CN101378720B - 氟化物组合物及用于牙齿矿化的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及矿化牙齿表面或亚表面的组合物和方法，包括提供含有稳定的ACP和氟离子源物质的组合物。

Description

氟化物组合物及用于牙齿矿化的方法
技术领域
本发明涉及一种矿化牙齿表面，特别是牙齿釉质的组合物。本发明还提供了对牙釉质中因龋齿、牙腐蚀症(dental corrosion)、牙侵蚀症(dental erosion)和氟中毒引起的矿化不良损伤(包括亚表面(subsurface)损伤)的矿化方法。
背景技术
龋齿是由牙齿硬组织的脱矿化开始的，脱矿化通常是由牙齿菌斑牙齿致病菌发酵膳食糖产生的有机酸导致。龋齿仍然是主要的公共卫生问题。另外，修复的牙齿表面对修复边缘周围的其他龋齿是易感的。即使在最发达国家中，通过使用氟化物降低了龋齿的流行，该疾病仍然是主要的公共卫生问题。牙侵蚀症或腐蚀症是由于膳食或反胃酸导致的牙矿物质的流失。牙超敏症是由于保护性矿物层-牙骨质的流失而暴露出牙本质小管。牙结石是磷酸钙矿物质在牙齿表面的有害积增。因而，所有这些状况，龋齿、牙腐蚀症、牙超敏症和牙结石都是磷酸钙的水平的失衡。
在随机的对照临床实验的实践中已显示，含氟化物的牙膏和口腔冲洗液可以显著地降低龋齿(Biesbrock等，1998；Biesbrock等，2001；Curnow等，2002；Davies等，2002；Biesbrock等，2003)。这些口腔护理产品在降低龋齿活性的功效可归结于它们将氟离子混入菌斑的能力，正如几个研究者提示，菌斑氟化物水平与龋齿发生率呈反比关系(Duckworth等，1992，Duckworth和Stewart，1994，Hartshorne等，1994；Skold-Larsson等，2000；Lynch等，2004)。
在由菌斑细菌有机酸引起牙齿釉质去矿化的过程中所产生的有钙和磷酸盐离子的存在下，菌斑中的氟离子能立即促进氟羟基磷灰石的形成(ten Cate，1999)。这是目前确信的氟离子防止釉质去矿化作用的主要机制(ten Cate，1999；Lynch等，2004)。但是，在应用氟化物时，如果有足够的唾液或菌斑钙以及磷酸根离子，氟离子还可以促进先前去矿化的釉质重新矿化。每两个氟离子需要十个钙离子和六个磷酸根离子以形成氟磷灰石的一个晶胞。因此局部应用氟离子时，钙和磷酸根离子的可利用率对于发生净牙釉质重新矿化可构成速度限制。这在口干症(口腔干燥)的状况下又进一步加剧。另外，因为氟化物治疗可以导致氟中毒，特别是在儿童中间，因此，生产出发挥所存在的氟化物量的最高效果，减少达到矿化效果的氟化物的必需总量的牙齿治疗组合物将是具有优势的。
墨尔本大学的WO 98/40406(其内容通过引用被全部并入本文)描述了酪蛋白磷酸肽-无定形磷酸钙复合体(caseinphosphopeptide-amorphous calcium phosphate complexes，CPP-ACP)，和CPP-稳定的无定形的钙氟磷复合体(CPP-stabilised amorphous calciumfluoride phosphate complexes，CPP-ACFP)，它们在碱性的pH条件下产生。CPP-ACP(可商业获得，RecaldentTM)显示出在体外或原位重新矿化釉质亚表面损伤(Reynolds，1998；Shen等，2001；Reynolds等，2003)。
不论CPP是酪蛋白的一部分或是全长，其在形成复合体中都具有活性。在美国专利第5,015,628号中具体描述了在全长酪蛋白经胰蛋白酶消化后可以分离出活性(CPP)的实施例，这些实施例包括如下的肽Bosαs1-酪蛋白X-5P(f59-79)[1]，Bosβ-酪蛋白X-4P(fl-25)[2]，Bosαs2-酪蛋白X-4P(f46-70)[3]和Bosαs2-酪蛋白X-4P(fl-21)[4]：
Gln59-Met-Glu-Ala-Glu-Ser(P)-Ile-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ile-Val-Pro-Asn-Ser(P)-Val-Glu-Gln-Lys79αs1(59-79)
Arg1-Glu-Leu-Glu-Glu-Leu-Asn-Val-Pro-Gly-Glu-Ile-Val-Glu-Ser(P)-Leu-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-Ile-Thr-Arg25β(1-25)
Asn46-Ala-Asn-Glu-Glu-Glu-Tyr-Ser-Ile-Gly-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser(P)-Ala-Glu-Val-Ala-Thr-Glu-Glu-Val-Lys70αs2(46-70)
Lys1-Asn-Thr-Met-Glu-His-Val-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-Ile-Ile-Ser(P)-Gln-Glu-Thr-Tyr-Lys21αs2(1-21)
宝洁公司(Procter & Gamble Company)的国际专利申请WO03/059303和WO 03/059304指出了在含有CPP-ACP复合体和氟化物的口腔组合中保持可测量的氟离子水平的困难，并建议纳入另外的组分以维持可测量的氟化物水平。
增强CPP-ACP复合体或氟化物组合物的重新矿化活性以更好地治疗诸如龋齿的病况将是有益的。
