩衝剤、およびグルコン酸ナトリウムまたは酒石酸ナトリウムなどのトランスファーリガンドを含有する１８６／１８８Ｒe−過レネエート溶液中で標識された請求項３１記載の組成物。５３．還元剤、緩衝剤、およびグルコン酸ナトリウムまたは酒石酸ナトリウムなどのトランスファーリガンドを含有する１８６／１８８Ｒe−過レネエート溶液中で標識された請求項３２記載の組成物。５４．塩化イットリウム、クエン酸イットリウム、または酒石酸イットリウムなどの⁹⁰Ｙt誘導体で標識された請求項２６記載の組成物。５５．塩化イットリウム、クエン酸イットリウム、または酒石酸イットリウムなどの⁹⁰Ｙt誘導体で標識された請求項２７記載の組成物。５６．塩化イットリウム、クエン酸イットリウム、または酒石酸イットリウムなどの⁹⁰Ｙt誘導体で標識された請求項２８記載の組成物。５７．塩化イットリウム、クエン酸イットリウム、または酒石酸イットリウムなどの⁹⁰Ｙt誘導体で標識された請求項２９記載の組成物。５８．塩化イットリウム、クエン酸イットリウム、または酒石酸イットリウムなどの⁹⁰Ｙt誘導体で標識された請求項３０記載の組成物。５９．塩化イットリウム、クエン酸イットリウム、または酒石酸イットリウムなどの⁹⁰Ｙt誘導体で標識された請求項３１記載の組成物。６０．塩化イットリウム、クエン酸イットリウム、または酒石酸イットリウムなどの⁹⁰Ｙt誘導体で標識された請求項３２記載の組成物。６１．再狭窄の可能性のある領域の診断用イメージングのために請求項３３記載の組成物の有効量を温血動物に投与することを含んでなる、診断処置を実施する方法。６２．再狭窄の可能性のある領域の診断用イメージングのために請求項３４記載の組成物の有効量を温血動物に投与することを含んでなる、診断処置を実施する方法。６３．再狭窄の可能性のある領域の診断用イメージングのために請求項３５記載の組成物の有効量を温血動物に投与することを含んでなる、診断処置を実施する方法。６４．再狭窄の可能性のある領域の診断用イメージングのために請求項３６記載の組成物の有効量を温血動物に投与することを含んでなる、診断処置を実施する方法。６５．再狭窄の可能性のある領域の診断用イメージングのために請求項３７記載の組成物の有効量を温血動物に投与することを含んでなる、診断処置を実施する方法。６６．再狭窄の可能性のある領域の診断用イメージングのために請求項３８記載の組成物の有効量を温血動物に投与することを含んでなる、診断処置を実施する方法。６７．再狭窄の可能性のある領域の診断用イメージングのために請求項３９記載の組成物の有効量を温血動物に投与することを含んでなる、診断処置を実施する方法。６８．再狭窄の可能性のある領域に治療的効果を生むために請求項４０記載の組成物の有効量を温血動物に投与することを含んでなる、治療処置を実施する方法。６９．再狭窄の可能性のある領域に治療的効果を生むために請求項４１記載の組成物の有効量を温血動物に投与することを含んでなる、治療処置を実施する方法。７０．再狭窄の可能性のある領域に治療的効果を生むために請求項４２記載の組成物の有効量を温血動物に投与することを含んでなる、治療処置を実施する方法。７１．再狭窄の可能性のある領域に治療的効果を生むために請求項４３記載の組成物の有効量を温血動物に投与することを含んでなる、治療処置を実施する方法。７２．再狭窄の可能性のある領域に治療的効果を生むために請求項４４記載の組成物の有効量を温血動物に投与することを含んでなる、治療処置を実施する方法。７３．再狭窄の可能性のある領域に治療的効果を生むために請求項４５記載の組成物の有効量を温血動物に投与することを含んでなる、治療処置を実施する方法。７４．再狭窄の可能性のある領域に治療的効果を生むために請求項４６記載の組成物の有効量を温血動物に投与することを含んでなる、治療処置を実施する方法。７５．Ｍが^99mテクネチウムである、請求項３３記載の組成物。７６．Ｍが^99mテクネチウムである、請求項３４記載の組成物。７７．Ｍが^99mテクネチウムである、請求項３５記載の組成物。７８．Ｍが^99mテクネチウムである、請求項３６記載の組成物。７９．Ｍが^99mテクネチウムである、請求項３７記載の組成物。８０．Ｍが^99mテクネチウムである、請求項３８記載の組成物。８１．