CN111410625A - 铁草胺琥珀酰亚胺活化酯的合成方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于放射性药物标记技术领域，特别是涉及铁草胺琥珀酰亚胺活化酯的合成方法及其在放射性标记药物制备中的应用。本发明以去铁胺（DFO）为原料，合成铁草胺琥珀酰亚胺活化酯。该活化酯可以在温和条件下，与带有伯氨基的药物分子发生酰胺缩合反应生成铁草胺偶联物，再用金属螯合剂通过竞争反应除去三价铁离子，得到去铁胺偶联物。本发明还涉及所述放射性标记的去铁胺偶联物作为显像剂和治疗药物的用途，通过使用医用放射性核素（如89Zr、68Ga、67Ga、177Lu、111In、90Y）对去铁胺偶联物进行高效率标记，生成的标记药物可以用于活体PET显像、SPECT显像或放射性治疗。

Description

铁草胺琥珀酰亚胺活化酯的合成方法和应用
技术领域
本发明属于放射性药物标记技术领域，特别涉及铁草胺琥珀酰亚胺活化酯的合成方法及其在放射性标记药物制备中的应用。
背景技术
恶性肿瘤严重危害人民群众的身体健康。很多癌症发病早期无明显临床症状，具有高灵敏度和特异性的核医学PET和SPECT显像，可用于对早期肿瘤等疾病的监测和诊断。近年来发展的肿瘤免疫显像和治疗技术，是利用放射性核素标记的肿瘤特异性靶向抗体类药物进行非侵入式的PET、SPECT显像，或者进行放射性治疗，具有很高的临床潜力。一些重要的医用放射性核素是具有三价或更高价态的离子，如68Ga3+、67Ga3+、177Lu3+、90Y3+、89Zr4+、111In3+等。将这些高价放射性金属离子标记到药物分子一般利用双功能螯合剂来实现。DFO是金属离子螯合剂，在临床上用作急性铁中毒的解救药，同时因其金属络合物具有高度的稳定性，也可用于药物的高价放射性离子标记。目前，所用的DFO偶联剂有异硫氰酸衍生物(Df-Bz-NCS)和四氟苯酚酯衍生物(N-suc-DFO-TFP)，分别见文献1(Eur.J.Nucl.Med.Mol.I 2010,37,250-259)和文献2(J Nucl Med.2003,44(8),1271-81)。
Df-Bz-NCS与抗体偶联路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
N-suc-DFO-TFP与抗体偶联路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
以上两种方法在螯合剂与药物分子偶联时需要在较高的pH条件下(9～10)进行，而在该pH条件下一些抗体等生物分子会出现沉淀或凝聚现象，失去生物活性。因此，这两种双功能偶联剂都具有一定的缺点。而且(以89Zr标记为例)，Df-Bz-NCS的水溶性较差，难以用薄层色谱法(TLC)区分89Zr标记的药物分子与杂质89Zr-Df-Bz-NCS，从而不能简便的测定89Zr标记产物的放射化学纯度，而需用到复杂费时的HPLC法。
发明内容
本发明旨在采用活化酯法，以商业试剂去铁胺(DFO)为原料，利用羧酸酐与DFO分子中的氨基发生缩合反应生成带羧基的DFO衍生物，然后用三价铁离子对DFO分子上的羟肟基进行保护，生成铁草胺衍生物。利用该分子中的羧基进行酯化反应可得到铁草胺琥珀酰亚胺活化酯。所合成的铁草胺琥珀酰亚胺活化酯可以在温和的近生理pH条件下，与带有伯氨基的药物分子，如肿瘤靶向抗体、多肽以及纳米颗粒等，发生酰胺缩合反应得到铁草胺偶联物，再用金属螯合剂，如EDTA，竞争铁草胺偶联物中的Fe3+，得到去铁胺偶联物。进一步用医用放射性核素，如89Zr，68Ga，67Ga和111In等，对去铁胺偶联物进行高效率标记，生成的标记药物可以用于活体PET、SPECT显像剂或放射性治疗。
本发明的目的之一是提供一种新的铁草胺琥珀酰亚胺活化酯。
本发明的目的之二是提供铁草胺琥珀酰亚胺活化酯的合成方法。
本发明的目的之三是提供铁草胺琥珀酰亚胺活化酯在制备肿瘤诊断及治疗所用药物中的用途。
本发明的目的之四是采用铁草胺琥珀酰亚胺活化酯与带有伯氨基的药物分子偶联，制备去铁胺偶联物；从而进一步获得放射性标记的DFO-药物偶联物。
