DE60003010T2

DE60003010T2 - Verwendung eines serenoa repens extraktes zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von krebserkrankungen der prostata

Info

Publication number: DE60003010T2
Application number: DE60003010T
Authority: DE
Inventors: Pierre Fabre; Jean-Pierre Raynaud; Henri Cousse
Original assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Current assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Priority date: 1999-03-30
Filing date: 2000-03-30
Publication date: 2004-04-01
Anticipated expiration: 2020-03-31
Also published as: FR2791573B1; CN1261142C; EP1165108A1; FR2791573A1; AU3663100A; CA2370775A1; CA2370775C; EP1165108B1; ES2199802T3; MXPA01009879A; DK1165108T3; DE60003010D1; AU774568B2; CN1346277A; BR0009445A; ATE241375T1; US6599540B1; PT1165108E; WO2000057892A1; JP2003504306A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Behandlung von Prostatakrebs, welche bis heute auf mehreren therapeutischen Wegen beruht, die vom Grad der Entwicklung der Krankheit abhängen. Die Hormonbehandlung von metastatischem Krebs der Prostata, der die Kapsel überschritten hat, stützt sich heute hauptsächlich auf mehrere Kategorien von Medikamenten, die auf verschiedenen Ebenen der hypothalamo-gonadischen Achse wirken.
Die Wirksamkeit und die Grenzen von Hormonbehandlungen sind gegenwärtig mehr oder weniger festgelegt. Diese Grenzen werden sowohl durch die Nebenwirkungen, insbesondere die vaskulären bei den Östrogenen in hohen Dosen und die sexuellen, gastrischen und pulmonalen bei den Antiandrogenen, als auch durch das Auftreten sofortiger oder sekundärer Resistenz festgelegt.
Die derzeitige Gepflogenheit scheint sich zumindest in der anfänglichen Phase der Behandlung auf die vollständige androgene Blockierung (Inhibierung der Testikelsekretion von Androgenen und Inhibierung der Wirkung von verbleibenden Androgenen auf das Zielorgan) zu konzentrieren. In der Tat lässt die Abwesenheit von absoluter Sicherheit bezüglich des Nutzens dieser Kombination auf lange Sicht manchmal einer vollständigen androgenen Blockierung zum Zeitpunkt der Einleitung einer Behandlung mit einem LHRH-Agonisten den Vorzug geben, um ein anfängliches Aufflackern zu verhüten, mit der späteren Weiterführung des Agonisten allein.
Die Prognose von stark entwickelten Prostatakrebsen und die Androgen-Abhängigkeit einer großen Mehrheit derselben regt dazu an, so vollständig wie möglich die androgene Umgebung zu entfernen, einschließlich deren Nebennieren. Die Überlegenheit einer kombinierten Behandlung auf lange Sicht (chirurgische Kastrierung oder LHRH-Agonist, verbunden mit einer antiandrogenen Therapie) im Hinblick auf die Lebensdauer wird mehr und mehr bestätigt.
Was auch immer die angewandte anfängliche Hormonbehandlung ist, die Antwort überschreitet selten zwei Jahre bis zum Einsetzen der Phase der Hormonresistenz. Weder die Änderung der Hormontherapie, noch der Rückgriff auf die Chemotherapie haben bis heute gestattet, auf signifikante Weise den Medianwert des Überlebens zu verlängern, welcher in der Größenordnung von 18 Monaten verbleibt.
Die Hormontherapie mit dem Ziel, die für das tumorale Wachstum verantwortlichen Hormone zu unterdrücken, beinhaltet im Allgemeinen die Verabreichung von LHRH-Agonisten allein oder in Verbindung mit antiandrogenen Mitteln (siehe z. B. das Patent FR 2 465 486).
Die Krebszellen der Prostata können auch teilweise durch Radiotherapie und/oder durch chirugische Eingriffe beseitigt werden.
Um den Prostatakrebs zu behandeln, verfügt der praktizierende Arzt also bis heute über mehrere Mittel der Intervention. Zu erwähnen sind zu allererst die Chirurgie, dann die LHRH-Analoga und schließlich die Antiandrogene, die entweder in Verbindung mit einer medizinischen oder chirurgischen Kastration oder als Monotherapie verwendet werden, und schließlich die Radiotherapie.
Jedoch wird keines dieser Mittel bis heute als vollständig zufriedenstellend erachtet. Wenn man weiß, dass die Hormonempfindlichkeit die Verwendung der Hormontherapie rechtfertigt, gestatten die Studien, die bis heute durchgeführt worden sind, nicht, auf präzise Weise die optimalen Modalitäten des Verhältnisses Nutzen/Risiko zu definieren.
In der Tat bringt die chemische Kastrierung Impotenz und einen Verlust der Libido mit sich, wobei diese Wirkung bei der Beendigung der Behandlung reversibel sein kann, aber mit dem Risiko des Rezidivs nach kürzerer oder längerer Zeit.
