CN112111269B - 一种荧光和镥-177双标记生物分子及其制备方法与应用 - Google Patents

一种荧光和镥-177双标记生物分子及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种荧光和镥‑177双标记生物分子及其制备方法与应用，属于生物功能分子标记技术领域。本发明所述双标记生物分子是采用荧光和双磷酸盐功能基团同时修饰生物分子得到化合物一，同时利用双磷酸盐与镥‑177之间的相互作用进一步对化合物一进行放射性标记得到化合物二，即为所述双标记生物分子；其中，所述生物分子为带有羧基基团的任何一种生物活性大分子。其在体内的稳定性好，可用于成本较低的荧光显像或组织穿透性更好的单光子发射计算机断层扫描显像示踪，根据标记的生物分子的特性，该标记产物还可用于多种适应症的放射性治疗。所述荧光和镥‑177双标记生物分子的结构式为：

Description

一种荧光和镥-177双标记生物分子及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于生物功能分子标记技术领域，具体涉及一种荧光和镥-177双标记生物分子及其制备方法与应用。
背景技术
目前常用的金属放射性核素鳌合配体主要为多环结构分子，其售价较高，并且在进行金属放射性鳌合标记的时候通常需要较高反应温度(>50℃)。双磷酸盐可以自主合成，步骤简单，无复杂纯化过程，产率也较高。前期报道中表明双磷酸盐能结合多价阳离子如Ca2+，Mg2+等，并且该类双磷酸盐分子可以通过末端功能化修饰，通过点击化学反应结合到具有巯基的生物分子上获得双磷酸盐修饰的生物功能分子。
荧光标记示踪由于其操作简便，设备要求低等特点广泛用于生物学研究中，但目前常用的荧光标记显影技术其组织穿透性很弱，最多只能用于裸鼠或小鼠的体内示踪，即使是近红外区域荧光信号都难以穿透较厚组织。相比而言放射性标记示踪可以实现大动物甚至是人体内的活体信号示踪，但是其缺点在于涉及放射性操作对人员及设备条件要求都较严格，使用成本高。
基于上述技术现状，若能将荧光及放射性配体同时修饰到目标生物分子结构上，将获得既能利用荧光信号跟踪，又能进一步结合放射性核素的双功能生物分子。对于放射性靶向药物及相关生物材料的科学研究和实际应用都将产生积极的意义，但目前此类生物分子的研究少见，所能参考的资料也很有限。
发明内容
本发明的目的就是为了解决现有技术存在的问题，而提供一种荧光和镥-177双标记生物分子及其制备方法与应用，本发明方法利用点击化学反应实现荧光和双磷酸盐功能基团同时修饰生物分子，同时利用双磷酸盐与镥-177之间的相互作用来实现进一步放射性标记，从而获得了一种荧光和镥-177双标记生物分子。该方法反应条件温和，操作简单，易于分离纯化。该方法制备的荧光/镥-177标记生物分子上同时载有荧光示踪剂和多个镥-177离子，并且体内稳定性好，可用于成本较低的荧光显像或组织穿透性更好的单光子发射计算机断层扫描(SPECT)显像示踪，根据标记的生物分子的特性，该标记产物还可用于多种适应症的放射性治疗。
本发明的目的之一是提供一种荧光和镥-177双标记生物分子，所述人双标记生物分子是采用荧光和双磷酸盐功能基团同时修饰生物分子得到化合物一，同时利用双磷酸盐与镥-177之间的相互作用进一步对化合物一进行放射性标记得到化合物二，即为所述双标记生物分子；其中，所述生物分子为带有羧基基团的任何一种生物活性大分子。
具体的，所述化合物一的结构式如下式(Ⅰ)所示：
其中，R1的接枝率为1％～5％，R2的接枝率为10～30％。
具体的，所述化合物二的结构式如下式(Ⅱ)所示：
进一步的是，所述荧光物质包括Alexa Fluor 647、Cy5.5、Cy或IR dye 800。
进一步的是，所述化合物一是利用点击化学反应实现荧光和双磷酸盐功能基团同时修饰生物分子。
进一步的是，所述生物分子包括多糖类高分子或单克隆抗体；其中，所述多糖类高分子包括透明质酸、壳聚糖、纤维素、硫酸软骨素或肝素等，所述单克隆抗体为EGFR靶向单抗或HER2靶向单抗，包括曲妥珠、利妥昔或西妥昔等。
本发明的目的之二是提供一种上述荧光和镥-177双标记生物分子的制备方法，其制备方法包括以下步骤：
(1)按重量份计，将100份生物分子溶解于12000～15000份水中，加入15～20份3,3'-二硫代双(丙酰肼)(3,3'-Dithiobis(propionic hydrazide))和35～50份的1-羟基苯并三唑溶液，调节混合液的pH值至4.5～5.0，然后加入70～75份1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，搅拌反应6-10h；1-羟基苯并三唑溶液溶解于二甲基亚砜中形成；
(2)调节步骤(1)所得反应液的pH值至8.5～8.9，然后加入25～30份二硫苏糖醇，搅拌反应5～7h后调节pH值至3.3～3.7，然后透析去除所得反应液中未反应的原料、冷冻干燥，得到中间产物；
(3)取50份中间产物溶解于除氧后的HEPES缓冲液中，加入7-10份丙烯酸化双磷酸盐和3～5份光催化剂，在惰性气体保护下于紫外光下搅拌反应至少10min，然后加入2-10份TCEP和0.2-1份马来酰亚胺荧光试剂反应，然后透析去除所得反应液中未反应的原料、冷冻干燥，即得荧光/双磷酸盐-生物大分子。
