CN111467510B

CN111467510B - 一种特异性靶向放射性核素标记物及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN111467510B
Application number: CN202010278513.4A
Authority: CN
Inventors: 王艳丽; 张建; 章俊峰; 李晨晨; 尹晓凤; 尹雪莲; 薛强华
Original assignee: University of Shanghai for Science and Technology
Current assignee: Wang Yanli
Priority date: 2020-04-10
Filing date: 2020-04-10
Publication date: 2021-06-29
Anticipated expiration: 2040-04-10
Also published as: CN111467510A

Abstract

本发明提供了一种特异性靶向放射性核素标记物及其制备方法和应用，属于纳米医学及分子影像技术领域。本发明以基于石墨烯的肿瘤细胞核靶向荧光纳米探针(GTTN)作为细胞核靶向分子标记放射性核素，所得标记物可直接用于肿瘤区域的单光子发射计算机断层成像(SPECT)及正电子发射计算机断层成像(PET)，并且可以进行放射性核素治疗；此外，所述标记物既能利用GTTN的细胞膜通透性靶向机制对肿瘤区域高度靶向，又能通过GTTN的荧光成像以及放射性核素的SPECT或PET成像，实现双模态成像，达到精准诊断和治疗的效果，同时最大限度地降低放射性核素对正常组织的副作用，具有良好的临床应用前景。

Description

一种特异性靶向放射性核素标记物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及纳米医学及分子影像技术领域，尤其涉及一种特异性靶向放射性核素标记物及其制备方法和应用。

背景技术

放射性治疗在肿瘤治疗中的作用和地位日益突出，已成为治疗恶性肿瘤的主要手段之一。用于放射治疗的放射性核素不仅可以作为肿瘤治疗中的放射性药物，还可以作为肿瘤成像的放射性探针。然而，放射性治疗还具有许多不足，例如静脉注射放射性核素后会快速排泄、非特异性全身分布以及相对低的肿瘤摄取。另外，低剂量的放射性核素对肿瘤有一定的杀伤力，但可能会使癌细胞对放射性治疗产生抗性，而高剂量的放射性核素可破坏正常细胞并引起严重的副作用，如功能紊乱与失调、精神不振、食欲下降、身体衰弱疲乏、恶心呕吐、食后胀满等，并可引起皮肤及粘膜等病变。这些严重的副作用制约着放射性治疗的剂量和效果。为了在实现最佳肿瘤治疗效果的同时最大限度地降低对正常组织的副作用，迫切需要开发肿瘤靶向放射性核素递送平台。

纳米材料的独特性能使药物靶向递送、准确诊断和有效治疗癌症等疾病成为可能。放射性核素是纳米医学的重要组成部分，主要用于在体内定量评估合成纳米材料的生物吸收和药代动力学。包括正电子发射体(β+衰变)在内的几种γ射线放射性核素已被广泛用于开发正电子发射计算机断层扫描显像(PET-CT)或单光子发射计算机断层扫描显像(SPECT)的纳米材料诊断剂，这些放射性标记材料可用于活体肿瘤组织的可视化及其他重要的生物学现象。因此，利用纳米材料来开发新的放射性药物越来越引起人们的关注。

发明内容

本发明的目的在于提供一种特异性靶向放射性核素标记物及其制备方法和应用，本发明以基于石墨烯的肿瘤细胞核靶向荧光纳米探针作为细胞核靶向分子标记放射性核素，所得特异性靶向放射性核素标记物能够实现双模态成像，达到精准诊断和治疗的效果，具有良好的临床应用前景。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种特异性靶向放射性核素标记物，包括基于石墨烯的肿瘤细胞核靶向荧光纳米探针、连接试剂和放射性核素，所述基于石墨烯的肿瘤细胞核靶向荧光纳米探针、连接试剂和放射性核素依次共价连接；其中，所述基于石墨烯的肿瘤细胞核靶向荧光纳米探针和连接试剂通过酰胺键连接；

其中，所述放射性核素包括第一放射性核素或第二放射性核素，所述第一放射性核素为放射性碘核素，所述第二放射性核素为¹⁷⁷Lu、^99mTc、¹¹¹In、⁹⁰Y、¹⁸F、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga、¹⁵³Sm、⁸⁹Zr、²²⁵Ac、¹⁸⁶Re和¹⁸⁸Re中的至少一种。

