CN105530909A - 用于牙齿矿化的组合物及方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及矿化牙齿表面，尤其是珐琅质的组合物。也提供矿化珐琅质中因例如蛀牙、牙齿侵蚀和氟斑引起的矿化不全病损(包括次表面病损)的方法。特别地，本发明涉及矿化牙齿表面或次表面的方法，所述方法包含以能够增加或维持溶液的pH值的化合物及矿化剂接触牙齿表面或次表面。

Description

用于牙齿矿化的组合物及方法
发明领域
本发明涉及矿化牙齿表面，尤其珐琅质的组合物。也提供了矿化珐琅质中因各种不同的情况，诸如蛀牙、牙齿腐蚀和氟斑引起的矿化不全病损(包括次表面病损)的方法。
发明背景
矿化不全病损的共同起因是蛀牙和氟斑。
蛀牙通常因饮食中糖被牙菌斑牙病原菌发酵造成牙齿的硬组织脱矿质而导致。蛀牙仍然是重大的公共卫生问题。此外，修复的牙齿表面在修复边缘周围可能易发生进一步的蛀牙。即使蛀牙的患病率在大多数已开发国家已经由使用氟化物而减少，所述疾病仍是一项重大的公共卫生问题。牙齿酸蚀或侵蚀是因膳食或反流胃酸而损失牙齿矿物质。牙齿过敏是由于保护性矿化层、牙骨质的失去使得牙本质小管暴露所致。牙齿结石是牙齿表面上磷酸钙矿物的多余堆积。因此所有这些情况、蛀牙、牙齿酸蚀，牙齿过敏和牙齿结石为磷酸钙水平的不均衡。
珐琅质氟中毒(氟斑)已被识别将近百年，然而，氟化物的病因角色直到1942始被确认。氟斑的外观特征可与其他珐琅质障碍区别。珐琅质氟斑病损(FLE)的临床特征表现从随着釉面横纹的不透明线到白垩状、白色珐琅质的连续范围。氟斑病损中相当高度矿化珐琅质外表面与矿化不全次表面的存在模拟初始的珐琅质“白斑”龋损。随着逐渐增加的严重度，病损中所涉及的珐琅质深度和矿化不全程度两者皆增加。氟斑的发展高度依赖于氟化物暴露的剂量、持续时间和时间点，且相信是与提高的血清氟化物浓度有关。白垩状“白斑”病损也可能在儿童发育中的牙齿上形成，诸如在以抗生素治疗或发烧之后。此种病损表示珐琅质的矿化不全(即过少矿化)的区域。
视病损严重度而定，氟斑在已借由修复置换或微磨去外部珐琅质临床处置。因为涉及修复或去除牙齿组织，所以这些治疗是不令人满意的。所期望的是将矿化不全的珐琅质矿化以产生自然外观和结构的治疗。
特定的酪蛋白磷肽和非晶形磷酸钙复合体(“CPP-ACP”，以商业销售)已经显示在体外原位再矿化珐琅质次表面病损(雷诺兹(Reynolds)，1998；沈(Shen)等人，2001；雷诺兹等人，2003)。
墨尔本大学名下的WO98/40406(其内容完全通过引用结合在此)描述酪蛋白磷肽-非晶形磷酸钙复合体(CPP-ACP)和CPP-稳定的非晶形氟化钙磷酸盐复合体(CPP-ACFP)，其已在碱性pH值下被生产。此种复合体已经显示在动物、人类的原位蛀牙模型中阻止珐琅质脱矿并促进珐琅质次表面病损的再矿化(雷诺兹，1998)。改进的酪蛋白磷肽-非晶形磷酸钙复合体(CPP-ACP)和CPP稳定的非晶形氟化钙磷酸盐复合体(CPP-ACFP)也已经在WO2006/056013和WO2006/135982中被描述。
在形成复合体上具活性的CPP无论是否为全长酪蛋白中的一部份都有此作用。可在胰蛋白酶消化全长酪蛋白后被分离的活性(CPP)的实例已记载于美国专利第5,015,628号中且包括肽类Bosαs1-酪蛋白X-5P(f59-79)、Bosβ-酪蛋白X4P(f1-25)、Bosαs2-酪蛋白X-4P(f46-70)以及Bosαs2-酪蛋白X-4P(f1-21)。
对于提供用于矿化不全病损的改进或替代疗法存在需求。
本说明书中提及任何现有技术并非且不应被理解为承认或为以任何形式暗示所述现有技术在澳大利亚或其他管辖范围构成公知常识，或所述现有技术可能合理地预期被本领域普通技术人员探知、理解及认为紧密相关。
发明概述
从一方面而言，本发明提供矿化牙齿表面或次表面的方法，包括使牙齿表面或次表面与能够增加或维持溶液的pH值的化合物及矿化剂接触。所述矿化剂为稳定的非晶形磷酸钙(ACP)和/或非晶形氟化钙磷酸盐(ACFP)。典型地，所述化合物能够维持溶液的pH值在7至9之间，优选为大约7.5。优选地，所述化合物以有效将牙齿病损内液体的pH值从6提高到7.5的量被提供。所述化合物能够增加酸性pH值(即pH值小于7)的溶液的pH值。牙齿表面优选地是牙齿珐琅质。在一个实施例中，牙齿表面为珐琅质中的病损，诸如因蛀牙、牙齿酸蚀或氟斑引起的病损。
能够增加或维持溶液pH值的化合物包括可接受氢阳离子(质子)的化合物或者，更基本地，供给一对价电子。优选地，化合物为碱。所述化合物不一定通常被视为碱，例如有多个酸性和碱性残基的多肽但具有维持或增加溶液的pH值在7-9之间，优选7.5的化合物。所述化合物能够增加具有酸性pH值(即pH值小于7)的溶液的pH值。例如，所述化合物能够增加需要再矿化的次表面病损内的酸性病损液体的pH值。优选地，所述化合物以有效将牙齿病损的病损内液体的pH值从6提高到7.5的量被提供。在一个实施例中，能够增加或维持溶液pH值的化合物是能释放氢氧离子的碱。
能够增加或维持溶液的pH值的化合物也包括能当作缓冲液，当中性或碱性溶液暴露于酸时维持中性或碱性溶液(即pH值大于或等于7)的化合物。典型地，所述化合物能够维持溶液的pH值在7至9之间，优选大约7.5。
任何被描述为碱的药学上可接受化合物都适合使用于本发明中。典型地，所述碱适合口腔使用。优选地，所述化合物作用为碱，即在酸的存在下仅释放氢氧离子或供给电子。碱可能是游离碱的形式，或药学上可接受的盐的形式。适合本发明使用的碱的非限制性实例包括氢氧化物、氯化物、硼酸盐、包括磷酸氢盐和磷酸二氢盐的磷酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐、重碳酸盐、次氯酸盐(诸如次氯酸钠)，胺及其任一盐形式(包括碱金属盐形式)。更明确地，适当的药学上可接受的碱的非限制性实例包括氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾，氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化亚铁、氢氧化锌、次氯酸钠、氢氧化铜、氢氧化铝、氢氧化铁、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸或尿素。能作用为本文中所描述的碱的次氟酸盐在本发明也可用作增加或维持pH值的试剂。适当的次氟酸盐将会在表面或次表面病损的原位反应，产生氟离子和氢氧化物(或另一种碱)离子。本领域普通技术人员将会理解，氟离子的产生的潜在有利结果是氟离子可以在形成氟磷灰石的磷灰石晶体结构中取代氢氧化物。
优选地ACP和/或ACFP是磷肽(PP)-稳定的。优选地，磷肽(如下文所定义)是酪蛋白磷肽。优选地，ACP或ACFP是酪蛋白磷肽稳定的ACP或ACFP复合体的形式。
在优选的实施例中，磷肽稳定的非晶形磷酸钙(ACP)或非晶形氟化钙磷酸盐(ACFP)复合体具有紧密结合与松散结合的钙，其中在所述复合体中紧密结合的钙少于在pH7.0下形成的ACP或ACFP复合体中的紧密结合的钙。任选地，ACP或ACFP主要为碱的形式。
在优选实施例中，稳定的ACP或ACFP复合体的钙离子含量约在每摩尔PP30至100摩尔的范围内。更优选地是钙离子含量约每摩尔PP30至50摩尔的范围内。
在此所描述的任一方面或实施例中，稳定的ACP和/或ACFP可能为添加磷酸钙的配制品。典型地，此配制品包括PP稳定的ACP和/或ACFP复合体连同以重量计至少等量的磷酸钙。
在优选的实施例中，ACP和/或ACFP是酪蛋白磷肽稳定的ACP和/或ACFP复合体的形式。
优选地，ACP的相主要为碱相，其中ACP主要包含种类Ca2+，PO4 3-和OH-。ACP的碱相可具有通式[Ca3(PO4)2]x[Ca2(PO4)(OH)]其中x≥1。优选地x＝1-5。更优选地，x＝1。优选地通式的两个成分是以相等的比例存在。因此，在一个实施例中，ACP的碱相有化学式Ca3(PO4)2Ca2(PO4)(OH)。
优选地，ACFP的相主要是碱相，其中ACFP主要包含种类Ca2+，PO4 3-和F-。ACFP的碱相可具有通式[Ca3(PO4)2]x[Ca2(PO4)F]y其中当y＝1时x≥1或其中当x＝1时y≥1。优选地，y＝1且x＝1-3。更优选地，y＝1且x＝1。优选地为化学式的二成分以等比例存在。因此，在一个实施例中，ACFP的碱相具有化学式Ca3(PO4)2Ca2(PO4)F。
