JP2002534447A

JP2002534447A - 感染及び炎症をターゲティング及び撮像するための化合物

Info

Publication number: JP2002534447A
Application number: JP2000593136A
Authority: JP
Inventors: ジョンダブリューバビッチ
Original assignee: バイオストリームインク
Priority date: 1999-01-19
Filing date: 2000-01-19
Publication date: 2002-10-15
Anticipated expiration: 2020-01-19
Also published as: AU3471800A; WO2000041514A3; EP1146913B1; CA2359573A1; JP4682313B2; DE60041386D1; ES2321054T3; ATE420665T1; CA2359573C; DK1146913T3; AU780453B2; EP1146913A2; WO2000041514A2; US6491893B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、顆粒球コロニ刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニ刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、単球コロニ刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ又はＣＳＦ−１）及びこれらの結合フラグメントからなるグループから選択されるコロニ刺激因子（ＣＳＦ）と、^１２３Ｉ、^９９ｍＴｃ、^１８Ｆ、^６８Ｇａ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^５５Ｃｏ、^１１１Ｉｎからなるグループから選択される放射性核種からなる標識とを包含する感染又は炎症の部位を撮像するための薬剤に関する。これにより、患者の感染又は炎症の部位を特異的にターゲティング及び検出又は治療することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】１．発明の背景生体内で血漿蛋白質トランスフェリンに結合するガリウム−６７（^６７Ｇａ）
は、最初の純正な放射性核種感染撮像薬剤であり、現在でも感染の検出に最もよ
く使用される放射性医薬品である。しかし、この薬剤の標的バックグラウンド比
は、より最近開発された薬剤と比較すると低い。加えて、肝臓、脾臓、胃腸管及
び腎臓へのガリウムの通常の生理的蓄積のために、前記腹部診断が困難となって
いる。また、大量の骨摂取のために、骨髄炎の診断が困難になることもありうる
。ガリウムスキャンでは、正確な診断を行うために、２４時間から７２時間、も
しくはそれ以上を撮像に要する場合が多い。更に、^６７Ｇａは多くの腫瘍に摂取
されるので、癌患者の感染の検出における有用性が低く、また、一般的な感染に
おいても特異性が低い。

【０００２】 ^１１１Ｉｎ及び^９９ｍＴｃで標識された白血球（顆粒球）は、特異性はより高
いものの、作製が比較的困難である。なぜなら、免疫反応を予防するために、体
内投与の前に患者自身の好中球を採取して、体外で標識付けを行わなければなら
ないからである。加えて、肝臓、脾臓及び骨髄には、比較的高レベルのこの薬剤
が蓄積することが分かっている。

【０００３】完全なモノクローナル抗体及びモノクローナル抗体のＦａｂフラグメントの双
方が開発されている。その例には、^１２３Ｉ−抗−非特異性交差反応性抗原（Ｎ
ＣＡ）−９５免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ１抗体（ＮＣＡ）（ＬｏｃｈｅｒＪＴ
ｈ他，（１９８６）Ｎｕｃｌ．ＭｅｄＣｏｍｍ７：６５９−６７０
）、^９９ｍＴｃ−抗ＮＣＡ−９０Ｆａｂフラグメント（Ｂｅｃｋｅｒ，Ｗ他
，（１９９２）Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ３３：１８１７−１８２５）
及び^９９ｍＴｃ−抗−発生期特異性胚抗体−１（ＳＳＥＡ−１）ＩｇＭ抗体（Ｔ
ｈａｋｕｒ，ＭＬ（１９８８）Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２９：１
８１７−１８２５）が含まれる。標的とする部分に対する高い親和力を有する低
分子量の放射線標識された部分を投与する前に、放射線標識されていない抗体を
局在化させて循環から排出させるにより、高コントラスト撮像を実現することが
可能である。そのような方法の一つでは、卵白中の陽イオン性糖蛋白質であるア
ビジンの、天然に発生するビタミンであるビオチンに対する高い親和力を利用す
る。アビジン（又はストレプトアビジン）は、４個のビオチン分子と結合可能で
あり、非常に高い親和力を有するアビジン−ビオチン複合体を形成する（Ｋｄ＝
１０−^１５Ｍ）。しかし、この「２段階」ターゲティング法では、患者は、数日
間にわたって複数の処置を受け得ることが必要とされる。

【０００４】感染を撮像することが可能な薬剤は複数あるものの、病巣を画像化するまでに
は、通常少なくとも２４時間を要する。臨床学的見地からすると、これは重大な
欠点である。感染又は炎症の部位に迅速に局在化して鮮明な撮像を実現する、安
全で効果的な薬剤が必要とされる。

【０００５】２．発明の要約本発明の一実施例は、患者の生体内で感染又は炎症の部位を特異的に標的とす
るコロニ刺激因子（ＣＳＦ）を含有する薬剤に関する。好適なＣＳＦは、顆粒球
コロニ刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニ刺激因子（ＧＭ
−ＣＳＦ）、単球コロニ刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ又はＣＳＦ−１）及びこれらの結
合フラグメントからなるグループから選択される。本発明で使用されるＣＳＦは
、ｉ）精製されたものでも組換えされたものでもよく；ｉｉ）野生型（天然）で
も変異型（突然変異）でもよく；ｉｉｉ）完全にグリコシル化されたものでも、
部分的にグリコシル化されたものでも、またはグリコシル化されていないもので
もよく；ｉｖ）全長蛋白質でも、ポリペプチドでも、ペプチドでもよく；ｖ）ヒ
トＣＳＦでも非ヒトＣＳＦであってもよい。特に好適な薬剤は、標的−非標的比
が少なくともおよそ５：１であり、生体内で安定であり、投与後およそ１８時間
以内、より好適にはおよそ１０時間又は８時間以内、最も好適には投与後およそ
４時間以内に概ね標的に局在化する。

【０００６】本発明の一実施例においては、薬剤は、ＣＳＦと治療用薬剤とを含有する薬剤
組成物である。好適な治療用薬剤は、感染又は炎症の部位の発達を防止又は治療
することが可能である。その例には、非ステロイド系化合物及びステロイド系化
合物を含めた抗微生物剤及び抗炎症剤が含まれる。別の一実施例においては、薬
剤はＣＳＦと標識とからなる撮像剤である。好適な標識は放射性核種である。特
に好適な放射性核種は、−カメラ及び／又はＰＥＴカメラ撮像に理想的な物理的
崩壊特性を有する放射性元素である^１２３Ｉ、^９９ｍＴｃ、^１８Ｆ、^６８Ｇａ、 ^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^５５Ｃｏ、^１１１Ｉｎからなるグループから選択される。
本発明は更に、患者の感染又は炎症の部位の治療又は撮像に用いられるキットに
も関する。

