ES2321054T3 - Conjugados de factores estimulantes de colonias de granulocitos para direccionamiento y formacion de imagenes de infeccion e inflamacion. - Google Patents
Conjugados de factores estimulantes de colonias de granulocitos para direccionamiento y formacion de imagenes de infeccion e inflamacion. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de un factor estimulante de colonias de granulocitos y un marcador en la preparación de un agente para el uso en la formación de imágenes de un sitio de infección o inflamación.
Description
Conjugados de factores estimulantes de colonias
de granulocitos para direccionamiento y formación de imágenes de
infección e inflamación.
El galio-67 (^{67}Ga) que se
une in vivo a la proteína plasmática transferrina fue el
primer agente radionúclido de formación de imágenes de infección
verdadero y todavía es el principal agente radiofarmacéutico usado
para detectar infecciones. Sin embargo, la proporción de diana con
respecto a fondo de este agente es relativamente baja en
comparación con agentes desarrollados más recientemente. Además, la
acumulación fisiológica normal de galio en el hígado, bazo, tracto
gastrointestinal y riñones hace difícil la evaluación del abdomen.
También existe una captación ósea significativa, que puede hacer
difícil diagnosticar la osteomielitis. La exploración con galio
requiere con frecuencia de 24 a 72 horas o más de formación de
imágenes retardadas para hacer un diagnóstico definitivo. Además,
el ^{67}Ga demuestra captación en un número significativo de
tumores, haciéndolo menos útil en la detección de infecciones en
pacientes con cáncer y menos específico para inyección en
general.
Aunque presentan una mayor especificidad, los
leucocitos (granulocitos) marcados con ^{111}In y ^{99m}Tc son
relativamente difíciles de preparar puesto que, para evitar una
respuesta inmune, deben recogerse los propios neutrófilos del
sujeto y marcarse in vitro antes de la administración in
vivo. Además, se ha descubierto que se acumulan niveles
relativamente elevados de este agente en el hígado, bazo y médula
ósea.
También se han desarrollado anticuerpos
monoclonales, tanto completos como fragmentos Fab'. Los ejemplos
incluyen: ^{123}I-anticuerpo de inmunoglobulina
(Ig) GI anti-antígeno de reacción cruzada
inespecífica (NCA)-95 (NCA) (Locher JTh et
al., (1986) Nucl. Med Comm 7: 659-670), un
^{99m}Tc-fragmento Fab'
anti-NCA-90 (Becker, W et
al, (1992) J. Nucl. Med 33: 1817-1825) y
^{99m}Tc-anticuerpo de IgM
anti-antígeno embrionario específico de
fase-I (SSEA-1) (Thakur, ML (1988)
J. Nucl. Med 29: 1817-1825). Puede conseguirse una
formación de imágenes de alto contraste permitiendo que un
anticuerpo no radiomarcado se localice y se elimine de la
circulación antes de la administración de un resto radiomarcado de
bajo peso molecular con gran afinidad por el resto predirigido. Un
método de este tipo utiliza la alta afinidad de la avidina, una
glicoproteína catiónica que se encuentra en la clara del huevo, por
biotina, una vitamina de origen natural. La avidina (o
estreptavidina) es capaz de unirse a cuatro moléculas de biotina y
formar un complejo de avidina-biotina con una
afinidad muy elevada (Kd = 10-5 M). Sin embargo,
esta estrategia de predireccionamiento de "dos etapas" requiere
que esté disponible un sujeto para someterse a múltiples
procedimientos durante el transcurso de varios días.
Ralph L. D. et al (Biochemistry, vol. 34,
1995, págs. 4889-4897) describe la conjugación
específica de sitio de ácido dietilentriaminopentaacético con
factor estimulante de colonias de granulocitos humano
recombinante.
Broudy V. C. et al (Tissue Antigens Vol.
42, nº 4, 1993, página 331 y: 5th International Conference on Human
Leukocyte Differentiation Antigens; Boston, Massachusetts. Estados
Unidos; 3-7 de noviembre de 1993) describe que el
anticuerpo monoclonal 4B10 (M33) reconoce el factor de células madre
(SCF) y que el anticuerpo VIMD2b (M16) reconoce el receptor para el
factor estimulante de colonias de granulocitos
(G-SCF).
Fischman Al. et al (Journal of Nuclear
Medicine, vol. 32, nº 3, 1991, págs. 483-491)
describe sitios focales de formación de imágenes de infección
bacteriana en ratas con análogos peptídicos quimiotácticos marcados
con indio-111.