在一个实施例中，ACP复合体基本上由磷肽、钙、磷酸盐和氢氧离子及水所组成。
在一个实施例中，ACFP复合体基本上由磷肽、钙、磷酸盐、氟化物和氢氧离子及水所组成。
在本发明的另一方面，提供矿化牙齿表面的方法，包含提供能够增加或维持溶液的pH值的化合物及ACP或ACFP来源。在优选的实施例中，所述牙齿表面是珐琅质。优选地所述能够增加或维持溶液的pH值的化合物为碱。所述碱可为本文中所描述的任一碱，包括但不限于重碳酸钠、次氯酸钠、次氟酸盐或尿素。
在本发明的另一方面，提供治疗氟斑病损的方法，包含以能够增加或维持溶液的pH值的化合物和稳定的ACP和/或ACFP接触珐琅质中的氟斑病损。优选地所述能够增加或维持溶液的pH值的化合物为碱。所述碱可为本文中描述的任一碱，包括但不限于，重碳酸钠、次氯酸钠、次氟酸盐或尿素。
在本发明的又一方面，提供治疗蛀牙的方法，包含以能够增加或维持溶液的pH值的化合物和稳定的ACP和/或ACFP接触珐琅质中的一蛀牙病损。优选地所述能够增加或维持溶液的pH值的化合物为碱。所述碱可为本文中描述的任一碱，包括但不限于，重碳酸钠、次氯酸钠、次氟酸盐或尿素。
在本发明的又一方面，提供治疗牙齿酸蚀的方法，包含以能够增加或维持溶液的pH值的化合物和稳定的ACP和/或ACFP接触珐琅质中因酸蚀引起的病损。优选地所述能够增加或维持溶液的pH值的化合物为碱。所述碱可为本文中描述的任一碱，包括但不限于，重碳酸钠、次氯酸钠、次氟酸盐或尿素。
在本发明的再一方面，提供减少珐琅质上的白斑病损的方法，包含以能够增加或维持溶液的pH值的化合物和ACP和/或ACFP接触白斑病损。优选地所述能够增加或维持溶液的pH值的化合物为碱。所述碱可为本文中描述的任一碱，包括但不限于，重碳酸钠、次氯酸钠、次氟酸盐或尿素。
在本发明的又一方面，提供再矿化珐琅质中的病损的方法，包含以能够增加或维持溶液的pH值的化合物和稳定的ACP和/或ACFP接触所述病损。优选地所述能够增加或维持溶液的pH值的化合物为碱。所述碱可为本文中描述的任一碱，包括但不限于，重碳酸钠、次氯酸钠、次氟酸盐或尿素。
在本发明的再一方面，提供再矿化珐琅质中的病损的方法，包含以稳定的ACP和/或ACFP接触所述病损，接着给予包含重碳酸钠或尿素的组合物。优选地，组合物是包含重碳酸钠或尿素的潄口水或潄口剂。
在一个实施例中，能够增加或维持溶液的pH值的化合物不是次氯酸钠(NaOCl)且本发明的组合物不含次氯酸钠(NaOCl)。
在本文所描述的本发明实施例的任一方面，所述能够增加或维持溶液的pH值的化合物是与稳定的ACP或ACFP源同时地、作为前处理，或作为后处理而被给予。优选地所述化合物能够增加或维持溶液的pH值的化合物为碱。所述碱可为本文中描述的任一碱，包括但不限于，重碳酸钠、次氯酸钠、次氟酸盐或尿素。
在本文所描述的本发明实施例的任一方面，所述能够增加或维持溶液的pH值的化合物是与稳定的ACP或ACFP源同时地、或作为后处理，而被给予。优选地所述化合物能够增加或维持溶液的pH值的化合物为碱。所述碱可为本文中描述的任一碱，包括但不限于，重碳酸钠、次氯酸钠、次氟酸盐或尿素。
在本文所描述的本发明实施例的任一方面，所述能够增加或维持溶液的pH值的化合物与稳定的ACP或ACFP是由口腔卫生保健专业人士施加到需要治疗者的口、牙齿或病损。
在本文所描述的本发明实施例的任一方面，ACP和/或ACFP是磷肽(PP)-稳定的。优选地，磷肽(如下文中定义)是一酪蛋白磷肽。优选地，ACP或ACFP为酪蛋白磷肽ACP或ACFP复合体的形式。
能够增加或维持溶液的pH值的化合物可与牙齿表面接触长达约1-60分钟，或约1-30分钟。在一个实施例中，能够增加或维持溶液的pH值的化合物与牙齿表面接触约20分钟之久。
优选地稳定的ACP和/或ACFP与牙齿表面接触约长达1分钟至2小时，或5分钟至60分钟或约10分钟。稳定的ACP和/或ACFP可在1天至数月的时间内重复应用到牙齿表面。
在一个实施例中，能够增加或维持溶液的pH值的化合物在用稳定的ACP和/或ACFP接触牙齿表面之前与牙齿表面接触1-60分钟、或1-30分钟、或1-5分钟。
在一个实施例中，能够增加或维持溶液的pH值的化合物在用稳定的ACP和/或ACFP接触牙齿表面1-5分钟之后与牙齿表面接触1-60分钟或1-30分钟。
在本发明的再一方面，提供矿化牙齿表面的方法，包含施加稳定的ACP和/或ACFP复合体与能够增加或维持溶液pH值的化合物至牙齿表面。优选地牙齿表面是珐琅质。典型地，牙齿表面是包含选自于由白斑病损；氟斑病损；蛀牙病损；或由牙齿酸蚀导致的病损所组成的组中的病损。优选地，稳定的ACP和/或ACFP复合体与能够增加或维持溶液的pH值的化合物被包含在被施加到牙齿表面的同一组合物中。优选地能够增加或维持溶液pH值的化合物是碱。所述碱可为本文中描述的任一碱，包括但不限于，重碳酸钠、次氯酸钠、次氟酸盐或尿素。
在一个实施例中，牙齿表面需要这样的治疗。因此本发明在本文所描述的任一方法的步骤以外还包括确认受试者患有氟斑、蛀牙、齿质过敏或牙结石、白斑病损；氟斑病损；蛀牙病损；或因牙齿酸蚀造成的病损的步骤。
在一方面，本发明提供矿化牙齿表面或次表面的组合物，包含能够增加或维持溶液的pH值的化合物和矿化剂。优选地，矿化剂为稳定的非晶形磷酸钙(ACP)和/或非晶形氟化钙磷酸盐(ACFP)。优选地，能够增加或维持溶液的pH值的化合物是以所述化合物以能有效将牙齿病损内的pH值从6.0提高到7.5的量存在。优选地，所述能够增加或维持溶液的pH值的化合物是本文中描述的化合物中的任意或多种，优选地为碱。所述碱可为本文中描述的任一碱，包括但不于，重碳酸钠、次氯酸钠、次氟酸盐或尿素。
本文中描述的任一组合物可为生理上可接受的组合物，配制成牙膏、牙粉、洁牙液、潄口剂、潄口水、口腔喷剂、涂剂、牙科用黏固剂、片剂、口香糖、锭剂、牙科用膏剂、牙龈按摩霜、潄口片、乳制品和其他食品。
本文中描述的任何组合物可以被使用在本文所描述的任一方法中。所述组合物为本文中所描述的生理上可接受的组合物。
在另一方面，本发明提供组合物，其包含能够增加或维持溶液的pH值的化合物与使用在矿化牙齿表面或次表面的矿化剂。优选地，矿化剂为稳定的非晶形磷酸钙(ACP)和/或非晶形氟化钙磷酸盐(ACFP)。优选地所述能够增加或维持溶液的pH值的化合物为碱。所述碱可为本文所描述的任一碱，包括但不限于，重碳酸钠、次氯酸钠、次氟酸盐或尿素。
在又一方面，提供治疗或预防蛀牙、龋齿、牙齿酸蚀和氟斑中每一者的一种或多种的方法，包含向受试者的牙齿给予能够增加或维持溶液的pH值的化合物，接着给予ACP或ACFP复合体或组合物的步骤。优选的是局部给药所述复合体。所述方法优选地包括给予上文描述的配制品的复合体。优选地所述能够增加或维持溶液的pH值的化合物是碱。所述碱可为本文中描述的任何碱，包括但不限于，重碳酸钠、次氯酸钠、次氟酸盐或尿素。
在又一方面，提供能够增加或维持溶液的pH值的化合物和稳定的非晶形磷酸钙(ACP)或非晶形氟化钙磷酸盐(ACFP)在制造治疗和/或预防蛀牙、龋齿、牙齿酸蚀和氟斑中一种或多种的组合物中的用途。优选地所述能够增加或维持溶液的pH值的化合物是碱。所述碱可为本文中所描述的任一碱，包括但不限于，重碳酸钠、次氯酸钠、次氟酸盐或尿素。
在另一方面，提供组合物，包含作为活性剂的能够增加或维持溶液的pH值的化合物和用于矿化牙齿表面或次表面的稳定的非晶形磷酸钙(ACP)或非晶形氟化钙磷酸盐(ACFP)。典型地，矿化牙齿表面或次表面是用于治疗和/或预防蛀牙、龋齿、牙齿酸蚀和氟斑中的一种或多种。
在本发明的任一方法或用途中，更进一步提供施加氟离子源的步骤。氟离子源可与能够增加或维持溶液的pH值的化合物及所述ACP或ACFP源同时被施加。可替代地，氟离子源可在施加能够增加或维持溶液的pH值的化合物、或ACP或ACFP源之前、或之后，被施加。
本发明也提供组合物，包含能够增加或维持溶液的pH值的化合物和矿化剂。优选地，所述矿化剂为稳定的非晶形磷酸钙(ACP)或非晶形氟化钙磷酸盐(ACFP)。优选地，所述组合物更进一步包括药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。优选地所述能够增加或维持溶液的pH值的化合物是碱。所述碱可为本文中描述的任一碱，包括但不限于，重碳酸钠、次氯酸钠、次氟酸盐或尿素。
