CN104725510A - 89Zr标记伊匹单抗的标记产物及其制备方法、质量控制方法 - Google Patents
89Zr标记伊匹单抗的标记产物及其制备方法、质量控制方法 Download PDFInfo
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Abstract
89Zr标记伊匹单抗的标记产物,为[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab,采用89Zr标记Df-Bz-NCS-Ipilimumab,并进一步提供了89Zr标记Df-Bz-NCS-Ipilimumab的质量控制方法。本发明的标记产物,正电子核素与抗体在血液中的半衰期相符、PET显像结果较为客观,且制备操作简单、成本低,可得到具有较为理想的稳定性与放射性化学纯度的伊匹单抗标记产物。
Description
技术领域
本发明属于放射性标记技术领域,具体涉及89Zr标记伊匹单抗的标记产物及其制备方法、质量控制方法
背景技术
黑色素瘤是临床上较为常见的皮肤黏膜和色素膜肿瘤,恶性程度极高,黑色素瘤晚期患者的中位生存期为7~9个月,1年内的生存率仅为25%。在过去30年,黑色素瘤发病率明显增加,死亡率也在持续性上升。据世界卫生组织(WHO)统计,每年死于皮肤癌的患者大约有66000人,其中80%死于黑色素瘤。
目前,对于晚期黑色素瘤的治疗主要有化学疗法和免疫疗法,化学疗法的效果通常并不理想,非特异性的免疫疗法也很少能产生持续性的疗效。2011年3月25日美国FDA批准百时美-施贵宝(BMS)公司推出的伊匹单抗,可用于治疗晚期黑色素瘤,其分子式为:C6472-H9972-N1732-O2004-S40。
伊匹单抗(Ipilimumab)是一种单克隆抗体,能有效阻滞一种叫做细胞毒性T细胞相关抗原-4(cytotoxic T lymphocyte-associatedantigen-4,简称CTLA-4,又名CD152)的分子。CTLA-4是一种白细胞分化抗原,是T细胞(胸腺依赖性淋巴细胞)上的一种跨膜受体,与CD28分子共同享有B7分子配体,即CTLA-4与CD28均可与B7分子结合,但是,CTLA-4与B7分子结合后会诱导T细胞无反应性,是T细胞活化时的负性调节蛋白。在正常情况下,T细胞的激活依赖于第一信号(抗原-抗体复合物的形成)和第二信号(B7介导的活化信号)双活化。CTLA-4与B7结合将产生抑制性信号,并抑制T细胞活化,而T细胞介导的抗肿瘤免疫应答可发挥抗肿瘤作用,因此,CTLA-4会影响人体的免疫系统,削弱其杀死癌细胞的能力。Ipilimumab对CTLA-4的阻滞作用即是与CTLA-4结合,进而阻碍CTLA-4与其配体的相互作用,从而增加T细胞的活化和增殖。因此,Ipilimumab对于黑色素瘤的作用是间接的,是通过阻滞CTLA-4与B7分子配体结合,进而保障T细胞的活化和增殖,最终实现抗肿瘤作用。该作用机制可能是帮助人体免疫系统识别、瞄准并攻击黑色素瘤癌细胞的途径之一。因此,利用Ipilimumab作为显像剂的载体可能会具有较好的靶向性,但是,用正电子核素标记Ipilimumab过程中,标记产物在体外具有良好的稳定性、较高的放射性化学纯度,可满足使用需要,用于体内显像时能够客观准确的反应体内代谢的情况等,均是获得理想的伊匹单抗的标记产物需要综合考虑与解决的难题。
有研究用64Cu标记CTLA-4抗体进而制备生物探针用于肿瘤探测,但是由于64Cu半衰期为12h,与抗体在血液中的半衰期不相符,导致PET显像不能真实反映肿瘤摄取抗体的量。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是现有技术中的采用18F\64Cu正电子核素标记抗体以探测黑色素瘤的探针与抗体在血液中的半衰期不相符、PET显像结果不够客观的问题,进而提供一种与抗体在血液中的半衰期相符、PET显像结果较为客观的正电子核素89Zr标记伊匹单抗的标记产物。
本发明解决的第二个技术问题是采用正电子核素标记伊匹单抗不仅需要得到标记产物,还需保证标记产物在体外具有良好的稳定性、较高的放射性化学纯度,可满足使用需要,用于体内显像时能够客观准确的反应体内代谢的情况的问题,进而提供一种操作简单、可得到具有较为理想的稳定性与放射性化学纯度的伊匹单抗标记产物的方法。
本发明还提供了上述方法得到的标记产物的质量控制方法。
本发明的89Zr标记伊匹单抗的标记产物为[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab。
本发明的89Zr标记伊匹单抗的方法,采用89Zr标记Df-Bz-NCS-Ipilimumab。
所述的89Zr标记伊匹单抗的方法,具体包括以下步骤:取Df-Bz-NCS-Ipilimumab与含89Zr4+离子溶液,混合均匀,调节混合液的pH值为6.8-7.2,形成反应液,在20-35℃下反应至生成标记产物[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab。需要说明的是,本领域技术人员可根据实际情况选择调节混合液的pH调节剂,只要使所述反应液的pH值在6.8-7.2的范围内即可。
所述含89Zr4+离子溶液为89Zr草酸溶液。