El documento WO9615816 describe composiciones
proteicas con ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA) unido
N-terminalmente con uso potencial en el diagnóstico,
la formación de imágenes y/o el tratamiento de leucemia, y el
documento US5670133 describe péptidos quimiotácticos de alta
afinidad que contienen un dominio de función biológica y un dominio
de unión a iones metálicos médicamente útiles que está marcado con
iones metálicos médicamente útiles para el uso en el diagnóstico y
tratamiento de infecciones, inflamaciones y afecciones
relacionadas.
El documento WO9511045 describe el uso de
péptidos quimiotácticos marcados para formar imágenes de sitios
focales de infección o inflamación.
Connors J. M. et al. (Journal of Nuclear
Medicine, vol. 39, nº 5 Supl., 1998, pág. 187P) describe la
farmacocinética y biodistribución de
In-111-DTPA-G-CSF
en primates no humanos.
A pesar del éxito de varios agentes para la
formación de imágenes de infecciones, típicamente son necesarias al
menos 24 horas antes de que puedan visualizarse las lesiones. Desde
una perspectiva clínica, ésta es una deficiencia grave. Son
necesarios agentes seguros y eficaces que se localicen rápidamente
en un sitio de infección o inflamación y produzcan una imagen
clara.
En un aspecto de la invención, se proporciona el
uso de un factor estimulante de colonias de granulocitos y un
marcador en la preparación de un agente para el uso en la formación
de imágenes de un sitio de infección o inflamación.
Para el uso en la invención, un factor
estimulante de colonias de granulocitos puede ser: i) purificado o
recombinante; ii) de tipo silvestre (natural) o una variante
(mutante); iii) completamente, parcialmente o no glicosilado; iv)
una proteína de longitud completa, polipéptido o péptido; o v)
humano o no humano. Los factores estimulantes de colonias de
granulocitos particularmente preferidos muestran una proporción de
diana con respecto a no diana de al menos aproximadamente 5:1, son
estables in vivo y se localizan sustancialmente en la diana
en aproximadamente 18 horas desde la administración, más
preferiblemente en aproximadamente 10 u 8 horas y óptimamente en
aproximadamente 4 horas desde la administración.
Los marcadores preferidos son radionúclidos. Los
radionúclidos particularmente preferidos se seleccionan del grupo
que consiste en radioisótopos con características de desintegración
física ideales para formación de imágenes en cámara gamma y/o
cámara PET ^{123}I, ^{99m}Tc, ^{15}F, ^{68}Ga, ^{62}Cu,
^{64}Cu, ^{55}Co, ^{111}In.
Serán evidentes otras características y ventajas
de la invención a partir de la siguiente descripción detallada y
reivindicaciones.
La Figura 1 muestra una imagen de cámara gamma
(anterior) de un conejo a las 18 h después de la inyección de
In-111-DTPA-G-CSF.
Por comodidad, se proporciona a continuación el
significado de ciertos términos y expresiones empleados en la
memoria descriptiva, ejemplos y reivindicaciones adjuntas.
La expresión "factor estimulante de colonias
de granulocitos" o "G-CSF" se refiere a una
proteína de longitud completa, polipéptido o péptido que se
corresponde sustancialmente en secuencia a un G-CSF
natural o un fragmento del mismo y que se une a un receptor de CSF.