Ｍが^99mテクネチウムである、請求項３９記載の組成物。８２．Ｍがインジウム−１１１である、請求項４０記載の組成物。８３．Ｍがインジウム−１１１である、請求項４１記載の組成物。８４．Ｍがインジウム−１１１である、請求項４２記載の組成物。８５．Ｍがインジウム−１１１である、請求項４３記載の組成物。８６．Ｍがレニウム−１８６またはレニウム−１８８である、請求項４４記載の組成物。８７．Ｍがレニウム−１８６またはレニウム−１８８である、請求項４５記載の組成物。８８．Ｍがレニウム−１８６またはレニウム−１８８である、請求項４６記載の組成物。８９．Ｍがレニウム−１８６またはレニウム−１８８である、請求項４７記載の組成物。９０．Ｍがレニウム−１８６またはレニウム−１８８である、請求項４８記載の組成物。９１．Ｍがレニウム−１８６またはレニウム−１８８である、請求項４９記載の組成物。９２．Ｍがレニウム−１８６またはレニウム−１８８である、請求項５０記載の組成物。９３．Ｍがレニウム−１８６またはレニウム−１８８である、請求項５１記載の組成物。９４．Ｍがレニウム−１８６またはレニウム−１８８である、請求項５２記載の組成物。９５．Ｍがレニウム−１８６またはレニウム−１８８である、請求項５３記載の組成物。９６．Ｍがイットリウム−９０である、請求項５４記載の組成物。９７．Ｍがイットリウム−９０である、請求項５５記載の組成物。９８．Ｍがイットリウム−９０である、請求項５６記載の組成物。９９．Ｍがイットリウム−９０である、請求項５７記載の組成物。１００．Ｍがイットリウム−９０である、請求項５８記載の組成物。１０１．Ｍがイットリウム−９０である、請求項５９記載の組成物。１０２．Ｍがイットリウム−９０である、請求項６０記載の組成物。１０３．再狭窄の可能性のある領域をイメージングするために請求項６１記載の組成物の有効量を温血動物に投与することを含んでなる、診断処置を実施する方法。１０４．再狭窄の可能性のある領域をイメージングするために請求項６２記載の組成物の有効量を温血動物に投与することを含んでなる、診断処置を実施する方法。１０５．再狭窄の可能性のある領域をイメージングするために請求項６３記載の組成物の有効量を温血動物に投与することを含んでなる、診断処置を実施する方法。１０６．再狭窄の可能性のある領域をイメージングするために請求項６４記載の組成物の有効量を温血動物に投与することを含んでなる、診断処置を実施する方法。１０７．再狭窄の可能性のある領域をイメージングするために請求項６５記載の組成物の有効量を温血動物に投与することを含んでなる、診断処置を実施する方法。１０８．再狭窄の可能性のある領域をイメージングするために請求項６６記載の組成物の有効量を温血動物に投与することを含んでなる、診断処置を実施する方法。１０９．再狭窄の可能性のある領域をイメージングするために請求項６７記載の組成物の有効量を温血動物に投与することを含んでなる、診断処置を実施する方法。１１０．再狭窄の可能性のある領域をイメージングするために請求項６８記載の組成物の有効量を温血動物に投与することを含んでなる、診断処置を実施する方法。１１１．再狭窄の可能性のある領域をイメージングするために請求項６９記載の組成物の有効量を温血動物に投与することを含んでなる、診断処置を実施する方法。１１２．再狭窄の可能性のある領域をイメージングするために請求項７０記載の組成物の有効量を温血動物に投与することを含んでなる、診断処置を実施する方法。１１３．再狭窄の可能性のある領域をイメージングするために請求項７１記載の組成物の有効量を温血動物に投与することを含んでなる、診断処置を実施する方法。１１４．再狭窄の可能性のある領域をイメージングするために請求項７２記載の組成物の有効量を温血動物に投与することを含んでなる、診断処置を実施する方法。１１５．再狭窄の可能性のある領域をイメージングするために請求項７３記載の組成物の有効量を温血動物に投与することを含んでなる、診断処置を実施する方法。１１６．再狭窄の可能性のある領域をイメージングするために請求項７４記載の組成物の有効量を温血動物に投与することを含んでなる、診断処置を実施する方法。１１７．血管再狭窄を抑止するためにアンチセンスＭＣＰ−１ペプチドまたはその誘導体を含んでなる、温血動物に投与するのに適した組成物。