Die vorliegende Erfindung besteht in einer entscheidenden Verbesserung der Behandlung von Prostatakrebs. Sie zielt spezieller auf die Verwendung eines lipido-sterolischen Extrakts von Serenoa Repens für die Herstellung eines Medikaments ab, das dazu bestimmt ist, allein oder auf gleichzeitige, getrennte oder über die Zeit gestaffelte Weise in Verbindung mit einer Prostatektomie, einer Radiotherapie und/oder einer Hormontherapie im Hinblick auf die Behandlung oder Verhütung von Prostatakrebs verabreicht zu werden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde beobachtet, dass der lipidosterolische Extrakt von Serenoa Repens die Rolle eines Apoptosis-Induktionsmittels spielt, was die Behandlung in einem ersten Heilprozess vor der Chirurgie oder Radiotherapie gestattet, um die Dissemination des Tumors zum Äußeren der Prostata-Kapsel zu vermeiden.
Darüber hinaus gestattet der lipido-sterolische Extrakt von Serenoa Repens, verbunden mit einer Hormonbehandlung, die Unterbrechung der Hormonbehandlung, um die Weiterentwickluung des Tumors durch die Induktion des Zelltods zu kontrollieren. Eine derartige aufeinanderfolgende Behandlung gestattet es, das Verhältnis Nutzen/Risiko beträchtlich zu verbessern.
Schließlich verlangsamt der lipido-sterolische Extrakt von Serenoa Repens nach Prostatektomie und/oder nach Radiotherapie die Zunahme von Krebszellen, welche der Behandlung entkommen sind.
Um die hormontherapeutische Behandlung zu erläutern, die mit der Verabreichung des lipido-sterolischen Extrakts von Serenoa Repens gemäß der Erfindung verbunden ist, kann man zu allererst die Agonisten oder Antagonisten von LHRH, insbesondere Triptorelin, Leuprorelin, Nafarelin, Goserelin, Buserelin, sowie die nicht-steroidalen antiandrogenen Mittel, wie Flutamid, Nilutamid oder auch Bicalutamid, anführen.
Gemäß einer vorteilhaften Variante der vorliegenden Erfindung wird das Medikament in Verbindung mit einem Antiandrogen verabreicht, welches mit einem Agonisten oder einem Antagonisten von LHRH kombiniert ist.
Der lipido-sterolische Extrakt von Serenoa Repens ist bislang zur Behandlung von gutartiger Prostata-Hyperplasie verwendet worden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde auf unerwartete Weise festgestellt, dass der lipido-sterolische Extrakt von Serenoa Repens in der Tat die Rolle eines Induktionsmittels der Apoptosis von stromalen und epithelialen Prostatazellen spielen kann.
Anschließend an diese Beobachtungen sind mehrere klinische Tests durchgeführt worden, die es gestattet haben, den Nutzen des lipido-sterolischen Extrakts von Serenoa Repens in dem therapeutischen Arsenal einzuordnen, das für die Behandlung von Prostatakrebs verwendet werden.
Es muss daran erinnert werden, dass der lipido-sterolische Extrakt von Serenoa Repens ein titrierter Extrakt ist, der ausgehend von Serenoa Repens (Sabal Serrulata, Saw Palmeto) erhalten wird.
Dieser Extrakt wird spezieller mit Hilfe von hydrophoben Lösungsmitteln, wie superkritischem CO₂ oder Hexan, erhalten. Ein derartiger Extrakt enthält keine Phyto-Östrogene, was ihn von Soja-Isoflavonen und allen anderen Phyto-Östrogenen unterscheidet, wie sie beispielsweise im New England J. of Medicine, Band 339 (12), S. 785 – 791 beschrieben sind.
Dieser Extrakt kann bezüglich freier Fettsäuren (Laurin- + Ölsäure = 65%) und bezüglich Spuren-Fettalkoholen des unverseifbaren Teils (0,2%) titriert werden. Für eine vollständigere Beschreibung des Verfahrens zur Herstellung eines derartigen Extrakts kann man beispielsweise die Beschreibung des Patents FR 2 480 754 zu Rate ziehen.
Als nicht beschränkende Beispiele wird die Erfindung durch drei positive klinische Tests erläutert, deren Protokolle nachstehend angegeben werden.
Erste Studie:
Der lipido-sterolische Extrakt von Serenoa Repens wurde mit einer Dosis von 320 mg verwendet, die dreimal pro Tag verabreicht wurde.
Die Patienten sind Männer im Alter von 50 bis 75 Jahren mit einem lokalisierten Prostatakrebs (Stadium T1C, T2A und T2B), der durch positive Biopsie festgestellt wurde.
Diese Studie zeigte in den Gruppen, die mit lipido-sterolischem Serenoa Repens-Extrakt behandelt wurden, eine signifikante Zunahme des Zelltods mit Bezug auf eine nicht behandelte Gruppe (in Erwartung von Chirurgie).