Existen dos formas de G-CSF de origen natural con
204 ó 207 aminoácidos, de los cuales los primeros 30 representan
una señal. Estas dos formas son consecuencia de un corte y empalme
alternativo en el segundo intrón. Ambas formas tienen cinco restos
de cisteína; cuatro están formando dos enlaces disulfuro y uno está
libre. Los estudios de unión han demostrado que el
G-CSF se une a receptores de G-CSF
en CFU-GM y neutrófilos. No se observa ninguna o
sólo una ligera unión con líneas celulares eritroides, linfoides,
eosinofílicas, así como con macrófagos. La secuencia de aminoácidos
de G-CSF humano natural se presenta en este
documento como SEC ID Nº 1 (Véanse también las Patentes de Estados
Unidos Nº 4.810.643; 4.999.291; y 5.676.941). Están disponibles al
menos dos clases de rhG-CSF en el mercado mundial:
G-CSF derivado de Escherichia coli
(filgrastim), que no tiene cadenas de azúcares; y
G-CSF derivado de células de ovario de hámster chino
(renograstrim) que tiene una cadena de azúcares en el
Thr-133. La secuencia de aminoácidos del
G-CSF bovino natural se presenta en este documento
como SEC ID Nº 2. Además de estas proteínas naturales, se han
desarrollado variantes funcionales que son más fáciles de aislar a
partir de un cultivo recombinante basándose en la sustitución de
uno o más restos de cisteína (por ejemplo, en las posiciones 17, 36,
42, 64 y/o 74) por un resto de serina. (Véase, por ejemplo, la
Patente de Estados Unidos Nº 5.580.755). También se han descrito
variantes adicionales de G-CSF natural que
contienen una alanina en posición 1, una treonina en posición 3, una
tirosina en posición 4, una arginina en posición 5, una serina en
posición 17, una asparagina en posición 145 o una serina en posición
147 y que presentan una vida media in vivo aumentada
(véanse, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº 5.218.092 y
5.214.132). Se ha demostrado que el G-CSF es
clínicamente eficaz para promover la recuperación en pacientes con
neutropenia inducida por quimio- o radioterapia. Se han usado tanto
radioinmunoensayos como bioensayos para medir la farmacocinética de
G-CSF (Eguchi, K et al., (1989) Cancer Res.
49: 5221-24). Se ha descrito que las
concentraciones séricas máximas son proporcionales a la dosis, tanto
para las vías intravenosa como subcutánea. Se mantienen valores de
C submáximos durante 30-60 min después de infusiones
intravenosas cortas (20-30 min) antes de que las
concentraciones disminuyan logarítmicamente con el tiempo. La vida
media terminal estimada para el G-CSF después de
infusiones intravenosas cortas es de 0,75-7,2 h para
dosis de hasta 60 \mug/kg. Después de inyecciones subcutáneas
individuales, las concentraciones séricas alcanzan un máximo en
4-6 h y a las 24 h, las concentraciones séricas son
<10% de la C submáxima. Después dosis de 5-10
\mug/kg, se mantienen concentraciones séricas de >10 ng/ml
durante hasta 16 h.
El término "infección" denota una invasión
por un microorganismo, tal como una bacteria (por ejemplo,
Enterobacteriaceae sp., Enterococcus sp., Haemophilus influenza,
Mycobacterium tuberculosis, Neisseria gonorrhoeae, Plasmodium
falciparum, Pseudomonas aeruginosa, Shigella dysenteriae,
Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae), virus (por
ejemplo, VIH, herpes, hepatitis), hongos (por ejemplo, Candida
sp.) o protozoos.
El término "inflamación" se refiere a
localizaciones de lesiones tisulares en un individuo
independientemente de la causa o etiología subyacente. Por ejemplo,
las lesiones tisulares pueden ser el resultado de una invasión
microbiana (una infección), procesos autoinmunes, rechazo de
aloinjerto de tejido u órgano, neoplasia, enfermedades idiopáticas
o influencias externas perjudiciales tales como calor, frío, energía
radiante, estímulos eléctricos o químicos o traumatismos mecánicos.
Cualquiera que sea la causa, la respuesta inflamatoria consiguiente
es bastante similar, consistiendo en un conjunto complicado de
ajustes funcionales y celulares que implican cambios en la
microcirculación, movimiento de fluidos y flujo de entrada y
activación de células inflamatorias (por ejemplo, leucocitos).
Un "marcador" se refiere a una molécula que
es capaz de generar una imagen detectable que puede detectarse a
simple vista o usando un instrumento apropiado, por ejemplo,
tomografía por emisión de positrones (PET), tomografía por emisión
de fotón simple (SPECT) o formación de imágenes de resonancia
magnética (MRI). Ciertos marcadores preferidos son radionúclidos.
Los radionúclidos particularmente preferidos se seleccionan del
grupo que consiste en ^{123}I, ^{99m}Tc, ^{18}F, ^{68}Ga,
^{62}Cu, ^{111}In. Son adecuados marcadores adicionales para
obtener una imagen de resonancia magnética (MRI) incluyendo átomos
de espín desapareado y radicales libres (por ejemplo, hierro,
lantidas y gadolinio) y agentes de contraste (por ejemplo, manganeso
quelado por DTPA).
