JP2015516457A - 放射性医薬品の製造用キット及び製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、陽イオン交換カートリッジ（２）と、マーカー前駆体を備える反応バイアル（３）と、溶媒を備える溶液バイアル（４）と、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）及び塩酸（ＨＣｌ）を含む無菌液を備える溶離バイアル（５）と、緩衝塩とを含む、放射性医薬品（８）の製造用キット（１）に関する。さらに、本発明は、放射性医薬品（８）の製造方法に関する。

Description

本発明は、放射性医薬品の製造用キット及び製造方法に関する。

医療診断用の撮像方法は、数十年間、部分的に使用されている。これらの方法（例えば、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮影法（ＳＰＥＣＴ））のいくつかにおいては、ペプチド（例えば、エドトレオチド（ＤＯＴＡＴＯＣ））が放射性核種（例えば、^６８ガリウム）でマーキング（標識）され、トレーサーとしても知られる放射性医薬品として使用される。人体において、放射性医薬品は、特に、腫瘍細胞の場合に過剰発現する特定のレセプターに結合する。撮像方法により、^６８ガリウムのベータプラス崩壊の増加を検出して見つけることができる。［Ｉ．Velikyan: Synthesis, Characterisation and Application of ⁶⁸Ga-labelled Macromolecules. Dissertation, University of Uppsala, 2005］によると、^６８ガリウム同位体は、６７．６２９分の半減期をもつ安定な^６８亜鉛同位体に減衰し、減衰の８９％が、最大で１．９ＭｅＶをもつ陽電子の放射に関連し、１１％が電子捕獲に関連する。核医学応用において、放射された陽電子は、数ミリメートル後の電子に衝突し、共にそれらは放射して各々５１１ｋｅＶをもつ２つの光子を形成する。２つの光子は、それらの間の１８０°に近い角度で消滅サイトから放射される。放射された光子は、適切な検出器を用いて確認することができ、いくつかの検出事象を再構成することにより、消滅の場所を非常に正確に決定することができる。

^６８ガリウムの短い半減期のために、放射性医薬品は、長期間維持されることができないけれども、その使用目的の比較的少し前に調製されなければならない。

^６８ガリウムは、いわゆるガリウム６８ジェネレータ（^６８Ｇｅ／^６８Ｇａジェネレータとも称される）を用いて^６８ゲルマニウムから製造される。^６８ゲルマニウムは、２７０．８日の半減期を有し、^６８ガリウムに崩壊する。これは、ジェネレータにおいて、それ自身の崩壊によって決定される濃度まで蓄積する。生成した^６８ガリウムは、ジェネレータに供給され、ガリウムのみを溶離するがゲルマニウムを溶離しない溶媒を用いて、固定相中の親核種^６８ガリウムから分離される。

既知の方法は、溶離のために０．０５Ｎ〜０．４Ｎの規定度をもつ塩酸を使用し、溶離量は５ｍＬ〜１０ｍＬである。したがって、溶離液は塩化水素であり、直接マーキングするペプチドのために用いることができない。

この問題の解決への様々なアプローチが知られるようになった。

陰イオン性濃度の方法において、溶離液が大量の濃塩酸に加えられ、^６８Ｇａが陰イオン交換体を用いて捕捉され、次に、例えば、ペプチドのマーキングのためのＨＥＰＥＳ緩衝液（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル）−エタンスルホン酸）に水を用いて溶離される。この方法では、製品を後に清浄する必要がある（すなわち、望まれない物質が除去されなければならない）。さらに、当該方法は、多量の塩酸を要求する。

また、陽イオン性／陰イオン性濃度を組み合わせた方法も既知であり、陽イオン交換体（ＳＣＸ−強い陽イオン交換体）及び陰イオン交換体（ＳＡＸ−強い陰イオン交換体）のために２つの異なるカートリッジが用いられる。

陽イオン性濃度の方法において、^６８ガリウムが陽イオン交換体（ＳＣＸ）によって保持され、次に、アセトン／塩酸溶液を用いて溶離される。したがって、このようにして得られる製品はアセトンを含有しており、製品が人体で使用され得る前に、９０℃を超える温度で蒸留によってアセトンが除去されなければならない。アセトンの完全な除去を証明するために、完全な品質検査（例えば、ガスクロマトグラフィーによる）が要求される。

