JP2022524855A - 石灰化を促進するための組成物及び方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、歯の表面、特に歯のエナメル質の石灰化を含む使用のための組成物に関する。齲蝕、歯の腐食、及びフッ素症などの種々の手段により生じた歯のエナメル質中の低石灰化病変（表面下病変など）の石灰化方法も提供される。一態様において、本発明は、歯の表面又は表面下の石灰化方法であって、歯の表面又は表面下に、安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）及び／又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）を接触させるステップと、同時に又は引き続いて、安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰが塗布された、又は塗布されている歯の表面又は表面下を３７℃を超える温度に加熱するステップとを含む方法を提供する。別の一態様において、本発明は、歯の表面又は表面下の石灰化方法であって、歯の表面又は表面下に、２０％ｗ／ｖを超える安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）及び／又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）を含む液体組成物を接触させるステップを含む方法を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、オーストラリア国仮出願第２０１９９００８３４号明細書及びオーストラリア国仮出願第２０１９９０３８５９号明細書（それぞれの内容はその全体が参照により本明細書に援用される）の優先権を主張する。

本発明は、歯の表面、特に歯のエナメル質の石灰化を伴う使用のための組成物に関する。齲蝕、歯の酸蝕症、及びフッ素症などの種々の手段により生じた歯のエナメル質中の低石灰化病変（表面下病変など）を石灰化する方法も提供される。

低石灰化病変の一般的な原因は、齲蝕及びフッ素症である。

齲蝕は、通常は、歯垢の歯科病原菌によって食事性糖質の発酵による歯の硬組織の脱灰によって生じる。さらに、修復歯の表面は、修復の周辺部でさらなる齲蝕が生じやすくなる可能性がある。歯の酸蝕症又は腐食は、食事による又は逆流した酸による歯の無機質の減少である。歯の知覚過敏は、保護石灰化層であるセメント質の減少により象牙細管が露出することが原因である。歯石は、歯の表面上のリン酸カルシウム無機質の望ましくない付着物である。したがってこれらすべての症状、齲蝕、歯の酸蝕症、歯の知覚過敏、及び歯石は、リン酸カルシウム量の不均衡と関連がある。

エナメル質フッ素症（斑点形成）は、ほぼ一世紀にわたって認識されているが、フッ化物の病因的役割は１９４２年まで特定されなかった。フッ素症の特徴的外観は、他のエナメル質障害と鑑別することができる。エナメル質のフッ素症病変（ＦＬＥ）の臨床的特徴は、周波条に続く細い不透明の線からチョーク様白色エナメル質までの範囲の連続体である。フッ素症病変における比較的高く石灰化したエナメル質外面と低石灰化表面下との存在によって、初期のエナメル質「白斑」齲蝕病変が刺激される。重症度が増加すると、その病変に関与するエナメル質の深さと低石灰化の程度との両方が増加する。フッ素症の発症は、フッ化物曝露の用量、時間、及び時期に大きく依存し、血清フッ化物濃度の増加と関連すると考えられる。チョーク様「白斑」病変は、抗生物質を用いた治療又は発熱の後などの小児の発育中の歯にも生じうる。このような病変は、歯のエナメル質の低石灰化（すなわち石灰化が少なすぎる）領域を示している。

病変の重症度に依存するが、フッ素症は、外側のエナメル質の修復補充又はマイクロアブレーションによって臨床的に管理されている。これらの処置は、歯の組織の修復又は除去を伴うので、不十分である。低石灰化エナメル質を石灰化して自然な外観及び構造が得られる処置が望まれる。

カゼインホスホペプチドと非晶質リン酸カルシウムとの特殊な複合体（「ＣＰＰ－ＡＣＰ」、Ｒｅｃａｌｄｅｎｔ（登録商標）として市販されている）は、エナメル質表面下病変をｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｓｉｔｕで再石灰化することが示されている。

Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｅｌｂｏｕｒｎｅの名義の国際公開第９８／４０４０６号パンフレット（その内容全体は参照により本明細書に援用される）には、アルカリ性ｐＨで生成された、カゼインホスホペプチド－非晶質リン酸カルシウム複合体（ＣＰＰ－ＡＣＰ）及びＣＰＰ－安定化非晶質フッ化リン酸カルシウム複合体（ＣＰＰ－ＡＣＦＰ）が記載されている。このような複合体は、動物及びヒトのｉｎ ｓｉｔｕ齲蝕モデルにおいてエナメル質表面下病変のエナメル質脱灰を妨害し再石灰化を促進することが示されている。５～６．５のｐＨにおいて形成される好ましい複合体などの、改善されたカゼインホスホペプチド－非晶質リン酸カルシウム複合体（ＣＰＰ－ＡＣＰ）及びＣＰＰ安定化非晶質フッ化リン酸カルシウム複合体（ＣＰＰ－ＡＣＦＰ）は、国際公開第２００６／０５６０１３号パンフレット及び国際公開第２００６／１３５９８２号パンフレットにも記載されている。

上記複合体形成において活性であるＣＰＰは、全長カゼインタンパク質の一部であってもそうでなくても活性となる。全長カゼインのトリプシン消化後に単離可能な活性（ＣＰＰ）の例が、米国特許第５，０１５，６２８号明細書に明記されており、そのようなものとしてペプチドのＢｏｓ α_ｓ１－カゼインＸ－５Ｐ（ｆ５９－７９）、Ｂｏｓ β－カゼインＸ－４Ｐ（ｆ１－２５）、Ｂｏｓ α_ｓ２－カゼインＸ－４Ｐ（ｆ４６－７０）、及びＢｏｓ α_ｓ２－カゼインＸ－４Ｐ（ｆ１－２１）が挙げられる。

ＣＰＰ－ＡＣＰ及びＣＰＰ－ＡＣＦＰ複合体は、低石灰化エナメル質の再石灰化に有効であるが、現行の製造方法では、架橋してゲルを形成する複合体の性質のために、液体形態で使用できるＣＰＰ－ＡＣＰ又はＣＰＰ－ＡＣＦＰの量は制限される。ゲルの形成によって、エナメル質表面下病変の再石灰化に必要なイオンの活性（生体利用効率）が低下する。再石灰化は遅いプロセスであるので、これは臨床的に重大な制限であり、顕著な再石灰化を行うためには、１０％のＣＰＰ－ＡＣＰ又はＣＰＰ－ＡＣＦＰの濃度において数か月を要する場合がある。

低石灰化病変の改善された処置又は代替となる処置の提供が必要とされている。

本明細書におけるあらゆる従来技術に対する言及は、この従来技術が、あらゆる管理区における共通の一般知識の一部を形成することと、この従来技術が、当業者によって理解され、関連すると見なされ、及び／又は従来技術の他の要素と組み合わされると合理的に推測されうることとを、承認するものでも示唆するものでもない。

一態様において、本発明は、歯の表面又は表面下の石灰化方法であって、
歯の表面又は表面下に、安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）及び／又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）を接触させるステップと、同時に又は引き続いて、
安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰが塗布された、又は塗布されている、歯の表面又は表面下を３７℃を超える温度に加熱するステップと、
を含む方法を提供する。

