CN104321084A - 用于制备放射性药物的试剂盒和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制备放射性药物(8)的试剂盒(1)，其包括：-阳离子交换筒(2)，-反应小瓶(3)，其含有标记前体，-溶解小瓶(4)，其含有溶剂，-洗脱小瓶(5)，其含有包含食盐(NaCl)和盐酸(HCl)的无菌溶液，-缓冲盐。本发明还涉及制备放射性药物(8)的方法。

Description

用于制备放射性药物的试剂盒和方法
本发明涉及用于制备放射性药物的试剂盒和方法。
几十年来，用于医学诊断的成像方法从某种程度上来说是常见的。在这些方法中的某些(例如正电子发射谱法(PET)或单光子发射计算机断层摄影术(SPECT))中，将肽类(例如依度曲肽(Edotreotid)(DOTATOC))用放射性核素(例如68镓)标记并且用作放射性药物(也称为示踪物)。放射性药物在人体内形成特定的受体，其尤其在癌细胞处过量表达。借助成像方法，可以确定68镓的增加的β+衰变并对其定位。根据[I.Velikyan：Synthesis，Characterisation andApplication of68Ga-labelledMacromolecules(68Ga标记的大分子的合成、表征和应用)，学位论文，Uppsala大学，2005]，同位素68镓以67.629分钟的半衰期衰变，89％涉及发射最大1.9MeV的正电子，并且11％涉及俘获电子，两者均衰变为稳定的同位素68锌。在核医学应用中，放出的正电子在几毫米后遇到电子，并且与该电子湮灭，成为两个各具511keV的光子，此时两个光子以接近180°的彼此夹角从湮灭的位置被放射。通过适当的探测器探测放射的光子，并且通过若干探测结果的再现，相当准确地确定湮灭的位置。
由于68镓的半衰期短，放射性药物不能被长期维持，而是必须在意图使用之前的较短的时间被制备。
通过所谓的镓-68-发生器，其也称为68Ge/68Ga发生器，由68锗产生68镓。68锗具有270.8天的半衰期，并且衰变为68镓。其在发生器中富集，直到由其自身衰变所限定的浓度。借助被进料至发生器中的仅洗脱镓而不洗脱锗的溶剂，将形成的68镓从母体核素68锗的固定相中分离。
在已知方法中，为了洗脱，使用当量浓度为0.05N至0.4N的盐酸。此时洗脱体积在5ml至10ml之间。洗出液是与之相应的盐酸，并且不能直接用于肽的标记。
对于此问题，已知不同的解决方式。
在阴离子浓缩法中，将洗出液掺入大体积的浓盐酸，将68Ga通过阴离子交换剂捕获，并随后用水洗脱到HEPES-缓冲溶液(2-(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基)-乙磺酸)中，用于例如肽的标记。在此方法中，需要随后的对产物的纯化，也就是说，分离不想要的物质。此外，必须用大量盐酸操作。
还已知的是组合阳离子/阴离子浓缩法，在此方法中，使用两个不同的筒，用于阳离子交换(SCX-强阳离子交换剂)和用于阴离子交换(SAX-强阴离子交换剂)。
在阳离子浓缩法中，68镓被保留在阳离子交换剂上，并随后用丙酮/盐酸溶液洗脱。所得的产物因此含有丙酮，其必须在用于人体之前通过在高于90℃的温度下蒸馏而移除。为了检验丙酮完全被移除，需要加强的质量控制，例如借助气相色谱仪。
本发明基于以下任务：提供一种试剂盒(Satz)，也称为试剂盒(Kit)，用于放射性药物的改进的制备，以及提供一种相应的改进的方法。
根据本发明，通过一种具有权利要求1的特征的试剂盒和一种具有权利要求13的特征的方法，解决了该任务。
发明的优选实施方案是从属权利要求的对象。
根据本发明的试剂盒包括：