【０００７】本発明の別の一実施例は、コロニ刺激因子と治療用薬剤とを含有する薬剤組成
物の薬学的有効量を患者に投与することを含む、患者の感染又は炎症の部位を防
止または治療するための方法に関する。

【０００８】本発明の更に別の一実施例は、コロニ刺激因子と治療用薬剤とを含有する薬剤
組成物の診断上有効量を患者に投与することを含む、患者の感染又は炎症の部位
を撮像する方法に関する。

【０００９】本発明の診断用薬剤は、感染又は炎症の部位に迅速に局在化する。更に、これ
らの薬剤は、特に大量に静脈内投与された場合に、比較的高い標的バックグラウ
ンド比を発揮し、バックグラウンド及び標的から比較的速く排出される。更に、
臨床的薬物動態研究により、ターゲティングに有効な量のコロニ刺激因子の投与
が比較的安全であろうことが示されている。

【００１０】本発明のその他の特徴及び長所は、以下の詳細な説明及び請求の範囲から明ら
かとなるであろう。

【００１１】４．発明の詳細な説明４．１定義本明細書、例及び請求項で使用される用語の意味を、参考のために下記に説明
する。

【００１２】ここで使用される「コロニ刺激因子」又は「ＣＳＦ」という用語は、造血幹細
胞又は造血幹細胞から分化した骨髄単球系統細胞に結合することの可能な分子を
指す。造血幹細胞から分化した骨髄単球細胞の例には、コロニ形成単位、顆粒球
−赤血球−単球−巨核球（ＣＦＵ−ＧＥＭＭ）、巨核球ＣＦＵ（ＣＦＵ−ＭＥＧ
）、好酸球ＣＦＵ（ＣＦＵ−ＥＯ）、顆粒球／単球ＣＦＵ（ＣＦＵ−ＧＭ）、赤
血球ＣＦＵ（ＣＦＵ−Ｅ）、単球及び好中球が含まれる。ＣＳＦの例には、顆粒
球コロニ刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニ刺激因子（Ｇ
Ｍ−ＣＳＦ）、単球コロニ刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ又はＣＳＦ−１）及びこれらの
結合フラグメントが含まれる。本発明で使用されるＣＳＦは、ｉ）精製されたも
のでも組換えされたものでもよく；ｉｉ）野生型（天然）でも変異型（突然変異
）でもよく；ｉｉｉ）完全にグリコシル化されたものでも、部分的にグリコシル
化されたものでも、またはグリコシル化されていないものでもよく；ｉｖ）全長
蛋白質でも結合フラグメントでもよく；ｖ）ヒトＣＳＦであっても非ヒトＣＳＦ
であってもよい。

【００１３】コロニ刺激因子１（ＣＳＦ−１、Ｍ−ＣＳＦとしても知られている）は、主に
マクロファージコロニの形成を刺激する能力を有するという点で、他のコロニ刺
激因子と区別される。「短」形は３２個のアミノ酸シグナル配列に続く２２４個
のアミノ酸からなるモノマー蛋白質をコードする（Ｋａｗａｓａｋｉ他，
（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ２３０：２９２−２９６）；「長」形は、これ
も３２個のアミノ酸シグナル配列に続く５５２個のアミノ酸からなるモノマー蛋
白質をコードする。短形のアミノ酸配列は、ここでＳＥＱ．Ｉ．Ｄ．Ｎｏ．
１として示され、長形のアミノ酸配列は、ここでＳＥＱＩ．Ｄ．Ｎｏ．
２として示される。

【００１４】「顆粒球コロニ刺激因子」又は「Ｇ−ＣＳＦ」という用語は、その配列が天然
のＧ−ＣＳＦ又はそのフラグメントに概ね対応し、ＣＳＦ受容体に結合する、全
長蛋白質、ポリペプチド又はペプチドを指す。２０４個又は２０７個のアミノ酸
を持ち、そのうち最初の３０個が１つのシグナルを表す、２つの天然に発生する
Ｇ−ＣＳＦ形が存在する。これらの２つの形は、２番目のイントロンにおける選
択的スプライシングの結果生じたものである。双方とも５つのシステイン残基を
有する；うち４つはジスルフィド結合を形成し、１つは遊離している。Ｇ−ＣＳ
Ｆが、ＣＦＵ−ＧＭ及び好中球のＧ−ＣＳＦ受容体に結合することが、研究から
判明している。赤血球、リンパ球、好酸球細胞系統及びマクロファージについて
は、結合しないか、結合したとしてもわずかである。天然のヒトＧ−ＣＳＦのア
ミノ酸配列は、ここではＳＥＱ．ＩＤ．Ｎｏ．１として表される（米国特
許第４，８１０，６４３号；第４，９９９，２９１号及び第５，６７６，９４１
号も参照のこと）。少なくとも２種類のｒｈＧ−ＣＳＦ：大腸菌由来の、糖鎖を
持たないＧ−ＣＳＦ（フィルグラスチム）及びチャイニーズハムスターの卵巣細
胞に由来の、Ｔｈｒ−１３３に糖鎖を有するＧ−ＣＳＦ（レノグラスチム）は、
世界中で入手可能である。天然ウシＧ−ＣＳＦのアミノ酸配列は、ここではＳＥ
Ｑ．ＩＤ．Ｎｏ．２として表される。これらの天然の蛋白質に加えて、
これらの天然の蛋白質に加えて、組換え培養株からより容易に分離される、１つ
又はそれ以上の（例えば、位置１７，３６，４２，６４及び／又は７４の
）システイン残基をセリン残基に置換した機能変位型も開発されている（例えば
米国特許第５，５８０，７５５号を参照のこと）。更に、アラニンを位置１に、
トレオニンを位置３に、チロシンを位置４に、アルギニンを位置５に、セリンを
位置１７に、アスパラギンを位置１４５に、又はセリンを位置１４７に含有し、
生体内で半減期が増加する、天然のＧ−ＣＳＦのさらなる変異型についても記載
されている（例えば米国特許第５，２１８，０９２号及び第５，２１４，１３２
号を参照のこと）。Ｇ−ＣＳＦは、化学療法誘発性の又は放射線療法誘発性の好
中球減少症の患者の回復を臨床上有効に促進することが証明されている。ラジオ
イムノアッセイ及びバイオアッセイの双方が、Ｇ−ＣＳＦの薬物動態の測定に用
いられている（Ｅｇｕｃｈｉ，Ｋ他，（１９８９）ＣａｎｃｅｒＲｅ
ｓ．４９：５２２１−２４）。最大血清中濃度は、静脈内投与及び皮下投与の
双方において、投与量に比例することが報告されている。Ｃ副極大値は、短時間
（２０−３０分）の静脈内注入の後、３０−６０分維持され、その後濃度が時間
の経過に伴って対数的に低下した。短時間の静脈内注入後のＧ−ＣＳＦの終末半
減期は、投与量６０ｍμｇ／ｋｇまでの場合で、０．７５−７．２時間であると
推定される。１回の皮下注射後の血清中濃度は、４−６時間で最大となり、２４
時間後までの血清中濃度のＣ副極大値は１０％未満である。５−１０ｍμｇ／ｋ
ｇの投与後、血清中濃度は、１６時間後まで１０ｎｇ／ｍＬ超を維持した。