別の一態様において、本発明は、歯の表面又は表面下の石灰化方法であって、
歯の表面又は表面下に、２０％ｗ／ｖを超える安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）及び／又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）を含む液体組成物を接触させるステップ
を含む方法を提供する。

別の一態様において、本発明は、歯の表面又は表面下の石灰化方法であって、
歯の表面又は表面下に、２０％ｗ／ｖを超える安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）及び／又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）含む液体組成物を接触させるステップと、同時に又は引き続いて、
２０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ含む液体組成物が塗布された、又は塗布されている歯の表面又は表面下を３７℃を超える温度に加熱するステップと、
を含む方法を提供する。

本発明のさらなる一態様において、歯の病変の再石灰化方法であって：
低石灰化した歯の表面又は表面下に、少なくとも４０％ｗ／ｗのホスホペプチド（ＰＰ）安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）及び／又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）を含むｐＨ５以上であるがｐＨ９以下のｐＨの液体組成物を接触させ、
それによって歯の病変を再石灰化させるステップを含む、方法が提供される。好ましくは、液体組成物は、ｐＨ６以上であるがｐＨ８以下であるｐＨ、例えばｐＨ７以上であるがｐＨ８以下であるｐＨを有する。

本発明のいずれかの態様において、その方法は、安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ（例えば、液体組成物中）が塗布された、又は塗布されている歯の表面又は表面下を、４０℃以上、４５℃以上、５０℃以上、５５℃以上、６０℃以上、又は６５℃以上の温度に加熱するステップを含む。

本発明のいずれかの態様において、その方法は、安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ（例えば、液体組成物中）が塗布された、又は塗布されている歯の表面又は表面下を、３７℃を超えるが６５℃以下、４０℃を超えるが６５℃以下、４５℃を超えるが６５℃以下、５０℃を超えるが６５℃以下、５５℃を超えるが６５℃以下、６０℃を超えるが６５℃以下の温度に加熱するステップを含む。

本発明のいずれかの態様において、２０％ｗ／ｖを超える安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）及び／又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）を含む液体組成物は、２５％ｗ／ｖ以上、３０％ｗ／ｖ以上、３５％ｗ／ｖ以上、４０％ｗ／ｖ以上、４５％ｗ／ｖ以上、５０％ｗ／ｖ以上、５５％ｗ／ｖ以上、６０％ｗ／ｖ以上、６５％ｗ／ｖ以上の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、７０％ｗ／ｖ以上の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、又は７５％ｗ／ｖ以上の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む。

本発明のいずれかの態様において、２０％ｗ／ｖを超える安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）及び／又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）を含む液体組成物は、２０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｖ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、２５％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｖ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、３０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｖ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、３５％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｖ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、４０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｖ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、４５％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｖ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、５０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｖ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、５５％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｖ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、６０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｖ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、６５％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｖ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、７０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｖ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、又は７５％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｖ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む。

本発明のいずれかの態様において、液体組成物は、４０％ｗ／ｗを超えるホスホペプチド（ＰＰ）安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、４５％ｗ／ｗを超え、５０％ｗ／ｗを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、５５％ｗ／ｗを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、６０％ｗ／ｗを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、約６５％ｗ／ｗを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、約７０％ｗ／ｗを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、又は約７５％ｗ／ｗを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む。

本発明のいずれかの態様において、液体組成物は、４０％ｗ／ｖを超えるホスホペプチド（ＰＰ）安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含み、４０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｖ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、４５％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｖ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、５０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｖ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、５５％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｖ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、６０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｖ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、６５％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｖ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、７０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｖ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、又は７５％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｖ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む。

いずれかの態様において、液体組成物は脱気される。脱気は、液体組成物の上に陰圧を形成するあらゆる方法によるものであってよい。代表的な方法は、真空ポンプ又はシステム、例えばベンチュリ真空水システム（ｖｅｎｔｕｒｉ ｖａｃｃｕｍ ｗａｔｅｒ ｓｙｓｔｅｍ）を含む。

本発明のいずれかの態様において、安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）及び／又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）は、ホスホペプチド安定化される。好ましくは、ホスホペプチド（以下のように規定される）はカゼインホスホペプチドである。

いずれかの態様において、安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰ複合体のカルシウムイオン含有量は、１モルのＰＰ当たり約３０モルを超える。好ましくは、カルシウムイオン含有量は、１モルのＰＰ当たり約３０～１００モルのカルシウムの範囲内である。より好ましくは、カルシウムイオン含有量は、１モルのＰＰ当たり約３０～約５０モルのカルシウムの範囲内である。

本発明のそれぞれの態様の好ましい一実施形態では、組成物中のホスホペプチド安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰ複合体は、強く結合したカルシウム及び緩く結合したカルシウムを有し、この複合体中の結合したカルシウムは、７．０のｐＨにおいて形成されたＡＣＰ又はＡＣＦＰ複合体中の強く結合したカルシウムよりも少ない。場合により、ＡＣＰ又はＡＣＦＰは主として塩基形態で存在する。

いずれかの態様において、安定化ＡＣＰ複合体は第一スズが会合したホスホペプチド（ＰＰ）ＡＣＰ複合体であり、安定化ＡＣＦＰ複合体は第一スズが会合したホスホペプチド（ＰＰ）安定化非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）複合体である。

いずれかの態様において、ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ複合体は、カゼインホスホペプチド安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ複合体の形態で存在する。

好ましくは、ＡＣＰの相は、主として（すなわち＞５０％）塩基性相であり、ＡＣＰは主としてＣａ^２＋、ＰＯ_４ ^３－、及びＯＨ^－の化学種を含む。ＡＣＰの塩基性相は一般式［Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２］_ｘ［Ｃａ_２（ＰＯ_４）（ＯＨ）］で表すことができ、式中、ｘ≧１である。好ましくはｘ＝１～５である。より好ましくは、ｘ＝１である、すなわち上式の２つの成分は同じ比率で存在する。したがって、一実施形態において、ＡＣＰの塩基性相は式Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２Ｃａ_２（ＰＯ_４）（ＯＨ）で表される。

好ましくは、ＡＣＦＰの相は主として（すなわち＞５０％）塩基性相であり、ＡＣＦＰは主としてＣａ^２＋、ＰＯ_４ ^３－、及びＦ^－の化学種を含む。ＡＣＦＰの塩基性相は一般式［Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２］_ｘ［Ｃａ_２（ＰＯ_４）Ｆ］_ｙで表すことができ、式中、ｙ＝１の場合ｘ≧１、又はｘ＝１の場合ｙ≧１である。好ましくは、ｙ＝１及びｘ＝１～３である。より好ましくは、ｙ＝１及びｘ＝１である、すなわち上式中の２つの成分は同じ比率で存在する。したがって、一実施形態において、ＡＣＦＰの塩基性相は式Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２Ｃａ_２（ＰＯ_４）Ｆで表される。

一実施形態では、ＡＣＰ複合体は、ホスホペプチド、カルシウム、ホスフェート、及び水酸化物のイオン、並びに水から本質的になる。好ましくは、複合体は第一スズイオンをさらに含む。

一実施形態では、ＡＣＦＰ複合体は、ホスホペプチド、カルシウム、ホスフェート、フッ化物、及び水酸化物のイオン、並びに水から本質的になる。好ましくは、複合体は第一スズイオンをさらに含む。