El término "péptidos" se refiere a
aminoácidos polimerizados con un número relativamente pequeño de
restos (es decir, en el intervalo de aproximadamente 2 a
aproximadamente 50) y una secuencia definida.
Un "vehículo farmacéuticamente aceptable"
se refiere a una solución biocompatible, teniendo debidamente en
cuenta la esterilidad, pH, isotonicidad, estabilidad y similares, y
puede incluir cualquiera y todos los disolventes, diluyentes
(incluyendo solución salina estéril, Inyección de Cloruro de Sodio,
Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y
Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer Lactato y otras soluciones
tampón acuosas), medios de dispersión, recubrimientos, agentes
antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y similares. El
vehículo farmacéuticamente aceptable también puede contener
estabilizantes, conservantes, antioxidantes u otros aditivos que
son bien conocidos para un especialista en la técnica u otro
vehículo como se conocen en la técnica.
El término "polipéptido" se refiere a
aminoácidos polimerizados compuestos por un número mayor de restos
que un péptido (es decir, mayor de aproximadamente 50
aminoácidos).
El término "proteína" se refiere a un
polipéptido que aparece de forma natural y que tiene una estructura
tridimensional definida en condiciones fisiológicas.
El término "sujeto" debe significar un ser
humano o animal (por ejemplo, un mamífero no humano (por ejemplo,
rata, ratón, gato, perro, caballo, oveja, vaca, mono, ave o
anfibio)).
Un "agente terapéutico" se refiere a un
agente que es capaz de producir un efecto biológico en un sujeto.
Los agentes terapéuticos preferidos son capaces de prevenir el
establecimiento de o tratar un sitio de infección o inflamación.
Los ejemplos incluyen agentes antimicrobianos incluyendo:
aminoglicósidos, anfenicoles, \beta-lactámicos
(por ejemplo, carbapenems, cefalosporinas, cefamicinas, monobactams,
oxacefems y penicilinas), lincosamidas, macrólidos, polipéptidos y
péptidos (por ejemplo, defensinas, bacitracina, polimixina,
cecropinas, magainina II, indolicidina, ranalexina, protegrinas,
gallinacinas, tritripticina, lactoferricina, drosomicina,
holotricina, tanatina, dennaseptina, iturinas, siringomicinas,
nikkomicinas, polioxinas, FR-900403, echinocandinas,
pneumocandinas, aculeacinas, mulundocandinas, WF11899,
aureobasidinas, eschizotrina A, cepacidinas, zeamatina,
ciclopéptidos y D4eI), tetraciclinas,
2,4-diaminopirimidinas, nitrofuranos, quinolonas y
análogos, sulfonas, sulfonamidas; agentes antifúngicos incluyendo:
polienos, aliaminas, imidazoles, triazoles; antivirales incluyendo:
purinas/pirimidinonas (por ejemplo, aciclovir,
didesoxi-citidina, -adenosina o -inosina,
interferones, amantadita, ribavirina); radionúclidos (por ejemplo,
^{131}I, ^{186}Re, ^{188}Re, ^{90}Y, ^{212}Bi, ^{211}At,
^{89}Sr, ^{166}Ho, ^{153}Srn, ^{67}Cu y ^{64}Cu) y
agentes antiinflamatorios incluyendo agentes no esteroideos, tales
como derivados del ácido aminoarilcarboxílico, derivados del ácido
arilacético, derivados del ácido arilbutírico, ácidos
arilcarboxílicos, derivados del ácido arilpropiónico, pirazoles,
pirazolonas, derivados del ácido salicílico, tiazinacarboxamidas y
otros, así como agentes esteroideos tales como glucocorticoides.
Para otros agentes antimicrobianos y antiinflamatorios, véase, por
ejemplo, el Índice Merck. Además de agentes terapéuticos que se
usan actualmente, la presente invención contempla agentes que están
en desarrollo o que se desarrollarán y que sean útiles para tratar
o prevenir la progresión de una infección o respuesta inflamatoria,
por ejemplo, terapias antisentido.
La invención se basa, al menos en parte, en el
sorprendente descubrimiento de que el G-CSF
radiomarcado se localiza eficazmente en sitios de infección. Este
resultado empírico es sorprendente puesto que se ha descubierto que
el nivel de expresión de receptores de CSF en células es
relativamente bajo en comparación con el nivel de expresión de
otros receptores de factores de crecimiento en células
hematopoyéticas ("Park et al., Hemopoietic Growth Factor
Receptors" págs. 39-75 in). Basándose en la
reactividad cruzada entre CSF y receptores de CSF (Walker, F., y A.