因此，本发明的目的是克服，或者至少是减轻，现有技术涉及到的困难和/或缺陷中的一种或多种。
发明内容
在一个方面，本发明提供了用于牙齿矿化的含有稳定的无定形磷酸钙(ACP)和氟离子源物质的组合物。所述ACP也可以含有一些氟离子，并且这些氟离子可以是稳定的无定形钙氟磷(ACFP)复合体的一部分。
该组合物可以包括任何合适的经口组合物(oral composition)，例如由病人使用的用于保持口腔/牙齿健康的组合物，和/或由牙科医师使用的治疗组合物。这样的组合物可以包括牙膏、牙胶、牙粉、牙霜、液体牙膏、口腔冲洗液、锭剂(troche)、口香糖、齿龈按摩膏、含漱药片和牙齿滋补剂。
本发明在另一方面提供了矿化牙齿表面或亚表面的方法，该方法包括提供一种组合物，所述组合物包括稳定的ACP和氟离子源物质。在一个优选的实施方案中，牙齿表面为牙釉质。
本发明在另一方面提供了治疗和/或预防龋齿的方法，该方法包括使牙齿釉质中的龋齿损伤与含有稳定的ACP和氟离子源物质的组合物接触。
目前已发现，通过将稳定的ACP添加入组合物中，可以显著提升含有氟离子源物质的经口组合物的牙齿重新矿化的功效。另外，通过将稳定的ACP纳入所述组合物中，可以促进氟离子从含有氟离子源物质的经口组合物摄取入牙齿釉质。
因此，本发明在另一方面提供了增加含有氟离子源物质的经口组合物的重新矿化功效的方法，该方法包括将稳定的ACP混入经口组合物。
本发明在另一方面提供了在用含有氟离子源物质的经口组合物治疗后促进氟离子被摄入牙齿表面或亚表面的方法，该方法包括将稳定的ACP混入经口组合物。
优选地，牙齿表面或亚表面为牙齿釉质。
本发明在另一方面提供了在用含有氟离子源物质的经口组合物治疗后促进氟离子被摄入牙齿菌斑的方法，该方法包括将稳定的ACP混入经口组合物。
通常在本发明的这些方法中，单独地，但与ACP基本同时地提供氟离子。
ACP优选为碱性的、溶解形式的ACP。
氟化物优选以大于1ppm的量存在于组合物中。更优选地，存在的量大于3ppm。在另一个实施方案中，优选大于10ppm。在下文描述的典型实施方案中，存在的量可以为几百到上千ppm。氟化物含量通常以在本领域常用的形式以在经口组合物中的ppm测定。在从源物质向稳定的ACP提供氟化物时，ppm是指氟化物在该源物质中的浓度，该源物质通常为可生物利用的氟化物的溶液或悬浮液。
氟离子可以来源于任何合适的源物质。氟离子的源物质可以包括游离的氟离子或氟化物盐类。氟离子源物质的例子包括，但不限于下列物质：氟化钠、单氟磷酸钠、氟化亚锡、氟硅酸钠和氟化胺。可以以溶液(通常为水合溶液)或悬浮液提供这些物质。
优选地，ACP为是磷酸肽(PP)稳定的。优选地，磷酸肽(如下文定义)为酪蛋白磷酸肽。在一个优选的实施方案中，ACP为酪蛋白磷酸肽稳定的ACP复合体形式。
本发明在另一方面提供了矿化牙齿表面或亚表面的方法，其包括在牙齿表面或亚表面施用ACP复合体和氟离子源物质。优选地，牙齿表面或亚表面为牙齿釉质。在一个优选的实施方案中，牙齿表面为含有损伤的牙齿釉质，所述损伤选自由龋齿损伤；由牙侵蚀症导致的损伤、白斑损伤或氟化损伤(fluorotic lesion)中的一种或多种组成的组。
在一个实施方案中，牙齿表面需要这样的治疗。本发明还包括治疗罹患龋齿、牙齿超敏、氟中毒或牙结石的受试对象的方法。
已惊奇地发现，与不含有稳定的ACP的经口组合物相比，将稳定的ACP纳入含有氟离子源物质的经口组合物将重新矿化提升到贯穿了釉质损伤实体的程度，覆盖了损伤的表面和亚表面。
因此，本发明在另一方面提供了重新矿化亚表面釉质损伤的方法，该方法包括使亚表面釉质损伤与含有稳定的ACP和氟离子源物质的组合物接触。
在另一方面提供了稳定的ACP和氟离子源物质在制备用于矿化牙齿表面或亚表面的药物制剂中的应用。
在本发明的另一方面提供了稳定的ACP和氟离子源物质在制备用于提升含有氟离子源物质的经口组合物的重新矿化效果的组合物中的应用。
本发明在另一方面提供了稳定的ACP和氟离子源物质在制备用于在含有氟离子源物质的经口组合物治疗后促进氟离子被摄入牙齿表面或亚表面的经口组合物中的应用。
本发明在另一方面提供了稳定的ACP和氟离子源物质在制备用于在含有氟离子源物质的经口组合物治疗后促进氟离子被摄入牙齿菌斑的经口组合物中的应用。
本发明在另一方面提供了稳定的ACP和氟离子源物质在制备用于重新矿化亚表面釉质损伤的组合物中的应用。
不受任何理论和行为模式的束缚，已确信氟离子与ACP反应形成氟磷灰石与牙齿表面接触，其比正常的牙齿釉质对酸攻击更具有抗性。这可以使牙齿釉质具有更好的抗龋特性。该机制的另一部分可以包括形成PP稳定的无定形钙氟磷复合体(其在使用时在原位可包括碱性无定形磷酸钙和氟离子)的氟离子。无定形钙氟磷的应用包括ACP与无定形钙氟磷混合物的应用。
在本发明说明书上下文中的“磷酸肽”或“PP”是指一种氨基酸序列，在所述序列中至少一个氨基酸被磷酸化。优选地，磷酸肽包括一个或多个氨基序列-A-B-C-，其中A是磷酸氨基残基，B是包括磷酸氨基残基的任何氨基酰基残基，并且C选自谷氨酰基、天冬氨酰或磷酸氨基残基。任何的这些磷酸氨基残基可以独立地为磷酸丝氨酰基。B理想地为侧链既相对不大又不疏水的残基。其可以是Gly、Ala、Val、Met、Leu、Ile、Ser、Thr、Cys、Asp、Glu、Asn、Gln或Lys。
在另一个实施方案中，序列中的至少两个磷酸氨基酸优选为邻接的。优选地，磷酸肽包括序列A-B-C-D-E，其中A、B、C、D和E独立地为磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、磷酸组氨酸、谷氨酸或天冬氨酸，以及A、B、C、D和E中至少两种，优选为三种是磷酸氨基酸。在一个优选的实施方案中，磷酸氨基酸残基为磷酸丝氨酸，最为优选是三个邻接的磷酸丝氨酸残基。同样优选地，D和E独立地为谷氨酸或天冬氨酸。