【００１５】「顆粒球−マクロファージコロニ刺激因子」又は「ＧＭ−ＣＳＦ」は、多くの
細胞型で天然に産生され、複数の骨髄系の前駆細胞の成長を促進し、また、それ
よりも程度は劣るが、巨核球系の成長も促進することが分かっている。その主な
効果は、好中球及び単球の生産の増加及び好中球の生存の延長である。天然のヒ
トＧＭ−ＣＳＦの１２７個のアミノ酸配列は、ここではＳＥＱ．ＩＤ．Ｎｏ
．３として表される。ネズミのアミノ酸配列（Ｓｐａｒｒｏｗ，Ｌ．他，（１９８５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８
２：２９２−２９６）及びテナガザルのＧＭ−ＣＳＦのアミノ酸配列（Ｂｕｒｇ
ｅｓｓ，Ａ．Ｗ．，他，（１９８６）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２３５
：８０５−８１４）についても、説明されている。ＧＭ−ＣＳＦの一次アミノ酸
配列では、Ｎ−末端の近くに２つのヘリックスがある（ネズミ分子の場合、位置
１３から位置２７まで及び位置３１から位置４６まで）可能性が非常に高く、こ
れが生物活性に必要であると考えられる。ヘリックス破壊グリシン残基を導入し
ていずれかのヘリックスを切断することにより、この分子の活性が著しく阻害さ
れた（Ｇｏｕｇｈ，Ｎ．Ｍ．（１９８７）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．１６９：３５３−３５８（１９８７）。Ｎ−グリコシレーション部位
を不活性化することにより微生物の発現を容易にする、少なくとも１つの置換、
欠失又は挿入を有するヒトＧＭ−ＣＳＦの機能変異型または類似体（例えばＬｅ
ｕ２３、Ａｓｐ２７、Ｇｌｕ３９）が、米国特許第５，０３２，６７６号及び第
５，２２９，４９６号に記載されている。酵素結合免疫吸着アッセイ及びバイオ
アッセイによるＧＭ−ＣＳＦの薬物動態研究により、静脈内及び皮下投与の場合
、血清中濃度は投与量と相関しているが、この相関は厳密に線形ではないことが
示されている（Ｃｅｂｏｎ，Ｊ．他，（１９８８）Ｂｌｏｏｄ７２：１３４０−４７）。３０分を超える静脈内投与後の分布半減期（Ｔ副１／２ア
ルファ）は５−１５分であり、排泄半減期（Ｔ副１／２ベータ）は１−９時間で
ある。皮下への大量注射を一度行った後の血清中濃度は４時間以内に最大値に達
し、排泄半減期は、投与量１０ｍμｇ／ｋｇで２．９時間である。皮下投与量５
−１０ｍμｇ／ｋｇでは、血清中濃度は８−２４時間で１０ｎｇ／ｍＬを超える
。

【００１６】「感染」という用語は、（例えば腸内細菌属、腸球菌属、インフルエンザ菌、
ヒト型結核菌、淋菌、熱帯熱マラリア原虫、緑膿菌、志賀赤痢菌、黄色ブドウ球
菌、肺炎連鎖球菌などの）細菌、（例えばＨＩＶ、ヘルペス、肝炎などの）ウィ
ルス、（例えばカンジダ属などの）真菌または原生動物などの微生物の侵入を意
味する。

【００１７】「炎症」という用語は、その原因又は病因に関係なく、個体における組織破壊
の部位を表す。例えば、組織破壊は、細菌の侵入（感染）、自己免疫プロセス、
組織又は器官の同種異系移植片拒絶反応、組織の異常増殖、突発性疾患又は、熱
、寒冷、放射エネルギー、電気的又は化学的刺激、又は機械的外傷などの損傷を
伴う外的影響が原因となって起こりうる。原因が何であれ、その結果起こる炎症
反応は、微小循環の変化、体液の移動、（例えば白血球などの）炎症性細胞の流
入及び活性化を伴う、複合的な機能性及び細胞性の調整からなるという点で非常
に類似している。

【００１８】「標識」という用語は、裸眼で、又は、例えば陽電子射出断層撮影（ＰＥＴ）
、単一光子放射形コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）又は磁気共鳴イメージン
グ（ＭＲＩ）などの適切な機器を用いて検出される、検出可能な画像を発生する
ことの可能な分子を指す。好適な標識は放射性核種である。特に好適な放射性核
種は、^１２３Ｉ、^９９ｍＴｃ、^１８Ｆ、^６８Ｇａ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^５５Ｃ
ｏ、^１１１Ｉｎからなるグループから選択される。また、不対スピンをもつ原子
、（例えば鉄、ランタイド（原語ｌａｎｔｈｉｄｅｓ）及びガドリニウムなどの
）フリーラジカル及び、（例えばキレート化ＤＴＰＡマンガンなどの）造影剤を
含めた標識は、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）に好適である。

