CN109550061A - 一种用于放射性核素标记抗体的试剂盒及应用 - Google Patents

一种用于放射性核素标记抗体的试剂盒及应用 Download PDF

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李世红
罗志刚
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戴娟
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    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
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    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody

Abstract

一种用于放射性核素标记抗体的试剂盒及应用，属于放射性药物及核医学技术领域。所述试剂盒内包含盛放抗体‑螯合剂官能化分子的第一小瓶，盛放缓冲液的第二小瓶，盛放pH调节剂的第三小瓶，盛放溶媒的第四小瓶，以及纯化柱、无菌滤膜、注射器、使用说明书，并进一步公开了试剂盒的使用方法。采用本发明的试剂盒操作方便，标记率高，且制备的放射性核素标记的抗体药物在体内外稳定性好；通过PET‑CT显像能客观准确地观察药物在动物体内的分布及代谢情况，特异性强，能达到精确诊断的目标，有望在临床上得到推广应用。

Description

一种用于放射性核素标记抗体的试剂盒及应用
技术领域
本发明属于放射性标记技术领域，具体涉及一种放射性核素标记的抗体药物、其试剂盒及应用。
背景技术
正电子发射计算机断层扫描(PET)是利用正电子放射性的核素标记一些生理需要的化合物或代谢底物如葡萄糖、脂肪酸、氨基酸、受体的配体及水等，引入体内后，应用正电子扫描机而获得的体内化学影像技术。它以其能显示脏器或组织的代谢活性及受体的功能与分布而受到临床广泛的重视，也称之为“活体生化显像”。可以说，PET的出现使得医学影像技术达到了一个崭新的水平，使无创伤性的、动态的、定量评价活体组织或器官在生理状态下及疾病过程中细胞代谢活动的生理、生化改变，获得分子水平的信息成为可能，这是目前其他任何方法所无法实现的。因此，在发达国家，PET广泛应用于临床，已成为肿瘤、冠心病和脑部疾病这三大威胁人类生命疾病诊断和指导治疗的最有效手段。
免疫-正电子发射断层显像技术(Immuno-PET)是用于体内追踪和定量单克隆抗体(mAb)的新兴方法，其有效地组合了PET的高灵敏度和mAb的高特异性，对于疾病的诊断具有积极的意义。对于放射性核素标记抗体这一技术点来说，找到匹配的、具有合适的半衰期的核素，且核素标记抗体后不能影响抗体的特异性、靶向性，标记产物在体内外具有良好的稳定性、较高的放射性化学纯度，PET显像时能准确观察药物在体内的代谢情况，成像效果良好等等，这些均是获得理想的放射性核素标记抗体需要综合考虑与解决的难题。
目前，抗体的放射性核素标记方法存在以下缺点：
1、需要从不同的供应商手中分别购买不同的原料，在场地现场对该原料进行分装、配制，耗时较长，原料供应不稳定；
2、有些放射性核素的半衰期较短，合成和纯化必须快速和有效，同时对运输过程中保存条件的要求也较高。
3、配比的准确性难以把握，收率不稳定，产品质量不稳定。
发明内容
为了克服现有放射性核素标记抗体的技术缺陷，本发明开发了一种用于放射性核素标记抗体的试剂盒，为放射性抗体药物的制备开创性的提供了一种简易方便的方法。这种方法具有操作简便，重复性好，标记率高以及成本相对较低等特点。
本发明的目的通过以下技术方案得以实现：
通过本发明的试剂盒制备一种放射性核素标记的抗体药物，其结构式如式Ⅰ所示：
具体地说，本发明提供了一种用于制备放射性核素标记抗体的试剂盒，其中试剂盒包括：
-a)第一小瓶：抗体-螯合剂官能化分子，所述抗体-螯合剂官能化分子为标记前体；
-b)第二小瓶：缓冲液，所述缓冲液能够使溶液的pH值保持恒定；