优选地，所述放射性碘核素为¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I或¹³¹I。

优选地，当所述放射性核素为第一放射性核素时，所述连接试剂为羟苯基丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯。

优选地，当所述放射性核素为第二放射性核素时，所述连接试剂为螯合剂，所述螯合剂含有至少一个羧基。

优选地，所述螯合剂为式1～式12所示化合物中的任一种：

本发明提供了上述技术方案所述特异性靶向放射性核素标记物的制备方法，当所述放射性核素为第一放射性核素时，所述制备方法包括以下步骤：将连接试剂的PBS缓冲液和第一放射性核素的溶液混合，在氧化剂作用下进行第I反应，得到第I反应液；将所述第I反应液与基于石墨烯的肿瘤细胞核靶向荧光纳米探针的溶液混合，进行第II反应，得到特异性靶向放射性核素标记物；

当所述放射性核素为第二放射性核素时，所述制备方法包括以下步骤：将连接试剂的溶液和基于石墨烯的肿瘤细胞核靶向荧光纳米探针的PBS缓冲液混合，进行第III反应，得到第III反应液；将所述第III反应液与第二放射性核素的溶液混合，进行第IV反应，得到特异性靶向放射性核素标记物。

本发明提供了上述技术方案所述特异性靶向放射性核素标记物在制备肿瘤精准靶向制剂中的应用。

本发明提供了上述技术方案所述特异性靶向放射性核素标记物在制备肿瘤早期诊断显影剂中的应用。

本发明提供了上述技术方案所述特异性靶向放射性核素标记物在制备肿瘤核医学显像剂中的应用。

本发明提供了上述技术方案所述特异性靶向放射性核素标记物在制备放射性治疗制剂中的应用。

本发明提供了一种特异性靶向放射性核素标记物，包括基于石墨烯的肿瘤细胞核靶向荧光纳米探针、连接试剂和放射性核素，所述基于石墨烯的肿瘤细胞核靶向荧光纳米探针、连接试剂和放射性核素依次共价连接；其中，所述基于石墨烯的肿瘤细胞核靶向荧光纳米探针和连接试剂通过酰胺键连接；其中，所述放射性核素包括第一放射性核素或第二放射性核素，所述第一放射性核素为放射性碘核素，所述第二放射性核素为¹⁷⁷Lu、^99mTc、¹¹¹In、⁹⁰Y、¹⁸F、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga、¹⁵³Sm、⁸⁹Zr、²²⁵Ac、¹⁸⁶Re和¹⁸⁸Re中的至少一种。本发明以基于石墨烯的肿瘤细胞核靶向荧光纳米探针(GTTN)作为细胞核靶向分子标记放射性核素，所得特异性靶向放射性核素标记物具有优越的放射化学稳定性和物理化学稳定性，可直接用于肿瘤区域的单光子发射计算机断层成像(SPECT)及正电子发射计算机断层成像(PET)，并且可以进行放射性核素治疗。

此外，本发明提供的特异性靶向放射性核素标记物成像效果好、生物相容性好，既能利用GTTN的细胞膜通透性靶向机制(CMPT)对肿瘤区域高度靶向，又能通过GTTN的荧光成像以及放射性核素的SPECT或PET成像，实现双模态成像，达到精准诊断和治疗的效果，同时最大限度地降低放射性核素对正常组织的副作用，具有良好的临床应用前景。

本发明提供了所述特异性靶向放射性核素标记物的制备方法，操作简单、原料价格低廉，易实现规模化生产。

附图说明

图1为本发明提供的特异性靶向放射性核素标记物的结构示意图；

图2为实施例1制备的GTTN-BH-¹³¹I的SPECT-CT显像结果图。

具体实施方式

本发明提供了一种特异性靶向放射性核素标记物，包括基于石墨烯的肿瘤细胞核靶向荧光纳米探针(GTTN)、连接试剂和放射性核素，所述基于石墨烯的肿瘤细胞核靶向荧光纳米探针、连接试剂和放射性核素依次共价连接；其中，所述基于石墨烯的肿瘤细胞核靶向荧光纳米探针和连接试剂通过酰胺键连接；所述特异性靶向放射性核素标记物的结构示意图如图1所示。