【００１９】「ペプチド」という用語は、比較的少数（即ち、約２個から約５０個まで）の
残基と定義された配列とを有する、重合アミノ酸を指す。

【００２０】「薬学的に容認可能な担体」という用語は、無菌性、ｐＨ、等張力、安定性な
どに相当の配慮がなされた生体適合性の溶液を指し、任意の及び全ての溶剤、（
無菌生理食塩水、塩化ナトリウム液、リンゲル液、ブドウ糖液、ブドウ糖塩化ナ
トリウム注射剤、乳酸加リンゲル注射剤及びその他の水性緩衝溶液を含む）希釈
剤、分散媒、剤皮、抗菌及び抗真菌剤、等張剤などを含有することができる。ま
た、薬学的に容認可能な担体に、安定剤、防腐剤、酸化防止剤、当業者に周知の
その他の添加剤、又は、当業で周知のその他の賦形剤が含有されていてもよい。

【００２１】「ポリペプチド」という用語は、ペプチドよりも多数の残基（即ち、約５０個
を超えるアミノ酸）を有する重合アミノ酸を指す。

【００２２】「蛋白質」という用語は、天然に発生し、生理的条件下で一定の三次元構造を
有するポリペプチドを指す。

【００２３】「患者」という用語は、ヒト又は（例えばラット、マウス、ネコ、イヌ、ウマ
、ヒツジ、ウシ、サルなどの非ヒト哺乳類、鳥類または両生類などの）動物を意
味する。

【００２４】「治療用薬剤」という用語は、患者の体内で生物学的効果を生ずることの可能
な薬剤を指す。好適な治療用薬剤は、感染または炎症の部位の発達を防止または
治療することが可能である。その例には、アミノグリコシッド剤、アムフェニコ
ール（原語ａｍｐｈｅｎｉｃｏｌｓ）、（例えばカルバペネム、セファロスポリ
ン、セファマイシン、モノバクタム、オキサセフェム及びペニシリンなどの）−
ラクタム類、リンコサミド、マクロライド、（例えばデフェンシン、バシトラシ
ン、ポリミキシン、セクロピン、マガイニンＩＩ、インドリシジン（原語ｉｎｄ
ｏｌｉｃｉｄｉｎ）、ラナレキシン、プロテグリン、ガリナシン（原語ｇａｌｌ
ｉｎａｃｉｎｓ）、トリトルプチシン（原語ｔｒｉｔｒｐｔｉｃｉｎ）、ラクト
フェリシン、ドロソマイシン、ホロトリシン（原語ｈｏｌｏｔｒｉｃｉｎ）、タ
ナチン（原語ｔｈａｎａｔｉｎ）、デルマセプチン（原語ｄｅｒｍａｓｅｐｔｉ
ｎ）、イツリン（原語ｉｔｕｒｉｎｓ）、シリンゴマイシン（原語ｓｙｒｉｎｇ
ｏｍｙｃｉｎｓ）、ニコマイシン（原語ｎｉｋｋｏｍｙｃｉｎ）、ポリオキシン
、ＦＲ−９００４０３、エキノカンディン（原語ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎｓ）
、ニューモカンディン（原語ｐｎｅｕｍｏｃａｎｄｉｎｓ）、アクレアシン（原
語ａｃｕｌｅａｃｉｎｓ）、ムルンドカンディン（原語ｍｕｌｕｎｄｏｃａｎｄ
ｉｎｓ）、ＷＦ１１８９９、アウレオバシジン（原語ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｎ
ｓ）、シゾトリン（原語ｓｃｈｉｚｏｔｒｉｎ）Ａ、セパシジン（原語ｃｅｐａ
ｃｉｄｉｎｅｓ）、ゼアマチン、シクロペプチド及びＤ４ｅ１などの）ポリペプ
チド及びペプチド、テトラサイクリン、２，４−ジアミノピリミジン、ニトロフ
ラン、キノロン及び類似体、スルホン、スルホンアミドを含む抗菌剤；ポリエン
、アリアミン（原語ａｌｌｙａｍｉｎｅｓ）、イミダゾール、トリアゾールを含
む抗真菌剤；（例えばアシクロビア、ジデオキシ−シチジン、−アデノシン又は
−イノシン、インターフェロン、アマンタジン、リバビリンなどの）プリン／ピ
リミジノンを含む抗ウィルス剤；（例えば^１３１Ｉ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、 ^９０Ｙ、^２１２Ｂｉ、^２１１Ａｔ、^８９Ｓｒ、^１６６Ｈｏ、^１５３Ｓｍ、^６７Ｃ
ｕ及び^６４Ｃｕなどの）放射性核種；及び、アミノアリールカルボン酸誘導剤、
アリール酢酸誘導剤、アリール絡酸誘導体、アリールカルボン酸誘導剤、アリー
ルプロピオン酸誘導体、ピラゾール、ピラゾロン、サリチル酸誘導剤、チアジン
カルボキサミド及びその他の非ステロイド系薬剤、グルココルチコイドなどのス
テロイド系薬剤を含む抗炎症剤が含まれる。その他の抗菌及び抗炎症剤について
は、例えばメルク索引表を参照のこと。現在使用されている治療用薬剤に加えて
、本発明は、例えばアンチセンス療法などの、感染又は炎症反応の進行の治療又
は防止に有用な、現在開発中の、又は、将来開発されるであろう薬剤も企図して
いる。

【００２５】４．２概略本発明は、放射線標識されたＧ−ＣＳＦが感染部位に効果的に局在化するとい
う画期的な発見に、少なくとも部分的に基づくのもである。この観察結果は、細
胞のＣＳＦ受容体の発現レベルが、造血細胞の他の成長因子受容体の発現レベル
よりも低いことが判明した（Ｐａｒｋ他， ”ＨｅｍｏｐｏｉｅｔｉｃＧ
ｒｏｗｔｈ−ＦａｃｔｏｒＲｅｃｅｐｔｏｒｓ” ｐ３９−７５ｉｎ）
という点で画期的である。ＣＳＦ及びＣＳＦ受容体の交差反応性（Ｗａｌｋｅｒ
，Ｆ．及びＡ．Ｗ．Ｂｕｒｇｅｓｓ（１９８７）Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐ
ｈｙｓｉｏｌ．１３０：２５５−２６１）に基づき、その他のＣＳＦも感染部
位に結合することが予測される。