-无菌的阳离子交换筒(SCX筒)，
-反应小瓶，其含有标记前体，特别是冻干的标记前体，
-溶解小瓶，其含有溶剂，例如无菌的由乙酸和盐酸形成的水溶液，
-洗脱小瓶，其含有无菌的食盐/盐酸溶液，
-缓冲盐。
小瓶也可以称为安瓿或隔膜瓶。
缓冲盐可以例如含在反应小瓶中或溶解小瓶中。
反应小瓶的内容物优选是冻干的。
在反应小瓶中，可以提供附加的冻干的抗坏血酸或其他合适的稳定剂。稳定剂防止在放射性药物的使用期间被标记物质的辐解分解。
作为缓冲盐，可以使用例如乙酸铵或乙酸钠。
试剂盒如下使用：
68Ge/68Ga发生器提供对标记而言所需的68镓。借助盐酸，例如浓度为0.1mol/l的盐酸，对68Ge/68Ga发生器进行洗脱。以这种方式，洗脱68镓。将发生器洗出液进料至SCX筒。作为SCX筒，可以使用例如硅胶系(基于二氧化硅的)筒。SCX筒例如用1ml浓度为5.5mol/l的盐酸和10ml水预先调节。用来自溶解小瓶的溶剂将在反应小瓶中的优选冻干的混合物溶解。随后，借助来自洗脱小瓶的溶液，对SCX筒进行洗脱，进入反应小瓶中。
可以将在反应小瓶中产生的反应溶液任选地加热到90℃至100℃，例如，在5分钟至15分钟、特别是七分钟的时间段内，以加速反应，由此，68镓与用于形成示踪物的标记前体结合。同样，反应也可以在室温下完成，此时可能相应地需要较长的时间。
未结合的68镓的浓度优选低于5％。示踪物的放射化学纯度高于95％。反应混合物不含有有毒的或令人担心的物质，从而不需要随后的纯化。在任选进行的无菌过滤之后，放射化学收率为约82％(n.d.c.-非衰变修正的(non decay corrected)-无衰变修正(nicht zerfallskorrigiert))。
在反应结束时，可以通过添加无菌的磷酸盐缓冲剂，例如，2ml磷酸钠1mmol/ml Na+，0.6mmol/ml PO4 3-，pH＝7.0，将放射性药物中和。
随后，可以进行薄层色谱质量检查。这样生产的示踪物随后可以不经进一步的纯化，用作放射性药物。
根据本发明的试剂盒可以在临床实践中可常规用于68Ga标记法。根据本发明的试剂盒减少了在68Ga-洗出液的纯化和浓缩程序中用浓盐酸操作。可得到的最终产物(示踪物)可以具有高纯度和约80％至95％的高收率。由此同样可以避免丙酮或其他有机溶剂或化合物如2-(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基)-乙磺酸(HEPES)的使用。以这种方式，相对于由现有技术已知的方法，也取消了对于完全移除丙酮的证明，从而不需要加强的质量检查，例如，通过气相色谱仪完成的质量检查。以这种方式，可以制备试剂盒：其可以以相对简单的方式通过向冻干的混合物添加溶液由医疗人员使用，而不需要昂贵的实验室设备。
所得的示踪物比由现有技术已知的示踪物更长时间地稳定，从而可以制备用于多名患者的标记及检查的多剂量制剂。
在本发明的一个实施方案中，反应小瓶含有冻干的由乙酸钠和配体-缀合的肽组成的混合物，所述配体-缀合的肽例如DOTA-(1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸)或NODAGA-缀合的肽，特别是DOTATOC(依度曲肽)或DOTATATE(DOTA-[Tyr3]奥曲肽酸(Octreotat))。这样构成的示踪物尤其可以用于借助正电子发射断层摄影术的神经内分泌肿瘤的诊断。
原则上，可以使用乙酸铵代替乙酸钠，但是乙酸钠更好地适合于冻干。
在本发明的一个实施方案中，反应小瓶含有：
-最多1mg，优选15μg至100μg的缀合的肽，
-20mg至40mg，优选27.6mg缓冲盐，特别是乙酸钠，
-最多100mg，优选最多5mg L-抗坏血酸
