CN105713075A - 一种EphB4 受体靶向多肽及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种EphB4受体靶向多肽及其应用，属于放射性药物标记和核医学技术领域。本发明以具有较强的EphB4亲和力的多肽(TNYLFSPNGPIARAW,简写为TNYL-RAW)为母体，通过化学、生物学修饰，获得EphB4靶向的分子探针前体NOTA-c-(TNYL-RAW)，该分子探针前体分别与诊断用核素或治疗用核素进行放射性标记，得到核素标记的NOTA-c-(TNYL-RAW)分子探针，可用于制备EphB4高表达肿瘤的早期诊断与精确定位试剂盒以及制备EphB4高表达肿瘤的生物靶向治疗的药物，具有较好的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及放射性药物标记和核医学技术领域，特别是涉及EphB4受体靶向多肽、放射性核素标记的EphB4受体靶向多肽及其应用。
背景技术
Eph是已知受体酪氨酸激酶家族(RTKs)中最大的亚家族。EphA1作为第一个明确的受体，已经被发现在肝癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌等多种实体瘤中表达。EphA2在人黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌中表达水平也增高，而且增高水平与肿瘤的恶性程度、转移行为正相关。研究表明，EphB4受体在肿瘤开始的最初阶段就有表达，并且超过60％的实体肿瘤中都有EphB4受体的异常表达。EPh受体的高表达与实体瘤的生长密切相关。EphB4受体及ephrinB2配体在多种肿瘤组织中呈扩增和(或)过表达,但它们在肿瘤发生、演进以及肿瘤血管生成中的作用及调控机制目前尚不清楚。但相关研究表明，在肺癌、骨肉瘤、胃癌等肿瘤组织中EphB4和EphrinB2表达均高于相应的正常组织。因此，通过明确肿瘤的中EphB4的表达水平可指导肿瘤治疗、预测放化疗疗效与判断患者预后。
TNYL-RAW多肽的相关衍生物对EphB4的平衡解离常数(Kd)达到1.98-23nmol/L。研究人员通过化学修饰法，在TNYL-RAW通过偶联双功能螯合剂，获得具有生物学活性的DOTA-TNYL-RAW，进行放射性核素64Cu标记，获得首个可用于EphB4受体高表达PET/CT分子显像的信息分子探针64Cu-DOTA-TNYL-RAW。而后，进行了红外荧光分子探针Cy5.5分别进行核素/红外的分子显像。结果表明，核素/红外标记的DOTA-TNYL-RAW能够特异性被EphB4高表达的CT26细胞及PC-3M细胞所摄取，但在EphB4低表达的A549细胞中，摄取较低。与此同时，将该TNYL-RAW偶联到远红外纳米粒子NIRF-CCPM上，并进行放射性核素的111In标记，获得可同时用于核医学/光学显像的111In-标记的TNYL-RAW-CCPM纳米粒子，研究表明，其对EphB4受体表现出了特异性的显像(ZhangR,XiongC,HuangM,etal.Peptide-conjugatedpolymericmicellarnanoparticlesforDualSPECTandopticalimagingofEphB4receptorsinprostatecancerxenografts[J].Biomaterials,2011,32(25):5872-5879)。该技术所用的TNYL-RAW生物半衰期较短，且EphB4靶向性较差，且通过CCPM纳米粒子进行间接偶联的核素，无法直接使用。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种EphB4受体靶向多肽及其应用。
本发明的第二个目的在于提供放射性核素标记的EphB4受体靶向多肽在EphB4受体高表达肿瘤诊断及治疗中的应用。
为了实现本发明的目的，本发明将具有较强的EphB4受体亲和力的TNYL-RAW类似物为母体，利用氨基酸内部环化技术，获得c-(TNYL-RAW)多肽，而后利用螯合剂进行偶联，获得可用于EphB4受体靶向的标记前体NOTA-c-(TNYL-RAW)。
本发明首先提供一种EphB4受体靶向多肽，其是以TNYL-RAW为母体，经过环化作用，再与螯合剂偶联得到；所述TNYL-RAW含有如SEQIDNO.1所示的氨基酸序列。所述螯合剂为双功能螯合剂。