本発明は、放射性医薬品の改善された製造、及びそれに対応して改善された方法のためのキットを作製する問題に基づく。

本発明によれば、当該問題は、請求項１の特徴を有するキット、及び請求項１３の特徴を有する方法によって解決される。

本発明の有利な実施形態は、従属請求項の主題である。

放射性医薬品の製造用キットの概略図である。 キットを用いて放射性医薬品を製造するための配置図である。

本発明によるキットは、
滅菌陽イオン交換カートリッジ（ＳＣＸカートリッジ）と、
マーカー前駆体（特に、凍結乾燥マーカー前駆体）を含有する反応バイアルと、
溶媒（例えば、酢酸及び塩酸の無菌水溶液）を含有する溶液バイアルと、
無菌の塩化ナトリウム／塩酸溶液を含有する溶離バイアルと、
緩衝塩と
を含む。

バイアルは、アンプル又はセプタムフラスコ（septum flask）とも呼ばれ得る。

緩衝塩は、例えば、反応バイアル又は溶液バイアル中に含有され得る。

反応バイアルの内容物は、好ましくは凍結乾燥される。
反応バイアルにおいて、凍結乾燥されたアスコルビン酸又は他の適切な安定剤が更に提供され得る。安定剤は、放射性医薬品の使用中に、マーキングされた物質の放射線分解を防止する。

緩衝塩として、例えば、酢酸アンモニウム又は酢酸ナトリウムが使用され得る。

キットは、以下のようにして使用される。
^６８Ｇｅ／^６８Ｇａジェネレータは、マーキングに必要な^６８ガリウムを供給する。^６８Ｇｅ／^６８Ｇａジェネレータにおける溶離は、例えば、０．１モル／Ｌの濃度の塩酸を用いることによって達成される。この方法において、^６８ガリウムが溶離される。ジェネレータ溶離液は、ＳＣＸカートリッジに供給される。ＳＣＸカートリッジとして、例えば、シリカベースのカートリッジを用いることができる。ＳＣＸカートリッジは、例えば、５．５モル／Ｌの濃度を有する１ｍＬの塩酸及び１０ｍＬの水を用いて予め調整される。反応バイアル中の好ましくは凍結乾燥された混合物は、溶液バイアルからの溶媒を用いて溶解される。次に、ＳＣＸカートリッジは、溶離バイアルからの溶液を用いて反応バイアル中に溶離される。

反応バイアルにおいて形成される反応溶液は、任意に、９０℃〜１００℃に、例えば５〜１５分（特に好ましくは７分）の間加熱され、^６８ガリウムがマーカー前駆体に結合してトレーサーを形成する反応を促進させることができる。反応は、周囲温度で行うことが好都合であることがあり、それに応じてより時間がかかるかもしれない。

結合していない^６８ガリウムの濃度は、好ましくは５％未満である。トレーサーの放射化学的純度は９５％よりも高い。反応混合物は、如何なる毒性物質又は危険物質を含有しないので、それに続く清浄は要求されない。任意の除菌濾過後、放射化学的収率は約８２％である（ｎ．ｄ．ｃ．−非減衰補正）。

反応の終わりに、放射性医薬品は、無菌リン酸塩緩衝剤（例えば、２ｍＬのリン酸ナトリウム、１ミリモル／ｍＬのＮａ^＋、０．６ミリモル／ｍＬのＰＯ_４ ^３−、ｐＨ＝７．０）の添加によって中和され得る。

その後、薄層クロマトグラフィーによる品質検査が行われ得る。次に、このようにして製造されたトレーサーは、更なる清浄を行うことなく、放射性医薬品として使用され得る。

発明されたキットは、臨床診療における^６８Ｇａマーキング法の所定の適用のために用いられ得る。発明されたキットは、清浄処理における濃塩酸の取扱い、及び^６８Ｇａ溶離液の濃縮を低減する。得られる最終製品（トレーサー）は、高純度及び約８０％〜９５％の高収率で利用可能である。さらに、当該キットは、アセトン若しくは他の有機溶媒、又は２−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル）−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）などの化合物の使用を回避することができる。従来技術で公知の方法とは異なり、アセトンが完全に除去されていることを証明する必要がないので、例えば、ガスクロマトグラフを用いた徹底的な品質管理は要求されない。したがって、高価な実験装置を要求することなく、凍結乾燥された混合物に溶液を添加することにより、比較的容易な方法で医療スタッフが利用することができるキットを製造することができる。