进一步的,所述的89Zr标记伊匹单抗的方法,还包括向所述反应液中加入络合剂的步骤。优选的,所述络合剂为醋酸-醋酸钠缓冲液、乙二胺四乙酸钠缓冲溶液中的一种。
所述的89Zr标记伊匹单抗的方法,还包括将所述标记产物[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab采用层析柱纯化的步骤。进一步的,将所述标记产物[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab层析柱纯化后,采用0.22μm的无菌滤膜过滤,获得可用于临床使用的无菌、热原符合规定的[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimuma注射液。
本发明所述的[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab在制备PET显像剂中的应用。
本发明提供的PET显像剂,包含所述[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab。
本发明所述的标记产物[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab的质量控制方法,包括以下步骤:
取所述标记产物[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab在TLC层析上点样,以pH值为6.5的柠檬酸-柠檬酸钠为展开剂,展开、干燥,扫描斑点位置,计算所述标记产物[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab的放射性化学纯度;或者/和
采用高效液相色谱法检测所述标记产物[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab的放射性化学纯度,色谱柱为300×7.8mm规格的凝胶柱,流动相为0.1mol/L的PBS缓冲液-0.5mol/L的NaCl,流速为1ml/min,检测波长为280nm。所述PBS缓冲液为磷酸缓冲盐溶液。
本发明所述的Df-Bz-NCS-Ipilimumab,即去铁敏-苯甲酰基-N-氯代丁二酰亚胺-伊匹单抗,是去铁敏B(Df)Df衍生活性分子,其结构式如下:
其中,即为Ipilimumab。
所述89Zr与Df-Bz-NCS-Ipilimumab的标记反应过程如下所示:
本发明旨在讨论89Zr标记Ipilimumab的方法,所用的原料含89Zr4+离子溶液与Df-Bz-NCS-Ipilimumab可采用本领域技术人员常规方法得到。例如,所述Df-Bz-NCS-Ipilimumab可采用以下方法得到:取pH值为8.4-9的NaHCO3溶液溶解伊匹单抗后,用Na2CO3溶液调节混合液的pH值8.9-9.1,然后与双功能螯合剂异硫氰基铁(简称“BFC(Df-Bz-NCS)”即下同)的二甲基亚砜(简称DMSO,下同)溶液混合,反应即可生成Df-Bz-NCS-Ipilimumab。
本发明的上述技术方案,相比现有技术具有以下优点:
(1)本发明的89Zr标记伊匹单抗的方法,采用89Zr标记Df-Bz-NCS-Ipilimumab。首先,由于89Zr与其它正电子核素相比具有标记抗体的理想特性,与Ipilimumab具有相符的半衰期,而64Cu半衰期为12h,均与抗体在血液中的半衰期不相符,124I的半衰期虽然较长,为100.3h,但是124I标记的抗体在体内很容易脱碘,无法真实反映肿瘤摄取抗体的量。在进行PET显像时,89Zr释放出的信号可较好的代表该处的Ipilimumab的摄取情况,较准确的反映生物体内Ipilimumab的代谢情况。与此同时,采用经过生物修饰得到的Df-Bz-NCS-Ipilimumab,可与89Zr实现稳定的螯合,得到稳定性较好的标记产物,经标记制备、纯化、过滤除菌等步骤后,标记产物的分子结构和物理化学特性仍可保留完好。经实验验证,本发明的方法,标记产物的放射性化学纯度可达99%,说明该方法得到的标记产物与反应中可能出现的杂质(如游离的放射性杂质89Zr等)能够明显区分,制备得到的标记产物作为PET探针判断生物体内黑色素瘤受体CTLA-4表达情况、评价药物对CTLA-4受体靶向治疗作用等可实现良好的显像效果。
(2)本发明的标记方法,将Df-Bz-NCS-Ipilimumab与含89Zr4+离子溶液反应即可,Df-Bz-NCS-Ipilimumab与含89Zr4+离子可直接螯合,操作步骤简单易行,成本较低。另外,在20-35℃下反应可使标记产物具有较好的活度,并实现较高的产率。
(3)本发明的标记产物[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab的质量控制方法,在采用ITLC层析法与HPLC(高效液相色谱法)结合时,不仅能清楚地展现单克隆抗体的单体,还可检测出非单体聚合物和抗体是否有裂解片段、包括游离的89Zr在内的小分子量杂质。由此可以得到的UV图谱与放射性图谱,两者间可交互认证,增加了判断的可靠性。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解,下面根据本发明的具体实施例并结合附图,对本发明作进一步详细的说明,其中