【００２６】ここで開示したＧ−ＣＳＦの感染及び炎症の部位への局在化特異性に基づき、
本発明は、生体内で感染及び炎症の部位を標的とする新規な薬剤と、この薬剤を
使用して感染又は炎症の部位の識別、防止及び／又は治療を行う方法とを提供す
る。

【００２７】４．３感染及び炎症の部位を標的とする薬剤の調製方法本発明によれば、ＣＳＦは、標識又は治療用薬剤と組み合わさって（空間的に
近接して）いる。ＣＳＦと、標識又は治療用薬剤との空間的近接は、ＣＳＦと感
染又は炎症の部位との結合特異性を保持するようないかなる方法によっても達成
されうる。例えば、化学的な共有結合または非共有結合により、空間的近接を達
成してもよい。このような化学結合は、直接に、又は、例えばキレート化剤のよ
うな化学的中間体を用いて、このキレート化剤に放射性標識を挿入する前または
後に、このキレート化剤がＣＳＦに結合するようになされてもよい。例えば、標
識または治療用薬剤を：１）任意の遊離アミノ基（−リシン残基におけるアミノ
基またはＣＳＦのＮ−末端における遊離アミノ基）２）（例えばすでに存在する
、またはＣＳＦ内に加工された）スルフヒドリル基、又は３）炭化水素成分を介
して、ＣＳＦに直接結合させてもよい。放射性同位体をＣＦＳに結合させるのに
特に有用であるキレート化剤には：ジエチレントリアミン５酢酸（ＤＴＰＡ）
（Ｈｎａｔｏｗｉｃｈ，Ｄ．Ｊ．，（１９８２）Ｉｎｔ．Ｊ．Ａｐｐ
ｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．３３：３２７−３３２）及びエチレンジア
ミン４酢酸（ＥＤＴＡ）が含まれる。その他のキレート化剤の例には、ジオキシ
ムリガンド、機能化サイクラム、Ｎ_２Ｓ_２リガンド、Ｎ_３，Ｓリガンド、イソニ
トリル、ヒドラジン、ＨＹＮＩＣ（ヒドラジノニコチン酸）、２−メチルチオー
ルニコチン酸、又はカルボン酸塩が含まれる。更に、イミノチオランを介して、
反応性チオールをリシン残基に結合させてもよいし、或いは、１つ又はそれ以上
のシステイン残基を有するアミノ配列を用いて、チオール残基をＣＳＦに結合さ
せてもよい。

【００２８】或いは、標識又は治療用薬剤とＣＳＦとの組合せを、マンニトール、グルコン
酸塩、グルコヘプトネート（原語ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎａｔｅ）、酒石酸塩な
どの補助分子を介して実現してもよいし、又は、標識又は治療用薬剤とＣＳＦと
を組み合わせて、ミセル、ミクロスフェア又はリポゾームとしてもよい。前記キ
レート化構成、補助分子又は標識を、ＣＳＦと感染又は炎症の標的部位との相互
作用を妨げないような任意のＣＳＦの位置に空間的に近接させて配置することが
望ましい。

【００２９】標識を、その標識に特異的な周知の方法を用いて、ＣＳＦに空間的に近接させ
て配置してもよい。例えば、^１２３Ｉを使用する場合、ＣＳＦを、クロラミンＴ
、イオドゲン（原語ｉｏｄｏｇｅｎ）、ラクトペルオキシダーゼとの直接放射性
ヨウ素化などの周知の放射性ヨウ素化法に従って標識してもよいし、又は、ハロ
ゲンもしくは後でＣＳＦに結合したペンダント成分の有機金属基との放射性ヨウ
素置換により間接に行ってもよい。放射性核種が^９９ｍＴｃである場合、^９９ｍＴｃをＣＳＦに結合させるのに適した任意の方法を用いて、撮像剤を標識しても
よい。好適には、放射性核種が^９９ｍＴｃである場合、マンニトール、グルコン
酸塩、グルコヘプタネート（原語ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎａｔｅ）、酒石酸塩な
どの補助分子が、キレート化構造の有無にかかわらず、標識反応混合物に含有さ
れる。より好適には、マンニトール及びターゲティング分子の存在下で、錫を用
いて^９９ｍＴｃＯ_４を除去することにより、^９９ｍＴｃをターゲティング分子に
空間的に近接させて配置する。酒石酸錫又は亜ジチオン酸ナトリウムのような非
錫還元剤を含むその他の還元剤を用いてもよい。シュヴァルツ法によるジスルフ
ィド還元及びテクネチウム挿入を用いてもよい。

【００３０】標識反応完了後、反応混合物を、ＳｅｐＰａｃｋ又は高速液体クロマトグラ
フ（ＨＰＬＣ）などの１つまたはそれ以上のクロマトグラフ法を用いて任意に精
製してもよい。精製を行う場合は、いかなる適切なＨＰＬＣ装置を使用してもよ
く、また、当業で周知であるように、ＨＰＬＣ法により得られた薬剤の収量を、
ＨＰＬＣ装置のパラメータを変化させることにより最適化してもよい。収量の最
適化のために、いかなるＨＰＬＣパラメータを変化させてもよい。例えば、ｐＨ
を高くして、本発明のターゲティング薬剤に対応する最大溶出時間を短縮するな
ど、ｐＨを変化させてもよい。

【００３１】ＣＳＦと標識または治療用薬剤とを含有する薬剤が感染または炎症の部位に結
合する能力のテストを、以下の例に示すように行ってもよい。または、細胞又は
骨髄単球系の細胞系統内での生体外アッセイにより、前記薬剤の結合に関するテ
ストを行ってもよい。

【００３２】４．４キット撮像又は治療用キットとして実施される本発明は、１つまたはそれ以上の上述
の組成物と、例えばヒト血清アルブミンなどの薬学上容認可能な担体との組合せ
を含有する。本発明のキットで使用されるヒト血清アルブミンは、例えばヒト血
清からの蛋白質の精製、あるいは、ヒト血清アルブミンをコードする遺伝子を含
有するベクターの組換え発現などの任意の方法で作製可能である。例えば、洗浄
剤、希アルコール、炭水化物、補助分子などのその他の物質を、本発明の実施例
に従って、担体として使用してもよい。当然のことながら、本発明のキットに、
例えば注射器、使用説明書、緩衝剤、還元剤、緩衝剤、還元剤、反応バイアルな
どの、使用を容易にすることの可能なその他の物品が含まれていてもよい。