得られるトレーサーは、従来技術で公知のトレーサーよりも長時間安定した状態を保つので、数人の患者をマーキング及び検査するための複数回投与製剤を製造することができる。

本発明の１つの実施形態において、反応バイアルは、酢酸ナトリウムと、リガンド共役ペプチド（例えば、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸）共役ペプチド又はＮＯＤＡＧＡ共役ペプチド、特に、ＤＯＴＡＴＯＣ（エドトレオチド）又はＤＯＴＡＴＡＴＥ（ＤＯＴＡ−［Ｔｙｒ^３］オクトレオテート））との乾燥凍結された混合物を含有する。このようにして形成されたトレーサーは、特に、陽電子放射断層撮影法を用いて神経内分泌腫瘍を診断するために使用することができる。

原則として、酢酸ナトリウムの代わりに酢酸アンモニウムを用いることができるが、酢酸ナトリウムは凍結乾燥により適切である。

本発明の他の実施形態において、反応バイアルは、
最大１ｍｇ、好ましくは１５μｇ〜１００μｇの共役ペプチドと、
２０ｍｇ〜４０ｍｇ、好ましくは２７．６ｍｇの緩衝塩、特に酢酸ナトリウムと、
最大１００ｍｇ、好ましくは最大５ｍｇのＬ−アスコルビン酸と
を含有する。

本発明の他の実施形態において、溶液バイアルは、
１ｍＬ〜１０ｍＬの水、並びに反応バイアルの内容物、溶液バイアルからの溶媒、及びＳＣＸカートリッジを溶離するために用いられる溶離バイアルの溶液から構成される溶液が３〜４のｐＨ値を有するような量の塩酸及び酢酸を含有する。

本発明の他の実施形態において、溶液バイアルは、
１ｍＬ〜１０ｍＬ、好ましくは１ｍＬ〜３ｍＬの水と、
２μＬ〜１０μＬ、好ましくは６．７３μＬの濃塩酸と、
２μＬ〜１０μＬ、好ましくは４μＬ〜８μＬの酢酸と
を含有する。

本発明の他の実施形態において、溶離バイアルは、５モル／Ｌの塩化ナトリウムと５．５モル／Ｌの塩酸とから成り、５モル／Ｌの塩化ナトリウム１ｍＬあたり５．５モル／Ｌの塩酸が１０μＬ〜１００μＬ、好ましくは２５μＬである、０．２５ｍＬ〜３ｍＬ、好ましくは０．５ｍＬの溶離液を含有する。ＳＣＸカートリッジは、０．５ｍＬのＮａＣｌ／ＨＣｌ溶離液を用いて好ましくは溶離される。

本発明による放射性医薬品の製造方法は、次の工程：
塩酸によって^６８Ｇｅ／^６８Ｇａジェネレータから^６８ガリウムを含むジェネレータ溶離液を得る工程と、
ジェネレータ溶離液を陽イオン交換カートリッジ（２）に供給し、^６８ガリウムが保持される工程と、
残留するジェネレータ溶離液を陽イオン交換カートリッジ（２）から分離する工程と、
塩化ナトリウム及び塩酸を含む溶液によって陽イオン交換カートリッジから^６８ガリウムを溶離し、マーカー前駆体及び酢酸ナトリウムの混合物に供給する工程と
を含む。

１つの実施形態において、発明されたキットを用いて当該方法を実施することができる。

以下、本発明の典型的な実施形態について、図面を参照してより詳細に説明される。

対応する部分は、全ての図面において同一の参照番号を有する。

図１は、放射性医薬品の製造用キット１の概略図である。キット１は、
陽イオン交換カートリッジ２と、
マーカー前駆体及び緩衝塩を含む混合物を備える反応バイアル３と、
溶媒を備える溶液バイアル４と、
塩化ナトリウムＮａＣｌ及び塩酸ＨＣｌを含む無菌液を備える溶離バイアル５と
を含む。