一態様において、本発明は、フッ素症の処置方法であって、
好ましくは歯のエナメル質中の、フッ素症病変に、安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを接触させるステップと、同時に又は引き続いて、
安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰが塗布された、又は塗布されているフッ素症病変を３７℃を超える温度に加熱するステップと、
を含む方法を提供する。

別の一態様において、本発明は、フッ素症の処置方法であって、
好ましくは歯のエナメル質中の、フッ素症病変に、２０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む液体組成物を接触させるステップを含む方法を提供する。

別の一態様において、本発明は、フッ素症の処置方法であって、
好ましくは歯のエナメル質中の、フッ素症病変に、２０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む液体組成物を接触させるステップと、同時に又は引き続いて、
２０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む液体組成物が塗布された、又は塗布されているフッ素症病変を３７℃を超える温度に加熱するステップと、
を含む方法を提供する。

一態様において、本発明は、齲蝕の処置方法であって、
齲蝕病変に安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを接触させるステップと、同時に又は引き続いて、
安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰが塗布された、又は塗布されている齲蝕病変を３７℃を超える温度に加熱するステップと、
を含む方法を提供する。

別の一態様において、本発明は、齲蝕の処置方法であって、
齲蝕病変に、２０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む液体組成物を接触させるステップを含む方法を提供する。

別の一態様において、本発明は、齲蝕の処置方法であって、
齲蝕病変に、２０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む液体組成物を接触させるステップと、同時に又は引き続いて、
２０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む液体組成物が塗布された、又は塗布されている齲蝕病変を３７℃を超える温度に加熱するステップと、
を含む方法を提供する。

本発明のいずれかの態様において、本発明の方法、使用、又は組成物は歯の酸蝕症の処置に使用することができる。この態様において、酸蝕症によって生じた歯のエナメル質中の病変に、安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、又は２０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む液体組成物を接触させる。

本発明のいずれかの態様において、本発明の方法、使用、又は組成物は、白斑病変の減少に使用することができる。この態様において、好ましくは歯のエナメル質上の白斑病変に、安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、又は２０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む液体組成物を接触させる。

本発明のいずれかの態様において、本発明の方法、使用、又は組成物は、歯のエナメル質又は象牙質の中の病変の再石灰化に使用することができる。この態様において、好ましくは歯のエナメル質上の病変に、安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、又は２０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む液体組成物を接触させる。

本発明のいずれかの態様において、液体組成物は約４０％ｗ／ｖ以上の安定化ＡＣＰを含む。

本発明のいずれかの態様において、液体組成物は約５０％ｗ／ｖ以上の安定化ＡＣＦＰを含む。

本発明のいずれかの態様において、歯の表面若しくは表面下、又は病変（例えばフッ素症、齲蝕、白斑、又は酸蝕症によって生じるもの）は約４５℃以上の温度に加熱することができる。好ましくは、この温度は６５℃を超えない。

本発明のいずれかの態様において、液体組成物のｐＨは６以下である。好ましくは、ｐＨは５．５以下である。或いは、液体組成物のｐＨは、ｐＨ５以上であるがｐＨ９以下であり、好ましくは、ｐＨ６以上であるがｐＨ８以下であり、最も好ましくはｐＨ７以上であるがｐＨ８以下である。

一実施形態では、安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰの％ｗ／ｖが２０％ｗ／ｖを超えるが４０％ｗ／ｖ未満である場合、液体組成物のｐＨは約５～約８の間、好ましくは約５～約７、好ましくは５～７の間である。別の一実施形態では、安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰの％ｗ／ｖが４０％ｗ／ｖを超える場合、液体組成物のｐＨは６以下である。好ましくは、ｐＨは５．５以下である。

本明細書に記載の本発明のいずれかの態様において、安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰ、安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰを含む液体組成物、及び／又は熱は、歯科医療の専門家によって口、歯、又は病変に使用される。

本発明のいずれかの態様において、歯の表面又は表面下、又は病変（例えばフッ素症、齲蝕、白斑、又は酸蝕症によって生じるもの）は、約１～６０分間、又は約１～３０分間加熱することができる。

好ましくは、安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、又は安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む液体組成物は、歯の表面に、約１分～２時間、又は５分～６０分間、又は約１０分間接触させる。

いずれかの態様において、歯の表面又は表面下、又は病変は、そのような処置が必要なものである。したがって、本発明は、本明細書に記載のいずれかの方法のステップに加えて、フッ素症、齲蝕、象牙質知覚過敏、若しくは歯石、白斑病変；フッ素症病変；齲蝕病変；又は歯の酸蝕症によって生じた病変に罹患した被験者を特定するステップを含む。

別の一態様において、本発明は、２０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む液体組成物を提供する。好ましくは、２０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む液体組成物は、２５％ｗ／ｖ以上、３０％ｗ／ｖ以上、３５％ｗ／ｖ以上、４０％ｗ／ｖ以上、４５％ｗ／ｖ以上、５０％ｗ／ｖ以上の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、５５％ｗ／ｖ以上の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、６０％ｗ／ｖ以上の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、６５％ｗ／ｖ以上の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、７０％ｗ／ｖ以上の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、又は７５％ｗ／ｖ以上の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む。

本発明のこの態様において、液体組成物は、２０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｖ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、２５％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｖ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、３０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｖ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、３５％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｖ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、４０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｖ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、４５％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｖ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、５０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｖ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、５５％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｖ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、６０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｖ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、６５％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｖ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、７０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｖ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、又は７５％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｖ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含むことができる。

この態様において、液体組成物は、４０％ｗ／ｗを超えるホスホペプチド（ＰＰ）安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、４５％ｗ／ｗを超え、５０％ｗ／ｗを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、５５％ｗ／ｗを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、６０％ｗ／ｗを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、約６５％ｗ／ｗを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、約７０％ｗ／ｗを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、又は約７５％ｗ／ｗを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む。

この態様において、液体組成物は、４０％ｗ／ｗを超えるホスホペプチド（ＰＰ）安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、４０％ｗ／ｗを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｗ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、４５％ｗ／ｗを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｗ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、５０％ｗ／ｗを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｗ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、５５％ｗ／ｗを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｗ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、６０％ｗ／ｗを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｗ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、６５％ｗ／ｗを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｗ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、７０％ｗ／ｗを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｗ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ、又は７５％ｗ／ｗを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰであるが８０％ｗ／ｗ未満の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む。