在本发明各个方面的优选实施例中，组合物中的磷肽稳定的非晶形磷酸钙(ACP)或非晶形氟化钙磷酸盐(ACFP)复合体具有紧密结合与松散结合的钙，其中在所述复合体中结合的钙少于在pH7.0下形成的ACP或ACFP复合体中的紧密结合的钙。任选地，ACP或ACFP主要为碱的形式。
在本发明各个方面的另优选实施例中，组合物中的稳定的ACP或ACFP复合体的钙离子含量是在每摩尔PP约30至100摩尔钙的范围。更优选地钙离子含量是在每摩尔PP约30至约50摩尔钙的范围。
在任何实施例中，所述组合物中的ACP和/或ACFP是酪蛋白磷肽稳定的ACP和/或ACFP复合体的形式。
在另一方面，本发明是适合口腔给药的生理上可接受组合物，包括本文中描述的稳定的非晶形磷酸钙(ACP)和/或非晶形氟化钙磷酸盐(ACFP)、碱及赋形剂、稀释剂或载体。所述碱可为本文中描述的任一碱，包括但不限于，重碳酸钠、次氯酸钠、次氟酸盐或尿素。
本发明也与试剂盒有关，所述试剂盒用于治疗或预防蛀牙、氟斑、牙齿酸蚀中的一种或多种，包括(a)能够增加或维持溶液的pH值的化合物及(b)在药学上可接受的载体中的稳定的ACP和/或稳定的ACFP复合体。理想地，所述试剂盒更进一步包括其使用在矿化需要所述治疗的患者的牙齿表面的说明书。此说明书可描述所述试剂盒在治疗或预防蛀牙、龋齿、牙齿酸蚀和氟斑每一者中的一种或多种中的使用。在一个实施例中，所述试剂和复合体是以用于治疗患者的适当量存在。优选地，稳定的ACP和/或ACFP是磷肽(PP)-稳定的。优选地，磷肽(如下文中所定义)是酪蛋白磷肽。优选地，ACP或ACFP为酪蛋白磷肽稳定的ACP或ACFP复合体的形式。
本发明的组合物或试剂盒可更进一步包括氟离子源。氟离子可能来自于任何适当的来源。氟离子源可包括游离氟离子或氟化盐。氟离子源的实例包括，但不限于下列：氟化钠，一氟磷酸钠、二氟化锡、氟硅化钠、氟化银、氟化胺或任何金属离子氟化物盐。氟离子源可为次氟酸盐。这些氟离子源可被提供为溶液(典型地为一水溶液)，或悬浮液。
实施例的详细说明
本发明进一步的方面以及前述段落中所描述方面的进一步实施例由以下借由实例及参照附图的说明将变得容易明白。将了解的是在本说明书中披露并定义的发明延伸至本文或图中提到或由之显而易见的两个或两个以上个别特征的所有替代组合。所有这些不同的组合构成本发明的各种替代方面。
现在将详细参照本发明的特定实施例。虽然本发明将连同实施例被描述，将理解的是此非意欲将本发明限制于所述实施例。相反地，本发明意欲涵盖本发明权利要求书定义的范围内所包括的所有替代方案、修改和等同物。
本领域普通技术人员将会认知许多与本文描述者相似或相等，可被用于本发明实施上的方法和材料。本发明不以任何方式被限制于所描述的方法和材料。
所有在本文中被提到的专利和出版物以其全部内容通过引用结合在此。
为了解释本说明书的目的，使用单数的名词将包括复数，反之亦然。
除了上下文另有要求外，本文中所使用的术语“包含(comprise)”以及所述术语的变化形式，诸如“包含(comprising)”，“包含(comprises)”及“包含(comprised)”，不欲排除进一步的添加剂、组分、整数或步骤。除了上下文另有要求外，本文中所使用的术语“包含(comprise)”和“包括(include)”可互换使用。
在一方面，本发明提供矿化牙齿表面或次表面的方法，包含以能够增加或维持溶液的pH值的化合物及矿化剂接触牙齿表面或次表面。牙齿次表面典型地是矿化不全病损，这样使得接触牙齿表面的化合物与矿化剂迁移通过任何表面层，即菌膜和/或牙菌斑，通过多孔性的牙齿表面到需要矿化的区域。优选地，所述矿化剂为稳定的非晶形磷酸钙(ACP)和/或非晶形氟化钙磷酸盐(ACFP)。牙齿表面优选地为珐琅质。牙齿表面可能是珐琅质中的病损，诸如因蛀牙、牙齿酸蚀或氟斑所导致的病损。
能够增加或维持溶液的pH值的任何化合物都可被使用于本发明的方法。不受限于任何理论或作用方式，据信在病损内矿化期间维持碱性pH值使因任何酸性分子种类对矿化过程的限制减到最低。因此，据信能够增加或维持溶液的pH值的化合物借由中和在矿化过程中产生的酸而促进矿化。
牙齿表面的矿化能借由在矿化过程期间增加病损的pH值而被大大提高。尤其，已发现如果病损内pH值是酸性，珐琅质借稳定的可溶形式的ACP(CPP-ACP)和ACFP(CPP-ACFP)的矿化由化合物提高，所述化合物在如果病损内的pH值是酸性时增加病损内pH值，或如果病损内pH值是中性或碱性，则维持病损内pH值。举例而言，在蛀牙的发展期间，病损内液体的pH值可能是6或6以下。化合物为可以提高或维持再矿化可发生的矿化不全表面或次表面的pH值者。
能够增加或维持溶液的pH值的化合物可与牙齿表面接触长达约1到60分钟，或约1到30分钟。在一个实施例中，能够增加或维持溶液的pH值的化合物与牙齿表面接触约20分钟。达成此方式的实例是将所述化合物配制成一口腔组合物，诸如膏，并接着使所述组合物接触或施加到牙齿表面。所述口腔组合物，诸如膏，具有足够的黏度以在需要的时间保留在牙齿上。
优选地所述稳定的ACP和/或ACFP是与牙齿表面接触长达约1分钟至2小时，或5分钟至60分钟或约10分钟。稳定的ACP和/或ACFP可在为期1日至数月内重复施加到牙齿表面。
在一个实施例中，能够增加或维持溶液的pH值的化合物是在牙齿表面与稳定的ACP和/或ACFP接触之前与牙齿表面接触1至60分钟，或1至30分钟，或1至5分钟。
在一个实施例中，能够增加或维持溶液的pH值的化合物是在牙齿表面与稳定的ACP和/或ACFP接触之后与牙齿表面接触1至60分钟，或1至30分钟，或1至5分钟。
在本发明的再一方面，提供矿化牙齿表面的方法，包含施加ACP和/或ACFP复合体与能够对牙齿表面增加或维持溶液的pH值的化合物。优选地所述牙齿表面是珐琅质。典型地，牙齿表面是包含选自于由氟斑病损；蛀牙病变；或因牙齿酸蚀导致的病损的一种或多种所组成的组的病损。
在一个实施例中，牙齿表面需要此种治疗。因此，在另一方面，在本文描述的任一方法的步骤之外，本发明包括确认患有氟斑、蛀牙、齿质过敏或牙结石、白斑病损；氟斑病损；蛀牙病损；或因牙齿酸蚀造成的病损的受试者的步骤。
在另一方面，本发明提供组合物，包含能够增加或维持溶液的pH值的化合物及使用于矿化牙齿表面或次表面的矿化剂。
能够增加或维持溶液的pH值的化合物包括能接受氢阳离子(质子)的化合物或者，更通常，供给一对价电子。优选地，所述化合物可能通常为碱。所述化合物能够增加具有酸性pH值(即pH值小于7)的溶液的pH值。优选地，所述化合物能够将牙齿病损的病损内液体的pH值从6提高到7.5。在一个实施例中，能够增加或维持溶液的pH值的化合物为具有释放氢氧离子的能力的碱。
能够增加或维持溶液的pH值的化合物也包括能当作缓冲液，当中性或碱性溶液暴露于酸时维持中性或碱性溶液(即pH值大于或等于7)的化合物。典型地，所述化合物能够维持溶液的pH值在7到9之间，优选大约7.5。依本文中的使用提到增加或维持溶液的pH值包括增加或维持在次表面病损中的液体，即病损内液体的pH值。
任何被描述成碱的药学上可接受化合物皆适合使用在本发明中。典型地，适合口腔使用的碱。优选地，化合物作用为碱，即在酸的存在下仅释放氢氧离子或供给电子。碱可能是游离碱的形式，或药学上可接受的盐的形式。适合本发明使用的碱的非限制性实例包括氢氧化物、氯化物、硼酸盐、包括磷酸氢盐和磷酸二氢盐的磷酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐、重碳酸盐、次氯酸盐、胺及其任一盐形式包括碱金属盐形式。更明确地，适当的药学上可接受碱的非限制性实例包括氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾，氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化亚铁、氢氧化锌、氢氧化铜、氢氧化铝、氢氧化铁、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸。如本文中描述的作用为碱的次氟酸盐在本发明也可用作增加或维持pH值的试剂。适当的次氟酸盐将会原位产生氟离子和氢氧化物(或另一种碱)离子。本领域普通技术人员将会理解氟离子在磷灰石形成氟磷灰石的晶体结构中可取代氢氧化物。
本说明书中描述的稳定的ACP或ACFP复合体可以是卡洛斯(Cross)等人，2007当今制药(CurrentPharmaceuticalDesign)，13，793-800的图2中所示的“封闭”复合体。