マーカー前駆体として、ＤＯＴＡ共役ペプチド又はＮＯＤＡＧＡ共役ペプチド、特にＤＯＴＡＴＯＣ又はＤＯＴＡＴＡＴＥが、反応バイアル３中に含有される。

反応バイアル３中の混合物は凍結乾燥される。

反応バイアル３中の混合物は、アスコルビン酸Ｃ_６Ｈ_８Ｏ_６又は他のラジカルトラップ剤（radical trap）を任意に含む。

溶媒は、好ましくは、酢酸Ｃ_２Ｈ_４Ｏ_２及び塩酸ＨＣｌの水溶液である。

緩衝塩として、酢酸アンモニウムＣＨ_３ＣＯＯＮＨ_４又は酢酸ナトリウムＣ_２Ｈ_３ＮａＯ_２が意図される。

陽イオン交換カートリッジ２は、塩酸ＨＣｌ及び水Ｈ_２Ｏ（特に、５．５モル／Ｌの濃度を有する１ｍＬの塩酸ＨＣｌ及び１０ｍＬの水Ｈ_２Ｏ）で予め調整され得る。

反応バイアル３は、
最大１ｍｇ、好ましくは１５μｇ〜１００μｇの共役ペプチドと、
２０ｍｇ〜４０ｍｇ、好ましくは２７．６ｍｇの緩衝塩（特に、酢酸ナトリウムＣ_２Ｈ_３ＮａＯ_２）と、
最大１００ｍｇ、好ましくは最大５ｍｇのＬ−アスコルビン酸Ｃ_６Ｈ_８Ｏ_６と
を含有する。

溶液バイアル４は、
１ｍＬ〜１０ｍＬ、好ましくは１ｍＬ〜３ｍＬの水Ｈ_２Ｏと、
２μＬ〜１０μＬ、好ましくは６．７３μＬの濃塩酸ＨＣｌと、
２μＬ〜１０μＬ、好ましくは４μＬ〜８μＬの酢酸Ｃ_２Ｈ_４Ｏ_２と
を含有する。

溶離バイアル５は、５モル／Ｌの塩化ナトリウムＮａＣｌ１ｍＬあたり１０μＬ〜１００μＬ、好ましくは２５μＬの５．５モル／Ｌの塩酸ＨＣｌをもつ、５モル／Ｌの塩化ナトリウムＮａＣｌと５．５モル／Ｌの塩酸ＨＣｌとから成る溶離液を０．２５ｍＬ〜３ｍＬの量で含有する。

キット１は、中和緩衝剤、特に、リン酸ナトリウム緩衝剤を含有するバイアルを更に含むことができる。

図２は、キット１を用いて放射性医薬品８を製造するための配置図を示す。

^６８Ｇｅ／^６８Ｇａジェネレータ６は、マーキングに必要な^６８ガリウムを供給する。^６８Ｇｅ／^６８Ｇａジェネレータ６における溶離は、例えば、０．１モル／Ｌの濃度を有する塩酸ＨＣｌを用いることによって達成される。この方法において、^６８ガリウムが溶離され、陽イオン交換カートリッジ２に保持される。ジェネレータ溶離液は、陽イオン交換カートリッジ２に供給される。通過する０．１モル／ＬのＨＣｌ（場合によっては、微量の親核種^６８ゲルマニウムをもつ）は、廃棄物回収容器９中で分離して捕捉され、法的要件に従って処分される。反応バイアル３中の凍結乾燥された混合物が、溶液バイアル４からの溶媒を用いて溶解される。次に、陽イオン交換カートリッジ２は、溶離バイアル５からの溶液を用いて反応バイアル３中に溶離される。

反応バイアル３において形成される反応溶液は、^６８ガリウムがマーカー前駆体と結合してトレーサーとしても知られる放射性医薬品８を形成する反応を促進させるために、任意に、９０℃〜１００℃に、例えば５〜１５分（特に７分）の間加熱することができる。反応は、周囲温度で行うことが好都合であり得るが、より長い時間がかかるであろう。

反応の終わりに、無菌リン酸塩緩衝剤を添加してもよい。

任意に、無菌フィルタ７を用いて反応生成物を濾過してもよい。

このようにして製造されたトレーサーは、放射性医薬品品８として次に使用され得る。

１ キット、２ 陽イオン交換カートリッジ、３ 反応バイアル、４ 溶液バイアル、５ 溶離バイアル、６ ^６８Ｇｅ／^６８Ｇａジェネレータ、７ 無菌フィルタ、８ 放射性医薬品、９ 廃棄物回収容器。