本明細書に記載のいずれかの態様において、液体組成物は、フッ化物イオン、好ましくは遊離のフッ化物イオンをさらに含むことができる。フッ化物イオンは液体組成物中に約２００ｐｐｍ～５０，０００ｐｐｍの範囲内の濃度で存在することができる。好ましい一実施形態では、フッ化物イオンは約２，６００ｐｐｍ～約１０，０００ｐｐｍの範囲内の濃度で存在する。さらに好ましい一実施形態では、液体組成物中のフッ化物イオンは約８，２００ｐｐｍ、又は約６，５００ｐｐｍの濃度で存在する。フッ化物イオンは、本明細書、特に実施例に記載のあらゆるｐｐｍで液体組成物中に存在することができる。いずれかの実施形態では、フッ化物イオンは、約２，６００ｐｐｍ、３，９００ｐｐｍ、５，２００ｐｐｍ、６，５００ｐｐｍ又は７，８００ｐｐｍの濃度で存在する。典型的には、フッ化物イオンは、２０％ｗ／ｖの安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰの場合は約２６００ｐｐｍ、２５％ｗ／ｖの安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰの場合は約３，２６０ｐｐｍ、３０％ｗ／ｖの安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰの場合は約３，９００ｐｐｍ、３８％の安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰの場合は約４，８９０ｐｐｍ、４０％ｗ／ｖの安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰの場合は５，２００ｐｐｍ、５０％ｗ／ｖの安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰの場合は６，５００ｐｐｍ、６３％の安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰの場合は約８，２００ｐｐｍ、及び７５％の安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰの場合は約９，９００ｐｐｍの濃度で存在する。別の一実施形態では、フッ化物イオンは、４０％ｗ／ｗのＣＰＰ－ＡＣＰ場合は約５，２００ｐｐｍ、又は６０％ｗ／ｗのＣＰＰ－ＡＣＰの場合は約７，８００ｐｐｍの濃度で存在する。好ましくは、安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰはホスホペプチド安定化される。好ましくは、ホスホペプチドはカゼインホスホペプチドである。

本明細書に記載のいずれかの組成物は、本明細書に記載の方法のいずれか１つに使用することができる。この組成物は、本明細書に記載の生理学的に許容される組成物である。

別の一態様において、本発明は：
・ 歯の表面又は表面下、又は本明細書に記載のいずれかの病変の石灰化；又は
・ 齲蝕、齲歯、歯の酸蝕症、白斑病変、及びフッ素症のそれぞれの１つ以上の処置又は予防、
に使用するための、２０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む液体組成物を提供する。

さらなる一態様において、歯の表面又は表面下の石灰化、又は齲蝕、齲歯、歯の酸蝕症、及びフッ素症の１つ以上の処置及び／又は予防のための、組成物又は薬物の製造における２０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む液体組成物の使用が提供される。

さらなる一態様において、歯の表面又は表面下の再石灰化のための液体組成物を含む又はそれからなる製品の製造における、ホスホペプチド（ＰＰ）安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）及び／又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）の使用であって、
液体組成物が、少なくとも４０％ｗ／ｗの前記ホスホペプチド（ＰＰ）安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）及び／又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）を含みｐＨ５以上であるがｐＨ９以下のｐＨである、使用が提供される。一実施形態では、製品は化粧品である。

本発明は、本明細書に記載の齲蝕、フッ素症、及び歯の酸蝕症の１つ以上の処置若しくは予防、又は歯の表面若しくは表面下若しくは病変の石灰化のためのキットであって、（ａ）２０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む液体組成物と、（ｂ）熱源とを含むキットにも関する。望ましくは、キットは、本明細書に記載のいずれかの方法又は使用にそれらを使用するための説明書をさらに含む。説明書は、齲蝕、齲歯、歯の酸蝕症、及びフッ素症のそれぞれの１つ以上の処置又は予防のためのキットの使用を記載することができる。一実施形態では、液体組成物は、患者の処置に適切な量で存在する。好ましくは、安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰは、ホスホペプチド（ＰＰ）安定化される。好ましくは、ホスホペプチド（以下のように規定される）はカゼインホスホペプチドである。好ましくは、ＡＣＰ又はＡＣＦＰは、カゼインホスホペプチド安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰ複合体の形態である。

本発明の組成物又はキットは、フッ化物イオン源をさらに含むことができる。フッ化物イオンは、あらゆる適切な供給源に由来してよい。フッ化物イオン源としては、遊離のフッ化物イオン又はフッ化物塩を挙げることができる。フッ化物イオン源の例としては、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化第一スズ、ケイフッ化ナトリウム、フッ化銀、フッ化アミン、又はあらゆる金属イオンフッ化物塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。フッ化物イオン源は次亜フッ素酸塩であってよい。これらのフッ化物イオン源は、溶液（典型的には水溶液）、又は懸濁液中に供給することができる。

別の一態様において、本発明は、２０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む液体組成物を調製するための方法又はプロセスであって：
溶媒と、安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含むか又はそれからなる粉末とを混合するステップと、
７未満のｐＨで維持するステップと、
を含むか又はそれからなる方法又はプロセスを提供する。好ましくは、ｐＨは６以下に維持され、好ましくは、ｐＨは５．５以下に維持される。

別の一態様において、本発明は、２０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む液体組成物を調製するための方法又はプロセスであって：
溶媒と、安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含むか又はそれからなる粉末とを混合するステップと、
ｐＨを７未満に下げるステップと、
を含むか又はそれからなる方法又はプロセスを提供する。好ましくは、ｐＨは６以下、好ましくは５．５以下に下げられる。典型的には、ｐＨは７未満に維持され、より好ましくは、ｐＨは６以下、さらにより好ましくは５．５以下に維持される。

別の一態様において、本発明は、２０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む液体組成物を調製するための方法又はプロセスであって：
フッ化物含有溶液と、安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む又はそれからなる粉末とを混合するステップと、
ｐＨを６．５～８の間に調整するステップと、
を含むか又はそれからなる方法又はプロセスを提供する。好ましくは、ｐＨは約ｐＨ７．８に調整される。好ましくは、ｐＨはＨＣｌを用いて調整される。

この態様において、この方法は、ｐＨを調整した後、少なくとも約１０分間、少なくとも約２０分間、又は少なくとも約３０分間溶液を混合するステップをさらに含む。

この態様において、この方法は液体組成物を脱気するステップをさらに含む。

いずれかの態様において、溶媒と、ＰＰ安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含むか又はそれからなる粉末とを混合するステップは、溶媒を粉末に加えることを含む。或いは、このステップは、粉末を溶媒に加えることを含む。

本明細書に記載の液体組成物を調製するためのいずれかの方法又はプロセスにおいて、その方法又はプロセスは、液体組成物を脱気するステップをさらに含む。脱気は、本明細書に記載の方法などの、液体組成物の上に陰圧を形成するあらゆる方法によって行うことができる。

本明細書に記載の液体組成物を調製するためのいずれかの方法又はプロセスにおいて、その方法又はプロセスは、上記液体組成物とフッ化物イオンを含む溶液と混合するステップをさらに含む。

別の一態様において、本発明は、２０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む液体組成物を調製するための方法又はプロセスであって、本明細書の実施例２又は４に記載のステップを含むか又はそれからなる方法又はプロセスを提供する。

いずれかの態様において、本発明は、安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含むか又はそれからなる粉末を調製するために：
約７．０以上、好ましくは約９にｐＨを維持しながら、ホスホペプチド、カルシウムイオン、ホスフェートイオン、水酸化物イオン、及び任意選択によりフッ化物イオンを含む１つ以上の溶液を混合して、安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む溶液を形成するステップと、
安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む溶液を乾燥させ、
それによって、安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含むか又はそれからなる粉末を形成するステップと、
をさらに含む方法又はプロセスを提供する。好ましくは、乾燥は噴霧乾燥又は凍結乾燥である。

一実施形態では、その方法又はプロセスは；
乾燥させる前に、安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む溶液を濾過して保持液を形成するステップをさらに含み、この保持液を次に乾燥させることで、安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含むか又はそれからなる粉末が形成される。