本发明所述GTTN是一种石墨烯类单晶结构的两亲性荧光探针，具有肿瘤细胞靶向性的特点，通过改变肿瘤细胞膜在肿瘤组织中的通透性，直接穿过细胞膜可靶向肿瘤细胞核；该探针能在早期识别肿瘤组织，并在单细胞水平上跟踪肿瘤细胞的侵袭和转移；重要的是，GTTN可以将肿瘤靶向率从5％提高到50％以上；此外，GTTN的荧光特性使其成为一种合适的药物载体，可追踪地将药物导入癌细胞(Wang,Y.Letal.AHighlyEfficientTumor-TargetingNanoprobewithaNovelCellMembranePermeabilityMechanism,AdvMater)。

本发明以基于石墨烯的肿瘤细胞核靶向荧光纳米探针(GTTN)作为细胞核靶向分子标记放射性核素，所得标记物能够提高放疗效果，降低放疗副作用，对于放疗药物的开发有非常重要的意义。此外，放射性核素显像是低光子计数，需要较长的扫描时间，且半衰期有限，受辐射剂量影响的原因而不能纵向成像，这些都使其应用受到制约。本发明将GTTN与放射性核素结合，利用GTTN的荧光成像与放射性核素的PET-CT和SPECT显像可进一步精确肿瘤区域的癌细胞定位，实现对肿瘤细胞的双模态成像。因此，本发明将GTTN对肿瘤细胞核的高度靶向与放射性核素对肿瘤的诊疗作用完美结合，从而为肿瘤高效的诊疗一体化提供了光明前景。

在本发明中，所述放射性核素包括第一放射性核素或第二放射性核素，所述第一放射性核素为放射性碘核素，所述放射性碘核素优选为¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I或¹³¹I；所述第二放射性核素为¹⁷⁷Lu、^99mTc、¹¹¹In、⁹⁰Y、¹⁸F、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga、¹⁵³Sm、⁸⁹Zr、²²⁵Ac、¹⁸⁶Re和¹⁸⁸Re中的至少一种，更优选为¹⁷⁷Lu、^99mTc、¹¹¹In、⁹⁰Y、¹⁸F、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga、¹⁵³Sm、⁸⁹Zr、²²⁵Ac、¹⁸⁶Re或¹⁸⁸Re。

在本发明中，所述基于石墨烯的肿瘤细胞核靶向荧光纳米探针(GTTN)具体是参照发明人课题组报道的文献制备得到(后文会详细说明)，本发明优选利用GTTN表面含有的氨基来实现与连接试剂的共价连接。

在本发明中，当所述放射性核素为第一放射性核素时，所述连接试剂优选为羟苯基丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(BOLTON-HUNTER，简称为BH试剂)，结构式如式b所示：

在本发明中，当所述放射性核素为¹³¹I时，所述特异性靶向放射性核素标记物(GTTN-BH-¹³¹I)的结构具体为：

在本发明中，当所述放射性核素为第二放射性核素时，所述连接试剂优选为螯合剂，所述螯合剂优选含有至少一个羧基。在本发明中，所述螯合剂优选为式1～式12所示化合物中的任一种：

(缩写为DOTA)，

(缩写为NOTA)，

(缩写为TETA)，

(缩写为EDTA)，

(缩写为DTPA)，

(缩写为NOTA-Bn-NCS)，

(缩写为NOTA-NHS)，

(缩写为p-SCN-Bn-DOTA)，

(缩写为p-SCN-Bn-DTPA)，

(缩写为DOTA-NHS-ester)，

(缩写为DOTAGA)，

(缩写为1B4M-DTPA)。

在本发明中，当所述放射性核素为⁶⁸Ga、连接试剂为DOTA时，所述特异性靶向放射性核素标记物(⁶⁸Ga-DOTA-GTTN)的结构具体为：

本发明提供了上述技术方案所述特异性靶向放射性核素标记物的制备方法，包括以下步骤：

当所述放射性核素为第一放射性核素时，将连接试剂的PBS缓冲液和第一放射性核素的溶液混合，在氧化剂作用下进行第I反应，得到第I反应液；将所述第I反应液与基于石墨烯的肿瘤细胞核靶向荧光纳米探针的溶液混合，进行第II反应，得到特异性靶向放射性核素标记物；