同样应当理解的是在本说明书中使用的术语“包含(comprises)”(或其语法上的变型)与术语“包括(includes)”等同，并且可交替使用，并且不应该被视为排除其他成分或特征的存在。
ACP也可以包括ACFP，或ACFP可以代替ACP被包括在本发明所述组合物和方法中。
在一个实施方案中，ACP或ACFP被酪蛋白磷酸肽(CPP)所稳定，其采以完整的酪蛋白或酪蛋白片段的形式，并且所形成的复合体优选具有通式[CPP(ACP)8]n或[(CPP)(ACFP)8]n，其中n等于或大于1，例如6。所形成的复合体可以是胶质复合体，其中核心颗粒积聚以形成悬浮于水中的大的(例如100nm)胶质粒子。因此PP可以是酪蛋白或多磷酸肽。
PP可以自任何源物质获得。其可以以较大的多肽形式存在，包括全长酪蛋白多肽，或可以通过酪蛋白，或诸如富丝非廷(phosphitin)的其他磷酸氨基酸富集蛋白的胰蛋白酶或其他的酶或化学消化，或通过化学或重组合成而分离得到PP，只要其包括如上所述的序列-A-B-C-或A-B-C-D-E。在核心序列两侧的序列可以是任何序列。但是优选为在αs1(59-79)[1]、β(1-25)[2]、αs2(46-70)[3]和αs2(1-21)[4]中的侧翼序列。所述侧翼序列可选择地通过删除、添加或保守取代一个或多个残基而被修饰。侧翼序列的氨基酸组成和序列不是关键的。在下文的表1中列出了保守性取代的例子。
表1
原始残基 保守性取代的范例 优选的保守性取代
Ala Val、Leu、Ile Val
Asn Gln、Lys、His、Phe Gln
Gln Asn Asn
Gly Pro Pro
Ile Leu、Val、Met、Ala、Phe Leu
Leu Ile、Val、Met、Ala、Phe Ile
Lys Arg、Gln、Asn Arg
Phe Leu、Val、Ile、Ala Leu
Pro Gly Gly
Ser Thr Thr
Val Ile、Leu、Met、Phe、Ala Ile
Asp Glu Glu
Thr Ser Ser
Trp Tyr Tyr
Tyr Typ、Phe、Thr、Ser Phe
侧翼序列可以包括非天然出现的氨基酸残基。通常遇到的不被遗传密码编码的氨基酸包括：
2-氨基脂肪酸(Aad)取代Glu和Asp；
2-氨基庚二酸(Apm)替代Glu和Asp；
2-氨基丁酸(Abu)替代Met、Leu和其他脂肪族氨基酸；
2-氨基庚酸(Ahe)替代Met、Leu和其他脂肪族氨基酸；
2-氨基异丁酸(Aib)替代Gly；
环己基丙氨酸(Cha)替代Val、Leu和Ile。
高精氨酸(Har)替代Arg和Lys；
2，3-二氨基丙酸(Dpr)替代Lys、Arg和His；
N-乙基甘氨酸(EtGly)替代Gly、Pro和Ala；
N-乙基天冬酰氨(EtAsn)替代Asn和Gln；
羟基赖氨酸(Hyl)替代Lys；
同分异构的羟基赖氨酸(AHyl)替代Lys；
3-(和4)羟基脯氨酸(3Hyp，4Hyp)替代Pro、Ser和Thr；
同分异构的亮氨酸(AIle)替代Ile、Leu和Val；
p-脒基苯丙氨酸替代Ala；
N-甲基氨基乙酸(MeGly，肌氨酸)替代Gly、Pro、Ala。
N-甲基异亮氨酸(MeIle)替代Ile；
正缬氨酸(Nva)替代Met和其它脂肪族氨基酸；
正亮氨酸(Nle)替代Met和其它脂肪族氨基酸；
鸟氨酸(Orn)替代Lys、Arg和His；
瓜氨酸(Cit)和蛋氨酸亚砜(MSO)替代Thr、Asn和Gln；
N-甲基苯丙氨酸(MePhe)，三甲基苯丙氨酸，卤素(F、Cl、Br和I)苯丙氨酸，三氟苯丙氨酸(triflourylphenylalanine)，替代Phe。
在一个实施方案中，PP是选自于由αsi(59-79)[1]、β(1-25)[2]、αs2(46-70)[3]和αs2(1-21)[4]组成的组中的一种或多种磷酸肽。
在一个优选的实施方案中，本发明的组合物不包括磷酸盐缓冲液和/或钙螯合剂。
在本发明的一个实施方案中，提供了用于牙齿矿化的包括稳定的无定形磷酸钙(ACP)和氟离子源物质的组合物，其中该组合物不包括磷酸盐缓冲液和/或钙螯合剂。
在本发明的另一个实施方案中，稳定的ACP复合体被混入诸如牙膏、口腔冲洗液或用于口腔的制剂的，含有氟离子源物质的经口组合物，以帮助阻止和/或治疗龋齿、蛀牙、牙酸蚀和/或氟中毒。ACP复合体可以组成以组合物重量计的0.01-50％，优选为1.0-50％。对于经口组合物，ACP复合体优选施药量以组合物重量计为0.01-50％，优选为以组合物重量计1.0％-50％。在一个特别优选的实施方案中，本发明的经口组合物包括约2％的CPP-ACP。氟离子可以以约200ppm到3000ppm的浓度范围存在于经口组合物中。在一个优选的实施方案中，氟离子可以以约400ppm到约1500ppm的浓度范围存在于经口组合物中。在另一个优选的实施方案中，氟离子可以以约900ppm的浓度存在于经口组合物中。
可以以不同的施药于口腔的形式制备和使用包括上述因子的本发明的经口组合物，例如，包括牙膏、牙粉和洁牙液、口腔冲洗液、锭剂、口香糖、牙糊粉、齿龈按摩膏、含漱药片、奶制品和其他食物在内的洁牙用品。根据具体经口组合物类型和形式，根据本发明的经口组合物可以进一步地包括另外的已知组分。
在本发明的某个优选的形式中，经口组合物可以基本是液体品质，例如口腔冲洗液或嗽口液。在这样的制剂中，载体通常是水-醇类混合物，理想地包括如下述的保湿剂。通常，水对醇类的重量比在约1∶1到约20∶1的范围内。在该类型制剂中的水-醇类混合物总量通常在以制剂重量计的约70％到约99.9％的范围内。醇类通常为乙醇或异丙醇。乙醇是优选的。