【００３３】一実施例においては、本発明のキットには、放射性核種標識された約１ｍＣｉ
から約３０ｍＣｉの上述の撮像剤と、薬学上容認可能な担体との組合せが含まれ
る。前記撮像剤と担体とを、溶液として使用してもよいし、又は、凍結乾燥させ
て使用してもよい。前記キットの撮像剤と担体とが凍結乾燥されている場合、前
記キットに、水、生理的食塩水、緩衝食塩水などの、無菌かつ生理的に容認可能
な溶解媒質が任意に含まれていてもよい。

【００３４】別の一実施例によれば、本発明のキットに、共有結合により、又は非共有結合
によりキレート化剤と結合されたターゲティング分子と；マンニトール、グルコ
ン酸塩、グルコヘプタネート（原語ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎａｔｅ）、酒石酸塩
などの補助分子と；ＳｎＣｌ_２、亜ジチオン酸ナトリウム又は酒石酸錫などの還
元剤とが含まれてもよい。ターゲティング分子／キレート化剤と補助分子とは、
キットの別個の構成要素であってもよいし、組み合わせて１つのキットの構成要
素とされていてもよい。標識されていないターゲティング分子／キレート化剤と
、補助分子と、還元剤とを、溶液として使用しても、凍結乾燥させて使用しても
よく、また、これらのキットの構成要素に、ＮａＣｌ、ケイ酸塩、リン酸緩衝液
、アスコルビン酸、ゲンチジン酸などの安定化剤が任意に含まれていてもよい。
例えば酸化抵抗性の還元剤を使用することにより、この実施例のキットの構成要
素を更に安定化させてもよい。

【００３５】当該分野の熟練者は、このような安定化剤及び安定化法の決定及び最適化を十
分に実施し得る。本実施例のターゲティング分子／キレート化剤が凍結乾燥され
ている場合、前記キットに、水、生理的食塩水、緩衝食塩水などの、無菌かつ生
理的に容認可能な溶解媒質が任意に含まれていてもよい。本実施例の標識されて
いないターゲティング分子／キレート化剤、補助分子及び還元剤の量を、上述の
心臓血管撮像剤の作製方法に従って最適化してもよい。市販の^９９Ｍｏ／^９９ｍＴｃ発生装置から得た^９９ｍＴｃ又は市販の^１２３Ｉを含むが、これに限定され
る訳ではない放射性核種を、標識されていないターゲティング分子／キレート化
剤及び還元剤と、前記放射性核種のキレート化に十分な温度で一時的に結合させ
、このようにして作製した撮像剤を、患者に注射する。

【００３６】４．５治療用薬剤の使用感染又は炎症の治療又は発達の防止のために、治療上有効量の本発明の治療用
薬剤を、単独で、又は「薬学上容認可能な担体」と組み合わせて、前記薬剤が感
染又は炎症の部位に到達するような任意の方式で、患者に投与してもよい。好適
な投与経路には、注射（皮下、静脈内、非経口、腹膜内、クモ膜下など）による
投与が含まれる。注射は、大量注射でもよいし、持続点滴注射でもよい。投与経
路によっては、前記薬剤が意図された機能を発揮する、生体内での有効性を高め
る、あるいは感染又は炎症の部位への局在化を促進する能力を妨げるおそれのあ
る自然条件から前記薬剤を保護するために、前記治療用薬剤を、（例えば陽電荷
または陰電荷をかけたリポゾームなどの）選択された材料で被覆するか、または
その中に収容してもよい。

【００３７】治療用薬剤の「治療用有効量」とは、感染又は炎症を消失させる、軽減する又
は阻止する（拡大を防止する）のに必要な又は十分な量を指す。「治療上有効量
」は、治療される感染又は炎症、特定の治療用薬剤、患者の大きさ或いは感染又
は炎症の程度により異なってもよい。しかし、当該分野の通常の技術を有する者
は、不適当な実験を行うことなく、特定の化合物の有効量を、経験に基づいて決
定することが可能である。

【００３８】４．６撮像剤の使用本発明の撮像剤を、例えば核医学の専門家などの当業者が、本発明の方法に従
い、患者の感染又は炎症の部位を撮像するために使用してもよい。本発明の撮像
剤を用いていかなる感染又は炎症の部位を撮像してもよい。

【００３９】感染又は炎症の部位に蓄積する撮像剤の空間分布の相違を利用して、画像を発
生させてもよい。例えばガンマカメラ、ＰＥＴ装置、ＳＰＥＣＴ装置など、特定
の標識に適した任意の手段を用いて、空間分布を測定してもよい。画像中に強度
の低い部分が表れ、周囲の組織と比較して撮像剤の蓄積量が少ない組織の存在が
示されれば、何らかの病巣があることが判明する。又は、画像中に強度の高い部
分が表れ、周囲の組織と比較して撮像剤の蓄積量が多い組織の存在が示された場
合も、病巣を検出することができる。病巣への撮像剤の蓄積量の多寡を、視覚に
より容易に検出してもよい。又は、撮像剤の蓄積の程度を、放射線放射を測定す
るための周知の方法を用いて測定してもよい。特に有用な撮像方法では、複数の
撮像剤を使用して、同時に複数の検査を行う。

【００４０】好適には、検出上有効量の本発明の撮像剤を患者に投与する。本発明によれば
、本発明の撮像剤の「検出上有効量」は、臨床的使用の可能な装置を用いて良好
な画像を発生させるのに十分な量であると定義される。検出上有効量の本発明の
撮像剤を、複数回の注射により投与してもよい。本発明の撮像剤の検出上有効量
は、個体の感受性の程度、年齢、性別、個体の体重、個体の特異体質性の反応、
用量測定などの要素に応じて異なってもよい。また、本発明の撮像剤の検出上有
効量は、機器及びフィルムに関連する要素によって異なってもよい。当業者は、
これらの要素を最適化することが十分に可能である。、

【００４１】診断の目的で使用される撮像剤の量と撮像検査に要する時間とは、薬剤の標識
に使用する放射性核種、患者の体の大きさ、治療する状態の性質及び程度、患者
が経験してきた治療の性質及び患者の特異体質性の反応によるであろう。最終的
には、担当医師が個々の患者に投与する撮像剤の量と撮像検査に要する時間とを
決定するであろう。