当所述放射性核素为第二放射性核素时，将连接试剂的溶液和基于石墨烯的肿瘤细胞核靶向荧光纳米探针的PBS缓冲液混合，进行第III反应，得到第III反应液；将所述第III反应液与第二放射性核素的溶液混合，进行第IV反应，得到特异性靶向放射性核素标记物。

在本发明中，若无特殊说明，所用原料或试剂均为本领域技术人员熟知的市售商品或制备方法制备得到；所用水优选均为去离子水；所用基于石墨烯的肿瘤细胞核靶向荧光纳米探针(GTTN)的制备方法详见发明人课题组报道的文献：Wang,Y.Letal.AHighlyEfficientTumor-TargetingNanoprobewithaNovelCellMembranePermeabilityMechanism,AdvMater。在本发明的实施例中，所述GTTN的制备方法优选包括如下步骤：将芘粉末(0.5g)在80℃条件下加入硝酸(25mL，浓度为65～68wt％)中反应24h；反应结束后冷却，用150mL去离子水对所得体系进行洗涤，并用0.22μm滤膜过滤；将所得滤液加入到Na₂SO₃水溶液(50mL，浓度为0.5mol/L)中搅拌0.5h，然后转移到150mL陶瓷高压釜中，在130℃条件下加热12h；之后冷却至室温，将所得物料转移到内衬为聚四氟乙烯的高压釜中，置于200℃真空干燥室中反应12h；反应结束后冷却，将所得体系过滤，得到的滤液中即含有GTTN，该滤液记为GTTN原液。

在本发明中，当所述放射性核素为第一放射性核素时，所述特异性靶向放射性核素标记物的制备方法，包括以下步骤：

将连接试剂的PBS缓冲液和第一放射性核素的溶液混合，在氧化剂作用下进行第I反应，得到第I反应液；

将所述第I反应液与基于石墨烯的肿瘤细胞核靶向荧光纳米探针的溶液混合，进行第II反应，得到特异性靶向放射性核素标记物。

在本发明中，当所述放射性核素为第一放射性核素时，所述连接试剂的PBS缓冲液优选为BH试剂的PBS缓冲液，在本发明的实施例中，具体是将BH试剂溶于水中，得到BH试剂水溶液，然后用PBS缓冲液稀释得到；所述BH试剂水溶液的浓度优选为10mg/mL，PBS缓冲液的pH值优选为7.4，稀释倍数优选为10倍。所述第一放射性核素的溶液优选为放射性碘核素的钠盐水溶液，本发明对所述放射性碘核素的钠盐水溶液的浓度不作特殊限定，满足放射性活度要求即可。所述氧化剂优选为1,3,4,6-四氯-3α,6α-二苯基甘脲(Iodogen)，本发明优选在含有氧化剂Iodogen的涂管(简称为Iodogen管)中进行所述第I反应。在本发明的实施例中，具体是取10μL浓度为10mg/mL的BH试剂水溶液，用PBS缓冲液(pH值为7.4)稀释至100μL，加入至Iodogen管中，然后加入Na¹³¹I水溶液(¹³¹I放射性活度为1mCi)进行第I反应。

在本发明中，所述第I反应的温度优选为室温，即不需要额外的加热或降温；在本发明的实施例中，所述室温具体为25℃；所述第I反应优选在振荡条件下进行；所述第I反应的时间优选为10～15min。

在本发明中，完成第I反应后，无需后处理，所得第I反应液直接与基于石墨烯的肿瘤细胞核靶向荧光纳米探针的溶液混合，进行第II反应，得到特异性靶向放射性核素标记物。在本发明中，所述基于石墨烯的肿瘤细胞核靶向荧光纳米探针的溶液(即GTTN溶液)的溶剂优选为水，GTTN的浓度优选为2mg/mL，pH值优选为8.3～8.5；所述GTTN溶液优选由GTTN原液经水稀释得到，根据实际需要采用盐酸或氢氧化钠调节pH值至所需范围内；在本发明中，所述GTTN与BH试剂的质量比优选为20:1。