本发明的目的之五是提供放射性标记的DFO-药物偶联物用于活体PET、SPECT显像或放射性治疗的用途。
本发明的铁草胺琥珀酰亚胺活化酯具有如下式Ⅰ结构：
Figure BDA0001935623630000031
其中，n为2～5；R为氢原子、磺酸基、羧基、烷基、芳基。
本发明所述铁草胺琥珀酰亚胺活化酯是通过以下制备方法实现的，包括如下步骤：
(1)以去铁胺(DFO)为原料经羧酸化反应，制得羧酸化铁草胺；
(2)使用Fe3+对羧酸化铁草胺中的羟肟基进行保护；
(3)再经酯化反应，制得所述铁草胺琥珀酰亚胺活化酯。
合成路线如下：
Figure BDA0001935623630000032
其中，n为2～5；R为氢原子、磺酸基、羧基、烷基、芳基。
所述步骤(1)中采用的羧酸化试剂为丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、庚二酸酐或它们的任意混合物，优选羧酸化试剂为丁二酸酐。
所述步骤(2)中的Fe3+为FeCl3、Fe2(SO4)3、硫酸铁铵，优选Fe3+为FeCl3。
所述步骤(3)中酯化反应采用的试剂选自NHS、DSC、N-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐、1-羟基-2,5-二氧代-3-吡咯烷羧酸、1-羟基-3-苄基-2,5-二氧代-3-吡咯烷、1-羟基-3-戊烷基-2,5- 二氧代-3-吡咯烷或它们的任意混合物，优选酯化试剂为NHS。
进一步地，所述铁草胺琥珀酰亚胺活化酯可不经纯化直接用于下步反应。
进一步地，所述铁草胺琥珀酰亚胺活化酯在制备肿瘤诊断及治疗所用药物中的用途。其中，肿瘤诊断即指PET或SPECT显像；放射性治疗是指利用放射性核素在衰变过程中，释放出的α射线或β射线等，近距离精准杀伤病变细胞和组织，达到治疗的目的。
本发明旨在采用所述铁草胺琥珀酰亚胺活化酯，制备放射性标记的DFO-药物偶联物的方法，包括如下步骤：
(1)所述铁草胺琥珀酰亚胺活化酯与带有伯氨基的药物分子发生缩合反应；
(2)再与金属螯合剂发生竞争反应，脱除Fe3+；
(3)最后经放射性核素标记，制得放射性标记的DFO-药物偶联物(式Ⅵ)。
合成路线如下：
Figure BDA0001935623630000041
其中，n为2～5；R为氢原子、磺酸基、羧基、烷基、芳基；X为药物分子；M为放射性核素。
所述步骤(1)中pH范围为6～10；优选地pH范围为7～9；更优选地pH范围为7～7.8。
所述步骤(1)所述带有伯氨基的药物分子，选自肿瘤靶向抗体、多肽以及纳米颗粒中的一种，优选药物分子为抗体，更优选地药物分子为单克隆抗体。
所述步骤(2)中金属螯合剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)、氨基三乙酸(NTA)、羟基乙叉二膦酸(HEDP)、二乙撑三胺五乙酸(DTPA)，优选金属螯合剂为EDTA。
所述步骤(3)中放射性核素选自89Zr、68Ga、67Ga、111In、177Lu、90Y中的一种；优选放射性核素为89Zr。
所述方法制备的核素标记的去铁胺偶联物在肿瘤诊断及治疗方面的用途。其中，肿瘤诊断即指PET或SPECT显像；放射性治疗是指利用放射性核素在衰变过程中，释放出的α射线或β射线等，近距离精准杀伤病变细胞和组织，达到治疗的目的。
本发明的有益效果：
本发明提供了一种全新的铁草胺琥珀酰亚胺活化酯，该铁草胺琥珀酰亚胺活化酯易于制备、成本较低；且与抗体等药物分子进行偶联时，pH条件温和，且可通过TLC方法快速方便地检测放化纯。采用该铁草胺琥珀酰亚胺活化酯法合成的放射性标记探针的血池循环时间长、体内稳定性好、肿瘤/非肿瘤(T/NT)比值高。诊断性核素标记的探针用于免疫PET显像时，特异性强，成像分辨率较高，显像效果好。治疗性核素标记的探针在肿瘤治疗方面也具有良好的应用前景。
附图说明：
图1为化合物Ⅱ-a的质谱(MS)图。
图2为化合物Ⅰ-a的质谱(MS)图。
