EP0563209A1 - Verwendung von hirudin und dessen muteinen sowie deren peg-derivaten zur kombinationsbehandlung von tumoren - Google Patents
Verwendung von hirudin und dessen muteinen sowie deren peg-derivaten zur kombinationsbehandlung von tumorenInfo
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- EP0563209A1 EP0563209A1 EP92901972A EP92901972A EP0563209A1 EP 0563209 A1 EP0563209 A1 EP 0563209A1 EP 92901972 A EP92901972 A EP 92901972A EP 92901972 A EP92901972 A EP 92901972A EP 0563209 A1 EP0563209 A1 EP 0563209A1
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Classifications
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- A61P35/00—Antineoplastic agents
Definitions
- the present invention relates to the use of hirudin and its muteins and their PEG derivatives in the fight against tumors.
- Hirudin-polyethylene glycol conjugates are to be understood as PEG derivatives of hirudin.
- hirudin has fibrinolytic activity (cf. Merck Index, 1989, No. 4638).
- hirudin and its muteins and their PEG derivatives increase the blood flow to tumors.
- the simultaneous administration of hirudin or its muteins and their PEG derivatives and of anti-tumor agents used in tumor therapy increases the concentration of the latter considerably in the tumor, so that tumors can be controlled more effectively or the application doses of anti-tumor agents, which are usually not particularly good can be tolerated well, can be reduced with the same effectiveness.
- the combination of hirudin or its muteins and their PEG derivatives with antitumor agents in the isolated perfusion of organs or parts of the body also appears to be particularly interesting in this connection. The same applies to the oxygenation of the tower tissue in radiation therapy, which works better the more blood is supplied to the tumor tissue to be destroyed and the oxygen is supplied to it.
- the invention relates to the use of hirudin and its muteins and their PEG derivatives to increase the blood flow to tumors.
- Muteins of hirudin are substances that differ from the protein mentioned by the exchange, deletion or addition of amino acids.
- PEG polyethylene glycol
- the hirudin and its muteins and their PEG derivatives are generally used in a dosage of about 0.1 to 10 mg per kg body weight.
- the application is usually carried out intravenously simultaneously with or shortly before the administration of the antitumor agent or shortly before the start of the radiation.
- antitumor agents examples include:
- Antibiotics such as actinomycin D, doxorubicin (Adriamycin), daunorubicin, mithramycin, pepleoycin, mitomycin C and
- Bleoycin and other interchatory substances such as amonafide and mitonafide,
- alkaloids such as vincristine, vinblastine, vindesine, etoposide and teniposide
- alkylating substances such as cyclophosphamide, thiotepa, melphalan, nitrosoureas and cisplatin and
- Antimetabolites such as methotrexate, 5-fluorouracil and its analogues, 6-mercaptopurine, 6-thioguanine and cytarabine.
- Suitable antitumor agents for tumor treatment include hormones such as leuprorelin acetate or busarelin, as well as the body's own proteins and muteins derived from them such as tumor necrosis factor (TNF), lymphotoxin (LT), interferons and interleukins, and antibodies.
- hormones such as leuprorelin acetate or busarelin
- TNF tumor necrosis factor
- LT lymphotoxin
- interferons and interleukins antibodies.
- the tumor agents are used in the usual doses (see Rote Liste 1988, monkey 85). In a number of cases, however, it is also possible to use smaller amounts.
- the dose ranges for TNF and LT are 1 to 500 ⁇ g / m2 body surface and for interleukins 1 to 1000 g / r_2 body surface.
- Radio sensitizers such as misonidazole and metronidazole, can also be increasingly transported into the tumor in combination with hirudin or its muteins and their PEG derivatives.
- the efficiency of the irradiation for example with ⁇ and y rays, can thus be improved by adding hirudin or muteins and their PEG derivatives without changing the radiation dose.
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Description
Verwendung von Hirudin und dessen Muteinen sowie deren PEG-Oerivaten zur Kombinationsbehandlung von Tumoren
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Hirudin und dessen Muteinen sowie deren PEG-Derivaten in der Tumorbekämpfung. Als PEG-Derivate des Hirudins sind Hirudinpolyethylenglykol- konjugate zu verstehen.
Es ist bekannt, daß Hirudin eine fibrinolytische Wirksamkeit besitzt (vgl. Merck-Index, 1989, Nr. 4638).
