WO1990002561A2 - Verwendung von fibrinolytika zur kombinationsbehandlung von tumoren - Google Patents

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WO1990002561A2
WO1990002561A2 PCT/EP1989/001031 EP8901031W WO9002561A2 WO 1990002561 A2 WO1990002561 A2 WO 1990002561A2 EP 8901031 W EP8901031 W EP 8901031W WO 9002561 A2 WO9002561 A2 WO 9002561A2
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tumors
fibrinolytics
fibrinolytica
combined treatment
tumor
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Michael Kluge
Erich Schlick
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Knoll Aktiengesellschaft
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    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the present invention relates to the use of fibrinolytics in the fight against tumors.
  • tPA and fibrinolytics have been used to treat thrombotic diseases such as Heart attack used (see Red List 1988, Group 41 - fibrinolytics).
  • fibrinolytics increase the blood flow to tumors.
  • the simultaneous administration of fibrinolytics and antitumor agents used in tumor therapy considerably increases the concentration of the latter in the tumor, so that tumors can be combated more effectively or the application doses of antitumor agents, which are generally not particularly well tolerated, are reduced with the same effectiveness can be.
  • the combination of fibrinolytics and anti-tumor agents in the isolated perfusion of organs or parts of the body also appears to be particularly interesting in this context. The same applies to the oxygenation of the tumor tissue during radiation therapy, which works better the more blood is supplied to the tumor tissue to be destroyed.
  • the invention relates to the use of fibrinolytics to increase the blood circulation of. Tumors.
  • Suitable fibrinolytics are, in particular, urokinase, prourokinase, streptokinase and tPA (tissue plasminogen activator) and muteins derived from these substances. Muteins of these proteins are to be understood as meaning substances which differ from the proteins mentioned by the exchange, deletion or addition of amino acids.
  • fibrinolytics are also suitable as fibrinolytics.
  • eminase pentosan polysulfate and combinations of streptokinase and streptodornase (cf. Red List 1988, No. 41 004, 41 006, 41 012 and 41 013).
  • the fibrinolytics are usually used in the usual dosages (cf. Rote Liste 1988, Group 41).
  • tPA the dose is around 0.1 to 10 mg per kg body weight.
  • Fibrinolytics are usually administered intravenously at the same time as, or shortly before, the antitumor agent or shortly before the start of radiation.
  • anti-aging agents examples include:
  • antibiotics such as actino ycin D, doxorubicin (adriamycin), daunorubicin, mithramycin, pepleomycin, mitomycin C and bleomycin, as well as other substances with an interchatory action, such as amonafluid and mitonafide,
  • alkaloids such as vincristine, vinblastine, vindesine, etoposide and teniposide
  • alkylating substances such as cyclophosphamide, thiotepa, melphalan, nitrosoureas and cisplatin and
  • Antimetabolites such as methotrexate, 5-fluorouracil and its analogues, 6-mercaptopurine, 6-thioguanine and cytarabine.
  • Suitable antitumor agents for tumor treatment include hormones such as leuprorelin acetate or busarelin, as well as the body's own proteins and muteins derived from them such as tumor necrosis factor (TNF), lymphotoxin (LT), interferons and interleukins, and antibodies.
  • hormones such as leuprorelin acetate or busarelin
  • TNF tumor necrosis factor
  • LT lymphotoxin
  • interferons and interleukins antibodies.
  • the tumor agents are used in the usual dosages (see Rote Liste 1988, monkey 85). In a number of cases, however, it is also possible to use smaller amounts.
  • the dose ranges for TMF and LT are 1 to 500 ⁇ g / m body surface and for interleukins 1 to 1000 ⁇ g / m2 body surface.
  • Radio sensitizers such as misonidazole and metronidazole, can also be increasingly transported into the tumor in combination with fibrinolytics.
  • the efficiency of the radiation with ⁇ and j sites can thus be improved by adding fibrinolytics without changing the radiation dose.