【００４２】本発明についてさらに説明する下記の例は、本発明を限定するものと理解され
るべきではない。（研究論文、登録特許、公開特許出願を含み）本願中で引用さ
れた参考文献の内容はすべて、参考文献として編入したものである。本発明は、
特に指定しない限り、当業者が実施可能な通常の技術を用いて実施される。その
ような技術については、参考文献中に十分に説明されている。

【００４３】例１：^１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ−Ｇ−ＣＳＦＧ−ＣＳＦを放射性インジウム（^１１１Ｉｎ）で標識するために、活性エステ
ルを用いてＧ−ＣＳＦをジエチレントリアミン５酢酸（ＤＴＰＡ）と結合させた
。ＤＴＰＡと結合したＧ−ＣＳＦをＩｎ−１１１で標識し、筋肉内細菌感染症に
罹患しているウサギに注射した。体重約２−３ｋｇの２匹のニュージーランド白
ウサギの左後大腿部に、１０^９のＥ．コリの０．５ｍｌ懸濁液を注射し、感染撮
像及び生体内分布研究を行った。細菌注射から２４時間経過後、触診によりこれ
らの動物が中程度に感染していると判断した時点で、動物にＩｎ−１１１−ＤＴ
ＰＡ−Ｇ−ＣＳＦを注射した。

【００４４】Ｉｎ−１１１−ＤＴＰＡ−Ｇ−ＣＳＦの注射後４時間及び１８時間経過時に、
動物をケタミン／キシラジン（１５．０及び１．５ｍｇ／ｋｇ）で麻酔し、パラ
レルホール中エネルギーコリメータを備えた広視野ガンマカメラを用いてシンチ
グラムを得た。感染部位及び反対側の正常な筋肉の関心領域（ＲＯＩ）を引き伸
ばし、標的バックグラウンド（Ｔ／Ｂ）比を計算した。撮像終了後、動物にペン
トバルビタールナトリウムを過投与して殺し、生体内分布を測定した。撮像結果
の比較のために、感染した筋肉と正常な筋肉との比及び膿と正常な筋肉との比を
、生体内分布データから計算した。

【００４５】ＲＯＩ分析から、平均標的バックグラウンド（Ｔ／Ｂ）比は、注射後４時間及
び１８時間経過時で、それぞれ３．５６７：１及び１１．８７：１であった。

【００４６】

【表１】

【００４７】表１に示すように、この研究結果は、Ｉｎ−１１１−ＤＴＰＡ−Ｇ−ＣＳＦが
感染部位の位置の特定に有効な薬剤であることを示している。

【００４８】次の生体内分布データは、感染位置の特定の重要な一機序が生体内での白血球
への結合を経ることを示唆している。

【００４９】

【表２】

【００５０】

【表３】

【００５１】

【表４】

【００５２】例２：^９９ｍＴｃ−ＢＩＯ−１００Ｔｃ−９９ｍで標識したＢＩＯ−１００を、筋肉内細菌感染症に罹患している
ウサギに注射した。体重約２．５ｋｇの２匹のニュージーランド白ウサギの左後
大腿部に、１０^９のＥ．コリの０．５ｍｌ懸濁液を注射し、感染撮像及び生体内
分布研究を行った。細菌注射から２４時間経過後、触診によりこれらの動物が中
程度に感染していると判断した時点で、動物にＴｃ−９９ｍ−ＢＩＯ−１００を
注射した。

【００５３】Ｔｃ−９９ｍ−ＢＩＯ−１００の注射後１８時間経過した時点で、動物をケタ
ミン／キシラジン（１５．０及び１．５ｍｇ／ｋｇ）で麻酔し、パラレルホー
ル中エネルギーコリメータを備えた広視野ガンマカメラを用いてシンチグラムを
得た。撮像終了後、動物にペントバルビタールナトリウムを過投与して殺し、生
体内分布を測定した。撮像結果の比較のために、感染した筋肉と正常な筋肉との
比及び膿と正常な筋肉との比を、生体内分布データから計算した。

【００５４】ＲＯＩ分析から、平均標的バックグラウンド（Ｔ／Ｂ）比は、注射後３時間及
び１８時間経過時点で、それぞれ１．９９９：１及び７．０２４：１であった。

【００５５】

【表５】

【００５６】

【表６】

【００５７】

【表７】

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、Ｉｎ−１１１−ＤＴＰＡ−Ｇ−ＣＳＦ注射後１８時間経過
時点におけるウサギのガンマカメラ画像（腹側）を示す。

【図２】図２は、左大腿筋肉がＥ．コリに感染しているウサギの、Ｔｃ−９
９ｍ−ＢＩＯ−１００注射後１８時間経過時点におけるシンチグラムを示す。

【図３】図３は、ゲル濾過カラム（ＨＰＧＦ２５０）での精製後のＴｃ−
９９ｍ−ＢＩＯ−１００のＨＰＬＣグラフを示す。放射性トレース投与後１１分
経過時点で、ＵＶ−ｖｉｓが最大ピーク（２８０ｎｍ）に達した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 49/00 Ａ６１Ｐ 29/00 51/00 31/00 Ａ６１Ｐ 29/00 31/04 31/00 31/10 31/04 31/12 31/10 Ａ６１Ｋ 37/02 31/12 49/02 ＡＢＣ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C076 AA95 CC03 DD61 FF68 4C084 AA02 AA19 DA19 DC50 NA06 NA13 ZB111 ZB311 ZB331 ZB351 4C085 HH01 HH03 KA03 KA29 KB07 KB09 KB18 KB20 KB82 LL03 4C086 AA01 AA02 CB28 EA19 MA02 MA04 NA05 NA13 ZB11