W. Burgess (1987) J. Cell. Physiol. 130: 255-261),
se espera que también se unirán otros CSF a sitios de
infección.
Basándose en la presente especificidad descrita
de G-CSF para localizarse en sitios de infección e
inflamación, la invención presenta nuevos agentes que se dirigen a
sitios de infección e inflamación in vivo y métodos para el
uso de los agentes para identificar, prevenir y/o tratar sitios de
infección e inflamación.
De acuerdo con la invención, un CSF se asocia
con (o se aproxima espacialmente a) un marcador o agente
terapéutico. La proximidad espacial entre el CSF y un marcador o
agente terapéutico puede lograrse de cualquier forma que conserve
la especificidad de unión del CSF por un sitio de infección o
inflamación. Por ejemplo, la proximidad espacial puede lograrse
mediante un enlace químico covalente o no covalente. Dicho enlace
químico puede producirse directamente o a través de un intermedio
químico, por ejemplo, un quelante, por lo que el quelante se conjuga
con el CSF antes de o después de la inserción de un radiomarcador
en el quelante. Por ejemplo, el marcador o agente terapéutico puede
conjugarse directamente con un CSF mediante: i) cualquier grupo
amino libre (grupos E-amino en restos de lisina o
un grupo amino libre en el extremo N-terminal de un
CSF), 2) un grupo sulfhidrilo libre (por ejemplo, en un resto de
cisteína que ya esté presente o que se introduzca por ingeniería
genética en el CSF) o 3) un resto de carbohidrato. Los agentes
quelantes, que son particularmente útiles para conjugar
radioisótopos con CSF, incluyen: ácido dietilentriaminopentaacético
(DTPA) (Hnatowich, D. J., (1982) Int. J. Appl. Radial. Isot 33:
327-332) y ácido etilendiaminotetraacético (EDTA).
Los ejemplos de otros grupos quelantes incluyen ligandos de
dioxima, ciclams funcionalizados, ligandos de N_{2}S_{2},
ligandos de N_{3}S, un isonitrilo, una hidrazina, un HYNIC (ácido
hidrazinonicotínico), un ácido 2-metiltiolnicotínico
o un carboxilato. Además, puede unirse un tiol reactivo a un resto
de lisina mediante un iminotiolano o pueden conjugarse restos tiol
con un CSF usando una secuencia amino que contiene uno o más restos
de cisteína.
Como alternativa, la asociación entre un
marcador o agente terapéutico y un CSF puede lograrse mediante una
molécula auxiliar tal como manitol, gluconato, glucoheptonato,
tartrato y similares o por incorporación del marcador o agente
terapéutico y el CSF en una micela, microesfera o liposoma.
Preferiblemente, la estructura quelante, molécula auxiliar o
marcador se sitúan en proximidad espacial a cualquier posición del
CSF que no interfiera con la interacción del CSF con el sitio diana
de infección o inflamación.
Los marcadores pueden situarse en proximidad
espacial a un CSF usando procedimientos conocidos que son
específicos para el marcador. Por ejemplo, cuando se usa ^{123}I,
el CSF puede marcarse de acuerdo con procedimientos de
radioyodación conocidos tales como radioyodación directa con
cloramina T, yodógeno, lactoperoxidasa o indirectamente mediante
radioyodación por intercambio por un halógeno o un grupo
organometálico de un resto colgante unido posteriormente a CSF.
Cuando el radionúclidos es ^{99m}Tc, el agente de formación de
imágenes puede marcarse usando cualquier método adecuado para la
unión de ^{99}Tc al CSF. Preferiblemente, cuando el radionúclido
es ^{99m}Tc, se incluye una molécula auxiliar tal como manitol,
gluconato, glucoheptonato o tartrato en la mezcla de reacción de
marcaje, con o sin una estructura quelante. Más preferiblemente, se
sitúa ^{99m}Tc en proximidad espacial a la molécula de dirección
por reducción de ^{99m}TcO_{4} con estaño en presencia de
manitol y la molécula de dirección. Otros agentes reductores
incluyen tartrato de estaño o reductores que no sean de estaño
tales como ditionita de sodio. También puede usarse la reducción de
disulfuros y la inserción de tecnetio de acuerdo con el método de
Schwarz.