图3为A549肺癌模型鼠给予[89Zr]-DFO-suc-Avastin尾静脉注射后44h、92h的PET影像图。
具体实施方式：
为了使本发明的内容更容易被清楚地理解，下文结合具体实施例对本发明的内容做进一步详细地说明，所述的实施例目的仅用于说明和描述本发明当前的最佳模式，但本发明的保护范围不以任何方式受此处所述实施例的限制。
实施例1
1)化合物Ⅱ-a的合成
Figure BDA0001935623630000061
取甲磺酸去铁胺DFO(500mg，0.761mmol)、丁二酸酐(760mg，7.59mmol)加入到吡啶(7.5mL)中，震荡溶解，25℃下搅拌过夜。
将反应液加到氢氧化钠(125mL，0.06mol/L)溶液中，25℃静置过夜，检测pH为7.5。向反应液内加入盐酸(18.5mL，6mol/L)，检测pH为2，有白色沉淀生成。置于4℃冰箱 2h，离心后使用0.01mol/L HCl(150mL)洗涤，干燥，得白色粉末状产物化合物Ⅱ-a 417mg，产率83％。
MS谱图：M/Z[M-H]-＝659.4。
2)化合物Ⅰ-a的合成
Figure BDA0001935623630000062
取FeCl3·6H2O(17.6mg，0.0697mmol)溶于乙腈(1.3mL)中，加入化合物Ⅱ-a(20mg，0.0303mmol)，乙腈(5mL)，震荡溶解，此时溶液呈棕红色。向反应液内依次加入EDC(126mg，0.657mmol)和NHS(90mg，0.782mmol)，35℃下震荡过夜。
减压旋干后，用稀盐酸(3mL，0.01mol/L)溶解，经C-18柱纯化，用稀盐酸(60mL，0.01mol/L)洗柱，乙腈(1.5mL)淋洗回收，即刻减压抽滤旋干，得红色产物化合物Ⅰ-a 50mg，产率88％。
MS谱图：M/Z[M+Na]+＝833.33。
3)化合物Ⅴ-a的合成
Figure BDA0001935623630000071
取100μL贝伐单抗(Avastin)，用pH 7.0、50mmol/L HEPES缓冲溶液稀释至10mg/mL，加入化合物Ⅰ-a(30μL，5mmol/L的DMSO溶液)，混匀后加入pH 7.6HEPES(500μL， 50mmol/L)，室温下反应2h。加入pH 4.5EDTA(1mL，50mmol/L)，于35℃下反应30min，得化合物Ⅴ-a粗品。
将离心纯化3次后的化合物Ⅴ-a用pH 7.0HEPES缓冲液稀释，于-20℃下保存待标记。
4)化合物Ⅵ-a的合成
Figure BDA0001935623630000072
取10μL放射性活度为300μCi的89Zr草酸溶液，加入pH 7.0HEPES缓冲液(100μL，0.25mol/L)，用1mol/L碳酸钠溶液中和所述89Zr草酸溶液至pH 7.0。再向其中加入100μg 化合物Ⅴ-a，混合均匀，形成反应液，在25℃下反应40min，每隔10min轻摇一次，即得标记产物Ⅵ-a粗品。
将上述得到的标记产物化合物Ⅵ-a的混合液，加入用醋酸-醋酸钠缓冲溶液平衡过的 PD10凝胶柱，弃去前15滴，收集剩余单抗流出液。再向收集液中加入0.5％龙胆酸溶液，用0.22μm的无菌滤膜过滤，即得用于活体PET显像的放射性标记的单抗药物Ⅵ-a([89Zr]-DFO-suc-Avastin)。
5)[89Zr]-DFO-suc-Avastin的放射化学纯度测定
为测定上述方法得到的标记产物[89Zr]-DFO-suc-Avastin的放射化学纯度，采用以下方法：