进一步的是，步骤(3)中所述马来酰亚胺荧光试剂包括Alexa Fluor647maleimide(货号A20347，厂家ThermoFisher)或Cy5maleimide(货号A8139，厂家Apexbio)
本发明的目的之三是提供一种上述荧光和镥-177双标记生物分子的应用，所述应用包括将该双标记生物分子用于荧光显像或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)显像示踪。
另外的，所述应用还包括将该双标记生物分子用于制备针对骨转移癌、骨肉瘤、乳腺癌等多种适应症的放射性治疗的药物。
本发明的有益效果如下：
(1)本发明提供了一种荧光和镥-177双标记生物分子，其放化纯度>95％，同时其在PBS和DMEM中的稳定性良好，可稳定保持24h以上；并且其中体内的滞留时间长，可很好用于体内显像。
(2)本发明提供的制备方法反应条件温和，操作简单，易于分离纯化。本发明方法制备的荧光/镥-177标记生物分子上同时载有荧光示踪剂和多个镥-177离子，并且体内稳定性好，可用于成本较低的荧光显像或组织穿透性更好的单光子发射计算机断层扫描(SPECT)显像示踪，根据标记的生物分子的特性，该标记产物还可用于多种适应症的放射性治疗。
附图说明
图1是本发明实施例所述的化学物结构式；
图2是本发明实施例所述的化合物核磁共振图；
图3是本发明实施例所述的化合物荧光图谱；
图4是本发明实例所述的化合物放射性iTLC图谱；
图5是本发明实施例所述的化合物稳定性结果；
图6是本发明实施例所述的化合物体内显像结果。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行具体描述，有必要指出的是，以下实施例仅仅用于对本发明进行解释和说明，并不用于限定本发明。本领域技术人员根据上述发明内容所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
本实施例中，提供镥-177和Alexa Fluor 647双标记的透明质酸高分子化合物的制备方法，步骤如下：
(1)将透明质酸100mg溶于12mL纯水中，加入8.8mg功能化连接小分子3,3'-二硫代双(丙酰肼)(3,3'-Dithiobis(propionic hydrazide))并搅拌混匀，再加入由35.5mg 1-羟基苯并三唑(HoBt)溶解于0.5mL DMSO中形成的HoBt溶液并搅拌混匀；用1mol/L的盐酸调节所得混合液的pH值至4.7，然后加入35mg 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，在室温搅拌反应8h；
(2)用1mol/L的氢氧化钠调节步骤(1)所得反应液的pH值至8.7，然后加入25mg二硫苏糖醇(DTT)，在室温搅拌反应6h后用1mol/L的盐酸调节pH值至3.5，将所得反应液用截留分子量为3500Da的透析袋透析3次(2L浓度为0.1mol/L、pH＝3.5的NaCl溶液中一次，2LpH＝3.5的纯水中透析两次)除去未反应物质，冷冻干燥；
(3)冷冻干燥后产物重新溶解到除氧的0.1M HEPES缓冲液中，然后加入9mg丙烯酸化双磷酸盐和2mg光催化剂2-羟基-4’-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮(Iragred293)，在氮气保护下于紫外光下搅拌反应10min，之后加入3mg的TCEP和0.3mg的Alexa Fluor 647.将所得反应液用截留分子量为3500Da的透析袋透析3次(2L浓度为0.1mol/L、pH＝3.5的NaCl溶液中一次，2L pH＝3.5的纯水中透析两次)除去未反应物质，得到荧光/双磷酸盐-透明质酸高分子化合物；
(4)将上述化合物溶于0.5M醋酸钠缓冲液(pH 5.5)，浓度为5mg/ml，取40ul(200ug)样品中加入2ul氯化镥-177(1mCi)溶液，37度反应一小时，用iTLC层析色谱确定放射性标记率，得到放化纯度>95％的镥177/Alexa Fluro647荧光双标记的透明质酸高分子化合物。
实施例2
本实施例中，考察实施例1制备的镥177/荧光双标记的透明质酸化合物体外稳定性。
取实施例1的镥177/Alexa Fluro 647荧光双标记的透明质酸高分子化合物0.1mL(1mg/ml)，分别置于1mL的PBS、DMEM培养液和血清中，在37℃恒温放置2h，8h，24h后分别取溶液检测iTLC检测标记稳定性。结果表明在24h内，镥177/Alexa Fluro647荧光双标记的透明质酸高分子化合物均有良好的稳定性。
实施例3
本实施例中，考察镥177/荧光双标记的透明质酸化合物的体内显像情况。
将0.1mL浓度为2.5mg/ml的镥177/AlexaFluro 647荧光双标记的透明质酸高分子化合物通过尾静脉注射入小细胞肺癌肿瘤鼠体内，在180h观察荧光信号，结果可以看出该荧光标记体内具有良好稳定性，并且能观察到该靶向分子到达目标肿瘤位置且瘤内滞留时间长。