这种液体和本发明的其他制剂的pH基本在约5到约9的范围内，通常在约5.0到约7.0的范围内。可以用酸(例如，柠檬酸、苯甲酸)或碱(例如，氢氧化钠)或缓冲液(如柠檬酸钠、苯甲酸盐、碳酸盐、或重碳酸盐、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，等)控制pH。
在本发明的另外的理想的形式中，稳定的ACP组合物可以基本是固体或膏状性质的，例如牙粉、牙片或牙膏(牙霜)或胶质样牙膏。这种固体或膏状经口制剂的载体通常包括牙齿可接受的磨光材料。磨光材料的例子包括水不溶性偏磷酸钠、偏磷酸钾、磷酸三钙、磷酸钙二水合物、无水磷酸二钙、焦磷酸钙、正磷酸镁、磷酸三镁、碳酸钙、水合氧化铝、煅烧氧化铝、硅酸铝、硅酸锆、硅石、膨润土、以及它们的混合物。其他合适的磨光材料包括热固树脂微粒，例如，三聚氰胺、苯酚、以及尿素甲醛，和交联的聚环氧化物及聚酯。优选的磨光材料包括具有粒径达约5微米、平均粒径达约1.1微米、表面积达约50,000cm2/g的结晶二氧化硅、硅胶或胶体硅，和复合的无定形碱金属铝硅酸盐。
当使用外观清澈的凝胶时，胶体硅的磨光剂，例如商标名为“SYLOID”以Syloid 72和Syloid 74出售的磨光剂，或者商标名为“SANTOCEL”以Santocel 100出售的磨光剂，碱金属铝硅酸盐复合体特别有用，这是由于它们具有与在牙膏中通常使用的凝胶因子-液体(包括水和/或保湿剂)系统的折射指数接近的折射指数。
许多称作“水不溶性的”磨光材料是阴离子的特性，并且也包括少量的可溶性材料。因此，不溶性的偏磷酸钠可以任何适合的方式形成，例如如Thorpe′s Dictionary of Applied Chemistry，Volume 9，4th Edition，pp.510-511(索普应用化学辞典，第9卷，第4版、第510-511页)的说明。称为麦德尔氏盐(Madrell′s salt)和库罗尔氏盐(Kurrol′s salt)的不溶性偏磷酸钠的形式是适合材料的另外的例子。这些偏磷酸盐只显示出微弱的水溶性，因此通常被称为不溶性的偏磷酸盐(IMP)。在其中作为杂质存在着少量的可溶性磷酸盐材料，通常为少量的百分比，例如以重量计达到约4％。据认为在不溶性的偏磷酸盐中包括可溶性的三偏磷酸钠，如果需要，通过水的冲洗可以降低或消除可溶性磷酸盐材料的量。不溶性的碱金属偏磷酸盐通常以粉末形式使用，以使不超过1％的材料的粒径大于37微米。
磨光材料通常以约10％到约99％的重量浓度存在于固体或膏状组合物中。优选地，在牙膏中，以约10％到约75％的量存在，并且在牙粉中以约70％到约99％的量存在。在牙膏中，当磨光材料本质上为硅质的，其通常以10-30重量％的量存在。其他的磨光材料通常以30-75重量％的量存在。
在牙膏中，液体载体可以包括通常以制剂重量的约10-80％的量存在的水和保湿剂。适合的保湿剂/载体的例子为丙三醇、丙二醇、山梨醇、聚丙二醇。同样有益的是水、丙三醇和山梨醇的液体混合物。在清澈的凝胶中，折射率是重要的考虑内容，优选使用约2.5-30％w/w的水，0到70％w/w的丙三醇和约20-80％w/w的山梨醇。
牙膏、霜和凝胶通常包括以约0.1到约10％，优选为约0.5到约5％w/w比例的天然的或合成的增稠剂或凝胶剂。适合的增稠剂是合成的锂蒙脱石，合成的胶质镁碱金属硅酸盐复合体粘土，例如其可通过Laporte工业有限公司以Laponite(例如CP，SP 2002，D)商业获得。Laponite D大约为以重量计的58.00％SiO2、25.40％MgO、3.05％Na2O、0.98％Li2O和一些水和微量元素组成。其真实的比重为2.53，其在8％的湿度下具有明显的1.0g/ml的容重。
其他适合的增稠剂包括爱尔兰青苔、阿尔塔卡拉胶、黄芪胶、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙基丙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素(例如，以Natrosol获得)、羧甲基纤维素钠，和诸如细磨的Syloid(例如，244)的硅胶。也可以包括诸如保湿的多元醇如丙二醇、二丙二醇和己二醇的增溶剂，诸如甲基纤维素溶剂和乙基纤维素溶剂的纤维素溶剂，诸如橄榄油、蓖麻油和凡士林的在直链上含有至少约12个碳的植物油和蜡，以及诸如乙酸戊酯、乙酸乙酯、苯甲酸苄酯的酯。
应当理解的是，作为常规，经口制剂通常被出售或被分装于被适当标记的包装中。因此，盛装漱口液的瓶子应当有对其本质上作为漱口液或口腔冲洗液的描述的标签，以及具有其用途说明；并且牙膏、霜或凝胶通常位于膏状物小管内，通常为铝、衬里铅或塑料制品，或其它的挤压器、泵或压力配送器以计量给出内容物，其具有对其本质上作为牙膏、凝胶或牙霜的描述的标签。