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】コロニ刺激因子（ＣＳＦ）と標識とを含有する、感染又は炎症
の部位を撮像するための薬剤。
【請求項２】前記ＣＳＦが、顆粒球コロニ刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球
−マクロファージコロニ刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、単球コロニ刺激因子（Ｍ−
ＣＳＦ又はＣＳＦ−１）及びこれらの結合フラグメントからなるグループから選
択される、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】前記ＣＳＦが組換え型である、請求項１に記載の薬剤。
【請求項４】前記ＣＳＦが野生型である、請求項１に記載の薬剤。
【請求項５】前記ＣＳＦが完全にグリコシル化されている、請求項１に記載
の薬剤。
【請求項６】前記ＣＳＦが全長蛋白質である、請求項１に記載の薬剤。
【請求項７】前記ＣＳＦがポリペプチドである、請求項１に記載の薬剤。
【請求項８】前記ＣＳＦがペプチドである、請求項１に記載の薬剤。
【請求項９】前記ＣＳＦがヒトＣＳＦである、請求項１に記載の薬剤。
【請求項１０】前記ＣＳＦが、少なくとも約５：１の標的−非標的比を発揮
する、請求項１に記載の薬剤。
【請求項１１】生体内で安定である、請求項１に記載の薬剤。
【請求項１２】感染又は炎症の部位に概ね局在化することにより、投与後お
よそ１８時間以内に病巣が描出されることの可能な、請求項１に記載の薬剤。
【請求項１３】投与後およそ８時間以内に感染又は炎症の部位に概ね局在化
する、請求項１に記載の薬剤。
【請求項１４】前記標識が放射性核種である、請求項１に記載の薬剤。
【請求項１５】前記放射性核種が、^１２３Ｉ、^９９ｍＴｃ、^１８Ｆ、^６８Ｇ
ａ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^５５Ｃｏ、^１１１Ｉｎからなるグループから選択され
る、請求項１４に記載の薬剤。
【請求項１６】前記放射性核種が^９９ｍＴｃである、請求項１５に記載の薬
剤。
【請求項１７】前記放射性核種が^１１１Ｉｎである、請求項１５に記載の薬
剤。
【請求項１８】ａ）診断上有効量の請求項１に記載の撮像剤を、患者に投与
するステップと、ｂ）十分な量の前記標識を検出するステップと、を含む、患者の感染又は炎症の部位を検出する方法。
【請求項１９】コロニ刺激因子（ＣＳＦ）と抗微生物剤とを含有する、感染
部位を治療するための、又はその発達を防止するための治療用薬剤。
【請求項２０】前記ＣＳＦが、顆粒球コロニ刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒
球−マクロファージコロニ刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、単球コロニ刺激因子（Ｍ
−ＣＳＦ又はＣＳＦ−１）及びこれらの結合フラグメントからなるグループから
選択される、請求項１９に記載の治療用薬剤。
【請求項２１】前記ＣＳＦが組換え型である、請求項１９に記載の治療用薬
剤。
【請求項２２】前記ＣＳＦが野生型である、請求項１９に記載の治療用薬剤
。
【請求項２３】前記ＣＳＦが完全にグリコシル化されている、請求項１９に
記載の治療用薬剤。
【請求項２４】前記ＣＳＦが全長蛋白質である、請求項１９に記載の治療用
薬剤。
【請求項２５】前記ＣＳＦがポリペプチドである、請求項１９に記載の治療
用薬剤。
【請求項２６】前記ＣＳＦがペプチドである、請求項１９に記載の治療用薬
剤。
【請求項２７】前記ＣＳＦがヒトＣＳＦである、請求項１９に記載の治療用
薬剤。
【請求項２８】前記ＣＳＦが、少なくとも約５：１の標的−非標的比を発揮
する、請求項１９に記載の治療用薬剤。
【請求項２９】生体内で安定である、請求項１９に記載の治療用薬剤。
【請求項３０】投与後およそ１８時間以内に感染部位に概ね局在化する、請
求項１９に記載の治療用薬剤。
【請求項３１】投与後およそ８時間以内に感染部位に概ね局在化する、請求
項１９に記載の治療用薬剤。
【請求項３２】前記抗微生物剤が抗菌剤である、請求項１９に記載の治療用
薬剤。
【請求項３３】前記抗微生物剤が抗真菌剤である、請求項１９に記載の治療
用薬剤。
【請求項３４】前記抗微生物剤が抗ウィルス剤である、請求項１９に記載の
治療用薬剤。
【請求項３５】治療上有効量の請求項１９に記載の治療用薬剤を患者に投与
することを含む、患者の感染を特異的に治療する方法。
【請求項３６】コロニ刺激因子（ＣＳＦ）と抗炎症剤とを含有する、患者の
炎症部位を特異的に治療するための治療用薬剤。
【請求項３７】前記ＣＳＦが、顆粒球コロニ刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒
球−マクロファージコロニ刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、単球コロニ刺激因子（Ｍ
−ＣＳＦ又はＣＳＦ−１）及びこれらの結合フラグメントからなるグループから
選択される、請求項３６に記載の治療用薬剤。
【請求項３８】前記ＣＳＦが組換え型である、請求項３６に記載の治療用薬
剤。
【請求項３９】前記ＣＳＦが野生型である、請求項３６に記載の治療用薬剤
。
【請求項４０】前記ＣＳＦが完全にグリコシル化されている、請求項３６に
記載の治療用薬剤。
【請求項４１】前記ＣＳＦが全長蛋白質である、請求項３６に記載の治療用
薬剤。
【請求項４２】前記ＣＳＦがポリペプチドである、請求項３６に記載の治療
用薬剤。
【請求項４３】前記ＣＳＦがペプチドである、請求項３６に記載の治療用薬
剤。
【請求項４４】前記ＣＳＦがヒトＣＳＦである、請求項３６に記載の治療用
薬剤。
【請求項４５】前記ＣＳＦが、少なくとも約５：１の標的−非標的比を発揮
する、請求項３６に記載の治療用薬剤。
【請求項４６】生体内で安定である、請求項３６に記載の治療用薬剤。
【請求項４７】投与後およそ１８時間以内に感染部位に概ね局在化する、請
求項３６に記載の治療用薬剤。
【請求項４８】投与後およそ８時間以内に感染部位に概ね局在化する、請求
項３６に記載の治療用薬剤。
【請求項４９】前記抗炎症剤が非ステロイド系化合物である、請求項３６に
記載の治療用薬剤。
【請求項５０】前記抗炎症剤がステロイド系化合物である、請求項３６に記
載の治療用薬剤。
【請求項５１】ＣＳＦがストレプトアビジン、アビジン、ビオチン又はこれ
らの類似体と結合している、請求項１又は３６に記載の薬剤。
【請求項５２】ＣＳＦが融合蛋白質の構成要素である、請求項３６に記載の
薬剤。