在本发明中，所述第II反应的温度优选为室温；所述第II反应优选在振荡条件下进行；所述第II反应的时间优选为1～1.5h。

完成第II反应后，本发明优选将所得第II反应液(呈黄色)进行G25葡聚糖凝胶色谱柱纯化，以除去未标记的放射性核素，得到目标产物。在本发明中，所述G25葡聚糖凝胶色谱柱在使用前优选采用NaCl溶液淋洗3次，所述NaCl溶液的浓度优选为0.9wt％。在本发明的实施例中，具体是采用NaCl溶液将所述G25葡聚糖凝胶色谱柱淋洗3次后，将所述第II反应液上样于G25葡聚糖凝胶色谱柱(简称为色谱柱)，先用10mL离心管收集色谱柱下端流出液，待黄色体系到色谱柱下端时，改用1.5mL离心管收集流出液(每10滴1管，共约0.5mL)，30min后盖住色谱柱上端盖子，结束分离，1.5mL离心管中收集的即为含有特异性靶向放射性核素标记物的流出液。

在本发明中，当所述放射性核素为第二放射性核素时，所述特异性靶向放射性核素标记物的制备方法，包括以下步骤：

在本发明中，当所述放射性核素为第二放射性核素时，所述连接试剂的溶液优选为螯合剂的水溶液；所述螯合剂的水溶液的浓度优选为1mg/mL。在本发明中，所述基于石墨烯的肿瘤细胞核靶向荧光纳米探针的PBS缓冲液(即GTTN的PBS缓冲液)中，GTTN的浓度优选为2mg/mL，pH值优选为8.7；本发明优选利用PBS缓冲液对GTTN原液进行稀释，以得到所需浓度和pH值的GTTN的PBS缓冲液。在本发明中，所述螯合剂和GTTN的质量比优选为1:2。

在本发明中，所述第III反应的温度优选为室温；所述第III反应优选在搅拌条件下进行；所述第III反应的时间优选为1.5～2.5h。

在本发明中，完成第III反应后，无需后处理，所得第III反应液直接与第二放射性核素的溶液混合，进行第IV反应，得到特异性靶向放射性核素标记物。在本发明中，所述第二放射性核素的溶液(溶剂优选为水)中，第二放射性核素优选以离子形式存在，具体如¹⁸F^-、⁶⁸Ga³⁺、¹⁷⁷Lu³⁺；本发明对第二放射性核素的溶液中与第二放射性核素对应的阴离子或阳离子不作特殊限定；本发明对所述第二放射性核素的溶液的浓度及pH值不作特殊限定，满足放射性活度要求且使第III反应在pH值为5.0的条件下进行即可。在本发明的实施例中，具体是将1mL浓度为2mg/mL的GTTN的PBS缓冲液(pH值为8.7)与1mL浓度为1mg/mL的螯合剂水溶液混合，进行第III反应；反应完成后，向所得第III反应液中加入第二放射性核素的溶液，使体系中⁶⁸Ga放射性活度为1mCi，pH值为5.0，之后进行第IV反应。

在本发明中，所述第IV反应的温度优选为室温；所述第IV反应优选在搅拌条件下进行；所述第IV反应的时间优选为10～15min。

完成第IV反应后，本发明优选将所得第IV反应液(呈黄色)进行G25葡聚糖凝胶色谱柱纯化，以除去未标记的放射性核素，得到目标产物。在本发明中，对第IV反应液进行G25葡聚糖凝胶色谱柱纯化的操作优选参照对第II反应液进行G25葡聚糖凝胶色谱柱纯化时的操作，在此不再赘述。

本发明对所述肿瘤精准靶向制剂、肿瘤早期诊断显影剂、肿瘤核医学显像剂和放射性治疗制剂的制备或使用方法没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的方法即可，如可以直接将所述特异性靶向放射性核素标记物作为肿瘤精准靶向制剂、肿瘤早期诊断显影剂、肿瘤核医学显像剂或放射性治疗制剂使用。

下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

特异性靶向放射性核素标记物GTTN-BH-¹³¹I的制备，反应路线如式A和式B所示：

取10μL浓度为10mg/mL的BH试剂水溶液，用PBS缓冲液(pH值为7.4)稀释至100μL，加入至Iodogen管中，加入Na¹³¹I水溶液(¹³¹I放射性活度为1mCi)，室温(25℃)条件下振荡反应15min；将所述Iodogen管中的反应体系转移至离心管中，加入1mL浓度为2mg/mL、pH值为8.3的GTTN水溶液，室温条件下振荡反应1h；采用浓度为0.9wt％的NaCl溶液淋洗G25葡聚糖凝胶色谱柱3次，之后将上述反应后所得体系(呈黄色)加入G25葡聚糖凝胶色谱柱(简称色谱柱)，用10mL离心管收集色谱柱下端流出液，待黄色体系到色谱柱下端时，改用1.5mL离心管收集流出液(每10滴1管，每管约0.5mL；共收集24管)，30min后盖住色谱柱上端盖子，结束分离，1.5mL离心管中收集得到的为含有GTTN-BH-¹³¹I的流出液。