在本发明所述组合物中可以使用有机表面活性剂以增加预防功能，帮助完全彻底地将活性剂分散入口腔孔隙中，并使即时的组合物成为美容上更加可以接受的组合物。有机表面活性材料优选为性质上为阴离子、非离子或两性电解质，并且优选为不与活性剂相互作用。优选以去污剂材料作为表面活性剂，所述去污剂材料给予组合物清洁和泡沫特性。阴离子表面活性剂的适合的例子为较高级脂肪酸甘油一酸酯单硫酸酯的水溶性盐，例如氢化椰子油脂肪酸的单硫酸酯甘油一酸酯的钠盐，诸如十二烷基硫酸钠的较高烷基硫酸盐，诸如十二烷基苯磺酸烷基钠的烷芳基磺酸盐，较高级的烷基磺酸-醋酸盐，1，2-二氢丙烷磺酸的较高级脂肪酸酯，以及较低级脂肪族氨基羧酸化合物的基本饱和的较高级脂肪族的酰胺化合物，例如，在脂肪酸，烷基或酰基自由基等等中具有12到16个碳的那些。最后述及的氨基化合物的例子为N-月桂酰肌氨酸，以及N-月桂酰、N-十四酰或N-十六酰肌氨酸的钠、钾及乙醇胺盐，它们基本上都不存在于肥皂或近似的较高级脂肪酸材料中。这些肌氨酸化合物(sarconite compound)在本发明经口组合物中的用途特别具有优势，这是因为除了降低牙齿釉质在酸溶液中的溶解性，这些材料在抑制由于碳水化合物分解的口腔孔隙中酸形成中显示出延长的显著效应。适合于应用的水溶性非离子表面活性剂的例子为氧化乙烯和与之反应的各种反应性的具有长疏水链(例如，约12到20个碳原子的脂肪族链)的含氢化合物的缩合产物，其缩合产物(“ethoxamer(乙氧化物)”)含亲水的聚氧化乙烯部分，例如聚(氧化乙烯)与脂肪酸、脂肪醇、脂肪胺、多羟基醇(例如，单硬油酸山梨醇酯)和聚氧化丙烯(例如，普朗尼克(Pluronic)材料)的缩合产物。
表面活性剂通常以重量计约0.1-5％的量存在。需要指出的是，表面活性剂可以帮助本发明的活性剂的溶解，因而减少了对增溶保湿剂的需要量。
各种其他材料可以被混入本发明的经口组合物中，例如，增白剂、防腐剂、硅树脂、叶绿素化合物和/或与氨化合了的材料，例如尿素、磷酸氢二铵，以及它们的混合物。将这些存在的佐剂以对所想定的特点和性质无显著副作用的量混入制剂。
也可以使用任何适用的调味剂或甜味剂。适合的调味组分的例子为调味油，例如，绿薄荷油、胡椒薄荷油、冬青油、檫木油、丁香油、鼠尾草油、桉树油、香花薄荷油、肉桂油、柠檬油和桔油，以及甲基水杨酸盐。适合的甜味剂包括蔗糖、乳糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、环磺酸钠、紫苏糖、AMP(天冬氨酰苯丙氨酸甲酯)、糖精，等等。适当地，调味剂和甜味剂可以各自或一起组成制剂的约0.1％到5％以上。
本发明的组合物还可以被混入糖锭，或口香糖或其他产品，例如通过搅拌加入温暖的香糖胶基或覆以香糖胶基的外表层，其示例为节路顿胶、橡胶胶乳、乙烯基树脂等，理想地伴以常规的增塑剂或软化剂、糖或其他甜味剂或者例如葡萄糖、山梨糖醇等。
在另一方面，本发明提供了包括药物组合物及制药学上可接受的载体的组合物，所述药物组合物包括如上所述的ACP复合体和氟离子源物质。这样的组合物可以选自由牙用的抗龋组合物和治疗组合物组成的集合。牙用组合物或治疗组合物的形式可以是凝胶、液体、固体、粉末、霜剂或锭剂。治疗组合物也可以是片剂或胶囊。例如，应用霜剂制剂时可以含有水；甘油；CPP-ACP；氟化钠，D-山梨糖醇；二氧化硅；羧甲基纤维素钠(CMC-Na)；丙二醇；二氧化钛；木糖醇；磷酸；瓜胶；氧化锌；糖精钠；对羟基苯甲酸乙酯；氧化镁；对羟基苯甲酸丁酯；以及对羟基苯甲酸丙酯。
本发明进一步包括如上所述的制剂，并提供关于其用途的说明书以治疗或预防龋齿、牙腐蚀症、牙侵蚀症和氟中毒中的任意一种或多种。
在另一方面，本发明提供了试剂盒，其组成包括位于制药学上可接受的载体中的(a)氟离子源物质和(b)CPP-ACP复合体。理想地是，试剂盒进一步包括其用于需要这种治疗的病人的牙齿表面矿化的说明书。在一个实施方案中，试剂和复合体以用于治疗病人的合适的剂量存在。本发明还提供了用于促进重新矿化的系统，其包括位于制药学上可接受的载体中的(a)氟离子源物质和(b)CPP-ACP复合体，所述载体用于在牙齿表面用药前结合氟化物源物质。
在另一方面，本发明提供了提升口腔护理组合物中氟离子的重新矿化效果的方法，其包括在口腔护理组合物中添加稳定的ACP。
在另一方面，本发明提供了促进氟化物整合入釉质损伤的方法，其包括使牙齿釉质中的损伤与含有稳定的ACP与氟离子源的组合物接触。
在本发明的另一方面，提供了稳定的ACP与氟离子源物质在制备用于矿化牙齿表面或亚表面的药物制剂中的应用。
在本发明的另一方面，提供了稳定的ACP与氟离子源物质在制备用于治疗和/或预防龋齿的药物制剂中的应用。
在本发明的另一方面，提供了治疗和/或预防牙侵蚀症的方法，其包括使由侵蚀引起的牙齿釉质中的损伤与含有稳定的ACP与氟离子源的组合物接触。
在本发明的另一方面，提供了稳定的ACP与氟离子源物质在制备用于治疗和/或预防牙侵蚀症的药物制剂中的应用。
应清楚地理解，尽管本说明书具体述及了在人类中的应用，本发明也可以应用于兽医。因此本发明对诸如牛、羊、马的家畜和家禽；对于诸如猫和狗的宠物；对于动物园动物都有用处。
参考以下非限制的实施例和附图将对本发明做进一步描述。
附图说明
在附图中，图1显示了原位重新矿化后和体外酸侵蚀(AC)后釉质亚表面损伤的典型的X射线显微照片。
具体实施方式
实施例1
菌斑氟化物研究采取随机、双盲三向交叉设计进行，涉及到三个编码的漱口液。三种漱口液是(1)由Recaldent Pty Ltd公司(澳大利亚，墨尔本)供应的2％w/v的CPP-ACP(RecaldentTM)和作为NaF存在于去离子水的450ppm的F，(2)作为NaF存在于去离子水的450ppm的F，(3)以去离子水作为安慰剂对照。用1M HCl将CPP-ACP漱口液的pH调整为7.0。给受试对象提供装于不透明塑料管的编码漱口液，在早餐、午餐后和晚上休息前，每天冲洗三次，每次使用15ml，冲洗60秒，持续四天并进行漱口液使用的日记。在第五天，在早饭后使用漱口液，并在2-3小时之后收集齿龈上菌斑。受试对象在使用漱口液时禁止所有的口腔卫生程序。在处理之间的四周洗脱期间每一受试对象交叉使用每一种漱口液。使用格雷斯(Gracey)7/8刮匙从所有牙齿的颊部和舌部表面收集齿龈上菌斑。菌斑被收集入预先称重的微离心管，重新称重并储存在-70℃。菌斑样本融化后，其以20,000g离心5分钟，在乔安(Jouan)RC10.10旋转蒸发器中干燥，之后重新称重以确定干重。之后通过在旋涡混合器中混合1分钟将干燥的样本用200μl的1M HCl萃取，之后在必能信(Bransonic)12超声浴(澳大利亚，墨尔本，Consolidated Ultrasonic公司)的冰水中处理8小时。离心(20,000g，5分钟)后如之前的报道(Silva和Reynolds，1996)确定上清液中氟离子的浓度。使用非参数的弗雷德曼检验(Friedmans test)和威尔克森符号秩检验(Wilcoxon Signed-Ranks test)(Norusis，1993)对菌斑氟化物水平进行统计学分析。