-c)第三小瓶：pH调节剂，所述pH调节剂用来调节反应体系的pH值；
-d)第四小瓶：溶媒，所述溶媒用来活化纯化柱；
-还包含纯化柱、无菌滤膜、注射器、使用说明书；
其中，抗体-螯合剂官能化分子为溶液形式，所述溶液为生理盐水、醋酸盐、磷酸盐中的任意一种，优选醋酸盐。
在本发明优选的实施方式中，抗体选自KN035、Denosumab、Ipilimumab、Avastin、Herceptin中的任意一种；螯合剂选自DFO、NOTA、DOTA、DTPA及其衍生物中的任意一种；放射性核素选自64Cu、67Ga、68Ga、89Zr中的任意一种。
进一步地，缓冲液可以选自pH＝5.0～8.0的醋酸盐、HEPES缓冲液、柠檬酸盐缓冲液中的一种或几种，优选pH＝7.0的醋酸盐缓冲液；pH调节选自碳酸盐、碳酸氢盐中的任意一种或几种，优选pH调节剂为碳酸钠溶液；纯化柱为凝胶脱盐柱，优选凝胶脱盐柱为PD10柱；溶媒为醋酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、生理盐水中的任意一种或几种，优选溶媒为醋酸盐缓冲液。
一种用于制备上述放射性核素标记抗体药物的试剂盒，如图1所示，其结构分为上下两层：下层为一层格架，格架上放置第一～第四小瓶，格架采用海绵材质制成；上层放置纯化柱、无菌滤膜、注射器、使用说明书；盒体四周充满海绵作为缓冲材料。
一种用于制备上述放射性核素标记抗体药物的试剂盒，每5～10mCi放射性核素对应的抗体-螯合剂官能化分子质量为1～5mg；每1～5mg抗体-螯合剂官能化分子对应的缓冲液体积为1～5ml。
一种利用上述试剂盒制备放射性核素标记抗体药物的方法，步骤为：首先，将放射性核素溶液注射入缓冲液中，通过pH调节剂微调pH为5.0～8.0；其次，向其中加入抗体-螯合剂官能化分子溶液，轻轻晃匀，静置反应10～120min；最后，将反应液经过纯化柱、无菌滤膜，收集流出液，即得放射性核素标记的抗体。
一种放射性核素标记的抗体药物在PET显像剂制备中的应用。
本发明的有益效果：
在本发明提供的技术方案中，试剂盒内配备了用于制备放射性核素标记抗体药物的各种试剂、其准确用量以及相应的纯化工具，因而能够直接完成对抗体的核素标记，而无需像现有技术那样另行单独购买、配制所需原料，工艺条件更稳定。
通过本发明的试剂盒制备的放射性核素标记的抗体，标记率≥65％，纯化后放射性化学纯度≥90％。
使用本发明提供的试剂盒得到的放射性核素标记的抗体药物，其体外稳定性较高，PET显像特异性强，且成像分辨率较高，完全能满足PET显像剂的要求。
附图说明
图1为试剂盒的上层、下层结构示意图。
图2为本发明实施例1中[89Zr]-Df-Bz-NCS-KN035在猴子体内不同时间生物分布的PET显像。
图3为本发明实施例1中[89Zr]-Df-Bz-NCS-KN035给药24h时在不同类型肿瘤模型鼠的PET显像。
具体实施方式
为了使本发明的内容更容易被清楚地理解，下文结合具体实施例对本发明的内容做进一步详细地说明，所述的实施例目的仅用于说明和描述本发明当前的最佳模式，但本发明的保护范围不以任何方式受此处所述实施例的限制。
本发明实施例部分涉及的试剂均为市售商品，其中，抗体KN035由苏州康宁杰瑞生物科技有限公司提供。
实施例1：
1)标记前体制备
取浓度为0.1mol/L pH＝8.4的NaHCO3溶液稀释抗体KN035的水溶液，使KN035浓度为10mg/mL，再用0.1mol/L的Na2CO3溶液调节pH＝9.0；然后向其中加入浓度为2mol/mL的螯合剂Df-Bz-NCS的DMSO溶液，使Df-Bz-NCS与KN035的摩尔比为5：1，混合后，在37℃下反应60min，即得标记前体Df-Bz-NCS-KN035粗品。
将得到的粗品采用醋酸钠淋洗的PD10柱纯化，纯化后，待用。
2)试剂盒组成
a.第一小瓶：含Df-Bz-NCS-KN035 3mg
b.第二小瓶：含pH＝6.5的醋酸-醋酸钠缓冲液5ml
c.第三小瓶：含碳酸钠溶液1ml
d.第四小瓶：含醋酸-醋酸钠缓冲液50ml
还包含PD10柱1个、无菌滤膜1个、注射器4个、使用说明书。