本文中提到的稳定的ACP或ACFP包括如WO2006/056013中所描述的稳定的ACP或ACFP复合体。
在优选实施例中，磷肽稳定的非晶形磷酸钙(ACP)或非晶形氟化钙磷酸盐(ACFP)复合体具有紧密结合与松散结合的钙，其中在复合体中结合的钙少于在pH7.0下形成的ACP或ACFP复合体中的紧密结合的钙。任选地，ACP或ACFP主要为碱的形式。
本文中提到的稳定的ACP或ACFP复合体包括在pH值7.0以下被形成的稳定的ACP或ACFP复合体。优选所述复合体是在大约5.0至最高7.0以下的范围内的pH值下被形成。更优选地所述复合体在约5.0至约6.0的pH范围内被形成。在优选实施例中，复合体是在约5.0或约5.5的pH值被形成。优选地，所述复合体中的ACP或ACFP主要为碱的形式。
稳定的ACP可借由包含以下步骤的方法被生产：
(i)获得包含至少一种磷肽的溶液以及；
(ii)混合包含钙离子、磷酸离子和氢氧离子的溶液，其间维持pH值于约7.0或以下。
稳定的ACP可借由包含以下步骤的方法被生产：
(i)取得包含至少一种磷肽的溶液及；
(ii)混合包含钙离子、磷酸离子、氢氧离子和氟离子的溶液，其间维持pH值于约7.0或以下。
氢氧离子可被滴定到溶液中以维持磷肽溶液实质上一定的pH值。钙和磷酸离子在不断混合下且以避免磷肽溶液中形成磷酸钙沈淀的速度被滴定到磷肽溶液中。
磷肽稳定的非晶形磷酸钙(ACP)或非晶形氟化钙磷酸盐(ACFP)复合体也可包括其中在复合体中的ACP具有紧密结合与松散结合的钙，其中在所述复合体中的紧密结合的钙少于在pH值7.0的下形成的ACP或ACFP复合中的紧密结合的钙，且所述ACP或ACFP主要为碱的形式，借由包含以下步骤的方法可取得或取得：
a)将包含钙离子的第一溶液，包含磷酸离子的第二溶液，以及任选地包含氟离子的第三溶液混合至包含磷肽和pH值大约5至最高7以下的溶剂的溶液；以及
b)借由在混合期间添加氢氧离子维持所述溶液的pH值在大约5.0至最高7.0以下。
“紧密地”和“松散地”结合的钙和磷酸盐可以使用实例2中所示的分析超过滤来测定。简言之，在维持pH值于约7.0或以下时混合的磷肽、钙、磷酸盐和任选的氟化物的溶液首先可经由0.1微米的过滤器过滤以移除游离钙和未与复合体缔合的磷酸钙。所述游离钙与磷酸盐存在于滤液且被丢弃。任何未以任何方式与复合体缔合的游离钙或磷酸盐将不是具有生物活性的，即借磷肽输送给牙齿。0.1微米过滤的截留物可进一步借离心通过3000分子量切割过滤器于1000g下离心15分钟。生成的滤液含有与复合体松散结合或缔合的钙与磷酸盐。在所述离心力下，未与复合体紧密结合的钙与磷酸盐被释放且移入滤液。紧密结合在复合体中的钙与磷酸盐保留在截留物中。截留物中的紧密结合钙与磷酸盐的量接着可借由从0.1微米过滤的截留物中减去滤液中的钙和磷酸的盐量而被测定。
本文中提到的稳定的ACP或ACFP复合体包括如WO2006/135982中所描述者，其内容通过引用结合。
“超载”磷肽或磷蛋白(PP)是已超载钙和磷酸盐离子的磷肽或磷蛋白。超载的PP中的钙离子可以在每摩尔PP为30-1000摩尔Ca的范围内，或在每摩尔PP是30-100或30-50摩尔Ca的范围内。在另一实施例中，每摩尔PP的摩尔Ca为至少25，30，35，40，45或50。其可为稳定的非晶形磷酸钙(ACP)或非晶形氟化钙磷酸盐(ACFP)复合体。所述复合体可在任何pH值(例如3-10)下被形成。优选地磷肽包括序列-A-B-C-，其中A是磷酸氨基酸，优选地是磷酸丝氨酸，B是包括磷酸氨基酸的任何氨基酸且C是谷氨酸、天冬氨酸或磷酸氨基酸。所述磷酸氨基酸可为磷酸丝氨酸。
在一方面，本发明包括的磷肽或磷蛋白(PP)稳定的非晶形磷酸钙或非晶形氟化钙磷酸盐复合体具有大于每摩尔PP约30摩尔钙的钙离子含量，在优选实施例中，钙离子含量是在每摩尔PP大约30-100摩尔钙的范围内。更优选地，钙离子含量是在每摩尔PP约30至约50摩尔钙的范围内。
本发明也提供由包括以下步骤的方法生产的磷肽或磷蛋白(PP)稳定的非晶形磷酸钙(ACP)或非晶形氟化钙磷酸盐(ACFP)复合体：
(i)取得包含钙、无机磷酸盐和氟化物(选择性)的溶液；以及
(ii)将(i)与包含PP-ACP的溶液混合。
在优选的实施例中，PP是酪蛋白磷肽(CPP)。
在另一方面，本发明也包括使用PP稳定的ACP和/或ACFP加上以重量计至少等量的磷酸钙的配制品。优选地磷酸钙是CaHPO4或乳酸钙或任何其他的可溶的磷酸钙化合物。优选地，磷酸钙(例如CaHPO4)是与PP稳定的ACP和/或ACFP复合体干混合。在优选的实施例中，PP-ACP和/或PP-ACFP复合体：磷酸钙的比是大约1:1-50，更优选地是大约1:1-25，更优选地是大约1:5-15。在一个实施例中，PP-ACP和/或PP-ACFP复合体：磷酸钙比大约是1:10。
所述口腔护理配制品包括磷肽或磷蛋白(PP)稳定的非晶形磷酸钙(ACP)和/或非晶形氟化钙磷酸盐(ACFP)，当使用在口腔中时具有大于每摩尔PP30摩尔钙的钙离子含量，可由包括以下步骤的方法被生产：
(i)取得包括PP-ACP和/或PP-ACFP复合体的粉末；
(ii)与有效量的磷酸钙干混合；以及
(iii)将所述被干混合的PP-ACP和/或PP-ACFP与磷酸钙混合物配制成口腔护理配制品。
优选地，用于干混合的磷酸钙的形式是任何可溶的磷酸钙，包括但不限于CaHPO4、Ca2HPO4和乳酸钙。
本发明也提供包括以下步骤的矿化牙齿表面或次表面包括的方法：
(i)使牙齿表面与蛋白质破坏剂接触，以及
(ii)使牙齿表面与本发明的组合物接触。
牙齿表面优选地是珐琅质。在一个实施例中，牙齿表面是珐琅质中的病损，诸如由蛀牙、齿酸蚀或氟斑引起的病损。任何适当的蛋白质干扰剂可被使用在本发明的方法中。所述干扰剂需要减少在欲被治疗的表面上所形成的蛋白质类屏障，诸如在牙齿上的菌膜。适当的干扰剂的实例包括漂白剂、清洁剂，促溶剂诸如尿素、高磷酸盐浓度、鸡尾酒式蛋白酶(例如，内肽酶、蛋白酶和肽链端解酶)，及任何其他的蛋白质增溶、干扰或水解剂。适当的漂白剂的实例包括次氯酸钠(NaOCl)、和过氧化脲漂白剂。在优选的实施例中，漂白剂为碱性漂白剂。在另一优选的实施例中所述碱性漂白剂是NaOCl。蛋白质干扰剂发挥作用以溶解且将蛋白质，特别是将菌膜的蛋白质从牙齿表面部分或全部移除。
本文所描述的组合物可进一步包括游离的氟离子。氟离子可能来自于任何适当的来源。氟离子的来源可包括游离的氟离子或氟化盐。氟离子来源的实例包括但不限于下列各项：氟化钠、一氟磷酸钠、二氟化锡、氟硅化钠和氟化胺。这些可被提供为溶液(典型地为水溶液)，或悬浮液。
氟离子在组合物中存在的量优选为大于1ppm。更优选地，所述量为大于3ppm。在另一实施例中，优选为大于10ppm。在下文中描述的典型实施例中，其量可为数百或数千ppm。氟含量典型地是用本领域中通常使用的方式测量在口腔组合物中的ppm。在氟化物由具有稳定的ACP的来源提供的情况下，ppm指氟在所述来源中的浓度，典型地为生物活性氟的溶液或悬浮液。
在此描述的任一方面或实施例中，稳定的ACP和/或ACFP是磷肽(PP)-稳定的。优选地，磷肽(如下文中定义)是酪蛋白磷肽。优选地，ACP或ACFP是酪蛋白磷肽稳定的ACP或ACFP复合体的形式。
在本发明说明书描述的背景中，“磷肽”意指其中至少一个氨基酸被磷酸化的氨基酸序列。优选地，磷肽包括一个或多个氨基酸序列-A-B-C-，其中A是磷酸氨基残基，B是包括磷酸氨基残基的任何氨酰残基且C是选自于谷氨酰基、天冬氨酰基或磷酸氨基残基中的任一者。任一磷酸氨基残基可能独立地为磷酸丝氨酸残基。B优选是侧链既非相当大也非疏水性的残基。其可为Gly、Ala、Val、Met、Leu、Ile、Ser、Thr、Cys、Asp、Glu、Asn、Gln或Lys。此序列中的至少二个磷酸氨基酸优选是连续的。优选地磷肽包括序列A-B-C-D-E，其中A、B、C、D和E独立地是磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、磷酸组氨酸、谷氨酸或天冬氨酸，且A、B、C、D和E中至少二个、优选地三个是磷酸氨基酸。在优选的实施例中，磷酸氨基酸残基是磷酸丝氨酸，最优选地是三个连续的磷酸丝氨酸残基。D和E独立地是谷氨酸或天冬氨酸也是优选的。