在本发明的一个实施方案中，溶解小瓶含有：
-1ml至10ml水，以及这样的量的盐酸和乙酸：使得由反应小瓶的内容物、来自溶解小瓶的溶剂、以及用于洗脱SCX筒的洗脱小瓶的溶液组成的溶液的pH值位于3至4之间。
在本发明的一个实施方案中，溶解小瓶含有：
-1ml至10ml，优选1ml至3ml水
-2μl至10μl，优选6.73μl浓盐酸
-2μl至10μl，优选4μl至8μl乙酸
在本发明的一个实施方案中，洗脱小瓶含有0.25ml至3ml、优选0.5ml洗脱溶液，所述洗脱溶液由5mol/l氯化钠和5.5mol/l盐酸以10μl至100μl、优选25μl 5.5mol/l盐酸/ml 5mol/l氯化钠组成。优选用0.5ml的NaCl/HCl洗脱溶液洗脱SCX筒。
根据本发明的用于制备放射性药物的方法包括以下步骤：
-借助盐酸，从68Ge/68Ga发生器获得包含68镓的发生器洗出液，
-将发生器洗出液进料至阳离子交换筒，在其中，68镓被保留，
-将发生器洗出液的通过物(Durchlauf)从阳离子交换筒分离，
-借助包含食盐和盐酸的溶液将68镓从阳离子交换筒洗脱，并且将68镓进料至由标记前体和乙酸钠组成的混合物中。
在一个实施方案中，该方法可以借助根据本发明的试剂盒实施。
以下借助附图更详细地描述本发明的实施例。
其中：
图1 显示了用于制备放射性药物的试剂盒的示意图，且
图2 显示了借助该试剂盒制备放射性药物的安排。
在所有图中，对相互对应的部件提供相同的标记。
图1显示了用于制备放射性药物的试剂盒1的示意图。试剂盒1包括：
-阳离子交换筒2，
-反应小瓶3，其含有包含标记前体和缓冲盐的混合物，
-溶解小瓶4，其含有溶剂，
-洗脱小瓶5，其含有包含食盐NaCl和盐酸HCl的无菌溶液。
作为标记前体，在反应小瓶3中含有DOTA-或NODAGA-缀合的肽，特别是DOTATOC或DOTATATE。
在反应小瓶3中的混合物是冻干的。
在反应小瓶3中的混合物任选地含有抗坏血酸C6H8O6或其他自由基捕获剂。
所述溶剂优选为由乙酸C2H4O2和盐酸HCl构成的水溶液。
作为缓冲盐，提供乙酸铵CH3COONH4或乙酸钠C2H3NaO2。
阳离子交换筒2可以用盐酸HCl和水H2O、特别是用1ml浓度为5.5mol/l的盐酸HCl和10ml水H2O预先调节。
反应小瓶3含有：
-最多1mg，优选15μg至100μg的缀合的肽，
-20mg至40mg，优选27.6mg缓冲盐，特别是乙酸钠C2H3NaO2，
-最多100mg，优选最多5mg L-抗坏血酸C6H8O6
溶解小瓶4含有：
-ml至10ml，优选1ml至3ml水H2O
-2μl至10μl，优选6.73μl浓盐酸HCl
-2μl至10μl，优选4μl至8μl乙酸C2H4O2。
洗脱小瓶5含有0.25ml至3ml的量的洗脱溶液，所述洗脱溶液由5mol/l氯化钠NaCl和5.5mol/l盐酸HCl以10μl至100μl、优选25μl 5.5mol/l盐酸HCl/ml 5mol/l氯化钠NaCl组成。
试剂盒1可以附加包括含有中和缓冲剂、特别是磷酸钠缓冲剂的小瓶。
图2显示了借助该试剂盒1制备放射性药物8的安排。
68Ge/68Ga发生器6提供用于标记所必需的68镓。借助盐酸HCl，例如浓度为0.1mol/l的盐酸HCl，对68Ge/68Ga发生器6进行洗脱。以此方式，68镓被洗脱并保留在阳离子交换筒2上。将发生器洗出液进料至阳离子交换筒2。0.1mol/l HCl的通过物，可能与痕量的母体核素68锗一起，被单独收容在废物收集容器9中，并相应地根据法律规定被清除。用来自溶解小瓶4的溶剂溶解反应小瓶3中的冻干的混合物。随后，借助来自洗脱小瓶5的溶液，对阳离子交换筒2进行洗脱，进入反应小瓶3中。