分别用活度计检测每个部分的¹³¹I放射性活度，结果见表1，并根据表1中数据计算标记率。由表1可知，本实施例制备的GTTN-BH-¹³¹I的标记率为：(24+58+350+298)/891＝82％(其中第1～8管中可能存在未标记上的游离的放射性碘核素，所以未将该部分计算在内)；说明本发明提供的方法能够标记碘核素，并且标记率较高，可达到82％。

表1 GTTN-BH-¹³¹I分离纯化后的放射性活度

图2为本发明制备的GTTN-BH-¹³¹I的SPECT-CT显像结果图，由图2可知，本发明制备的GTTN-BH-¹³¹I能够靶向肿瘤部位，从而能够实现成像和治疗，说明本发明提供的GTTN-BH-¹³¹I能够用于制备肿瘤核医学显像剂，具有良好的临床应用前景。

实施例2

特异性靶向放射性核素标记物⁶⁸Ga-DOTA-GTTN的制备，反应路线如式C和式D所示：

将1mL浓度为2mg/mL的GTTN的PBS缓冲液(pH值为8.7)与1mL浓度为1mg/mL的DOTA水溶液混合，室温条件下搅拌反应2h，向所得反应体系中加入⁶⁸GaCl₃的水溶液，使体系中⁶⁸Ga放射性活度为1mCi，pH值为5.0，室温条件下搅拌反应10min；采用浓度为0.9wt％的NaCl溶液淋洗G25葡聚糖凝胶色谱柱3次，之后将上述反应后所得体系(呈黄色)加入G25葡聚糖凝胶色谱柱(简称色谱柱)，用10mL离心管收集色谱柱下端流出液，待黄色体系到色谱柱下端时，改用1.5mL离心管收集流出液(每10滴1管，每管约0.5mL；共收集24管)，30min后盖住色谱柱上端盖子，结束分离，1.5mL离心管中收集得到的为含有⁶⁸Ga-DOTA-GTTN的流出液。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种特异性靶向放射性核素标记物，其特征在于，包括基于石墨烯的肿瘤细胞核靶向荧光纳米探针、连接试剂和放射性核素，所述基于石墨烯的肿瘤细胞核靶向荧光纳米探针、连接试剂和放射性核素依次共价连接；其中，所述基于石墨烯的肿瘤细胞核靶向荧光纳米探针和连接试剂通过酰胺键连接；

其中，所述放射性核素包括第一放射性核素或第二放射性核素，所述第一放射性核素为放射性碘核素，所述第二放射性核素为⁶⁷Ga和⁶⁸Ga中的至少一种；

当所述放射性核素为第一放射性核素时，所述连接试剂为羟苯基丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯；

当所述放射性核素为第二放射性核素时，所述连接试剂为螯合剂，所述螯合剂为式1所示化合物：

式1。

2.根据权利要求1所述的特异性靶向放射性核素标记物，其特征在于，所述放射性碘核素为¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I或¹³¹I。

3.权利要求1~2任一项所述特异性靶向放射性核素标记物的制备方法，其特征在于，当所述放射性核素为第一放射性核素时，所述制备方法包括以下步骤：将连接试剂的PBS缓冲液和第一放射性核素的溶液混合，在氧化剂作用下进行第I反应，得到第I反应液；将所述第I反应液与基于石墨烯的肿瘤细胞核靶向荧光纳米探针的溶液混合，进行第II反应，得到特异性靶向放射性核素标记物；

4.权利要求1~2任一项所述特异性靶向放射性核素标记物在制备肿瘤精准靶向制剂中的应用。

5.权利要求1~2任一项所述特异性靶向放射性核素标记物在制备肿瘤早期诊断显影剂中的应用。

6.权利要求1~2任一项所述特异性靶向放射性核素标记物在制备肿瘤核医学显像剂中的应用。

7.权利要求1~2任一项所述特异性靶向放射性核素标记物在制备放射性治疗制剂中的应用。