3)试剂盒的使用
a.将5mCi 89Zr溶液注射入醋酸-醋酸钠缓冲液中，通过碳酸钠溶液微调pH为6.8～7.2；
b.向其中加入Df-Bz-NCS-KN035溶液，轻轻晃匀，静置反应30min；HPLC检测标记率70％。
c.使用醋酸-醋酸钠缓冲液淋洗PD10柱；将反应液经过纯化柱、无菌滤膜，收集含蛋白的流出液，即得[89Zr]-Df-Bz-NCS-KN035。
将标记产物[89Zr]-Df-Bz-NCS-KN035在室温下放置48h后，放射性化学纯度为96％；将其分别置于小鼠血清和生理盐水中，于37℃水浴箱中孵育48h后，放射性化学纯度分别为96％和96％，表明其具有良好的体内外稳定性。
4)试剂盒标记产物的PET显像应用
A)猴子体内PET显像实验：
a.猴子上床固定：将已经预麻的猴子头部放在扫描床上，使其对准麻醉出口，再将该猴子的头部和身子放直、四肢分开，用医用胶带将其四肢固定，记录好猴子的摆位；
b.建大隐静脉通道：用皮筋包裹猴子大腿，待猴子的血管充盈后，扎进建通道所用的含注射用水的胰岛素针；
c.换针、注射：取实施例1中的标记产物[89Zr]-Df-Bz-NCS-KN035，将建立大隐静脉通道的含注射用水的胰岛素针换成含有[89Zr]-Df-Bz-NCS-KN035的胰岛素针，按照每只1-2mCi的剂量，注射入猴子体内；
d.打开镭射、定位，并进行扫描：镭射开启后进行定位，对猴子的全身进行扫描，并获得如图2所示的不同时间的猴子PET扫描图。
B)分别对MB-231、A549、SKOV3、LNCaP肿瘤模型鼠进行显像实验：
a.小鼠上床固定：将已经预麻的小鼠头部放在扫描床上，使其对准麻醉出口，再将该小鼠的头部和身子放直、四肢分开，用医用胶带将其四肢固定，记录好小鼠的摆位；
b.建尾静脉通道：用浸润有温水的纱布包裹小鼠尾巴，待小鼠的血管充盈后，扎进建通道所用的含注射用水的胰岛素针；
c.换针、注射：取实施例1中的标记产物[89Zr]-Df-Bz-NCS-KN035，将建立尾静脉通道的含注射用水的胰岛素针换成含有[89Zr]-Df-Bz-NCS-KN035的胰岛素针，按照每只100μci的剂量，注射入小鼠体内；
d.打开镭射、定位，并进行扫描：镭射开启后进行定位，对小鼠的全身进行扫描，并获得图3所示的小鼠PET扫描图。
经过上述两组实验可知，图1能够清晰反应本实施例的标记产物在猴子体内的分布代谢情况，显像分辨率高；图2标记产物能特异性对肿瘤进行显像，成像效果良好，并且由于人和小鼠使用PET显像剂时无种属差异，所以也可显现出本实施例的标记产物[89Zr]-Df-Bz-NCS-KN035应用于人体的优越性能。
实施例2：
1)标记前体制备
在磷酸盐缓冲液(PBS)中，取螯合剂DOTAGA与抗体Denosumab的摩尔比为10：1，37℃下反应2h，即得标记前体Denosumab-DOTAGA粗品。
将得到的粗品采用生理盐水淋洗的PD10柱纯化，纯化后，待用。
2)试剂盒的组成
a.第一小瓶：含Denosumab-DOTAGA 1mg
b.第二小瓶：含pH＝5.0的醋酸钠缓冲液3ml
c.第三小瓶：含碳酸氢钠溶液1ml
d.第四小瓶：含生理盐水缓冲液50ml
还包含Hitrap Desalting脱盐柱1个、无菌滤膜1个、注射器4个、使用说明书。
3)试剂盒的使用
a.将5mCi 64Cu溶液注射入醋酸-醋酸钠缓冲液中，通过碳酸氢钠溶液微调pH为5.0～5.5；
b.向其中加入Denosumab-DOTAGA溶液，轻轻晃匀，静置反应60min；HPLC检测标记率66％。
c.使用生理盐水淋洗Hitrap Desalting脱盐柱，使其活化；将反应液经过纯化柱、无菌滤膜，收集流出液，即得[64Cu]-DOTAGA-Denosumab。
将标记产物[64Cu]-DOTAGA-Denosumab在室温保存12h后，其放射性化学纯度93％；将其置于小鼠血清和生理盐水中，于37℃水浴箱中孵育12h后，放射性化学纯度分别为92％和92％，表明其体内外稳定性极好。
4)试剂盒标记产物的PET显像应用