两种氟化物漱口液产生了高水平的菌斑氟化物，450ppm的氟化物漱口液几乎双倍于安慰对照漱口液获得的氟化物水平(表2)。将2％的CPP-ACP加入450ppm的氟化物漱口液显著促进氟离子整合入菌斑，其中菌斑氟化物水平高过氟化物漱口液获得的菌斑氟化物水平两倍。在三种漱口液的菌斑干重没有观察到显著的差异，但是，用2％CPP-ACP加450ppm氟化物的漱口液获得的菌斑干重显示出大于其它两种漱口液的趋势。
表2
用不同漱口液处理的齿龈上菌斑的氟化物水平
Figure S2007800049105D00151
a平均值±标准差(Mean±SD)(n＝14).
b在相同栏中的所有值都显著不同(P＜0.001)。
实施例2
重新矿化研究是使用先前报道的原位模型(Shen等人，2001；Reynolds等人，2003)用五种牙膏浆液进行随机、双盲、5向交叉的重新矿化研究。根据Shen等人(2001)的记载制备含有六个具有亚表面去矿损伤的人釉质半板(enamel half-slabs)的上颌矫正器。将牙膏制备成编码产品，并且产品的基础由山梨醇、硅石、十二烷基硫酸钠、增味剂、羧甲基纤维素钠、二氧化钛、黄原胶、糖精钠和水组成。用磷酸将制剂的pH调整为7.0。制备五种牙膏制剂：(1)安慰剂，(2)作为氟化钠的1100ppm氟化物，(3)作为氟化钠的2800ppm氟化物，(4)2％CPP-ACP，以及(5)2％CPP-ACP加作为氟化钠的1100ppm氟化物。通过将1克的膏体加入到4ml的去离子水中并旋涡混合60秒制备牙膏浆液。受试对象持续14天每天在下列时间用该浆液漱口60秒：上午10.00，上午11.30，下午2.00和下午3.30。受试对象进行牙膏浆液使用的日记。告知其在佩带该矫正器时不要食、饮水或进行口腔卫生程序。当矫正器不在口腔中时，将它们在室温下储存在密封的潮湿塑料袋中。告知受试对象用去离子水冲洗他们的矫正器。在完成每次处理后，将釉质半板从矫正器取出并准备进行酸侵蚀。
对于重新矿化损伤的酸侵蚀，测试的釉质块被敷以抗酸的指甲油以仅暴露出每一重新矿化窗口(1×3mm2)的一半。所述板被安装到3-4cm的牙科蜡棒的末端，并浸润入40ml的未活化的乳酸/卡波姆(Carbopol)去矿缓冲液(Reynolds，1997)37℃8小时。完成酸侵蚀后，用去离子水冲洗釉质板，从两个窗口的中线将其切割为两块。含有重新矿化损伤和酸侵蚀的重新矿化损伤的该两块釉质板与含有原始去矿损伤的它们的对照板配对，并根据先前记载(Shen等，2001)将其嵌入、切割和X射线显微照相。扫描损伤及临近的健康釉质的图象，根据lijima等(2004)记载确定每一损伤的矿物分布百分比。根据梯形积分计算的原始去矿损伤和健康釉质的密度曲线图的面积之差由ΔZd表示。根据梯形积分计算的重新矿化损伤和健康釉质的密度曲线图的面积之差由ΔZr表示。重新矿化百分比(％R)表示ΔZ值的百分比变化，例如
% R - ΔZd - ΔXr ΔZd × 100
(ljima等，2004)。使用重复测定单向分类方差分析(ANOVA)结合薛费氏事后检验(post hoc Scheffe test)对数据进行统计学分析。
在原位研究中，所有的牙膏制剂都替换了釉质表面损伤中的矿物质(表3)。氟化物产生剂量响应的重新矿化，2800ppm制剂的替换显著高于1100ppm制剂的替换，而1100ppm制剂的替换显著高于安慰剂对照。具有2％CPP-ACP的牙膏产生的重新矿化的水平近似于2800ppm氟化物制剂所产生的重新矿化水平，具有2％CPP-ACP加1100ppm氟化物的牙膏优于包括2800ppm氟化物牙膏在内的所有其它制剂。损伤重新矿化后X射线显微摄影显示单独的氟离子趋向于促进表层的重新矿化，而CPP-ACP甚至在氟化物存在时贯穿损伤的实体促进重新矿化(图1)。
原位重新矿化的釉质板的体外酸侵蚀导致矿物质从安慰剂处理过的釉质板的实质流失。酸侵蚀后，从使用2％的CPP-ACP进行重新矿化的损伤处流失的矿物质的量较少。尽管被氟化物制剂处理过的釉质有流失少量矿物质的趋势，但该流失在统计学上并不显著。酸侵蚀后使用含2％CPP-ACP加1100ppm氟化物的牙膏获得的残留物重新矿化显著高于使用包括2800ppm氟化物牙膏在内的所有其它牙膏获得的残留物重新矿化。酸侵蚀后重新矿化的损伤X射线显微摄影显示酸主要从重新矿化区的下面移去了矿物质。
该原位研究显示在釉质亚表面损伤通过氟化物的重新矿化中清楚的剂量响应，含1100ppmF-的牙膏的重新矿化为8.2±0.2％，以及含有2800ppmF-的牙膏的重新矿化为15.5±2.4％。还显示出，含有2％CPP-ACP的软膏在釉质亚表面损伤的重新矿化上优于含有1100ppmF-的软膏，并且与含有2800pmF的软膏没有显著区别。含有2％CPP-ACP加1100ppmF-的软膏比含有2800ppmF-的软膏产生更大的重新矿化。在1100ppmF-中加入2％CPP-ACP相对于1100ppmF-软膏增加了156％的釉质亚表面重新矿化。