Después de que se complete la reacción de
marcaje, la mezcla de reacción puede purificarse opcionalmente
usando una o más etapas de cromatografía, tales como Sep Pack o
cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC). Puede usarse
cualquier sistema de HPLC adecuado si se realiza una etapa de
purificación y el rendimiento de agente obtenido a partir de la
etapa de HPLC puede optimizarse variando los parámetros del sistema
de HPLC, como se conoce en la técnica. Cualquier parámetro de HPLC
puede variarse para optimizar el rendimiento. Por ejemplo, puede
variarse el pH, por ejemplo, aumentarse o disminuirse el tiempo de
elución del pico correspondiente al agente de dirección de la
invención.
Los agentes que comprenden un CSF y un marcador
o agente terapéutico pueden ensayarse para determinar su capacidad
para unirse a un sitio de infección o inflamación como se describe
en los siguientes ejemplos. Como alternativa, los agentes pueden
ensayarse para determinar la unión en ensayos in vitro en
células o líneas celulares del linaje mielomonocítico.
La invención, como se incorpora en un kit para
formación de imágenes o terapia, comprende una o más de las
composiciones descritas anteriormente en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable tal como albúmina sérica humana. La
albúmina sérica humana para uso en el kit de la invención puede
prepararse de cualquier forma, por ejemplo, por purificación de la
proteína a partir de suero humano o por expresión recombinante de
un vector que contiene un gen que codifica albúmina sérica humana.
También pueden usarse otras sustancias como vehículos de acuerdo
con esta realización de la invención, por ejemplo, detergentes,
alcoholes diluidos, carbohidratos, moléculas auxiliares y
similares. El kit de la invención también puede contener por
supuesto otros artículos que puedan facilitar su uso, tales como
jeringas, instrucciones, tampones, agentes reductores, tampones,
agentes reductores, viales de reacción y similares.
En una realización, un kit de acuerdo con la
invención contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mCi
del agente de formación de imágenes marcado con radionúclido
descrito anteriormente en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable. El agente de formación de imágenes y el
vehículo pueden suministrarse en solución o en forma liofilizada.
Cuando el agente formador de imágenes y el vehículo del kit están en
forma liofilizada, el kit puede contener opcionalmente un medio de
reconstitución estéril y fisiológicamente aceptable tal como agua,
solución salina, solución salina tamponada y similares.
En otra realización, el kit de la invención
puede contener la molécula de dirección que se ha combinado
covalentemente o no covalentemente con un agente quelante; una
molécula auxiliar tal como manitol, gluconato, glucoheptonato,
tartrato y similares; y un agente reductor tal como SnCl_{2},
ditionita de Na o tartrato de estaño. La molécula de
dirección/agente quelante y la molécula auxiliar pueden estar
presentes como componentes separados del kit o pueden combinarse en
un componente de kit. La molécula de dirección sin marcar/agente
quelante, la molécula auxiliar y el agente reductor pueden
suministrarse en solución o en forma liofilizada y estos componentes
del kit de la invención pueden contener opcionalmente
estabilizantes tales como NaCl, silicato, tampones fosfato, ácido
ascórbico, ácido gentísico y similares. Puede proporcionarse en esta
realización la estabilización adicional de componentes del kit, por
ejemplo, por suministro del agente reductor en una forma resistente
a la oxidación.
La determinación y la optimización de dichos
estabilizantes y métodos de estabilización están bien dentro del
nivel de especialidad en la técnica. Cuando la molécula de
dirección/agente quelante de esta realización están en forma
liofilizada, el kit puede contener opcionalmente un medio de
reconstitución estéril y fisiológicamente aceptable tal como agua,
solución salina, solución salina tamponada y similares. Las
cantidades de molécula de dirección sin marcar/agente quelante,
molécula auxiliar y agente reductor en esta realización se optimizan
de acuerdo con los métodos para preparar el agente de formación
imágenes cardiovascular expuesto anteriormente. Pueden combinarse
radionúclidos, incluyendo, pero sin limitación, ^{99m}Tc obtenido
de un generador de ^{99}Mo/^{99m}Tc disponible en el mercado o
^{123}I disponible en el mercado, con la molécula de dirección sin
marcar/agente quelante y el agente reductor durante un tiempo y a
una temperatura suficiente para quelar el radionúclido con la
molécula de dirección/agente quelante, y el agente de formación de
imágenes formado de este modo se inyecta en el paciente.