优选地，本发明提供的EphB4受体靶向多肽，为NOTA-c-(TNYL-RAW)，其是将TNYL-RAW上的氨基与羧基先偶联并连接成环，获得c-(TNYL-RAW)，通过c-(TNYL-RAW)上的氨基与NOTA继续偶联，获得NOTA-c-(TNYL-RAW)。
将NOTA-c-(TNYL-RAW)配制为1-10mg/ml，以5mg/ml为最优选，可用于制备放射性核素标记的分子探针，进而可用于制备EphB4受体高表达肿瘤诊断显像剂或试剂盒中的应用或在制备EphB4受体高表达肿瘤靶向治疗药物。
本发明提供了制备EphB4受体靶向多肽的方法，含有以下步骤：
(1)将TNYL-RAW上的氨基与羧基先偶联并连接成环，按照TNYL-RAW与偶联试剂EDC的摩尔比为1：1-5混合，以水为溶剂，避光反应2-24h，用多肽分离装置分离获得c-(TNYL-RAW)；
(2)通过c-(TNYL-RAW)上的氨基与螯合剂继续偶联获得。
其中，步骤(2)是按照与c-(TNYL-RAW)的摩尔比1：1-5加入螯合剂，同时按照与c-(TNYL-RAW)的摩尔比1：1-3加入EDC偶联剂，避光反应2-24h，以半制备HPLC分离获得。
优选地，本发明所述螯合剂为NOTA。
优选地，上述步骤(1)中，TNYL-RAW与偶联试剂EDC的摩尔比为1：2，避光反应时间为10h。
优选地，上述步骤(2)中，按照与c-(TNYL-RAW)的摩尔比1：3加入螯合剂，同时按照与c-(TNYL-RAW)的摩尔比1：2加入EDC偶联剂，避光反应12h。
进一步地，本发明提供了一种放射性核素标记的分子探针，是用放射性核素标记本发明提供上述EphB4受体靶向多肽得到；所述放射性核素为任何能与螯合剂结构配位的正电子放射性核素或治疗放射性核素。
在本发明的实施例中，放射性核素标记的分子探针是用放射性核素标记NOTA-c-(TNYL-RAW)得到，具体通过如下方法制备：配置5mg/ml的NOTA-c-(TNYL-RAW)的水溶液，取出含0.005-0.05mgNOTA-c-(TNYL-RAW)的水溶液，加0.1MpH5.5的醋酸钠(NaAc)溶液中，调节至pH3.5-4.5，获得反应缓冲液，而后向其中加入37-3700MBq的核素，在25-120℃下反应15-60min即得放射性核素标记的分子探针。
优选地，向其中加入370MBq的核素，在100℃下反应0.25h即得。
本发明还提供了一种用于诊断EphB4受体高表达肿瘤的显像剂，其为含有诊断用放射性核素标记NOTA-c-(TNYL-RAW)的分子探针，所述诊断用放射性核素为任何能与NOTA结构配位的正电子放射性核素。所述诊断用放射性核素为68Ga、64Cu、18F，体积为0.1-1.0ml。
本发明还提供一种用于生物靶向治疗EphB4受体高表达肿瘤的药物，含有治疗用放射性核素标记NOTA-c-(TNYL-RAW)的分子探针，所述治疗用放射性核素为任何能与NOTA结构配位的治疗用放射性核素。所述治疗用放射性核素为177Lu，体积为0.1-1.0ml。
本发明实施例中记载了制备68Ga标记NOTA-c-(TNYL-RAW)的分子探针的方法，具体为：取含有0.005-0.05mg的多肽标记前体NOTA-c-(TNYL-RAW)的水溶液(1-10mg/ml)，向其中加入1.0M醋酸钠调节至pH3.5-4.5，而后向其中加入0.5-1.0mL(约37-3700MBq)新鲜的68Ga淋洗液。控温25-120℃反应15-60min。经C-18柱分离纯化，收集获得。
采用Sep-pakC18柱分离纯化，在使用之前需先以10mL乙醇，10mL纯水活化。而后将标记体系加入到sep-pak柱中，先以5mL纯水淋洗除去其中68Ga3+的杂质等。而后以1mL80％的乙醇溶液淋洗，而后向体系中加入4mL生理盐水得68Ga-NOTA-c-(TNYL-RAW)注射液。
本发明提供的本发明提供的68Ga-NOTA-(TNYL-RAW)的PET显像结果表明，68Ga-NOTA-c-(TNYL-RAW)能够准确定位EphB4受体高表达的肿瘤，并在2-4h间在人脑胶质瘤U87细胞种植的EphB4高表达的BALB/c鼠中清晰可见。这表明，68Ga-NOTA-c-(TNYL-RAW)是一种特异性对EphB4受体高表达肿瘤分子显像剂。