已有显示酪蛋白磷酸肽(CPP)不仅稳定无定形磷酸钙(ACP)，还将ACP递送并定位至牙齿表面(Reynolds，1998；Reynolds等，1999；Reynolds等，2003)。漱口液中的CPP-ACP显著增加了齿龈上菌斑中钙和无机磷酸离子的水平，其中CPP与唾液薄膜结合，并与齿龈上菌斑生物膜中的细菌表面结合(Reynolds等，2003)。该临床实验显示CPP-ACP还可以促进氟离子进入菌斑。因此当CPP-ACP被加入到含氟化物的牙膏制剂中时，其能够促进钙、磷酸盐和氟离子进入齿龈上菌斑。目前的原位研究显示在牙膏制剂中被递送的CPP-ACP在釉质亚表面重新矿化中非常有效，并显示所形成的矿物质比天然釉质磷灰石更具有耐酸性。在存在氟化物时，通过CPP-ACP进行的釉质重新矿化显示出比天然釉质或通过CPP-ACP进行重新矿化的釉质更能耐酸侵蚀。这显示出在F-离子存在下CPP-ACP以耐酸的氟化磷灰石促进重新矿化。该结果显示在牙膏制剂中加入CPP-ACP显著提升了氟化物用耐酸的氟化磷灰石重新矿化釉质亚表面损伤的能力。
Figure S2007800049105D00191
实施例3
使用电子微探针波长色散分光法如下测量重新矿化的损伤中的氟化物水平。
釉质切块被置入位于一英寸的标本架上的环氧树脂内。使用2400粗砂纸水平打磨所述树脂以暴露出釉质切块。为达到光学平滑度3μm和1μm，在织物垫上使用金刚砂磨光剂抛光，最后用0.25μm的氧化铝磨光剂完成。使用Dynavac 300将所有的样本和规格覆以20nm的碳。在15kV的加速电压，12nA的样本电流，40°的出射角下操作电子探针(8900RSuperProbe JEOL，日本)。每一点峰值使用10秒的停留时间，背景使用10秒的停留时间。对于F的检测极限为800ppm。在采集标准品时所使用的射束直径为10μm的点，而损伤分析的直径为2μm。使用四个各自配有滤波晶体季戊四醇、季戊四醇、W/Si分层的合成品、季戊四醇的分光计同时测量钙、磷、氟化物和氯化物的X光强度。使用10μm(散焦)和2μm(聚焦)的直径光束分析标准品以校准X光计数强度。标准品为合成的氟化磷灰石，其钙与磷的比率为1.667，氟化物的含量为3.70wt％。从损伤的基部到损伤的表面全程收集损伤的元素图谱和钙、磷、氟化物、氧和氯的定量行扫描。使用在STRATA(薄膜分析软件包)中执行的Φ(ρZ)-抛物线(Phi(RhoZ)-Parabolic)法校正程序校正数据。
酸侵蚀后重新矿化的损伤的X射线显微摄影显示酸移去的矿物质主要来源于重新矿化区的下面。使用电子微探针波长色散分光法确定安慰剂、1100ppmF和2％CPP-ACP加1100ppmF膏体的重新矿化损伤的氟化物水平(表4)。2％CPP-ACP加1100ppmF膏体混入损伤的氟化物显著高于1100ppmF膏体(表4)另外，假如重新矿化的矿物质为氟化磷灰石，2％CPP-ACP加1100ppmF膏体的氟化物测量水平与预期接近(表4)。
表4.重新矿化损伤中预期和测定的氟化物水平
Figure S2007800049105D00211
a基于重新矿化的矿物质为氟化磷灰石而预期的F水平(3.768wt％)
b使用电子微探针波长色散分光法用JEOL 8900 SuperProbe微探针进行测量。从损伤的基部到表层的线扫描测量的氟化物的平均水平。
c在同一栏中与其它值显著差异(P＜0.01)。
实施例4
根据本发明可以生产含有下列组分的局部用霜：
水
甘油
CPP-ACP复合体
D-山梨糖醇
二氧化硅
羧甲基纤维素钠(CMC-Na)
丙二醇
二氧化硅
二氧化钛
木糖醇
磷酸
氟化钠
香味剂
糖精钠
对羟基苯甲酸乙酯
对羟基苯甲酸丙酯
对羟基苯甲酸丁酯
实施例5
根据本发明可以生产含有下列组合物的漱口液制剂：
水
酒精
普罗沙姆(Poloxamer)407
十二烷基硫酸钠
CPP-ACP复合体
氟化钠
香味剂
糖精钠
对羟基苯甲酸乙酯
对羟基苯甲酸丙酯
对羟基苯甲酸丁酯
实施例6
根据本发明可以生产含有下列组合物的无糖口香糖制剂：
结晶山梨醇/甘露醇/木糖醇
香糖胶基
碳酸钙
甘油
CPP-ACP复合体
氟化钠
香味油
水
应当理解的是，在说明书中所公开和限定的本发明扩展到根据文本和附图所述及的或显而易见的单个特征的两个或多个的可选择组合。所有这些不同的结合组成了本发明各种可选择的方面。
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Claims (21)

1.被磷酸肽稳定的无定形磷酸钙在制备含有游离的氟离子或氟化物盐类的经口组合物中的应用，所述经口组合物用于促进氟离子被摄入牙齿表面或亚表面。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述牙齿表面或亚表面是牙齿釉质。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述牙齿表面或亚表面是亚表面釉质损伤。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述游离的氟离子或氟化物盐类选自由下列物质组成的集合：游离氟离子、氟化钠、单氟磷酸钠、氟化亚锡、氟硅酸钠和氟化胺。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述经口组合物选自由下列物质组成的集合：牙膏、牙胶、牙粉、牙霜、口腔冲洗液、锭剂、口香糖、齿龈按摩膏、含漱药片和牙齿滋补剂。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述牙膏包括液体牙膏和胶质样牙膏。
7.根据权利要求1-6任一项所述的应用，其特征在于，所述磷酸肽包括氨基酸序列Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu。