Para el uso en el tratamiento o la prevención
del desarrollo de una infección o inflamación, puede administrarse
una cantidad terapéuticamente eficaz de agente terapéutico de la
invención en solitario o junto con un "vehículo farmacéuticamente
aceptable" a un sujeto por cualquier modo que permita que el
agente se administre en el sitio de infección o inflamación. Las
vías de administración preferidas incluyen administración por
inyección (subcutánea, intravenosa, parenteral, intraperitoneal,
intratecal, etc.). La inyección puede ser embolada o en una
infusión continua. Dependiendo de la vía de administración, el
agente terapéutico puede recubrirse con o colocarse en el interior
de un material seleccionado (por ejemplo, liposomas cargados
positivamente o negativamente), para proteger al agente de
condiciones naturales que pueden afectar perjudicialmente a su
capacidad para realizar su función deseada, aumentar su
disponibilidad in vivo o aumentar su localización en sitios
de infección e inflamación.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de
un agente terapéutico se refiere a esa cantidad necesaria o
suficiente para eliminar, reducir o contener (prevenir la
propagación de) una infección o inflamación. La "cantidad
terapéuticamente eficaz" puede variar dependiendo de factores
tales como la infección o inflamación que se esté tratando, el
agente terapéutico particular, el tamaño del sujeto o la gravedad de
la infección o inflamación. Sin embargo, un especialista en la
técnica puede determinar empíricamente la cantidad eficaz de un
compuesto particular sin realizar una experimentación excesiva.
Pueden usarse agentes de formación de imágenes
de la invención de acuerdo con los métodos de la invención por un
especialista en la técnica, por ejemplo, por especialistas en
medicina nuclear, para formar imágenes de sitios de infección o
inflamación en un sujeto. Pueden formarse imágenes de cualquier
sitio de infección e inflamación usando los agentes formadores de
imágenes de la invención.
Pueden generarse imágenes en virtud de
diferencias en la distribución espacial de los agentes formadores de
imágenes que se acumulan en un sitio de infección o inflamación. La
distribución espacial puede medirse usando cualquier medio adecuado
para el marcador particular, por ejemplo, una cámara gamma, un
aparato PET, un aparato SPECT y similares. Algunas lesiones pueden
ser evidentes cuando aparece una mancha menos intensa dentro de la
imagen, indicando la presencia de tejido en el que se acumula una
concentración inferior de agente formador de imágenes en relación
con la concentración de agente formador de imágenes que se acumula
en el tejido circundante. Como alternativa, una lesión puede ser
detectable como una mancha más intensa dentro de la imagen,
indicando una región de concentración aumentada del agente formador
de imágenes en el sitio de la lesión con respecto a la
concentración de agente que se acumula en el tejido circundante. La
acumulación de cantidades inferiores o superiores del agente
formador de imágenes en una lesión puede detectarse fácilmente
visualmente. Como alternativa, el grado de acumulación del agente
formador de imágenes puede cuantificarse usando métodos conocidos
para cuantificar emisiones radiactivas. Una estrategia de formación
de imágenes particularmente útil emplea más de un agente formador
de imágenes para realizar estudios simultáneos.
Preferiblemente, se administra a un sujeto una
cantidad detectablemente eficaz del agente formador de imágenes de
la invención. De acuerdo con la invención, una "cantidad
detectablemente eficaz" del agente formador de imágenes de la
invención se define como una cantidad suficiente para producir una
imagen aceptable usando un equipamiento que esté disponible para
uso clínico. Una cantidad detectablemente eficaz del agente formador
de imágenes de la invención puede administrarse en más de una
inyección. La cantidad detectablemente eficaz del agente formador
de imágenes de la invención puede variar de acuerdo con factores
tales como el grado de susceptibilidad del individuo, la edad, sexo
y peso del individuo, respuestas idiosincrásicas del individuo y la
dosimetría. Las cantidades detectablemente eficaces del agente
formador de imágenes de la invención también pueden variar de
acuerdo con el instrumento y con factores relacionados con la
película. La optimización de dichos factores está bien dentro del
nivel de especialidad en la técnica.
La cantidad de agente formador de imágenes usado
con fines de diagnóstico y la duración del estudio de formación de
imágenes dependerán del radionúclido usado para marcar el agente, la
masa corporal del paciente, la naturaleza y gravedad de la afección
que se trate, la naturaleza de tratamientos terapéuticos a los que
se haya sometido el paciente y de las respuestas idiosincrásicas
del paciente. En última instancia, el médico adjunto decidirá la
cantidad de agente formador de imágenes a administrar a cada
paciente individual y la duración del estudio de formación de
imágenes.