別の一態様において、本発明は、少なくとも４０％ｗ／ｗのＰＰ安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む液体組成物を調製するための方法又はプロセスであって：
溶媒と、ＰＰ安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含むか又はそれからなる粉末とを混合するステップと、
ｐＨを９未満、好ましくは８未満に低下させるステップと、
を含むか又はそれからなる、方法又はプロセスを提供する。好ましくは、溶媒はフッ化物を含む。

この態様において、この方法は、ｐＨを低下させた後に、液体組成物を撹拌するステップをさらに含む。好ましくは、撹拌は、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、又は３０分間行われる。

この態様において、取り込まれた気泡を除去するために、好ましくは溶液を減圧下に置くことによって、最も好ましくは２４時間、液体組成物は脱気される。

別の一態様において、本発明は、少なくとも４０％ｗ／ｗ、好ましくは６０％ｗ／ｗのＰＰ安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む液体組成物を調製するための方法又はプロセスであって、本明細書の実施例４に記載のステップを含むか又はそれからなる方法又はプロセスを提供する。

２０％ｗ／ｖを超えるか又は４０％ｗ／ｗを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む液体組成物を調製するためのいずれかの方法又はプロセスにおいて、溶媒は水である。

２０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む液体組成物を調製するためのいずれかの方法又はプロセスにおいて、１～１０ＭのＨＣｌ、又は１１ＭのＨＣｌを用いてｐＨの低下又は維持が行われる。

いずれかの態様において、２０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む液体組成物を調製するための方法又はプロセスは、２５％ｗ／ｖ以上、３０％ｗ／ｖ以上、３５％ｗ／ｖ以上、４０％ｗ／ｖ以上、４５％ｗ／ｖ以上、５０％ｗ／ｖ以上、５５％ｗ／ｖ以上、６０％ｗ／ｖ以上、６５％ｗ／ｖ以上、７０％ｗ／ｖ以上、７５％ｗ／ｖ以上、又は８０％ｗ／ｖ以上の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む液体組成物を調製するためのものであってよい。

２０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む液体組成物を調製するためのいずれかの方法又はプロセスにおいて、安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰは本明細書に記載のＣＰＰ－ＡＣＰ又はＣＰＰ－ＡＣＦＰである。

２０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む液体組成物を調製するためのいずれかの方法又はプロセスにおいて、液体組成物は、任意の歯の処置方法、好ましくは本明細書に記載の方法（例えば歯の表面又は表面下の石灰化）に使用するためのものである。

別の一態様において、本発明は、本明細書に記載の方法又はプロセスによって調製された２０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む液体組成物を提供する。

本発明のさらなる態様、及び先行する段落中に記載される態様のさらなる実施形態は、例として示され添付の図面が参照される以下の説明から明らかとなるであろう。

ｉｎ ｖｉｔｒｏのエナメル質表面下病変の再石灰化に対する温度の影響。 フッ化物の存在下での高濃度のＣＰＰ－ＡＣＰによる再石灰化。 高濃度のＣＰＰ－ＡＣＰによる再石灰化。

本明細書において開示され規定される本発明が、言及される、又は文章若しくは図面から明らかとなる個別の特徴の２つ以上のあらゆる別の組合せにまで拡張されることが理解されよう。これらの異なる組合せのすべてが本発明の種々の別の態様を構成する。

本発明のさらなる態様及び上記段落に記載の態様のさらなる実施形態は、添付の図面を参照しながら、例として示される以下の説明から明らかとなるであろう。

これより本発明の特定の実施形態についてより詳細に言及する。本発明は実施形態とともに説明されるが、本発明がそれらの実施形態に限定されることを意図しないことは理解されよう。逆に、本発明は、請求項によって規定される本発明の範囲内に含まれうるあらゆる代替物、修正、及び同等物に及ぶことが意図される。

当業者は、本発明の実施に使用できる、本明細書に記載のものと類似又は同等の多くの方法及び材料を認識されるであろう。本発明は、記載の方法及び材料に限定されるものでは決してない。

本明細書に引用されるすべての特許及び刊行物は、それら全体が参照により援用される。

本明細書を説明する目的で、単数形で使用される用語は複数形も含み、逆の場合も同様となる。

本明細書において使用される場合、文脈が別のものを必要とする場合を除けば、用語「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）及びその用語の変形、たとえば「含むこと」（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）、「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）、及び「含んだ」（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）は、さらなる添加剤、成分、整数、及びステップの排除を意図するものではない。本明細書において使用される場合、文脈が別のものを必要とする場合を除けば、「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）及び「含む」（ｉｎｃｌｕｄｅ）は同義で使用することができる。

本明細書に記載の発明の一態様は、高濃度の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰの組成物を実現可能であり、その組成物が依然として液体状態である（すなわちゲルを形成しない）という驚くべき発見に基づいている。本発明以前は、高濃度のホスホペプチド安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰは、ゲル又はペーストを形成する組成物が得られると考えられており、現在までに記載されているすべての液体組成物は、比較的低濃度のホスホペプチド安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを有していた。歯の表面又は表面下に塗布する前に液体状態を維持するホスホペプチド安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰの高濃度組成物の予期せぬ性質によって、低石灰化部位へのより迅速な浸透が可能となる。なんからの理論又は作用機序によって束縛されるものではないが、より高濃度の安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰが病変中に到達でき、それによって、より迅速な再石灰化がより大きな程度で行われると考えられる。これによって、高濃度液体組成物は、歯科専門家によって病変上に直接塗布できることで、ペースト又はムースなどの低濃度組成物の家庭内での塗布と比較して、より広範囲の再石灰化が可能となるという利点が得られる。

さらに、本明細書に記載の発明の別の態様は、安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰの塗布と同時に、又はそれに続いて、歯の表面又は表面下を加熱することで、比較的高温でさえも石灰化の程度が増加するという驚くべき発見に基づいている。

最後に、高濃度液体組成物と、安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰが塗布された、又は塗布されている歯の加熱との組み合わせによって、広範囲で迅速な再石灰化が行われる。

本発明の方法又は使用においてあらゆる熱源を使用して、歯の表面又は表面下の加熱を行うことができる。光又は放射線抄出し、歯科用途における使用に適した熱源は当技術分野において周知である。具体例としては、歯科用硬化光、たとえば、Ｇｕｉｌｉｎ Ｗｏｏｄｐｅｃｋｅｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．Ｌｔｄ．によるＸ－Ｃｕｒｅなどの１０Ｗ高出力青色ＬＥＤが挙げられる。

本明細書において使用される場合、％ｗ／ｖは、ｇ／１００ｍｌと同等であると解釈することができる。

本明細書において使用される場合、「安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰ」及び「安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰ複合体」は同義で使用される。

本明細書に記載のような安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰ複合体は、Ｃｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，２００７の図２に示される「閉じた」複合体であってよい。

本明細書において言及されるような安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰとしては、その内容が参照により援用される国際公開第２００６／０５６０１３号パンフレット（ＰＣＴ／ＡＵ２００５／００１７８１）に記載されるような安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰが挙げられる。