图1为实施例1中的[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab的iTLC检测图;
图2为实施例1中的游离的89Zr的iTLC检测图;
图3为实施例1中[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab的HPLC检测,UV=280nm的紫外吸收图;
图4为实施例1中[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab的HPLC检测的放射性色谱图;
具体实施方式
实施例1
本实施例中,采用的89Zr草酸溶液为IBA公司在荷兰的阿姆斯特丹生产,由PerkinElmer公司分销,经由中国同辐公司进口,锆[89Zr]核纯度大于99%。使用的Df-Bz-NCS-Ipilimumab采用以下方法制备得到:
取浓度为0.1mol/L、pH值为8.4的NaHCO3溶液溶解Ipilimumab,使Ipilimumab的浓度为10mg/ml,再用0.1mol/L的Na2CO3溶液调节其pH值至8.9-9.1;然后向其中加入BFC(Df-Bz-NCS)的浓度为2mmol/L的DMSO溶液,使双功能螯合剂与Ipilimumab的摩尔比为5:1,混合后,在37℃下反应60min,即得Df-Bz-NCS-Ipilimumab粗品;将得到的Df-Bz-NCS-Ipilimumab粗品采用PD10柱纯化,纯化后,加入生理盐水和浓度为3.5mg/ml的龙胆酸溶液,于-80℃下保存,待用。
本实施例的89Zr标记Ipilimumab的方法,具体包括以下步骤:
取100μl放射性活度为3mCi的89Zr草酸溶液,用浓度为0.1mol/L、pH值为10的碳酸钠溶液中和所述89Zr草酸溶液至pH值为6.8,然后,加入0.3ml浓度为0.1mol/L、pH值为6.5的醋酸-醋酸钠缓冲液,再向其中加入Df-Bz-NCS-Ipilimuma,混合均匀,形成反应液,在25℃下反应40min,每隔10min摇匀一次,即得粗品标记产物[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab。
将上述得到的标记产物[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab的混合液,加入用醋酸钠缓冲液平衡过的PD10柱,弃去前15滴,收集剩余流出液,再将所述流出液用0.22μm的无菌滤膜过滤,即得。
为了解上述方法得到的标记产物[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab的稳定性与放射性化学纯度,采用以下方法进行测定:
(1)iTLC法测定放射性化学纯度:吸取10μl的本实施例中得到的[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab溶液,以iTLC玻璃纤维为固定相(1cm x 8cm instant silica gel strip),然后以浓度为20mmol/L、pH值为6.5的柠檬酸-柠檬酸钠为展开剂展开,干燥,依据中国药典2010年版二部附录XIII——放射化学纯度测定法第一法,测定其放射性化学纯度;其结果如图1所示,在Rf值约为0.0-0.3处为待检测产品的放射性峰。正常情况下应为单一主峰。如果有杂质,特别是游离的锆[89Zr],应出现在Rf值约0.5处;游离的89Zr的iTLC检测图如图2所示。
(2)HPLC法测定放射性化学纯度:取20μl本实施例中得到的[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab溶液,上300×7.8mm规格的凝胶柱(TosohTSK GEL,G3000SWXL),流动相为0.1mol/L的PBS缓冲液+0.5mol/L的NaCl,流速为1ml/min,检测波长为280nm,得到紫外检测谱图,如图3所示,得到放射性谱图,如图4所示;
(3)iTLC法与HPLC法测定稳定性:按照步骤1)、2)中的方法分别检测本实施例中得到的[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab在25℃下放置0h、13h、18h、32h、48h的放射性化学纯度。其结果如下表所示:
表1标记产物的稳定性测试结果
时间(h) | 放射性化学纯度 |
0 | >99% |
13 | >99% |
18 | >99% |
32 | >99% |
48 | >99% |
通过图1、图2可知,89Zr草酸溶液与Df-Bz-NCS-Ipilimumab反应后,溶液中未结合的89Zr草酸溶液(Rf=0.5),[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab产物接近源点(Rf=0.1),说明已无游离的89Zr,放射性化学纯度>99%。通过图3可知,在280nm波长处[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab紫外吸收保留时间在8.4min左右,放射性吸收峰在紫外吸收峰后0.5min,这是因为在线放射性检测器在紫外检测器之后,在12.4min时有非放射性紫外吸收峰出现,该紫外吸收峰为残留的草酸溶液。通过表1可知,在本发明得到的标记产物在室温保存48h内,其放射性化学纯度>99%,稳定性好。