La práctica de la presente invención empleará, a
menos que se indique otra cosa, técnicas convencionales que estén
dentro de la técnica especialista. Dichas técnicas se explican
completamente en la bibliografía.
Ejemplo
1
Para marcar G-CSF con radioindio
(^{111}In), se conjugó G-CSF con ácido
dietilentriaminopentaacético (DTPA) mediante el éster activo. El
G-CSF conjugado con DPTA se marcó con
In-111 y se inyectó en conejos que tenían
infecciones bacterianas intramusculares. Dos conejos blancos New
Zealand que pesaban aproximadamente 2-3 kg
recibieron inyecciones en su muslo posterior izquierdo con una
suspensión de 0,5 ml de \sim10^{9} E. coli para estudios
de formación de imágenes y biodistribución de la infección. A los
animales se les inyectó
In-111-DTPA-G-CSF
a las 24 h después de la inyección bacteriana, cuando se consideró
que los animales tenían infecciones moderadas por
palpación.
palpación.
A las 4 y 28 horas después de la inyección del
In-111-DTPA-G-CSF,
los animales se anestesiaron con ketamina/xilazina (15,0 y 1,5
mg/kg) y se obtuvieron gammagrafías usando una cámara gamma de
amplio campo de visión equipada con un colimador de media energía y
orificios paralelos. Se trazaron regiones de interés (ROI) sobre el
área de infección y el músculo normal contralateral y se calcularon
las proporciones de diana con respecto a fondo (T/B). Después de
obtenerse las imágenes finales, los animales se sacrificaron con una
sobredosis de pentobarbital sódico y se determinó la
biodistribución. Para la comparación con los resultados de formación
de imágenes, se calcularon las proporciones de músculo infectado
con respecto a normal y de pus con respecto a músculo normal a
partir de los datos de biodistribución.
A partir del análisis de ROI, las proporciones
medias de Diana:Fondo (T/B) eran de 3,567:1 y 11,87:1 a 4 y 18 horas
post-inyección, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados de este estudio, como se muestran
en la Tabla 1, indican que
In-111-DTPA-G-CSF
es un agente eficaz para localizar sitios de infección.
Los siguientes datos de biodistribución sugieren
que un mecanismo significativo para la localización de infecciones
es por unión in vivo a glóbulos blancos (WBC).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (16)
1. Uso de un factor estimulante de colonias de
granulocitos y un marcador en la preparación de un agente para el
uso en la formación de imágenes de un sitio de infección o
inflamación.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el factor estimulante de colonias de granulocitos es
recombinante.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o
la reivindicación 2, en el que el factor estimulante de colonias de
granulocitos es de tipo silvestre.
4. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el factor estimulante de colonias
de granulocitos está completamente glicosilado.
5. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el factor estimulante de colonias
de granulocitos es un péptido.
6. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que el factor estimulante de colonias
de granulocitos es un polipéptido.
7. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que el factor estimulante de colonias
de granulocitos es una proteína de longitud completa.
8. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que el factor estimulante de colonias
de granulocitos es humano.
9. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que el marcador es un
radionúclido.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9,
en el que el radionúclido se seleccionada del grupo que consiste en
^{123}I, ^{99m}Tc, ^{18}F, ^{68}Ga, ^{64}Cu, ^{62}Cu,
^{55}Co y ^{111}In.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 9 o
la reivindicación 10, en el que el radionúclidos es ^{99m}Tc.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 9 o
la reivindicación 10, en el que el radionúclidos es ^{111}In.
13. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en el que el factor estimulante de colonias
de granulocitos y el marcador presentan una proporción de diana con
respecto a no diana de al menos aproximadamente 5:1.
14. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en el que el factor estimulante de colonias
de granulocitos y el marcador son estables in vivo.
15. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, en el que el factor estimulante de colonias
de granulocitos y el marcador se localizan sustancialmente en un
sitio de infección o inflamación, por lo que puede delimitarse una
lesión en aproximadamente 18 horas después de la administración.
16. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1
a 15, en el que el factor estimulante de colonias de granulocitos y
el marcador se localizan sustancialmente en un sitio de infección o
inflamación en aproximadamente 8 horas después de la
administración.
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