在一个实施例中，ACP或ACFP是借完整酪蛋白或酪蛋白碎片形式的酪蛋白磷肽(CPP)被稳定的，且形成的复合体优选地具有化学式[CPP(ACP)8]n或[(CPP)(ACFP)8]n，其中n等于或大于1，例如6。被形成的复合体可为胶态复合体，核心粒子聚集形成悬浮在水中的大(例如100nm)胶体粒子。因此，PP可为酪蛋白或磷肽。
PP可能来自于任何来源；在本文中可能以较大的多肽存在，包括全长酪蛋白多肽，或其可借胰蛋白酶或其他酵素或化学消化酪蛋白被分离、或其他富含蛋白质的磷酸氨基酸，诸如磷蛋白(phosphitin)，或可借由化学或重组合成，只要其包含上述的序列-A-B-C-或A-B-C-D-E。核心序列的侧翼序列可以是任何序列。但那些在αs1(5979)，β(1-25)，αs2(46-70)及αs2(1-21)的侧翼序列是优选的。侧翼序列选择性地可借删除、增加或由一个或多个残基保守性置换而被修改。侧翼区的氨基酸组成及序列并不是关键。
磷肽可选自于WO2006/056013，WO2006/135982或美国专利第5,015,628号中所记载者。
保守性置换的实例示于以下表1中。
表1
原始残基 示例的保守性置换 优选的保守性置换
Ala Val、Leu、Ile Val
Asn Gln Lys His Phe Gln
Gln Asn Asn
Gly Pro Pro
Ile Leu、Val、Met、Ala、Phe Leu
Leu Ile、Val、Met、Ala、Phe Ile
Lys Arg、Gln、Asn Arg
Phe Leu、Val、Ile、Ala Leu
Pro Gly Gly
Ser Thr Thr
Val Ile、Leu、Met、Phe、Ala Leu
Asp Glu Glu
Thr Ser Ser
Trp Tyr Tyr
Tyr Trp Phe Thr Ser Phe
侧翼序列也可能包括非自然产生的氨基酸残基。常见的未由遗传密码编码的氨基酸包括：
2-氨基己二酸(Aad)，对Glu和Asp；
2-氨基庚二酸(Apm)，对Glu和Asp；
2-氨基丁(Abu)酸，对Met、Leu、和其他脂族氨基酸；
2-氨基庚酸(Ahe)，对Met、Leu和其他脂族氨基酸；
2-氨基异丁酸(Aib)，对Gly；
环己基丙氨酸(Cha)，对Val、和Leu以及Ile；
高精氨酸(Har)，对Arg和Lys；
2,3-二氨基丙酸(Dpr)，对Lys、Arg和His；
N-乙基甘氨酸(EtGly)，对Gly、Pro、和Ala；
N-乙基天冬酰胺(EtAsn)，对Asn、和Gln；
羟赖氨酸(Hyl)，对Lys；
别羟赖氨酸(AHyl)，对Lys；
3-(和4)羟脯氨酸(3Hyp，4Hyp)，对Pro、Ser、及Thr；
别异亮氨酸(Alle)，对Ile、Leu、及Val；
ρ-脒基苯丙氨酸，对Ala；
N-甲基甘氨酸(MeGly，肌氨酸)，对Gly、Pro、Ala。
N-甲基异亮氨酸(MeIle)，对Ile；
正缬氨酸(Nva)，对Met及其他脂族氨基酸；
正亮氨酸(Nle)，对Met及其他脂族氨基酸；
鸟氨酸(Orn)，对Lys、Arg及His；
瓜氨酸(Cit)和甲硫氨酸亚砜(MSO)，对Thr、Asn及Gln；
N-甲基苯丙氨酸(MePhe)、三甲基苯丙氨酸，卤(F、Cl、Br和I)苯丙氨酸、三氟苯丙氨酸，对Phe。
在一个实施例中，PP是选自于由αs1(5979)，β(1-25)，αs2(46-70)和αs2(1-21)所组成的组中的一个或多个磷肽。
在本发明的另一实施例中，稳定的ACFP或ACP复合体和能够增加或维持溶液的pH值的化合物被合并于口腔组合物诸如牙膏、潄口水或口腔制剂中以帮助预防和/或治疗蛀牙、龋齿、牙齿酸蚀或氟斑。以组合物的重量计ACFP或ACP复合体可包含0.01％-50％，优选为1.0％-50％。就口腔组合物而言，优选地CPP-ACP和/或CPP-ACFP的施用量为组合物重量的0.01％-50％，优选为1.0％-50％。在特别优选的实施例中，本发明的口腔组合物包含大约2％CPP-ACP、CPP-ACFP或两者的混合物。包含上述试剂的本发明口腔组合物可以各种不同适用于口腔的形式被制备及使用，诸如包括牙膏、牙粉和洁牙液的洁牙剂、潄口剂、潄口水、口腔喷剂、涂剂、牙科用黏固剂、片剂、口香糖、锭剂、牙科用膏剂、牙龈按摩霜、潄口片、乳制品和其他食品。依据本发明的口腔组合物可进一步包括另外的熟知成分，视特定的口腔组合物的类型和形式而定。
在本发明的某些优选形式中口腔组合物实质上为液体属性，诸如潄口剂、潄口水或喷剂。在所述制剂中，载体典型地为最优选地包括下文所描述的保湿剂的水-醇混合物。通常，水与醇的重量比是在从大约1:1到大约20:1的范围内。在所述类型的制剂中水-酒精的总量典型是在以制剂重量计的大约70％至大约99.9％的范围内。醇典型地是乙醇或异丙醇。乙醇是优选的。
在本发明的其他优选形式中，组合物属性实质上可为固体或浆状，诸如牙粉、牙科用锭或牙膏(牙霜)或凝胶状洁牙剂。此种固体或糊状口腔制剂的载体通常含有牙科可接受的抛光材料。抛光材料的实例是不溶于水的偏磷酸钠、偏磷酸钾、磷酸三钙、二水合磷酸钙、无水磷酸二钙、焦磷酸钙、正磷酸镁、磷酸三镁、碳酸钙、水合氧化铝、煅氧化铝、硅酸铝、硅酸锆、硅石、膨土及其混合物。其他适当的抛光材料包括微粒热硬化树脂，诸如三聚氰胺-、酚、和脲-甲醛、以及交联聚环氧化物和聚酯。优选的抛光材料包括具有粒度高达约5微米，平均粒度高达约1.1微米，且表面积最大约50000cm2/g的结晶硅石，硅胶或胶质硅石，以及复合非晶形碱金属铝硅酸盐。
当使用视觉上透明的凝胶时，胶质硅石的抛光剂，诸如商标SYLOID的下以Syloid72和Syloid74销售者或商标SANTOCEL的下以Santocel100销售者，碱金属铝硅酸盐复合体特别有用，因为他们的折射率接近常用在洁牙剂中的胶化剂液体(包括水和/或保湿剂)的折射率。
许多所谓“不溶于水”的抛光材料属性上是阴离子的且包括少量的可溶材料。因此，不溶性的偏磷酸钠可能以任何适当的方式形成，举例而言如Thorpe's应用化学辞典，第9册、第4版，第510-511页中说明的方式。已知为德尔氏盐(Madrell'ssalt)和库罗尔氏盐(Kurrol'ssalt)的不溶性偏磷酸钠形式为适当材料的另外实例。这些偏磷酸盐仅在水中展现微小的溶解度，因此一般称为不溶性偏磷酸盐(IMP)。其中存在小量的可溶性磷酸盐材料为杂质，通常以重量计为百分之几诸如达4％。可溶性磷酸盐材料的数量，其在不溶性偏磷酸钠的情况下据信包括可溶性三偏磷酸钠，若有需要可借由水清洗以减少或消除。不溶性碱金属偏磷酸钠典型地是以粉末形式被应用，因此不超过1％的材料大于37微米。
抛光材料一般在固体或浆状组合物中存在大约10％至大约99％的重量浓度。优选地，其在牙膏中存在从大约10％到大约75％的量，且在牙粉中存在从大约70％到大约99％的量。在牙膏中，当抛光材料本质上含硅时，其以重量计一般存在大约10％-30％的量。其他抛光材料典型地以重量计存在大约30-75％的量。
在牙膏中，液态载体可包含水与保湿剂，典型地以制剂重量计可包含范围从大约10％到80％的量。甘油、丙二醇、山梨醇和聚丙二醇是适当的保湿剂/载体示例。水、甘油和山梨醇的液态混合物也是有利的。在折射率为重要考虑的透明凝胶中，优选地使用大约2.5％-30％w/w的水，0％至大约70％w/w的甘油和大约20％-80％w/w的山梨醇。
牙膏、霜及凝胶典型地以大约0.1至大约10，优选地大约0.5％至大约5％w/w的比例含有天然或合成的增稠剂或增黏剂。适当的增稠剂是合成膨润石，合成胶态镁碱金属硅酸盐复合黏土，市售者例如拉波特实业有限公司(LaporteIndustriesLimited)销售的Laponite(例如CP，SP2002，D)。LaponiteD以重量计大约为58.00％SiO2、25.40％MgO、3.05％Na2O、0.98％Li2O以及一些水及微量金属。其真比重是2.53且在8％水分下具有1.0克/毫升的视体密度。
其他适当的增稠剂包括爱尔兰苔、鹿角菜胶、紫云英树胶、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙基丙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素(例如，以Natrosol的名称销售)，羧甲基纤维素钠、及胶质硅石，诸如细磨的Syloid(例如244)。也可能包括助溶剂，诸如多元醇型保湿剂如丙二醇、二丙二醇和己二醇，溶纤剂类(cellosolves)诸如甲溶纤剂与乙基溶纤剂，含有至少约12个直链的碳的植物油与蜡，诸如橄榄油、篦麻油和石蜡脂以及酯类，诸如乙酸戊酯、乙酸乙酯和苯甲酸苄酯。