好ましい一実施形態において、ホスホペプチド安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）複合体は、強く結合したカルシウム及び緩く結合したカルシウムを有し、この複合体中の結合したカルシウムは、ｐＨ７．０において形成されるＡＣＰ又はＡＣＦＰ複合体中の強く結合したカルシウムよりも少ない。任意選択により、ＡＣＰ又はＡＣＦＰは主として塩基形態である。

本明細書において言及されるような安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰ複合体としては、７．０未満のｐＨで形成される安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰ複合体が挙げられる。好ましくは、複合体は約５．０から７．０未満の範囲内のｐＨで形成される。より好ましくは、複合体は約５．０～約６．０のｐＨ範囲で形成される。好ましい一実施形態において、複合体は約５．５のｐＨで形成される。好ましくは、複合体中のＡＣＰ又はＡＣＦＰは主として塩基形態である。

安定化ＡＣＰは：
（ｉ）少なくとも１種類のホスホペプチドを含む溶液を得るステップと；
（ｉｉ）ｐＨを約５．５～９に維持しながら、カルシウムイオン、ホスフェートイオン、及び水酸化物イオンを含む溶液を混合するステップと
を含む方法によって製造することができる。

一実施形態では、ｐＨは約７．０以下に維持される。

安定化ＡＣＦＰは：
（ｉ）少なくとも１種類のホスホペプチドを含む溶液を得るステップと；
（ｉｉ）ｐＨを約５．５～９に維持しながら、カルシウムイオン、ホスフェートイオン、水酸化物イオン、及びフッ化物イオンを含む溶液を混合するステップと、
を含む方法によって製造することができる。

一実施形態では、ｐＨは約７．０以下に維持される。

ホスホペプチド安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）複合体は、複合体中のＡＣＰが強く結合したカルシウム及び緩くカルシウムを有する場合と、その複合体中の強く結合したカルシウムが、ｐＨ７．０で形成されるＡＣＰ又はＡＣＦＰ複合体中の強く結合したカルシウムよりも少なく、ＡＣＰ又はＡＣＦＰが、主として塩基形態であり：
ａ）カルシウムイオンを含む第１の溶液、ホスフェートイオンを含む第２の溶液、及び任意選択によりフッ化物イオンを含む第３の溶液を、ホスホペプチド及び溶媒を含む溶液と、約５から７未満のｐＨで混合するステップと；
ｂ）水酸化物イオンを加えることによって、混合中の溶液のｐＨを約５．０から７．０未満に維持するステップと
によって得ることができるか、又は得られる場合と、を含むことができる。

ＡＣＰ又はＡＣＦＰで「強く」及び「緩く」結合したカルシウム及びホスフェートは、分析用限外濾過を用いて測定することができる。簡潔に述べると、ｐＨを約７．０以下に維持しながら混合したホスホペプチド、カルシウム、ホスフェート、及び任意選択によりフッ化物の溶液は、最初に０．１ミクロンのフィルターで濾過して、複合体に会合しない遊離のカルシウム及びホスフェートを除去することができる。この遊離のカルシウム及びホスフェートは、濾液中に存在し、廃棄される。複合体とは全く会合しないあらゆる遊離のカルシウム又はホスフェートは、生物学的に利用されない、すなわちホスホペプチドによって歯に送達されることがない。０．１ミクロン濾過で得られる保持液は、３０００ｍｗカットオフフィルターを介して１，０００ｇで１５分間の遠心分離によってさらに分析することができる。得られた濾液は、複合体に緩く結合又は会合するカルシウム及びホスフェートを含有する。この遠心力において、複合体に強く結合していないカルシウム及びホスフェートは放出されて、濾液中に移動する。複合体中の強く結合するＣａ及びＰｉは、保持液中に維持される。次に保持液中の強く結合したＣａ及びＰｉの量は、濾液中のＣａ及びＰｉの量を、０．１ミクロン濾過の保持液中のＣａ及びＰｉの総量から引くことによって求めることができる。

本明細書において言及されるような安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰ複合体としては、その内容が参照により援用される国際公開第２００６／１３５９８２号パンフレット（ＰＣＴ／ＡＵ２００６／０００８８５）に記載されるような安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰ複合体が挙げられる。

「過剰充填された」（ｓｕｐｅｒｌｏａｄｅｄ）ホスホペプチド又はリンタンパク質（ＰＰ）安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）複合体。複合体は、あらゆるｐＨ（例えば３～１０）で形成することができる。好ましくはホスホペプチドは－Ａ－Ｂ－Ｃ－の配列を含み、ここでＡはホスホアミノ酸、好ましくはホスホセリンであり、Ｂはホスホアミノ酸などの任意のアミノ酸であり、Ｃはグルタミン酸、アスパラギン酸、又はホスホアミノ酸である。ホスホアミノ酸はホスホセリンであってよい。ＰＰにはカルシウム及びホスフェートイオンが過剰充填される。カルシウムイオンは、１モルのＰＰ当たり３０～１０００モルのＣａの範囲内、又は１モルのＰＰ当たり３０～１００若しくは３０～５０モルのＣａの範囲内であってよい。別の一実施形態では、１モルのＰＰ当たりのＣａのモル数は、少なくとも２５、３０、３５、４０、４５、又は５０である。

ホスホペプチド又はリンタンパク質（ＰＰ）安定化非晶質リン酸カルシウム又は非晶質フッ化リン酸カルシウム複合体は、１モルのＰＰ当たりのカルシウムが約３０モルを超えるカルシウムイオン含有量を有し得る。好ましい一実施形態において、カルシウムイオン含有量は、１モルのＰＰ当たり約３０～１００モルの範囲内のカルシウムである。より好ましくは、カルシウムイオン含有量は、１モルのＰＰ当たり約３０～約５０モルの範囲内である。

ホスホペプチド又はリンタンパク質（ＰＰ）安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）複合体は、
（ｉ）カルシウム、無機ホスフェート、及びフッ化物（任意選択）を含む溶液を得るステップと；
（ｉｉ）（ｉ）を、ＰＰ－ＡＣＰを含む溶液と混合するステップと
を含む方法によって生成され得る。

好ましい一実施形態において、ＰＰはカゼインホスホペプチド（ＣＰＰ）である。

ＰＰ安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ複合体は、重量基準で少なくとも同量のリン酸カルシウムをさらに含むことができる。好ましくは、リン酸カルシウムはＣａＨＰＯ_４である。好ましくは、リン酸カルシウム（たとえばＣａＨＰＯ_４）はＰＰ安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ複合体と乾式ブレンドされる。好ましい一実施形態において、ＰＰ－ＡＣＰ及び／又はＰＰ－ＡＣＦＰ複合体：リン酸カルシウムの比は約１：１～５０であり、より好ましくは約１：１～２５であり、より好ましくは約１：５～１５である。一実施形態において、ＰＰ－ＡＣＰ及び／又はＰＰ－ＡＣＦＰ複合体：リン酸カルシウムの比は約１：１０である。

口腔内で使用される場合の、１モルのＰＰ当たりのカルシウムイオン含有量が約３０モルを超えるカルシウムであるホスホペプチド又はリンタンパク質（ＰＰ）安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）及び／又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）複合体を含む口腔ケア配合物は：
（ｉ）ＰＰ－ＡＣＰ及び／又はＰＰ－ＡＣＦＰ複合体を含む粉末を得るステップと；
（ｉｉ）有効量のリン酸カルシウムと乾式ブレンドするステップと；
（ｉｉｉ）乾式ブレンドしたＰＰ－ＡＣＰ及び／又はＰＰ－ＡＣＦＰ及びリン酸カルシウム混合物から口腔ケア配合物を配合するステップと
を含む方法によって製造することができる。