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Description

Verwendung von Fibrinolytika zur Kombinationsbehandlung von Tumoren
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Fibrinolytika in der Tumorbekämpfung.
Bislang werden tPA und Fibrinolytika zur Therapie von thrombotischen Erkrankungen wie z.B. Herzinfarkt eingesetzt (vgl. Rote Liste 1988, Gruppe 41 - Fibrinolytika).
Es wurde nun gefunden, daß Fibrinolytika die Durchblutung von Tumoren erhöhen. Durch die gleichzeitige Gabe von Fibrinolytika und von in der Tumortherapie eingesetzten Antitumormitteln wird die Konzentration letzterer im Tumor beträchtlich erhöht, so daß Tumoren effektiver bekämpft werden können oder aber die Applikationsdosen von Antitumormitteln, die in der Regel nicht besonders gut vertragen werden, bei gleicher Effektivität herabgesetzt werden können. Besonders interessant erscheint in diesem Zusammenhang auch die Kombination von Fibrinolytika und Antitumormitteln bei der isolierten Perfusion von Organen oder Körperteilen. Entsprechendes gilt für die Oxygenierung des Turmorgewebes bei der Strahlentherapie, die umso besser wirkt, je stärker das zu zerstörende Tumorgewebe durchblutet wird.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Fibrinolytika zur Erhöhung der Durchblutung von. Tumoren.
Als Fibrinolytika kommen insbesondere Urokinase, Prourokinase, Streptokinase und tPA (tissue plasminogen activator) sowie von diesen Substanzen abgeleitete Muteine in Betracht. Als Muteine dieser Proteine sind Substanzen zu verstehen, die sich von den genannten Proteinen durch Austausch, Deletion oder Addition von Aminosäuren unterscheiden. Solche Muteine sind beispielsweise beschrieben in DE 32 40 174, DE 35 37 176, DE 37 31 776, EP 152 736, EP 155 388, EP 184 363, EP 198 015, EP 200 451, EP 201 153, EP 207 589, EP 213 794, EP 225 286, EP 233 013, EP 238 304, EP 265 874, EP 266 032, WO 84/01786, WO 86/01538.
Weiter eignen sich als Fibrinolytika Eminase, Pentosanpolysulfat sowie Kombinationen aus Streptokinase und Streptodornase (vgl. Rote Liste 1988, Nrs. 41 004, 41 006, 41 012 und 41 013). Die Fibrinolytika werden in der Regel in den üblichen Dosierungen angewendet (vgl. Rote Liste 1988, Gruppe 41). Für tPA liegt die Dosis bei etwa 0,1 bis- 10 mg pro kg Körpergewicht. Die Applikation der Fibrinolytika erfolgt in der Regel intravenös gleichzeitig mit oder kurz vor der Gabe des Antitumormittels bzw. kurz vor dem Beginn der Bestrahlung.
Als Antitu ormittel kommen beispielsweise in Betracht:
a) Antibiotica wie Actino ycin D, Doxorubicin (Adriamycin), Daunorubicin, Mithramycin, Pepleomycin, Mitomycin C und- Bleomycin sowie andere interchalatorisch wirkende Substanzen, wie Amonafϊde und Mitonafide,
b) Alkaloide wie Vincristin, Vinblastin, Vindesin, Etoposid und Teniposid,
c) alkylierend wirkende Substanzen, wie Cyclophosphamid, Thiotepa, Melphalan, Nitrosoharnstoffe und Cisplatin und
d) Antimetabolite wie Methotrexat, 5-Fluoruracil und dessen Analoge, 6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin und Cytarabin.
Weiter kommen als Antitumormittel zur Tumorbehandlung geeignete Hormone wie Leuprorelinacetat oder Busarelin, sowie körpereigene Proteine und davon abgeleitete Muteine wie Tumor-Nekrose-Faktor (TNF), Lymphotoxin (LT), Interferone und Interleukine, sowie Antikörper in Betracht.
Die Tumormittel werden in den üblichen Dosierungen verwendet (vgl. Rote Liste 1988, Gruppe 85). In einer Reihe von Fällen ist es allerdings auch möglich, geringere Mengen anzuwenden. Die Dosisbereiche für TMF und LT liegen bei 1 bis 500 μg/m- Körperoberfläche und für Interleukine bei 1 bis 1000 μg/m2 Körperoberfläche.
Auch Radiosensitizer, wie Misonidazol und Metronidazol können in Kombination mit Fibrinolytika verstärkt in den Tumor transportiert werden. Die Effizienz der Bestrahlung mit ß- und j--Stellen kann also durch Gabe von Fibrinolytika verbessert werden, ohne die Strahlendosis zu verändern.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Fibrinolytika zur Herstellung von Arzneimitteln zur Erhöhung der Durchblutung von Tumoren.
2. Arzneimittel, enthaltend ein Fibrinolytiku zur Erhöhung der Durchblutung von Tumoren.
3. Verfahren zur Behandlung von Tumoren in davon betroffenen Patienten, welches darin besteht, daß man dem Patienten eine wirksame Menge eines
Fibrinolytikums gleichzeitig mit oder kurz vor der Gabe des Antitumormittels verabfolgt.
PCT/EP1989/001031 1988-09-12 1989-09-05 Verwendung von fibrinolytika zur kombinationsbehandlung von tumoren WO1990002561A2 (de)

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WO1990002561A2 true WO1990002561A2 (de) 1990-03-22

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JP (1) JPH04501705A (de)
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5415655A (en) * 1992-04-24 1995-05-16 Surgical Laser Technologies, Inc. Medical device including light energy emitting contact tip with means for raising temperature of the tip
EP0743070A2 (de) * 1995-05-17 1996-11-20 Frantisek Trnka Mudr Verwendung von Protease-Proenzymen und Amylasen als Wirkstoffe in pharmazeutischen Mitteln zur Krebstherapie sowie ihre Herstellung

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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US5415655A (en) * 1992-04-24 1995-05-16 Surgical Laser Technologies, Inc. Medical device including light energy emitting contact tip with means for raising temperature of the tip
EP0743070A2 (de) * 1995-05-17 1996-11-20 Frantisek Trnka Mudr Verwendung von Protease-Proenzymen und Amylasen als Wirkstoffe in pharmazeutischen Mitteln zur Krebstherapie sowie ihre Herstellung
EP0743070A3 (de) * 1995-05-17 1998-03-11 Frantisek Trnka Mudr Verwendung von Protease-Proenzymen und Amylasen als Wirkstoffe in pharmazeutischen Mitteln zur Krebstherapie sowie ihre Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
JPH04501705A (ja) 1992-03-26
EP0433323A1 (de) 1991-06-26
DE3830924A1 (de) 1990-03-15

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