将了解的是，传统上口腔制剂通常会以适当的标签包装销售或分配。因此，潄口水的瓶子上将会有标签，大体描述其为潄口水或潄口剂且具有使用指示；且牙膏、霜或凝胶通常会容置在可压缩管，典型地为铝材、内衬铅或塑料管内，或其他挤压、泵压或加压的分配器中以便计量送出内容物，具有大体描述其为牙膏、凝胶或牙霜的标签。
有机表面活性剂可能被使用在本发明的组合物中以达成增加的预防作用，协助达成活性剂在口腔各处的完全分散，而且使本发明的组合物表面上更令人满意。有机的表面活性材料优选地本质上是阴离子、非离子或两性的，且优选地不与活性剂相互作用。优选应用有清洁效力的材料作为表面活性剂，所述材料赋予组合物清洁和起泡性质。适当的阴离子表面活性剂实例是高级脂肪酸单酸甘油酯单硫酸酯类的水溶性盐类，诸如氢化椰子油脂肪酸类的单硫酸化单甘油酯的钠盐，高级烷基硫酸盐类诸如硫酸月桂酯钠，烷基芳基磺酸盐类诸如十二烷基苯磺酸钠，高级烷基磺基醋酸酯类，1,2-二羟基丙烷磺酸盐的高级脂肪酸酯类，及低级脂族氨基羧酸化合物的实质上饱和高级脂族酰基酰胺，诸如在脂肪酸、烷基或酰基中有12-16个碳者，以及类似物。最后提到的酰胺类的实例为N-月桂酰基肌氨酸，以及N-月桂酰基，N-肉豆蔻酰基的钠、钾、及乙醇胺盐，或N-棕榈酰基肌氨酸钠，其应实质上不含皂或类似的高级脂肪酸物质。本发明的口腔组合物中使用这些肌氨酸化合物特别有利，由于这些物质除了使珐琅质在酸性溶液中的溶解度有某些减少外，在抑制口腔中因碳水化合物分解的酸形成上展现长期显著效果。适合使用的水溶性非离子表面活性剂的实例为环氧乙烷和可与之反应、具有长疏水链(例如约12至20个碳原子的脂族链)的各种不同反应性含氢化合物的缩合产物，所述缩合产物(“ethoxamers”)含有亲水性的聚氧乙烯分部分，诸如聚(环氧乙烷)与脂肪酸、脂肪醇、脂肪酰胺、多元醇(例如去水山梨醇单硬脂酸酯)和聚环氧丙烷(例如Pluronic材料)的缩合产物。
表面活性剂典型存在的量以重量计为0.1％-5％。值得注意的是，表面活性剂可帮助溶解本发明的活性剂且借此减少所需要的增溶保湿剂的量。
各种不同的其他材料可被合并在本发明的口腔制剂中，诸如增白剂、防腐剂、聚硅氧，叶绿素化合物和/或氨化物质诸如尿素，磷酸二铵，及其混合物。于存在这些佐剂的情况下，其是以不致实质上不利影响所需性质与特性的量被合并在制剂中。
任何适当的调味或甜味材料也能被使用。适当调味成份的实例是调味油类，例如绿薄荷、薄荷、冬青、黄樟、丁香、鼠尾草、尤加利、墨角兰、肉桂、柠檬和柑橘的油，以及柳酸甲酯。适当的甜味剂包括蔗糖、乳糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、赛克拉美钠、紫苏糖、AMP(天冬氨酰苯丙氨酸，甲酯)、糖精，及类似物。适当地，调味和甜味剂可各别或共同占有制剂的0.1％至5％以上。
本发明的组合物也能被合并在锭剂中、或在口香糖或者其他产品中，例如借由搅入一温热的胶基中或涂覆胶基的外表面，胶基的例证有节路顿胶、橡胶乳胶、乙烯基树脂等等，优选地具有熟知的塑化剂或软化剂，糖或其他甜味剂或诸如葡萄糖、山梨醇和类似物。本发明的组合物可为二相组合物，其中每一相许可在不同时间释放成分。举例而言，在使用中，二相组合物可由第一相释放稳定的ACP和/或ACFP，优选地是CPP-ACP和/或CPP-ACFP，其速率比释放能够增加或维持溶液pH值的化合物的第二相更快。优选地，二相组合物是二相口香糖。
在另一方面，本发明提供的组合物包括包含以上所述任一ACFP和/或ACP复合体加上能够增加或维持溶液的pH值的化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。此种组合物可选自于由牙科、抗蛀组合物和治疗性组合物所组成的组。牙用组合物或治疗性组合物可为凝胶、液体、固体、粉、霜或锭剂的形式。治疗性组合物还可为片或胶囊的形式。在一个实施例中，ACP和/或ACFP复合体实质上是此种组合物的唯一再矿化活性成分。举例而言，可应用的霜配制品包含：水；甘油；CPP-ACP；D-山梨醇；二氧化硅；羧甲基纤维素钠(CMC-Na)；丙二醇；二氧化钛；木糖醇；磷酸；瓜尔胶；氧化锌；糖精钠；对羟苯甲酸乙酯；氧化镁；对羟苯甲酸丁酯和对羟苯甲酸丙酯。
本发明进一步包括上述配制品加上其使用来治疗或防止蛀牙或龋齿、牙齿酸蚀及氟斑中的一种或多种的说明书。
在一个实施例中，组合物的活性成分基本上由能够增加或维持溶液的pH值的化合物和稳定的ACP和/或ACFP所组成。未受任何理论或作用模式约束地，我们相信稳定的ACP和/或ACFP及能够增加或维持溶液的pH值的化合物对于本发明上述实施例的治疗性或预防作用很重要，且基本上由那些成分(依需要具有载体、赋形剂等)所组成的实施例是被包括在本发明的范围内。
本发明还涉及用以治疗或预防蛀牙、氟斑和牙齿酸蚀中的一种或多种的试剂盒，其包括(a)能够增加或维持溶液的pH值的化合物及(b)在药学上可接受的载体中的CPP-ACP或CPP-ACFP复合体。理想地是，此试剂盒更进一步包括其用于矿化需要所述治疗的患者的牙齿表面的说明书。所述说明书可描述使用此试剂盒来治疗或预防蛀牙、龋齿、牙齿酸蚀和氟斑。在一个实施例中，试剂和复合体是以用于治疗患者的适当量存在。说明书可指示使用者在药学上可接受载体中的CPP-ACP或CPP-ACFP复合体之前、同时或之后使用能够增加或维持溶液的pH值的化合物。
在又另一方面本发明的试剂盒被构成使得能够增加或维持溶液的pH值的化合物是与在药学上可接受载体中的CPP-ACP或CPP-ACFP复合体同时或在其后被分配。
在又一方面，提供治疗或预防蛀牙、龋齿、牙齿酸蚀和氟斑中的一种或多种的方法，包括以下步骤：将能够增加或维持溶液的pH值的化合物施用至受试者的牙齿上，接着施用ACP或ACFP复合体或组合物。所述复合体局部施用是优选的。本方法优选包括施用如以上描述的配制品的复合体。
在另一方面，提供能够增加或维持溶液的pH的化合物与稳定的非晶形磷酸钙(ACP)或非晶形氟化钙磷酸盐(ACFP)在制造用于治疗和/或预防蛀牙、龋齿、牙齿酸蚀和氟斑中一种或多种的组合物中的用途。
在又一方面提供组合物，其包含能够增加或维持溶液的pH值的化合物作为活性剂以及用于矿化牙齿表面或次表面的稳定的非晶形磷酸钙(ACP)或非晶形氟化钙磷酸盐(ACFP)。典型地，矿化牙齿表面或次表面是为了治疗和/或预防蛀牙、龋齿、牙齿酸蚀和氟斑中的一种或多种。
依据本发明的又一方面，提供用于牙齿修复的组合物，包括可添加本发明的组合物的牙齿修复材料。所述牙齿修复材料的基质可为玻璃离子体黏合剂、复合材料或任何其他兼容的修复材料。优选的是稳定的ACP或ACFP，优选地为CPP-ACP复合体或CPP-ACFP复合体被包含在牙齿修复材料中的量是以重量计0.01％-80％，优选地为0.5％-10％且更优选地为1％-5％。包含上述试剂的本发明牙齿修复材料可被制备并以适用于牙科专业的各种不同形式被使用。依据所述实施例的牙齿修复材料可进一步包括其他离子，例如抗菌离子Zn2+、Ag+等等或者视特定的牙齿修复材料的类型和形式而定的其他添加成分。优选依据所述实施例的牙齿修复材料的pH值是在2-10之间，更优选地是5-9且甚至更优选是5-7。优选包含CPP-ACP的复合体或ACFP复合体的牙齿修复材料的pH值在大约2至10的范围内，更优选地为在大约5至9的范围内，且甚至更优选在大约5至7的范围内。
依据本发明的再一方面提供涂剂，其包括能够增加或维持溶液的pH值的化合物及矿化剂。优选地，所述矿化剂是在此的描述的任何稳定的ACP和/或ACFP复合体。
应清楚理解的是，虽然本说明书特别提到在人类中的应用，本发明也能作为兽医目的使用。因此本发明的所有方面均可使用于家畜，诸如牛、羊、马和家禽；可用于伴侣动物诸如猫和狗；且可用于动物园动物。
本发明现在将参照以下非限制性实例进行描述。
矿化组合物或试剂的一个实例包含下列(依比例递减顺序)：
水
甘油
CPP-ACP
D-山梨醇
二氧化硅
羧甲基纤维素钠(CMC-Na)
丙二醇
二氧化钛
木糖醇
磷酸
瓜尔胶
氧化锌
糖精钠
对羟苯甲酸乙酯
氧化镁
对羟苯甲酸丁酯
对羟苯甲酸丙酯
所述组合物由GC公司以ToothMousseTM的商标名称销售。这适合在能够增加或维持溶液的pH值的化合物之后使用且是为膏或霜的形式以使其容易保留在牙齿上一段合适时间。可替代地，所述矿化组合物可包含能够增或维持溶液的pH值的化合物。