可以将在反应小瓶3中产生的反应溶液任选地加热到90℃至100℃，例如，在5分钟至15分钟、特别是七分钟的时间段内，以加速反应，由此，68镓与用于形成也称作示踪物的放射性药物8的标记前体结合。同样，反应也可以在室温下完成，此时它相应地需要较长的时间。
在反应结束时，可以添加无菌的磷酸盐缓冲剂。
任选地，可以借助无菌过滤器7过滤反应产物。
这样制得的示踪物可以随后用作放射性药物8。
标记清单
1 试剂盒
2 阳离子交换筒
3 反应小瓶
4 溶解小瓶
5 洗脱小瓶
6 68Ge/68Ga发生器
7 无菌过滤器
8 放射性药物
9 废物收集容器

Claims (13)

1.用于制备放射性药物(8)的试剂盒(1)，所述试剂盒(1)包括：
-阳离子交换筒(2)，
-反应小瓶(3)，其含有标记前体，
-溶解小瓶(4)，其含有溶剂，
-洗脱小瓶(5)，其含有包含食盐(NaCl)和盐酸(HCl)的无菌溶液，
-缓冲盐。
2.根据权利要求1的试剂盒(1)，其特征在于，所述缓冲盐含在所述反应小瓶(3)中或所述溶解小瓶(4)中。
3.根据权利要求1或2中任一项的试剂盒(1)，其特征在于，含有配体-缀合的肽，作为标记前体。
4.根据权利要求3的试剂盒，其特征在于，含有DOTA-或NODAGA-缀合的肽，特别是DOTATOC或DOTATATE，作为配体-缀合的肽。
5.根据权利要求1至3中任一项的试剂盒(1)，其特征在于，所述反应小瓶(3)的内容物是冻干的。
6.根据权利要求1至5中任一项的试剂盒(1)，其特征在于，在所述反应小瓶(3)中含有抗坏血酸(C6H8O6)。
7.根据权利要求1至6中任一项的试剂盒(1)，其特征在于，所述溶剂为由乙酸(C2H4O2)和盐酸(HCl)构成的水溶液。
8.根据权利要求1至7中任一项的试剂盒(1)，其特征在于，提供乙酸铵(CH3COONH4)或乙酸钠(C2H3NaO2)作为缓冲盐。
9.根据权利要求3至8中任一项的试剂盒(1)，其特征在于，所述反应小瓶(3)含有：
-最多1mg，优选15μg至100μg的所述缀合的肽，
-20mg至40mg，优选27.6mg缓冲盐，特别是乙酸钠(C2H3NaO2)，
-最多100mg，优选最多5mg L-抗坏血酸(C6H8O6)。
10.根据权利要求7至9中任一项的试剂盒(1)，其特征在于，所述溶解小瓶(4)含有：
-ml至10ml，优选1ml至3ml水(H2O)
-2μl至10μl，优选6.73μl浓盐酸(HCl)
-2μl至10μl，优选4μl至8μl乙酸(C2H4O2)。
11.根据权利要求1至10中任一项的试剂盒(1)，其特征在于，所述洗脱小瓶(5)含有0.25ml至3ml洗脱溶液，所述洗脱溶液由5mol/l氯化钠(NaCl)和5.5mol/l盐酸(HCl)以10μl至100μl、优选25μl 5.5mol/l盐酸(HCl)/ml 5mol/l氯化钠(NaCl)组成。
12.根据权利要求1至11中任一项的试剂盒(1)，所述试剂盒(1)还包括含有中和缓冲剂特别是磷酸钠缓冲剂的小瓶。
13.用于制备放射性药物(8)的方法，所述方法包括以下步骤：
-借助盐酸(HCl)，从68Ge/68Ga发生器(6)获得包含68镓的发生器洗出液，
-将所述发生器洗出液进料至阳离子交换筒(2)，68镓被保留在所述阳离子交换筒(2)中，
-将所述发生器洗出液的通过物从所述阳离子交换筒(2)分离，
-借助包含食盐(NaCl)和盐酸(HCl)的溶液将68镓从阳离子交换筒(2)洗脱，并且进料至由标记前体和乙酸钠(C2H3NaO2)组成的混合物中。
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