Claims (13)

1. 陽イオン交換カートリッジ（２）と、
   マーカー前駆体を備える反応バイアル（３）と、
   溶媒を備える溶液バイアル（４）と、
   塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）及び塩酸（ＨＣｌ）を含む無菌液を備える溶離バイアル（５）と、
   緩衝塩と
   を含む、放射性医薬品（８）の製造用キット（１）。
2. 前記緩衝塩が、前記反応バイアル（３）又は前記溶液バイアル中に含有されることを特徴とする、請求項１に記載のキット（１）。
3. リガンド共役ペプチドがマーカー前駆体として含有されることを特徴とする、請求項１又は２に記載のキット（１）。
4. ＤＯＴＡ共役ペプチド又はＮＯＤＡＧＡ共役ペプチド、特に、ＤＯＴＡＴＯＣ又はＤＯＴＡＴＡＴＥがリガンド共役ペプチドとして含有されることを特徴とする、請求項３に記載のキット。
5. 前記反応バイアル（３）の内容物が凍結乾燥されていることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載のキット（１）。
6. アスコルビン酸（Ｃ_６Ｈ_８Ｏ_６）が前記反応バイアル（３）中に含有されていることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載のキット（１）。
7. 前記溶媒が、酢酸（Ｃ_２Ｈ_４Ｏ_２）及び塩酸（ＨＣｌ）の水溶液であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載のキット（１）。
8. 酢酸アンモニウム（ＣＨ_３ＣＯＯＮＨ_４）又は酢酸ナトリウム（Ｃ_２Ｈ_３ＮａＯ_２）が緩衝塩として使用されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載のキット（１）。
9. 前記反応バイアル（３）が、
   最大１ｍｇ、好ましくは１５μｇ〜１００μｇの前記共役ペプチドと、
   ２０ｍｇ〜４０ｍｇ、好ましくは２７．６ｍｇの緩衝塩、特に、酢酸ナトリウム（Ｃ_２Ｈ_３ＮａＯ_２）と、
   最大１００ｍｇ、好ましくは最大５ｍｇのＬ−アスコルビン酸（Ｃ_６Ｈ_８Ｏ_６）と
   を含有することを特徴とする、請求項３〜８のいずれか一項に記載のキット（１）。
10. 前記溶液バイアル（４）が、
    １ｍＬ〜１０ｍＬ、好ましくは１ｍＬ〜３ｍＬの水（Ｈ_２Ｏ）と、
    ２μＬ〜１０μＬ、好ましくは６．７３μＬの濃塩酸（ＨＣｌ）と、
    ２μＬ〜１０μＬ、好ましくは４μＬ〜８μＬの酢酸（Ｃ_２Ｈ_４Ｏ_２）と
    を含有することを特徴とする、請求項７〜９のいずれか一項に記載のキット（１）。
11. 前記溶離バイアル（５）は、５モル／Ｌの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）１ｍＬあたり１０μＬ〜１００μＬ、好ましくは２５μＬの５．５モル／Ｌの塩酸（ＨＣｌ）をもつ、５モル／Ｌの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）と５．５モル／Ｌの塩酸（ＨＣｌ）との溶離液を０．２５ｍＬ〜３ｍＬ含有することを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のキット（１）。
12. 中和緩衝剤、特に、リン酸ナトリウム緩衝剤を含有するバイアルを更に含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のキット（１）。
13. 塩酸（ＨＣｌ）によって^６８Ｇｅ／^６８Ｇａジェネレータ（６）から^６８ガリウムを含むジェネレータ溶離液を得る工程と、
    前記ジェネレータ溶離液を陽イオン交換カートリッジ（２）に供給し、^６８ガリウムが保持される工程と、
    通過するジェネレータ溶離液を前記陽イオン交換カートリッジ（２）から分離する工程と、
    塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）及び塩酸（ＨＣｌ）を含む溶液によって前記陽イオン交換カートリッジ（２）から^６８ガリウムを溶離し、マーカー前駆体及び酢酸ナトリウム（Ｃ_２Ｈ_３ＮａＯ_２）の混合物に供給する工程と
    を含む、放射性医薬品（８）の製造方法。

Images