8.根据权利要求1-6任一项所述的应用，其特征在于，所述磷酸肽为酪蛋白磷酸肽。
9.根据权利要求1-6任一项所述的应用，其特征在于，所述磷酸肽包括选自下述组的氨基酸序列：
[1]Gln59-Met-Glu-Ala-Glu-Ser(P)-Ile-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ile-Val-Pro-Asn-Ser(P)-Val-Glu-Gln-Lys79 αs1(59-79)，
[2]Arg1-Glu-Leu-Glu-Glu-Leu-Asn-Val-Pro-Gly-Glu-Ile-Val-Glu-Ser(P)-Leu-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-Ile-Thr-Arg25 β(1-25)，
[3]Asn46-Ala-Asn-Glu-Glu-Glu-Tyr-Ser-Ile-Gly-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser(P)-Ala-Glu-Val-Ala-Thr-Glu-Glu-Val-LyS70 αs2(46-70)，和
[4]Lys1-Asn-Thr-Met-Glu-His-Val-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-Ile-Ile-Ser(P)-Gln-Glu-Thr-Tyr-Lys21 αs2(1-21)。
10.根据权利要求1-6任一项所述的应用，其特征在于，所述磷酸肽包括氨基酸序列：
[1]Gln59-Met-Glu-Ala-Glu-Ser(P)-Ile-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ile-Val-Pro-Asn-Ser(P)-Val-Glu-Gln-Lys79 αs1(59-79)。
11.被磷酸肽稳定的无定形磷酸钙在制备含有游离的氟离子或氟化物盐类的经口组合物中的应用，所述经口组合物用于重新矿化牙齿表面或亚表面，其中，重新矿化的牙齿表面或亚表面比在没有被磷酸肽稳定的无定形磷酸钙存在下使用氟离子重新矿化的牙齿表面或亚表面更耐酸。
12.根据权利要求11所述的应用，所述游离的氟离子或氟化物盐类选自由下列物质组成的集合：游离氟离子、氟化钠、单氟磷酸钠、氟化亚锡、氟硅酸钠和氟化胺。
13.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述经口组合物选自由下列物质组成的集合：牙膏、牙胶、牙粉、牙霜、口腔冲洗液、锭剂、口香糖、齿龈按摩膏、含漱药片和牙齿滋补剂。
14.根据权利要求13所述的应用，其特征在于，所述牙膏包括液体牙膏和胶质样牙膏。
15.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述牙齿表面或亚表面是牙齿釉质。
16.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述牙齿表面或亚表面是釉质损伤。
17.被磷酸肽稳定的无定形磷酸钙在制备含有游离的氟离子或氟化物盐类的经口组合物中的应用，所述经口组合物用于促进氟离子被摄入牙齿菌斑。
18.根据权利要求11-17任一项所述的应用，其特征在于，所述磷酸肽包括氨基酸序列Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu。
19.根据权利要求11-17任一项所述的应用，其特征在于，所述磷酸肽为酪蛋白磷酸肽。
20.根据权利要求11-17任一项所述的应用，其特征在于，所述磷酸肽包括选自下述组的氨基酸序列：
[1]Gln59-Met-Glu-Ala-Glu-Ser(P)-Ile-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ile-Val-Pro-Asn-Ser(P)-Val-Glu-Gln-Lys79 αs1(59-79)，
[2]Arg1-Glu-Leu-Glu-Glu-Leu-Asn-Val-Pro-Gly-Glu-Ile-Val-Glu-Ser(P)-Leu-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-Ile-Thr-Arg25 β(1-25)，
[3]Asn46-Ala-Asn-Glu-Glu-Glu-Tyr-Ser-Ile-Gly--Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser(P)-Ala-Glu-Val-Ala-Thr-Glu-Glu-Val-Lys70 αs2(46-70)，和
[4]Lys1-Asn-Thr-Met-Glu-His-Val-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-Ile-Ile-Ser(P)-Gln-Glu-Thr-Tyr-Lys21 αs2(1-21)。
21.根据权利要求11-17任一项所述的应用，其特征在于，所述磷酸肽包括氨基酸序列：
[1]Gln59-Met-Glu-Ala-Glu-Ser(P)-Ile-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ile-Val-Pro-Asn-Ser(P)-Val-Glu-Gln-Lys79 αs1(59-79)。
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