好ましくは、乾式ブレンドのためのリン酸カルシウムの形態は、限定するものではないがＣａＨＰＯ_４、Ｃａ_２ＨＰＯ_４、及び乳酸カルシウムなどのあらゆる可溶性リン酸カルシウムである。

本明細書に記載の組成物は、遊離のフッ化物イオンをさらに含むことができる。フッ化物イオンは、あらゆる好適な供給源に由来することができる。フッ化物イオン源としては、遊離のフッ化物イオン又はフッ化物塩を挙げることができる。フッ化物イオン源の例としては、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化第一スズ、ケイフッ化ナトリウム、及びフッ化アミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらは溶液（典型的には水溶液）、又は懸濁液として提供することができる。

フッ化物イオンは好ましくは１ｐｐｍを超える量で組成物中に存在する。より好ましくは、その量は３ｐｐｍを超える。別の一実施形態においては、好ましくは１０ｐｐｍを超える。後述の典型的な実施形態においては、その量は数百又は数千ｐｐｍとなりうる。典型的には、遊離のフッ化物イオンは１０００ｐｐｍ～５０，０００ｐｐｍのＦの範囲内である。ｐｐｍのＦは、本明細書に記載のいずれかの量又は濃度である。フッ化物含有量は典型的には、当技術分野において一般に使用される方法で口腔用組成物中のｐｐｍとして測定される。フッ化物が安定化ＡＣＰを有する供給源から得られる場合、ｐｐｍは、典型的には生物学的に利用可能なフッ化物の溶液又は懸濁液であるその供給源中のフッ化物濃度を意味する。

本明細書に記載のスズが会合したＡＣＰ又はＡＣＦＰ複合体としては、国際公開ＰＣＴ／ＡＵ２０１４／０５０４４７号明細書（その内容はその全体が参照により援用される）に記載のあらゆるものが挙げられる。

本発明の使用方法に使用するための本明細書に記載の組成物は、スズが会合したＡＣＰ又はＡＣＦＰ複合体を含むことができる。組成物は、２％のＣＰＰ－ＡＣＰと、フッ化第一スズとしての２２０ｐｐｍ及びフッ化ナトリウムとしての７０ｐｐｍのフッ化物を含む２９０ｐｐｍのフッ化物とを含むことができる。

本発明の説明の文脈における「ホスホペプチド」は、少なくとも１つのアミノ酸がリン酸化されているアミノ酸配列を意味する。好ましくは、ホスホペプチドは、１つ以上のアミノ酸配列－Ａ－Ｂ－Ｃ－を含み、式中、Ａはホスホアミノ残基であり、Ｂはホスホアミノ残基を含めた任意のアミノアシル残基であり、Ｃはグルタミル残基、アスパルチル残基、又はホスホアミノ残基から選択される。任意のホスホアミノ残基は、独立して、ホスホセリル残基であってよい。Ｂは望ましくは、側鎖が比較的大きくなく疎水性でもない残基である。これは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、又はＬｙｓであってよい。

別の実施形態において、この配列中の少なくとも２つのホスホアミノ酸は好ましくは隣接する。好ましくは、ホスホペプチドは、配列Ａ－Ｂ－Ｃ－Ｄ－Ｅを含み、式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥは独立して、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、ホスホヒスチジン、グルタミン酸、又はアスパラギン酸であり、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥの少なくとも２つ、好ましくは、３つはホスホアミノ酸である。好ましい一実施形態において、ホスホアミノ酸残基はホスホセリンであり、最も好ましくは３つの連続するホスホセリン残基である。Ｄ及びＥが、独立してグルタミン酸又はアスパラギン酸であることも好ましい。

一実施形態において、ＡＣＰ又はＡＣＦＰは、無傷のカゼイン又はカゼインのフラグメントの形態であるカゼインホスホペプチド（ＣＰＰ）によって安定化され、形成される複合体は、好ましくは、式［ＣＰＰ（ＡＣＰ）_８］ｎ又は［（ＣＰＰ）（ＡＣＦＰ）_８］ｎで表され、式中のｎは１以上であり、たとえば６である。形成される複合体は、コロイド状複合体であってよく、そのコア粒子は凝集して、水中で大型（たとえば１００ｎｍ）のコロイド粒子を形成する。したがって、ＰＰはカゼインタンパク質又はホスホペプチドであってよい。

ＰＰは、あらゆる供給源から得られてよく、全長カゼインポリペプチドを含めたより大きなポリペプチドの文脈で存在することができ、カゼイン、若しくはホスフィチン（ｐｈｏｓｐｈｉｔｉｎ）などの別のホスホアミノ酸に富むタンパク質のトリプシン消化若しくはその他の酵素消化若しくは化学的消化によって、又は化学合成若しくは組替え合成によって単離されてよく、但し、前述の配列－Ａ－Ｂ－Ｃ－又はＡ－Ｂ－Ｃ－Ｄ－Ｅを含むことが条件である。このコア配列を隣に有する配列は、あらゆる配列であってよい。しかし、α_ｓ１（５９ ７９）、β（１－２５）、α_ｓ２（４６－７０）、及びα_ｓ２（１－２１）中の隣接配列が好ましい。隣接配列は、任意選択により、１つ以上の残基の欠失、付加、又は保存的置換によって改変されてよい。隣接領域のアミノ酸組成及び配列は重要ではない。

保存的置換の例を以下の表Ａに示す。

隣接配列は、非天然アミノ酸の残基を含むこともできる。遺伝暗号によってコードされない一般的に遭遇するアミノ酸としては以下のものが挙げられる：
Ｇｌｕ及びＡｓｐの場合の２－アミノアジピン酸（Ａａｄ）；
Ｇｌｕ及びＡｓｐの場合の２－アミノピメリン酸（Ａｐｍ）；
Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、及び別の脂肪族アミノ酸の場合の２－アミノ酪（Ａｂｕ）酸；
Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、及び別の脂肪族アミノ酸の場合の２－アミノヘプタン酸（Ａｈｅ）；
Ｇｌｙの場合の２－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）；
Ｖａｌ及びＬｅｕ及びＩｌｅの場合のシクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）；
Ａｒｇ及びＬｙｓの場合のホモアルギニン（Ｈａｒ）；
Ｌｙｓ、Ａｒｇ及びＨｉｓの場合の２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄｐｒ）；
Ｇｌｙ、Ｐｒｏ，及びＡｌａの場合のＮ－エチルグリシン（ＥｔＧｌｙ）；
Ａｓｎ、及びＧｌｎの場合のＮ－エチルアスパリギン（Ｎ－ｅｔｈｙｌａｓｐａｒｉｇｉｎｅ）（ＥｔＡｓｎ）；
Ｌｙｓの場合のヒドロキシルリシン（Ｈｙｌ）；
Ｌｙｓの場合のアロヒドロキシルリシン（ＡＨｙｌ）；
Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、及びＴｈｒの場合の３－（及び４）ヒドロキシプロリン（３Ｈｙｐ、４Ｈｙｐ）；
Ｉｌｅ、Ｌｅｕ，及びＶａｌの場合のアロイソロイシン（Ａｌｌｅ）；
Ａｌａの場合のρ－アミジノフェニルアラニン；
Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａの場合のＮ－メチルグリシン（ＭｅＧｌｙ、サルコシン）。
Ｉｌｅの場合のＮ－メチルイソロイシン（ＭｅＩｌｅ）；
Ｍｅｔ及び別の脂肪族アミノ酸の場合のノルバリン（Ｎｖａ）；
Ｍｅｔ及び別の脂肪族アミノ酸の場合のノルロイシン（Ｎｌｅ）；
Ｌｙｓ、Ａｒｇ及びＨｉｓの場合のオルニチン（Ｏｒｎ）；
Ｔｈｒ、Ａｓｎ及びＧｌｎの場合のシトルリン（Ｃｉｔ）及びメチオニンスルホキシド（ＭＳＯ）；
Ｐｈｅの場合のＮ－メチルフェニルアラニン（ＭｅＰｈｅ）、トリメチルフェニルアラニン、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ）フェニルアラニン、トリフロウリルフェニルアラニン（ｔｒｉｆｌｏｕｒｙｌｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）。