Claims (7)

1.一种荧光和镥-177双标记生物分子，其特征在于，所述双标记生物分子是采用荧光物质和双磷酸盐功能基团同时修饰生物分子得到化合物一，同时利用双磷酸盐与镥-177之间的相互作用进一步对化合物一进行放射性标记得到化合物二，即为所述双标记生物分子；其中，所述荧光物质包括AlexaFluor 647或Cy5.5；所述生物分子包括多糖类高分子或单克隆抗体；
所述化合物一的结构式如下式(Ⅰ)所示：
其中，R1的接枝率为1％～5％，R2的接枝率为10～30％；
所述化合物二的结构式如下式(Ⅱ)所示：
2.根据权利要求1所述的荧光和镥-177双标记生物分子，其特征在于，所述化合物一是利用点击化学反应实现荧光和双磷酸盐功能基团同时修饰生物分子。
3.根据权利要求1所述的荧光和镥-177双标记生物分子，其特征在于，所述多糖类高分子包括透明质酸、壳聚糖、纤维素、硫酸软骨素或肝素，所述单克隆抗体为EGFR靶向单抗或HER2靶向单抗，包括曲妥珠、利妥昔或西妥昔。
4.一种如权利要求1-3任一项所述荧光和镥-177双标记生物分子的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)按重量份计，将100份生物分子溶解于12000～15000份水中，加入15～20份3,3'-二硫代双(丙酰肼)和35～50份的1-羟基苯并三唑溶液，调节混合液的pH值至4.5～5.0，然后加入70～75份1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，搅拌反应6-10h；
(2)调节步骤(1)所得反应液的pH值至8.5～8.9，然后加入25～30份二硫苏糖醇，搅拌反应5～7h后调节pH值至3.3～3.7，然后透析去除所得反应液中未反应的原料、冷冻干燥，得到中间产物；
(3)取50份中间产物溶解于除氧后的HEPES缓冲液中，加入7-10份丙烯酸化双磷酸盐和3～5份光催化剂，在惰性气体保护下于紫外光下搅拌反应至少10min，然后加入2-10份TCEP和0.2-1份马来酰亚胺荧光试剂反应，然后透析去除所得反应液中未反应的原料、冷冻干燥，即得荧光/双磷酸盐-生物大分子。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述马来酰亚胺荧光试剂包括Alexa Fluor 647maleimide或Cy5maleimide。
6.一种如权利要求1-3任一项所述荧光和镥-177双标记生物分子的应用，其特征在于，所述应用包括将该双标记生物分子用于荧光显像或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)显像示踪。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述应用还包括将该双标记生物分子用于制备针对骨转移癌、骨肉瘤或乳腺癌适应症的放射性治疗的药物。
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