本发明实施中记载了制备64Cu标记NOTA-c-(TNYL-RAW)的分子探针的方法，具体为：取含0.005-0.05mg的多肽标记前体NOTA-c-(TNYL-RAW)水溶液(1-10mg/ml)，向其中加入0.1MpH5.5NaAc0.2-1.0mL，再向其中加入0.01-0.1mL(37-3700MBq)新鲜的64Cu淋洗液。控温90℃，以Radio-HPLC监测反应至基本完成(一般15-60min)。经Sep-Pak柱分离纯化，收集产品。获得产品，Radio-HPLC分析放化纯度>98％。
本发明提供一种用于生物靶向治疗EphB4受体高表达肿瘤的药物，含有治疗用放射性核素标记NOTA-c-(TNYL-RAW)的分子探针，所述治疗用放射性核素为任何能与NOTA结构配位的治疗用放射性核素。优选地，治疗用放射性核素为177Lu。
本发明实施中记载了制备177Lu标记NOTA-c-(TNYL-RAW)的分子探针的方法，具体为：取含0.005-0.05mg的多肽前体NOTA-c-(TNYL-RAW)，向其中加入0.1MpH5.5NaAc0.2-1.0mL，调节至pH3.5-4.5，再加入0.01-0.1mL(约37-3700MBq)新鲜的177Lu淋洗液。控温90℃，以Radio-HPLC监测反应至基本完成(一般20min)。经市面可售的C-18柱分离纯化，收集产品。获得产品，Radio-HPLC分析放化纯度>98％。
本发明通过化学/生物学修饰，首次将TNYL-RAW进行环化，获得c(TNYL-RAW)，有效提高了其体内代谢半衰期和对EphB4受体的亲和力和生物相容性，通过与NOTA的偶联，获得EphB4受体靶向的分子探针标记前体NOTA-c-(TNYL-RAW)。而后分别与诊断核素(如18F，68Ga，64Cu)进行放射性标记，获得了高亲和力，长体内循环半衰期及易于直接标记的新型EphB4靶向的分子探针。得到相应的18F(68Ga,64Cu)-NOTA-c-(TNYL-RAW)分子探针，借助于PET/CT设备，用于EphB4高表达肿瘤的早期诊断与精确定位。与治疗用核素(如177Lu)进行放射性标记，得到相应的177Lu-NOTA-c-(TNYL-RAW)分子探针，用于EphB4受体靶向的生物靶向治疗。总之，通过NOTA-c-(TNYL-RAW)分子探针的设计、合成、放化标记获得的新型分子放射性分子探针，能够与广泛表达在肿瘤患者体内的EphB4受体特异性结合。结合各种核素的特性，能达到EphB4受体高表达肿瘤早发现、早诊断、早治疗的目的。
附图说明
图1为68Ga-NOTA-c-(TNYL-RAW)的Radio-HPLC分析图，其中图1A中68Ga的保留时间为3.823min，相应标记产物的保留时间为8.443min，标记率55％，图1B为分离纯化后68Ga-NOTA-c(TNYL-RAW)的Radio-HPLC分析，其保留时间为8.241min，放化纯度>98％。
图2为静脉注射18.5MBq68Ga-NOTA-c-(TNYL-RAW)在U87荷瘤鼠动物模型体内的PET/CT显像情况。图2A为注射后1h，图2B为注射后2h，箭头所指位置为肿瘤。
图3为64Cu-NOTA-c-(TNYL-RAW)的Radio-HPLC分析图。其中图3A中，64Cu的保留时间为3.58min，相应标记产物的保留时间为8.479min，标记率60％；图3B为分离纯化后64Cu-NOTA-c(TNYL-RAW)的Radio-HPLC分析，其保留时间为8.533min，放化纯度>90％。
图4为尾静脉注射18.5MBq的64Gu-NOTA-c-(TNYL-RAW)在荷U87裸鼠体内的Micro-PET成像情况图，白色箭头所指方向为肿瘤。
图5为177Lu-NOTA-c-(TNYL-RAW)的Radio-HPLC分析图。其中，图5A为177Lu-NOTA-c(TNYL-RAW)标记过程中的Radio-HPLC分析，177Lu的保留时间为3.728min，相应标记产物的保留时间为8.128min，标记率70％，图5B为分离纯化后177Lu-NOTA-c(TNYL-RAW)的Radio-HPLC分析，其保留时间为7.031min，放化纯度>98％。
具体实施方式
以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例1EphB4受体靶向多肽NOTA-c-(TNYL-RAW)的制备(1)