(1)iTLC法测定放射化学纯度：参照中国药典2015年版第四部通则1401内放射化学纯度测定法测定上述标记产物的放射化学纯度。吸取2μL上述[89Zr]-DFO-suc-Avastin溶液，滴于iTLC玻璃纤维板(1cm×8cminstant silica gel strip)，用含5％DMSO的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液，pH 4.5作为展开剂展开，用TLC扫描仪扫描，[89Zr]-DFO-suc-Avastin不能被展开(比移值为0-0.1)，而89Zr-Df-N-suc-COOH和89Zr-草酸络合离子则被展开(比移值皆大约为0.8)。或者，吸取2μL上述[89Zr]-DFO-suc-Avastin溶液，滴于Whatman#1薄层色谱纸板上，用柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液，pH 5作为展开剂展开，用TLC扫描仪扫描， [89Zr]-DFO-suc-Avastin不能被展开(比移值为0-0.1)，而89Zr-Df-N-suc-COOH和89Zr-草酸络合离子则被展开(比移值皆大约为0.8)。测得所述[89Zr]-DFO-suc-Avastin的放射化学纯度为99％。
(2)HPLC法测定放射化学纯度：取30μL本实施例中得到的[89Zr]-DFO-suc-Avastin溶液，用300×7.8mm规格的凝胶色谱柱(Tosoh TSK GEL，G3000SWXL)进行HPLC分离，流动相为0.1M的PBS缓冲液-0.2M NaCl，流速为1mL/min，同时进行紫外和放射性检测，紫外的检测波长为260nm。测得所述[89Zr]-DFO-suc-Avastin的放射化学纯度为99％。
6)[89Zr]-DFO-suc-Avastin的体内外稳定性测定
将标记产物[89Zr]-DFO-suc-Avastin在室温下放置12h后，放射性化学纯度为99％；将其分别置于小鼠血清和生理盐水中，于37℃水浴箱中孵育12h后，放射性化学纯度分别为98％和98％，表明其具有良好的体内外稳定性。
7)[89Zr]-DFO-suc-Avastin PET显像实验
向BALB/c裸小鼠皮下种植A549非小细胞肺癌细胞，建立相应的肿瘤动物模型。对荷瘤小鼠静脉注射约100μL纯化后的[89Zr]-DFO-suc-Avastin(约100μCi 89Zr)，随后在44h和92h等不同时间点进行PET扫描。
初步结果显示，标记产物在小鼠体内显像分辨率高，能特异性对肿瘤进行显像，成像效果良好，是比较优良的显像剂。
实施例2
将实施例1中制备化合物Ⅱ-a的丁二酸酐分别替换为戊二酸酐、己二酸酐，制备相应的铁草胺琥珀酰亚胺活化酯。
MS谱图：M/Z[M+Na]+分别为847.36、861.39。
实施例3
将实施例1中制备化合物Ⅰ-a的NHS分别替换为DSC、1-羟基-2,5-二氧代-3-吡咯烷羧酸、 N-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐，制备相应的铁草胺琥珀酰亚胺活化酯。
MS谱图：M/Z[M+Na]+分别为833.37、877.43、913.36。
实施例4
取100μL单克隆抗体Herceptin，用溶于pH 9.0、50mmol/L HEPES缓冲溶液稀释至10 mg/mL，加入经N-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐制备的铁草胺琥珀酰亚胺活化酯(30μL，5mmol/L 的DMSO溶液)，混匀后加入pH 9.0HEPES(500μL，50mmol/L)，室温下反应2h。加入pH4.5NTA(1mL，50mmol/L)，35℃下反应30min，得铁草胺偶联物粗品。
将得到的粗品用超滤管纯化，得精制的铁草胺偶联物，-20℃下保存待标记。
取10μL放射性活度为300μCi的68GaCl3的NaOAc溶液，再向其中加入100μg上述铁草胺偶联物，混合均匀，在90℃下反应20min，每隔5min摇匀一次，即得68Ga标记产物粗品。
将上述得到的68Ga标记产物的混合液，加入用醋酸-醋酸钠缓冲溶液平衡过的PD10柱，弃去前15滴，收集剩余流出液。再将收集液用0.22μm的无菌滤膜过滤，即得用于活体PET显像的放射性药物化合物[68Ga]-DFO-suc-Herceptin。
本实施例的标记产物在小鼠体内能特异性对肿瘤进行显像，成像效果良好。
实施例5