实施例2
本实施例中,采用与实施例1相同的方法,区别仅在于形成反应液后,分别在20℃、30℃、35℃下进行反应,制备得到标记产物[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab。
对上述各组制备得到的标记产物[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab按照实施例1中的HPLC法分别测定放射性化学纯度,[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab的紫外吸收保留时间在8.4min左右,放射性吸收峰在紫外吸收峰后0.5min,在12.4min时,有残留的草酸溶液等杂质形成的非放射性紫外吸收峰出现,除此以外,无明显的大分子或小分子的放射性峰或紫外吸收出现。记录杂质峰的峰高,并与实施例1进行对比,其测定结果如下表所示:
表2温度平行实验得到的标记产物的杂质峰峰高结果
温度(℃) | 杂质峰峰高 |
20 | 7 |
25 | 4 |
30 | 2 |
35 | 5 |
由上述结果可知,在20-35℃的范围内,本发明的方法得到的标记产物的杂质峰峰高均低于10。经过进一步对比可知,在30℃下,得到的标记产物的杂质峰最小,其放射性化学纯度最为理想。
实施例3
本实施例中,采用的Df-Bz-NCS-Ipilimumab、89Zr草酸溶液与实施例1中的相同。
本实施例的89Zr标记Ipilimumab的方法,具体包括以下步骤:
取100μl放射性活度为4mCi的89Zr草酸溶液,用浓度为0.1mol/L、pH值为10的碳酸钠溶液中和所述89Zr草酸溶液至pH值为7.0,然后,加入0.3ml浓度为0.1mol/L、pH值为6.5的乙二胺四乙酸钠缓冲溶液,再向其中加入Df-Bz-NCS-Ipilimuma,混合均匀,形成反应液,在30℃下反应40min,即得粗品标记产物[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab。
将上述得到的标记产物[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab的混合液,加入用醋酸-醋酸钠缓冲液平衡过的PD10柱,弃去前15滴,收集剩余流出液,即得。将得到的标记产物密封至无菌西林瓶中,即可作为PET显像剂使用。作为可替换的实现方式,还可向所述标记产物[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab中加入生理盐水等制为PET显像剂。
为了解上述方法得到的标记产物[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab的稳定性与放射性化学纯度,按照以下的方法分别测定标记产物在30℃下放置0h、13h、18h、32h、48h的放射性化学纯度:
吸取10μl的本实施例中得到的[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab溶液,在TLC层析条上点样(样品线距底线1cm),然后以pH值为6.5的柠檬酸-柠檬酸钠为展开剂展开,当展开前锋到达7cm处时,干燥TLC层析条,用Bioscan扫描仪扫描斑点位置,计算所述[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab的放射性化学纯度;其测定结果如下表所示:
表3标记产物的稳定性测试结果
时间(h) | 放射性化学纯度 |
0 | >99% |
13 | >99% |
18 | >99% |
32 | >99% |
48 | >99% |
实施例4
本实施例中,采用的Df-Bz-NCS-Ipilimumab、89Zr草酸溶液与实施例1中相同。
本实施例的89Zr标记Ipilimumab的方法,具体包括以下步骤:
取100μl放射性活度为4mCi的89Zr草酸溶液,用浓度为0.1mol/L、pH值为10的碳酸钠溶液中和所述89Zr草酸溶液至pH值为7.2,然后,加入0.3ml浓度为0.1mol/L、pH值为6.5的醋酸-醋酸钠缓冲液,再向其中加入Df-Bz-NCS-Ipilimuma,混合均匀,形成反应液,在25℃下反应40min,即得标记产物[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab。
为了解上述方法得到的标记产物[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab的稳定性与放射性化学纯度,按照以下的方法分别测定标记产物在30℃下放置0h、13h、18h、32h、48h的放射性化学纯度:
吸取10μl的本实施例中得到的[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab溶液,在iTLC层析条上点样,然后以pH值为6.5的柠檬酸-柠檬酸钠为展开剂展开,当展开前锋到达7cm处时,干燥TLC层析条,扫描斑点位置,计算所述[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab的放射性化学纯度;其测定结果如下表所示:
表4标记产物的稳定性测试结果
时间(h) | 放射性化学纯度 |
0 | >99% |
13 | >99% |
18 | >99% |
32 | >99% |
48 | >99% |
实施例5
本实施例中,采用的Df-Bz-NCS-Ipilimumab、89Zr草酸溶液与实施例1中的相同。
本实施例的89Zr标记Ipilimumab的方法,具体包括以下步骤:
取100μl放射性活度为4mCi的89Zr草酸溶液,用浓度为0.1mol/L、pH值为10的碳酸钠溶液中和所述89Zr草酸溶液至pH值为7.2,再向其中加入Df-Bz-NCS-Ipilimuma,混合均匀,形成反应液,在25℃下反应40min,即得标记产物[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab。
为了解上述方法得到的标记产物[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab的稳定性与放射性化学纯度,按照以下的方法分别测定标记产物在30℃下放置0h、13h、18h、32h、48h的放射性化学纯度:
采用高效液相色谱法检测所述标记产物[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab的放射性化学纯度,色谱柱为300×7.8mm规格的凝胶柱,流动相为0.1mol/L的PBS缓冲液-0.5mol/L的NaCl,流速为1ml/min,检测波长为280nm。;其测定结果如下表所示:
表5标记产物的稳定性测试结果
时间(h) | 放射性化学纯度 |
0 | >99% |
13 | >99% |
18 | >99% |
32 | >99% |
48 | >99% |
显然,上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例,而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说,在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种89Zr标记伊匹单抗的标记产物[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab。
2.权利要求1所述的标记产物[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab的制备方法,其特征在于,采用89Zr标记Df-Bz-NCS-Ipilimumab。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,具体包括以下步骤:取Df-Bz-NCS-Ipilimumab与含89Zr4+离子溶液,混合均匀,调节混合液的pH值为6.8-7.2,形成反应液,在20-35℃下反应至生成标记产物[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab。
4.根据权利要求3所述的方法,其特征在于,所述含89Zr4+离子溶液为89Zr草酸溶液。
5.根据权利要求2-4任一所述的方法,其特征在于,还包括向所述反应液中加入络合剂的步骤;所述络合剂为醋酸-醋酸钠缓冲液、乙二胺四乙酸钠缓冲溶液中的一种。
6.根据权利要求2-5任一所述的方法,其特征在于,还包括将所述标记产物[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab采用层析柱纯化的步骤。
7.根据权利要求6所述的方法,其特征在于,将所述标记产物[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab层析柱纯化后,采用无菌滤膜过滤。
8.权利要求1中所述的[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab在制备PET显像剂中的应用。
9.一种PET显像剂,其特征在于,包含权利要求8中所述的[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab。
10.一种权利要求1中所述的标记产物[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab的质量控制方法,其特征在于,包括以下步骤:
取所述标记产物[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab在TLC层析上点样,以pH值为6.5的柠檬酸-柠檬酸钠为展开剂,展开、干燥,扫描斑点位置,计算所述标记产物[89Zr]-Df-Bz-NCS-Ipilimumab的放射性化学纯度;或者/和
采用高效液相色谱法检测所述标记产物
[89Zr]-DF-Bz-NCS-Ipilimumab的放射性化学纯度,色谱柱为300×7.8mm规格的凝胶柱,流动相为0.1mol/L的PBS缓冲液+0.5mol/L的NaCl,流速为1ml/min,检测波长为280nm。
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