c-(TNYL-RAW)与螯合剂NOTA的摩尔比1：1混合，与此同时，加入c-(TNYL-RAW)摩尔比为1：1的EDC，避光反应2h，以HPLC监测至反应基本完全，以半制备HPLC分离获得NOTA-c-(TNYL-RAW)。并配置为5mg/ml的水溶液试剂盒。
实施例2EphB4受体靶向多肽NOTA-c-(TNYL-RAW)的制备(2)
c-(TNYL-RAW)与螯合剂NOTA的摩尔比1：3混合，与此同时，加入c-(TNYL-RAW)摩尔比为1：2的EDC，避光反应12h，以HPLC监测至反应基本完全，以半制备HPLC分离获得NOTA-c-(TNYL-RAW)。并配置为5mg/ml的NOTA-c-(TNYL-RAW)水溶液试剂盒。
实施例3EphB4受体靶向多肽NOTA-c-(TNYL-RAW)的制备(3)
c-(TNYL-RAW)与螯合剂NOTA的摩尔比1：5混合，与此同时，加入c-(TNYL-RAW)摩尔比为1：3的EDC，避光反应24h，以HPLC监测至反应基本完全，以半制备HPLC分离获得NOTA-c-(TNYL-RAW)。并配置为5mg/ml的水溶液试剂盒。
将实施例1-3制得的NOTA-c-(TNYL-RAW)用于本发明下述的核素标记制备显影剂，发现获得的核素标记的分子探针均能用于EphB4高表达肿瘤的早期诊断与精确定位，尤其以实施例2获得的标记前体制备的分子探针显影效果最佳。
实施例468Ga-NOTA-c-(TNYL-RAW)的制备及应用
1、68Ga-NOTA-c-(TNYL-RAW)制备
取6μL的实施例2制得的NOTA-c-(TNYL-RAW)前体水溶液【含NOTA-c-(TNYL-RAW)为0.03mg】，向其中加入1.0M醋酸钠0.9ml调节至pH4.0，向其中加入1.0mL由0.05M盐酸淋洗的68GaCl3溶液(约740MBq)，控温90℃，反应15min。以Radio-HPLC分析其标记率60％左右，经Sep-Pak柱分离纯化，收集产品，Radio-HPLC分析放化纯度>95％。除此之外，无其它放射性的残留。
本发明获得了68Ga-NOTA-c-(TNYL-RAW)分子探针。HPLC分析条件：YMC-PackODS-A柱；流动相：0.1％TFA纯水(A相)，0.1％TFA乙腈(B相)。流动相：0-10min(B)10-90％。流速1.0mL/min。其中3.8min处为杂质，目标产物的保留时间约为8.3min。Radio-HPLC分析见图1A和图1B。
2、68Ga-NOTA-c-(TNYL-RAW)在EphB4高表达荷人脑胶质瘤U87模型动物的PET/CT显像。
PET/CT可以准确反映出药物在小动物体内代谢情况。通过Human-PET/CT设备，观察本实施例制得的68Ga-NOTA-c-(TNYL-RAW)标记化合物在荷瘤鼠鼠中的摄取情况。取BALB/c裸鼠(10周龄)一只，右下肢前部植有直径0.5cm左右的人脑胶质瘤U87细胞。
注射前未禁食，分布通过尾静脉注射18.5MBq/0.3mL的68Ga-NOTA-c-(TNYL-RAW)，注射后1h，2hPET显像。显像前在SummitAS-1-000-7小动物麻醉系统中经混有3％异氟烷的氧气麻醉，显像过程中维持含1％异氟烷的氧气麻醉。PET显像结果通过PhilipsGiminiTFPET/CT仪系统采集，显像时间5min。显像结果见图2A和图2B。可见，其在1h时，其在肿瘤部位基本没有显像。其主要通过肝肾进行代谢，在膀胱中可见大量的放射性代谢产物。其随着时间的延迟，在肿瘤部位的富集逐渐增加。
实施例564Cu-NOTA-c-(TNYL-RAW)的制备与应用
1、NOTA-c-(TNYL-RAW)的放射性标记核素64Cu标记
64Cu标记的c-NOTA-(TNYL-RAW)多肽方法：取2μL实施例2制得的多肽前体【含NOTA-c-(TNYL-RAW)为0.01mg】，加入200μL0.1MpH5.5的醋酸钠中，而后，向其中加入100μL(约74MBq的64Cu2+，而后控制温度为90℃孵育30min以Radio-HPLC分析其标记率60％左右，经Sep-Pak柱分离纯化，收集产品，Radio-HPLC分析放化纯度>95％。(Radio-HPLC分析条件同68Ga-NOTA-c-(TNYL-RAW)的分析，见图3。
2、64Cu-NOTA-c-(TNYL-RAW)在EphB4高表达荷人脑胶质瘤U87模型动物的Micro-PET显像