取氨基化的纳米颗粒，加入经1-羟基-2,5-二氧代-3-吡咯烷羧酸制备的铁草胺琥珀酰亚胺活化酯的DMSO溶液，混匀后加入pH 6.0HEPES，室温下反应2h。加入pH 4.5HEDP，35℃下反应30min，得铁草胺偶联物粗品。
将上述铁草胺偶联物用1：10氨水调pH值至7.0，加入10μL放射性活度为300μCi的177LuCl3，混合均匀，50℃反应15min，每隔5min摇匀一次，即得177Lu标记产物粗品。
将上述得到的177Lu标记产物的混合液，加入用醋酸-醋酸钠缓冲溶液平衡过的PD10柱，弃去前15滴，收集剩余流出液。再将收集液用0.22μm的无菌滤膜过滤，即得用于活体PET 显像的放射性药物化合物[177Lu]-DFO-suc-纳米颗粒。
经治疗后，可见A549肺癌模型鼠体内的肿瘤体积和数量均有一定程度的减少，该标记产物有明显抑制肿瘤生长的作用。

Claims (9)

1.一种铁草胺琥珀酰亚胺活化酯，其特征在于，具有如下式Ⅰ所示的结构：
Figure FDA0001935623620000011
其中，n为2～5；R为氢原子、磺酸基、羧基、烷基、芳基。
2.如权利要求1所述一种铁草胺琥珀酰亚胺活化酯，其特征在于，当n为2，R为氢时，所述式Ⅰ具体结构如下：
Figure FDA0001935623620000012
3.如权利要求1或2所述的一种铁草胺琥珀酰亚胺活化酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以去铁胺(DFO)为原料经羧酸化反应，制得带羧基的DFO衍生物；
(2)使用三价铁盐对带羧基的DFO衍生物中的羟肟基进行保护；
(3)再经酯化反应，制得所述铁草胺琥珀酰亚胺活化酯。
4.如权利要求3所述的一种铁草胺琥珀酰亚胺活化酯的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中使用的羧酸化反应采用的试剂选自丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、庚二酸酐；所述步骤(3)中酯化反应采用的试剂选自N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、N，N-琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)、N-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐、1-羟基-2,5-二氧代-3-吡咯烷羧酸、1-羟基-3-苄基-2,5-二氧代-3-吡咯烷、1-羟基-3-戊烷基-2,5-二氧代-3-吡咯烷。
5.一种使用如权利要求1所述的铁草胺琥珀酰亚胺活化酯制备放射性核素标记的去铁胺偶联物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)所述铁草胺琥珀酰亚胺活化酯与带有伯氨基的药物分子发生缩合反应；
(2)再与金属螯合剂发生竞争反应，脱除Fe3+；
(3)最后经放射性核素标记，制得放射性标记的DFO-药物偶联物。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中pH范围为6～10；所述带有伯氨基的药物分子，选自肿瘤靶向抗体、多肽以及纳米颗粒中的一种；所述步骤(2)中金属螯合剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)、氨基三乙酸(NTA)、羟基乙叉二膦酸(HEDP)、二乙撑三胺五乙酸(DTPA)；所述步骤(3)中放射性核素选自89Zr、68Ga、67Ga、111In、177Lu、90Y中的一种。
7.如权利要求1所述的铁草胺琥珀酰亚胺活化酯在制备肿瘤诊断及治疗所用药物中的用途。
8.如权利要求6所述方法制备的核素标记的DFO-药物偶联物在肿瘤诊断及治疗方面的用途。
9.如权利要求7或8所述的用途，其特征在于，所述肿瘤诊断是PET或SPECT显像诊断。
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