显像实验与实施例1相同，通过两组实验反映了本实施例的标记产物在猴子体内的分布代谢情况，显像分辨率高；同时该标记产物也能特异性对肿瘤进行显像，成像效果良好。
实施例3：
1)标记前体制备
取浓度为0.1mol/L pH＝8.4的NaHCO3溶液溶解抗体Ipilimumab，使Ipilimumab浓度为10mg/mL，再用0.1mol/L的Na2CO3溶液调节pH＝9.0；然后向其中加入浓度为2mol/mL的螯合剂Df-Bz-NCS的DMSO溶液，使Df-Bz-NCS与Ipilimumab的摩尔比为5：1，混合后，在37℃下反应60min，即得标记前体Df-Bz-NCS-Ipilimumab粗品。
将得到的粗品采用醋酸钠淋洗的PD10柱纯化，纯化后，待用。
2)试剂盒的组成
a.第一小瓶：含Df-Bz-NCS-Ipilimumab 2mg
b.第二小瓶：含pH＝7.0的柠檬酸钠缓冲液5ml
c.第三小瓶：含碳酸钠溶液1ml
d.第四小瓶：含柠檬酸钠缓冲液50ml
还包含PD10柱1个、无菌滤膜1个、注射器4个、使用说明书。
3)试剂盒的使用
a.将7mCi 89Zr溶液注射入柠檬酸钠缓冲液中，通过碳酸钠溶液微调pH为7.0；
b.向其中加入Df-Bz-NCS-Ipilimumab溶液，轻轻晃匀，静置反应50min；HPLC检测标记率68％。
c.使用柠檬酸缓冲液淋洗PD10柱，使其活化；将反应液经过纯化柱、无菌滤膜，收集含蛋白的流出液，即得[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab。
将标记产物Ipilimumab在室温保存48h后，其放射性化学纯度95％；将其置于小鼠血清和生理盐水中，于37℃水浴箱中孵育48h后，放射性化学纯度分别为95％和95％，表明其具有良好的体内外稳定性。
4)试剂盒标记产物的PET显像应用
显像实验与实施例1相同，通过两组实验反映了本实施例的标记产物在猴子体内的分布代谢情况，显像分辨率高；同时该标记产物也能特异性对肿瘤进行显像，成像效果良好。
实施例4：
1)标记前体制备
取1.0mL 6.0mg/mL抗体Avastin溶液，向其中加入0.5mL 0.1mol/L的NaHCO3溶液，调pH＝8.0～8.5，向其中加入螯合剂NCS-Bz-DTPA的DMF溶液，NCS-Bz-DTPA与Avastin摩尔比为8：1。室温25℃反应2h，即得标记前体DTPA-Bz-NCS-Avastin粗品。
将得到的粗品采用生理盐水淋洗的PD10柱纯化，纯化后，待用。
2)试剂盒的组成
a.第一小瓶：含DTPA-Bz-NCS-Avastin 3mg
b.第二小瓶：含pH＝5.5的HEPES缓冲液4ml
c.第三小瓶：含碳酸钠溶液1ml
d.第四小瓶：含磷酸盐缓冲液50ml
还包含PD10柱1个、无菌滤膜1个、注射器4个、使用说明书。
3)试剂盒的使用
a.将8mCi 68Ga溶液注射入HEPES缓冲液中，通过碳酸钠溶液微调pH为5.5；
b.向其中加入DTPA-Bz-NCS-Avastin溶液，轻轻晃匀，静置反应20min；HPLC检测标记率65％。
c.使用磷酸盐缓冲液淋洗PD10柱，使其活化；将反应液经过纯化柱、无菌滤膜，收集含蛋白的流出液，即得[68Ga]-DTPA-Bz-NCS-Avastin。
将标记产物[68Ga]-DTPA-Bz-NCS-Avastin在室温保存48h内，其放射性化学纯度92％；将其置于小鼠血清和生理盐水中，于37℃水浴箱中孵育48h后，放射性化学纯度分别为92％和92％，表明其具有良好的体内外稳定性。
4)试剂盒标记产物的PET显像应用
显像实验与实施例1相同，通过两组实验反映了本实施例的标记产物在猴子体内的分布代谢情况，显像分辨率高；同时该标记产物也能特异性对肿瘤进行显像，成像效果良好。
实施例5：
1)标记前体制备
在pH＝8.5～9.0的磷酸盐缓冲液中，取螯合剂NCS-Bz-NOTA与抗体Herceptin的摩尔比为6：1，0～5℃下反应3h，即得标记前体NOTA-Bz-NCS-Herceptin粗品。
将得到的粗品采用磷酸盐淋洗的PD10柱纯化，纯化后，待用。
2)试剂盒的组成