In Bezug auf Patienten, die während des gleichen Zeitraums von drei Monaten mit LHRH und Antiandrogen behandelt worden waren, war die Wirkung auf die Apoptosis ähnlich (bedeutende Zunahme des Apoptosis-Index), aber in den Gruppen, die mit lipido-sterolischem Extrakt von Serenoa Repens behandelt worden waren, war die Lebensqualität, spezieller bezüglich der Sexualität, aufrechterhalten (bewertet durch einen geeigneten und anerkannten Fragebogen).
Zweite Studie:
Der lipido-sterolische Extrakt von Serenoa Repens wurde während sechs Monaten mit einer täglichen Dosis von 960 mg Patienten mit einer Aussetzung der Hormonbehandlung von drei Monaten verabreicht.
Eine Vergleichsgruppe empfing keine Substitutionsbehandlung; am Ende von sechs Monaten wurde ein signifikanter Unterschied des Prozentsatzes an biologischer Hemmung erhalten, was einen Nutzen des lipido-sterolischen Extrakts von Serenoa Repens bei einer sequenziellen Behandlung demonstriert.
Im Hinblick auf dieses Ergebnisse wurde eine Langzeitstudie über fünf Jahre vorgenommen, deren Protokoll nachstehend angegeben ist.
Dritte Studie:
Nach radikaler Radiotherapie oder Prostatektomie ist bei gewissen Patienten aufgrund der Schwierigkeit der chirurgischen Intervention, die mit einem schwierigen Zugang verbunden ist, eine komplementäre Behandlung erforderlich, um die Weiterentwicklung von nicht beseitigten Zellen zu steuern. Im Allgemeinen wird nach der Chirurgie ein Wartezeitraum ohne Behandlung eingehalten, während dessen die Unschädlichkeit des lipido-sterolischen Extrakts von Serenoa Repens benutzt wurde, um ihn über fünf Jahre mit einer Dosis von 640 mg/pro Tag zu verabreichen.
Die Ergebnisse dieser Studie werden bezüglich des Nutzens (Risiko des Entkommens und eines Rezidivs) mit Patienten verglichen, die keinerlei Behandlung erhalten hatten.
Die ganzen Jahre wird eine Kontrolle vorgenommen, im Fall der Notwendigkeit wird eine Hormonbehandlung vorgenommen.
Diese klinischen Studien erläutern die therapeutische Zuordnung des lipido-sterolischen Extrakts von Serenoa Repens als Apoptosis-Induktionsmittel bei Tumor-Adjuvansbehandlungen.
Schließlich wird spezieller angegeben, dass der lipido-sterolische Extrakt von Serenoa Repens im Rahmen der vorliegenden Erfindung in verschiedenen Formen von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden kann. Es kann sich insbesondere um Gelatinekapseln oder andere Kapseln handeln.
Der lipido-sterolische Extrakt von Serenoa Repens stellt dementsprechen ein Apoptosis-Induktionsmittel dar, das entweder in einem ersten Heilprozess für die Verhütung oder die Behandlung eines beginnenden Krebses oder als anschließende Behandlungen an eine Hormontherapie verwendbar ist.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf die Verwendung des lipidosterolischen Extrakts von Serenoa Repens für die Herstellung eines Medikaments, das dazu bestimmt ist, im Rahmen einer damit verbundenen Behandlung, insbesondere einer Hormontherapie, verabreicht zu werden. Die klinischen Studien haben die gute Verträglichkeit und die Wirksamkeit dieses Induktionsmittels, das alleine verwendbar ist, objektiviert, aber seine Wirkungen, die komplementär zu hormonalen Behandlungen sind, verbessern klar die therapeutische Behandlung.
Der lipido-sterolische Extrakt von Serenoa Repens stellt demgemäß ein Krebs-Adjuvans dar, das bei der Behandlung von Prostatakrebs in allen Entwicklungsstadien der Krankheit allein oder in Verbindung mit anderen Behandlungen nützlich ist, welche spezieller aus Behandlungen bestehen, an denen Agonisten oder Antagonisten von LHRH beteiligt sind.

Claims

Verwendung eines lipido-sterolischen Extrakts von Serenoa Repens für die Herstellung eines Medikaments, das dazu bestimmt ist, allein oder auf gleichzeitige, getrennte oder zeitlich gestaffelte Weise in Verbindung mit einer Prostatektomie, einer Radiotherapie und/oder einer Hormontherapie im Hinblick auf die Verhütung und/oder die Behandlung von Prostatakrebs verabreicht zu werden.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament dazu bestimmt ist, in Verbindung mit einem Agonisten oder Antagonisten von LHRH, insbesondere Triptorelin, Leuprorelin, Nafarelin, Goserelin und Buserelin, verabreicht zu werden.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament in Verbindung mit einem nicht-steroidalen Antiandrogen, insbesondere Flutamid, Nilutamid und/oder Bicalutamid, verabreicht wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament in Verbindung mit einem Antiandrogen verabreicht wird, das mit einem Agonisten oder einem Antagonisten vorn LHRH assoziiert ist.