实例1
CPP-ACFP和CPP-ACP溶液的制备
3.25MCaCl2，1.25MNa2HPO4，1MNaOH和1MNaF的储备溶液以约30等分(aliquot)被加入至10％w/v-15％w/v酪蛋白的胰蛋白酶消化物中直到最终浓度大约78mMCa2+，48mM磷酸盐和12mM氟化物浓度被得到为止。溶液缓慢地被加入(即每分钟加入少于大约1％体积)。1等分磷酸盐溶液首先被加入，接着是1等分钙溶液。使用NaOH和完全混合将pH值维持在7.0、6.5、6.0、5.5和5.0。氢氧化钠溶液用pH值自动稳定器自动加入，随之添加氢氧离子一般是在每一次加入钙离子之后。在添加钙离子、磷酸离子、氢氧离子和氟离子之后，溶液以0.1微米过滤器被过滤而浓缩1-2倍。如果需要，截留物可用水洗移除盐和无活性(且有苦味)肽。CPP-ACP溶液依上述被制备而不需添加氟化物。
实例2
测定松散与紧密结合的钙与磷酸盐
在完成实例1中对于每一pH值的滴定与过滤时，取每一截留物的试样并使用3000截留分子量的离心过滤装置Centriprep-3超滤膜收集少于10％的滤液。包含试样的Centripreps在使用JA10.5转子的BeckmanJ2-21离心机中于1000g下离心15分钟。取Centriprep离心前的原始试样与Centriprep离心后的滤液试样用以分析钙、磷酸盐和氟离子浓度且滤液的分析提供松散结合的钙、磷酸盐和氟化物浓度。总量与松散结合浓度的差为紧密结合的Ca浓度，CPP的Pi和F。
实例3
CPP-ACFP与CPP-ACP溶液的制备
(CPP-ACP)是购自于澳大利亚维多利亚省的RecaldentPty公司。产品(#841117)按重量基础计包含14.3％钙，22.3％磷酸盐和47％酪蛋白磷肽。产品被溶解0.5％且以添加HCl调整成pH值5.5。接着借由滴定3.25MCaCl2和2MNaH2PO4被添加同时以添加2.5MNaOH将pH值保持在5.5。钙和磷酸离子的滴定持续直到溶液变为半透明为止。所添加的钙与磷酸离子浓度被记录。溶液也可借由将钙和磷酸离子滴定到0.5％CPP-ACP溶液且借由添加更进一步的磷酸钙让pH值成为5.5而被形成。
表2
标准与超载CPP-ACP的钙与磷酸盐水平
这些结果证明CPP-ACP可超载钙与磷酸离子以在亚稳溶液中产生热力学上稳定的复合体。
实例4
CPP-ACP和磷酸钙的配制品的制备
在另一实例中(CPP-ACP)粉末与CaHPO4粉末以重量基础上CPP-ACP：CaHPO4等于1:10的比例干混合。所述粉末接着以1％w/w-5％w/w被加入无糖型口香糖和牙膏配制品。
实例5
局部用霜可依据本发明被生产而具有以下成分：
水
甘油
稳定的ACP和/或ACFP
能够增加或维持溶液的pH值的化合物
D-山梨醇
羧甲基纤维素钠(CMC-Na)
丙二醇
二氧化硅
二氧化钛
木糖醇
磷酸
氟化钠
调味料
糖精钠
对羟苯甲酸乙酯
对羟苯甲酸丙酯
对羟苯甲酸丁酯
实例6
依据本发明被生产的潄口水配制品具有以下组成：
水
醇
Poloxamer407
月桂基硫酸钠
稳定的ACP和/或ACFP
能够增加或维持溶液的pH值的化合物
氟化钠
调味料
糖精钠
对羟苯甲酸乙酯
对羟苯甲酸丙酯
对羟苯甲酸丁酯
实例7
依据本发明被生产的无糖型口香糖配制品具有以下组成：
结晶的山梨醇/甘露醇/木糖醇
胶基
碳酸钙
甘油
稳定的ACP和/或ACFP
能够增加或维持溶液的pH值的化合物
氟化钠
经调味的油
水
实例8
本发明的效力可借下述实验证明。七颗有珐琅质氟斑病损(斯拉斯特普费杰斯科夫指数(ThylstrupFejerskovIndex)，TF＝3)的前臼齿可可由因齿颚矫正原因从澳大利亚墨尔本的皇家牙科医院的10-28岁健康患者拔除的牙齿中被选出。应取得知情患者对于拔除的牙齿的同意且研究方案经墨尔本的人类研究伦理委员会批准。所有样本应将黏附的软组织清除且贮存在室温下的18％w/v福尔马林醋酸盐溶液中。
牙齿接着用旋转橡皮杯与浮石清洁且在双去离子水(DDW)(费杰斯科夫(Fejerskov)等人，1988)中被冲洗。使用水冷金刚石将解剖冠锯片由根部切断。每一牙冠被切割以提供一对各自包含FLE的珐琅质块。应在每一病损上方借由放置(AmericanNationalCan公司，美国伊利诺州芝加哥(Chicago，Ill.，USA.))矩形片创建4x4mm2的窗口且以指甲油(RevlonTM，NewYork，USA)被覆周围的珐琅质。然后将parafilm小心地移除以显露被区分成二等分作为对照与测试窗口的珐琅质病损窗口。以指甲油覆盖对照窗口。每件样本的这两个病损应随机指定给两个再矿化组之一，组I-用5％w/vCPP-ACFP或CPP-ACP处理，及组II-用5％w/vCPP-ACFP或CPP-ACP处理立即接着用能够增加或维持溶液的pH值的化合物预处理。组II可替代地与能够增加或维持溶液的pH值的化合物同时添加CPP-ACFP或CPP-ACP。可替代地，组II可添加CPP-ACP或CPP-ACFP接着添加能够增加或维持溶液的pH值的化合物。
CPP-ACFP由RecaldentPty公司(澳大利亚，墨尔本)取得且包含47.6％w/wCPP，15.7％w/wCa2+，22.9％w/wPO4 3-和1.2％w/wF-。CPP-ACFP以5％w/v被溶解在蒸馏且去离子的水中并用HCl调整为pH值7.0。对于第1组，每件样本应被放在5毫升塑料瓶内的37℃的2毫升5％w/vCPP-ACFP中。CPP-ACFP溶液应连续10天每日更换。对于第2组，每件样本应被放在包含能够增加或维持溶液的pH值的化合物的溶液中20分钟，被冲洗并接着放在5毫升塑料瓶内的37℃的2毫升5％w/vCPP-ACFP中。CPP-ACFP溶液可连续10天每日更换。
使用色度仪(MinoltaChromaMeterCR241、Minolta，日本)记录表面反射。表面反射测量由国际照明委员会于1978年建立在L*a*b*色彩空间中，且测量关于人类在三色维度(国际照明委员会，1978)中的颜色感知。L＊值代表从白到黑的颜色梯度，a＊值代表从绿到红，且b＊值代表从蓝到黄的颜色梯度(国际照明委员会，1978)。仅L＊值测量可被使用，较白的颜色有较高读值，而较暗的颜色有较低的读值。为确保样本在色度仪中的再现位置，可制备每一样本的蜡模并储存。所有试样在每一次测量前用牙科三重注射器空气干燥60秒。个别样本可在处理前和处理后复位10次，且颜色反射L＊值被记录。
每件样本从矿化溶液被移除且在DDW中冲洗60秒并用吸墨纸吸干。用丙酮轻轻地移除对照窗口上的指甲油。对照与测试窗口接着借由切割窗口之间的中线被分离。这两个半板块接着被放置成使病损窗口平行并嵌埋在冷固化甲基丙烯酸树脂(Paladur，HerausKulzer，德国)中。两对珐琅质半板块被切片，且接受显微放射照相与显微密度计测定影像分析以精确测定由沈等人(2001)所描述的矿物含量。
选择靠近每一病损(对照和测试)的每一显微放射照相图像中线的无缺损区域并扫描六次(沈等人，2001)。每一扫描包括取自珐琅质表面到珐琅质中间区域的200个读值以包括全体氟斑病损。测试(CPP-ACFP处理)的病损应与对照(未被处理的)病损完全相同地被扫描。将每一次扫描获得的灰度值使用每一切片包括的铝步进式光楔的影像(沈等人，2001)转化成等同的铝厚度(tA)。使用安格玛(Angmar)等人的公式(1963)，获得每一读值的矿物体积百分比如下：V＝(52.77(tA)-4.54)/tS。其中：V＝矿物体积的百分比；tA＝由扫描的灰度值获得的铝的相对厚度；以及tS＝切片厚度80μm)。
使用梯形积分法(雷诺兹，1997)从每一病损的[(矿物体积百分比对病损深度(mm)]的密度分布曲线计算DZ值。对照窗口中未经处理的氟斑珐琅质分布曲线下的面积与邻近的正常珐琅质分布曲线下的面积的差被指定为DZf，且测试窗口中经CPP-ACFP处理的氟斑珐琅质曲线下面积和邻近的正常珐琅质的曲线下面积的差被指定为DZr。因此氟斑病损的矿化百分比(％M)为(1-DZr/(DZf)x100(雷诺兹，1997)。
在显微放射照相之后，含有对照和矿化FLE的切片接受先前描述(雷诺兹，1997)的能量色散X射线分析(EDAX)。平均L*值可使用单向变异数分析法(ANOVA)与雪费多重比较(Scheffemultiplecomparison)相比较。平均％M值也使用单向ANOVA进行比较。总体平均L*和％M值使用配对数据学生t检验被分析。