a.第一小瓶：含NOTA-Bz-NCS-Herceptin 5mg
b.第二小瓶：含pH＝5.5的HEPES缓冲液5ml
c.第三小瓶：含碳酸氢钠溶液1ml
d.第四小瓶：含生理盐水50ml
还包含PD10柱1个、无菌滤膜1个、注射器4个、使用说明书。
3)试剂盒的使用
a.将10mCi 64Cu溶液注射入HEPES缓冲液中，通过碳酸氢钠溶液微调pH为5.5～6.0；
b.向其中加入NOTA-Bz-NCS-Herceptin溶液，轻轻晃匀，静置反应90min；HPLC检测标记率68％。
c.使用生理盐水淋洗PD10柱，使其活化；将反应液经过纯化柱、无菌滤膜，收集含蛋白的流出液，即得[64Cu]-NOTA-NCS-Bz-Herceptin。
将标记产物[64Cu]-NOTA-NCS-Bz-Herceptin在室温保存12h内，其放射性化学纯度90％；将其置于小鼠血清和生理盐水中，于37℃水浴箱中孵育12h后，放射性化学纯度分别为90％和90％，表明其具有良好的体内外稳定性。
4)试剂盒标记产物的PET显像应用
显像实验与实施例1相同，通过两组实验反映了本实施例的标记产物在猴子体内的分布代谢情况，显像分辨率高；同时该标记产物也能特异性对肿瘤进行显像，成像效果良好。

Claims (10)

1.一种用于放射性核素标记抗体的试剂盒，包括：
-a）第一小瓶：抗体-螯合剂官能化分子，所述抗体-螯合剂官能化分子为标记前体；
-b）第二小瓶：缓冲液，所述缓冲液能够使溶液的pH值保持恒定；
-c）第三小瓶：pH调节剂，所述pH调节剂用来调节反应体系的pH值；
-d）第四小瓶：溶媒，所述溶媒用来活化纯化柱；
-还包含纯化柱、无菌滤膜、注射器、使用说明书；其中，抗体-螯合剂官能化分子为溶液形式，所述溶液为生理盐水、醋酸盐、磷酸盐中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的一种放射性核素标记的抗体试剂盒，其特征在于，所述放射性核素选自64Cu、67Ga 、68Ga、89Zr中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的一种放射性核素标记的抗体试剂盒，其特征在于，所述抗体选自KN035、Denosumab（狄诺塞麦）、Ipilimumab（易普利姆玛）、Avastin（阿瓦斯汀）、Herceptin（赫赛汀）中的任意一种；所述螯合剂选自DFO、NOTA、DOTA、DTPA及其衍生物中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的一种放射性核素标记的抗体试剂盒，其特征在于，所述缓冲液为pH=5.0~8.0的醋酸盐、HEPES缓冲液、柠檬酸盐缓冲液中的任意一种或几种。
5.根据权利要求1所述的一种放射性核素标记的抗体试剂盒，其特征在于，所述pH调节剂选自碳酸盐、碳酸氢盐中的任意一种或几种。
6.根据权利要求1所述的一种放射性核素标记的抗体试剂盒，其特征在于，所述溶媒为醋酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、生理盐水中的任意一种或几种。
7.根据权利要求1所述的一种放射性核素标记的抗体试剂盒，其特征在于，所述纯化柱为凝胶脱盐柱。
8.根据权利要求1所述的一种放射性核素标记的抗体试剂盒，其特征在于，每5~10mCi放射性核素对应的抗体-螯合剂官能化分子质量为1~5mg；每1~5mg抗体-螯合剂官能化分子对应的缓冲液体积为1~5ml。
9.一种使用权利要求1-8所述的一种放射性核素标记的抗体试剂盒的方法，其特征在于，首先，将放射性核素溶液注射入缓冲液中，通过pH调节剂微调pH为5.0~8.0；其次，向其中加入抗体-螯合剂官能化分子溶液，轻轻晃匀，静置反应10~120min；最后，将反应液经过溶媒活化过的纯化柱、无菌滤膜，收集流出液，即得放射性核素标记的抗体。
10.一种权利要求1所述的用于放射性核素标记抗体的试剂盒在PET-CT显像剂制备中的应用。
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