利用荷U87的裸鼠进行Micro-PET显像，显像条件同68Ga-NOTA-c-(TNYL-RAW)。显像结果见图4。图4所示，在为静脉注射24小时后，其在肿瘤部位表现出非常明显的富集，且该富集程度可以与肝脏部分相比拟。该显像结果再次表明，本发明制得的64Cu-NOTA-c-(TNYL-RAW)具有较好的EphB4受体特异性，是一种潜在的肿瘤分子探针。
另外，采用本发明方法制备得到的18F-c-NOTA-(TNYL-RAW)用于EphB4高表达荷人脑胶质瘤U87模型动物的Micro-PET显像中，发现该分子探针在肿瘤部位表现出非常明显的富集，证明18F-c-NOTA-(TNYL-RAW)具有较好的EphB4受体特异性，可用于诊断EphB4受体高表达肿瘤。
实施例6177Lu-c-NOTA-(TNYL-RAW)的制备与应用
取8μL实施例2制得的多肽前体【含NOTA-c-(TNYL-RAW)为0.04mg】加入200μL0.1MpH5.5的醋酸钠中，而后，向其中加入2μL(约74MBq)的177Lu3+，而后控制温度为100℃孵育30min。以Radio-HPLC分析其标记率70％左右，经Sep-Pak柱分离纯化，收集产品，Radio-HPLC分析放化纯度>95％。(Radio-HPLC分析条件同68Ga-c(TNYL-RAW)-NOTA的分析。
将制备得到的177Lu-c-NOTA-(TNYL-RAW)后将其应用于EphB4高表达荷人脑胶质瘤U87模型动物中，发现其具有靶向治疗EphB4高表达肿瘤的效果。
虽然，上文已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之做出一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种EphB4受体靶向多肽，其特征在于，其是以TNYL-RAW为母体，经过环化作用，再与螯合剂偶联得到；所述TNYL-RAW含有如SEQIDNO.1所示的氨基酸序列。
2.如权利要求1所述的EphB4受体靶向多肽，其特征在于，其为NOTA-c-(TNYL-RAW)。
3.权利要求1-2任一所述的EphB4受体靶向多肽在制备EphB4受体高表达肿瘤诊断显像剂或试剂盒中的应用或在制备EphB4受体高表达肿瘤靶向治疗药物中的应用。
4.制备权利要求1-2任一所述的EphB4受体靶向多肽的方法，其特征在于，含有以下步骤：
(1)将TNYL-RAW上的氨基与羧基先偶联并连接成环，按照TNYL-RAW与偶联试剂EDC的摩尔比为1：1-5混合，以水为溶剂，避光反应2-24h，用多肽分离装置分离获得c-(TNYL-RAW)；
(2)通过c-(TNYL-RAW)上的氨基与螯合剂继续偶联获得。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(2)是按照与c-(TNYL-RAW)的摩尔比1：1-5加入螯合剂，同时按照与c-(TNYL-RAW)的摩尔比1：1-3加入EDC偶联剂，避光反应2-24h，以半制备HPLC分离获得。
6.如权利要求4或5所述的方法，其特征在于，所述螯合剂为NOTA。
7.一种放射性核素标记的分子探针，其特征在于，用放射性核素标记权利要求1-2任一所述的EphB4受体靶向多肽，所述放射性核素为任何能与螯合剂结构配位的正电子放射性核素或治疗放射性核素。
8.制备权利要求7所述分子探针的方法，其特征在于，配置1-10mg/ml的权利要求1-2任一所述的EphB4受体靶向多肽的，取出含0.005-0.05mg的前述EphB4受体靶向多肽的水溶液，加0.1MpH5.5的醋酸钠溶液中，获得反应缓冲液，而后向其中加入37-3700MBq的核素，调节pH至3.5-4.5，在25-120℃下反应15-60min即得放射性核素标记的分子探针。
9.一种用于诊断EphB4受体高表达肿瘤的显像剂，其特征在于，含有诊断用放射性核素标记NOTA-c-(TNYL-RAW)的分子探针，所述诊断用放射性核素为任何能与NOTA结构配位的正电子放射性核素。
10.一种用于生物靶向治疗EphB4受体高表达肿瘤的药物，其特征在于，含有治疗用放射性核素标记NOTA-c-(TNYL-RAW)的分子探针，所述治疗用放射性核素为任何能与NOTA结构配位的治疗用放射性核素。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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