实例9
次氯酸盐对于珐琅质次表面借CPP-ACP再矿化的效果。
人类珐琅质脱矿次表面病损使用雷诺兹方法被预备，(1997)牙科研究杂志(JDentRes)76:1587-1595。珐琅质表面借由抛光除去所有被吸附的蛋白质而被移除。这移除了大约50-100μm的珐琅质以暴露未涂覆、经抛光的珐琅质表面供此研究用。此外，用以制造次表面病损的酸缓冲液不包含蛋白质因此没有蛋白质会进入这些次表面病损。1％w/vCPP-ACP的pH值5.0溶液使用〔卡夫食品〕被预备，为依照实例1所制备的pH值5.0的商业来源CPP-ACP。所有的块以1％CPP-ACPpH值5的溶液中于37℃下再矿化7天。然而，一半是在CPP-ACP再矿化时期的开始暴露至1％v/v次氯酸钠溶液1分钟。换言之，次氯酸钠和CPP-ACP同时对次表面病损暴露。在再矿化之后，珐琅质块被嵌埋、切片并接受如前述的雷诺兹(1997)的横向显微放射线照相与密度影像分析以测定如表3中所示的百分比矿物质含量增益(％再矿化)。使用杜凯氏最诚实显著性差异(TukeyHSD)事后检定比较所确定的平均数差异的单向变异数证明以次氯盐处理使借由CPP-ACP溶液再矿化的水平显著增加31％。
未受任何理论或作用模式约束地，我们相信借由次氯酸盐提高CPP-ACP再矿化的机制是与次氯酸盐扩散到珐琅质次表面病损中有关。一旦在病损液体中其被缓慢地分解，由此释放氯、氧、钠和氢氧离子。
4NaClO+2H2O→4Na++4OH-+2Cl2+O2
次氯酸盐所述在珐琅质次表面病损中的缓慢分解产生的碱(氢氧离子)使在病损内液体的羟基磷灰石饱和程度由于增加的氢氧离子而增加。我们相信羟基磷灰石的形成是被质子抑制，质子可为释放的ACP转换为羟基磷灰石、或存在于诸如蛀牙形成期间的低pH值环境中。以这些方式，增加的氢氧离子、被维持中性或中性以上的pH值促进在病损中借由CPP-ACP形成羟基磷灰石(矿化)。因此次氯酸盐为在病损内产生碱的化合物的非限制性实例，其将驱动借由CPP-ACP或CPP-ACFP的再矿化。
表3
使用与不使用1％v/v次氯酸盐治疗的借由1％w/vCPP-ACP的珐琅质次表面病损的再矿化
应了解的是本说明书中披露及限定的发明延伸及于文字或附图或表中提到或明显的两个或两个以上个别特征的所有可替代性组合。所有这些不同组合构成本发明的各种可替代性方面。
参考文献
·费杰斯科夫(FejerskovO)，拜伦(BaelumV)，曼日(ManjiF)，摩勒(MollerI)(1988).氟斑牙-哥本哈根芒克加尔达卫生工作者手册(DentalFluorosis-AhandbookforhealthworkersCopenhagen：Munksgard)。
·雷诺兹(ReynoldsEC)(1998).综述：由酪蛋白磷肽稳定的非晶形磷酸钙防龋复合体(Anticariogeniccomplexesofamorphouscalciumphosphatestabilizedbycaseinphosphopeptides：areview)，牙科特别护理(SpecCareDentist)18:8-16。
·雷诺兹(ReynoldsEC)，蔡(CaiF)，沈(ShenP)，沃克(WalkerGD)(2003).潄口水或无糖口香糖中各种形式的钙在牙菌斑中的保留及珐琅质病损的再矿化(Retentioninplaqueandremineralizationofenamellesionsbyvariousformsofcalciuminamouthrinseorsugar-freechewinggum)，牙科研究杂志(JDentRes)82:206-11。
·沈(ShenP),蔡(CaiF)，诺威克(NowickiA)，文森特(VincentJ)，雷诺兹(ReynoldsEC)(2001).通过含酪蛋白磷肽-非晶形磷酸钙的无糖口香糖的珐琅质次表面病损再矿化(Remineralizationofenamelsubsurfacelesionsbysugar-freechewinggumcontainingcaseinphosphopeptide-amorphouscalciumphosphate)，牙科研究杂志(JDentRes)80:2066-70。

Claims (23)

1.矿化牙齿表面或次表面的方法，包含以能够增加或维持溶液的pH值的化合物与矿化剂接触所述牙齿表面或次表面。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述牙齿表面是由蛀牙、牙齿酸蚀或氟斑所引起的珐琅质中的病损。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述矿化剂是稳定的非晶形磷酸钙(ACP)和/或非晶形氟化钙磷酸盐(ACFP)。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述稳定的非晶形磷酸钙(ACP)和/或非晶形氟化钙磷酸盐(ACFP)是牙膏、牙粉、洁牙液、潄口剂、潄口水、口腔喷剂、涂剂、牙科用黏固剂、片剂、口香糖、锭剂(lozenge)、牙科用膏剂、牙龈按摩霜、潄口片、乳制品和其他食品的形式。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述能够增加或维持溶液的pH值的化合物与所述矿化剂同时接触所述牙齿表面或次表面。
6.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述能够增加或维持溶液的pH值的化合物于所述矿化剂之后接触所述牙齿表面或次表面。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述能够增加或维持溶液的pH值的化合物能产生氢氧离子。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述化合物能够维持溶液的pH值在7至9之间，优选大约7.5。
9.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述化合物以有效将牙齿病损的病损内液体(intra-lesionfluid)的pH值从6提高到7.5的量被提供。
10.用于矿化牙齿表面或次表面的组合物，包含有效增加或维持接触牙齿表面或次表面的溶液的pH值的数量的碱，以及矿化剂。
11.如权利要求10所述的组合物，其中所述溶液是被包含在次表面病损内。
12.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述能够增加或维持溶液的pH值的化合物是重碳酸钠、次氯酸钠或尿素。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述重碳酸钠是以潄口水或潄口剂的形式被提供。
14.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述牙齿表面或次表面是属于家畜、伴侣动物或动物园动物的。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述伴侣动物是猫或狗。
16.如权利要求14所述的方法，其中所述家畜是选自于由牛、羊、马和家禽所组成的组。
17.如权利要求10或11所述的组合物，其中所述碱是重碳酸钠、次氯酸钠、次氟酸盐或尿素。
18.如权利要求10、11或17所述的组合物，其中所述矿化剂为稳定的非晶形磷酸钙(ACP)和/或非晶形氟化钙磷酸盐(ACFP)。
19.如权利要求10、11、17或18所述的组合物，其中所述组合物是选自于由牙膏、牙粉、洁牙液、潄口剂、潄口水、口腔喷剂、涂剂、牙科用黏固剂、片剂、口香糖、锭剂、牙科用膏剂、牙龈按摩霜、潄口片、乳制品和其他食品所组成的组。
20.如权利要求10、11或17至19中任一项所述的组合物，用于家畜、伴侣动物或动物园动物。
21.如权利要求20所述的组合物，其中所述伴侣动物是猫或狗。
22.如权利要求20所述的组合物，其中所述家畜是选自于由牛、羊、马和家禽所组成的组。
23.用于治疗或预防蛀牙、氟斑和牙齿酸蚀中的一种或多种的试剂盒，包括(a)能够增加或维持溶液的pH值的化合物及(b)在药学上可接受载体中的CPP-ACP或CPP-ACFP复合体。
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