Es wurde nun gefunden, daß Hirudin und dessen Muteine sowie deren PEG-Derivate die Durchblutung von Tumoren erhöhen. Durch die gleichzeitige Gabe von Hirudin oder dessen Muteinen sowie deren PEG-Derivaten und von in der Tumortherapie eingesetzten AntitumormitteIn wird die Konzentration letzterer im Tumor beträchtlich erhöht, so daß Tumoren effektiver bekämpft werden können oder aber die Applikationsdosen von Antitumormitteln, die in der Regel nicht besonders gut vertragen werden, bei gleicher Effektivität herabgesetzt werden können. Besonders interessant erscheint in diesem Zusammenhang auch die Kombination von Hirudin bzw. dessen Muteinen sowie deren PEG-Derivaten mit Antitumor- mittein bei der isolierten Perfusion von Organen oder Körper¬ teilen. Entsprechendes gilt für die Oxygenierung des Turmor- gewebes bei der Strahlentherapie, die umso besser wirkt, je stärker das zu zerstörende Tumorgewebe durchblutet und mit Sauer¬ stoff versorgt wird.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Hirudin und dessen Muteinen sowie deren PEG-Derivaten zur Erhöhung der Durchblutung von Tumoren.
Als Muteine des Hirudins sind Substanzen zu verstehen, die sich von dem genannten Protein durch Austausch, Deletion oder Addition von Aminosäuren unterscheiden.
Das Hirudin und dessen Muteine können an Polyethylenglykol (=PEG) unterschiedlichen Molekulargewichts gekoppelt sein, wodurch eine längere Halbwertzeit, eine bessere Dosierung und eine höhere
Anreicherung im Tumor erreicht wird. Solche PEG-Derivate sind beispielsweise beschrieben in der EP-OS 345 616 und der DE-OS 3 939800.
Das Hirudin und dessen Muteine sowie deren PEG-Derivate werden in der Regel in eine Dosierung von etwa 0,1 bis 10 mg pro kg Körpergewicht angewendet. Die Applikation erfolgt in der Regel intravenös gleichzeitig mit oder kurz vor der Gabe des Antitumor ittels bzw. kurz vor dem Beginn der Bestrahlung.
Als Antitumormittel kommen beispielsweise in Betracht:
a) Antibiotica wie Actinomycin D, Doxorubicin (Adriamycin), Daunorubicin, Mithramycin, Pepleo ycin, Mitomycin C und
Bleo ycin sowie andere interchalatorisch wirkende Substanzen, wie Amonafide und Mitonafide,
b) Alkaloide wie Vincristin, Vinblastin, Vindesin, Etoposid und Teniposid,
c) alkylierend wirkende Substanzen, wie Cyclophosphamid, Thiotepa, Melphalan, Nitrosoharnstoffe und Cisplatin und
d) Antimetabolite wie Methotrexat, 5-Fluoruracil und dessen Analoge, 6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin und Cytarabin.
Weiter kommen als Antitumormittel zur Tumorbehandlung geeignete Hormone wie Leuprorelinacetat oder Busarelin, sowie körpereigene Proteine und davon abgeleitete Muteine wie Tumor-Nekrose-Faktor (TNF), Lymphotoxin (LT), Interferone und Interleukine, sowie Antikörper in Betracht.
Die Tumormittel werden in den üblichen Dosierungen verwendet (vgl. Rote Liste 1988, Gruppe 85). In einer Reihe von Fällen ist es allerdings auch möglich, geringere Mengen anzuwenden. Die Dosisbereiche für TNF und LT liegen bei 1 bis 500 μg/m2 Körperoberfläche und für Interleukine bei 1 bis 1000 g/r_2 Körperoberf1äche.
Auch Radiosensitizer, wie Misonidazol und Metronidazol können in Kombination mit Hirudin bzw. dessen Muteinen sowie deren PEG-Derivaten verstärkt in den Tumor transportiert werden. Die Effizienz der Bestrahlung beispielsweise mit ß- und y-Strahlen kann also durch Gabe von Hirudin bzw. Muteinen sowie deren PEG-Derivaten verbessert werden, ohne die Strahlendosis zu ver¬ ändern.
Claims
1. Verwendung von Hirudin und dessen Muteinen sowie deren PEG-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Erhöhung der Durchblutung von Tumoren.
2. Verwendung von Hirudin und dessen Muteinen sowie deren PEG-Derivaten zur Herstellung von Arzneimittel zur Kombinationsbehandlung von Tumoren mit Antitumormitteln.
3. Verwendung von Hirudin und dessen Muteinen sowie deren PEG-Derivaten zur Herstellung von Arzneimittel zur Kombinationsbehandlung von Tumoren mit Bestrahlung.
4. Verfahren zur Behandlung von an Tumoren erkrankten
Patienten, dadurch gekennzeichnet, daß man diese Patienten mit einem Tumormittel und Hirudin oder einem Hirudin-Mutein oder einem PEG-Derivat dieser Substanzen behandelt.
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