一実施形態では、ＰＰは、α_ｓ１（５９－７９）［１］、β（１－２５）［２］、α_ｓ２（４６－７０）［３］、及びα_ｓ２（１－２１）［４］からなる群から選択される１つ以上のホスホペプチドである：
［１］Ｇｌｎ^５９－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｓｅｒ（Ｐ）－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ（Ｐ）－Ｓｅｒ（Ｐ）－Ｓｅｒ（Ｐ）－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｉｌｅ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ａｓｎ－Ｓｅｒ（Ｐ）－Ｖａｌ－Ｇｌｕ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ^７９（配列番号１）α_ｓ１（５９－７９）
［２］Ａｒｇ^１－Ｇｌｕ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｌｅｕ－Ａｓｎ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｉｌｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｕ－Ｓｅｒ（Ｐ）－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ（Ｐ）－Ｓｅｒ（Ｐ）－Ｓｅｒ（Ｐ）－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ｔｈｒ－Ａｒｇ^２５（配列番号２）β（１－２５）
［３］Ａｓｎ^４６－Ａｌａ－Ａｓｎ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｔｙｒ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ（Ｐ）－Ｓｅｒ（Ｐ）－Ｓｅｒ（Ｐ）－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｓｅｒ（Ｐ）－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ａｌａ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ^７０（配列番号３）α_ｓ２（４６－７０）
［４］Ｌｙｓ^１－Ａｓｎ－Ｔｈｒ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｈｉｓ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（Ｐ）－Ｓｅｒ（Ｐ）－Ｓｅｒ（Ｐ）－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ（Ｐ）－Ｇｌｎ－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ^２１（配列番号４）α_ｓ２（１－２１）。

本発明のある好ましい形態においては、液体組成物は、マウスウォッシュ、リンス、又はスプレーなどであってよい。このような調製物においては、ビヒクルは、典型的には、下記のような湿潤剤を望ましくは含む水アルコール混合物である。一般に、水対アルコールの重量比は約１：１～約２０：１の範囲内である。この種類の調製物中の水アルコール混合物の総量は、典型的には調製物の約７０～約９９．９重量％の範囲内である。アルコールは典型的にはエタノール又はイソプロパノールである。エタノールが好ましい。

従来通り、口腔用調製物は、通常、好適な表示付き包装材料で販売又はその他の方法で配布されることは理解されよう。したがって、マウスリンスの瓶は、実質的にそれがマウスリンス又はマウスウォッシュであることが記載され、その使用法が記載された表示を有する。

予防作用を増加させ、口腔全体への有効物質の徹底的で完全な分散を促進し、組成物をより化粧品的に許容されるようにするために、有機界面活性物質を本発明の組成物中に使用することができる。有機界面活性材料は、好ましくはアニオン性、非イオン性、又は両性であり、好ましくは有効物質と相互作用しない。組成物に洗浄性及び発泡性を付与する洗浄材料を界面活性物質として使用することが好ましい。アニオン性界面活性剤の好適な例は、高級脂肪酸モノグリセリドモノサルフェートの水溶性塩、たとえば水素化ヤシ油脂肪酸の一硫酸化モノグリセリドのナトリウム塩、高級アルキルサルフェート、たとえばラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールサルフェート、たとえばドデシルベンゼン硫酸ナトリウム、高級アルキルスルホアセテート、１，２－ジヒドロキシプロパンスルホネートの高級脂肪酸エステル、並びに脂肪酸、アルキル基、又はアシル基中に１２～１６個の炭素を有するものなどの低級脂肪族アミノカルボン酸化合物の実質的に飽和した高級脂肪族アシルアミドなどである。最後に記載のアミドの例は、Ｎ－ラウロイルサルコシン、並びにＮ－ラウロイル、Ｎ－ミリストイル、又はＮ－パルミトイルサルコシンのナトリウム、カリウム、及びエタノールアミン塩であり、これらはセッケン及び類似の高級脂肪酸材料を実質的に有するべきではない。本発明の口腔用組成物中でのこれらのサルコナイト（ｓａｒｃｏｎｉｔｅ）化合物の使用は、酸溶液に対する歯のエナメル質の溶解性をある程度低下させることに加えて炭水化物を分解するために、これらの材料が口腔内の酸形成の阻害において長期間顕著な効果を示すので、特に好都合である。使用に好適な水溶性非イオン性界面活性剤の例は、エチレンオキシドと、長い疎水性鎖（たとえば約１２～２０個の炭素原子の脂肪族鎖）を有しこれと反応性である種々の反応性水素含有化合物との縮合生成物であり、これらの縮合生成物（「エトキサマー」（ｅｔｈｏｘａｍｅｒｓ））は親水性ポリオキシエチレン部分を含有し、たとえば、ポリ（エチレンオキシド）と、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪アミド、多価アルコール（たとえばソルビタンモノステアレート）、及びポリプロピレンオキシド（たとえばＰｌｕｒｏｎｉｃ材料）との縮合生成物である。

界面活性剤は、典型的には約０．１～５重量％の量で存在する。界面活性剤は、本発明の有効物質の溶解を促進し、それによって必要な可溶化湿潤剤の量を減少させることができることに注目すべきである。

ホワイトニング剤、保存剤、シリコーン類、クロロフィル化合物、及び／又はアンモニア化材料、たとえば尿素、リン酸二アンモニウム、及びそれらの混合物などの種々の他の材料を本発明の口腔用調製物中に混入することができる。これらの補助剤が存在する場合には、望ましい性質及び特性に実質的に悪影響を与えない量で調製物中に混入される。

任意の好適な着香又は甘味材料を使用することもできる。好適な着香成分の例は、香味油、たとえばスペアミント油、ペパーミント油、ウインターグリーン油、サッサフラス油、丁子油、セージ油、ユーカリ油、マヨラナ油、桂皮油、レモン油、及びオレンジ油、並びにサリチル酸メチルである。好適な甘味剤としては、スクロース、ラクトース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、シクラミン酸ナトリウム、ペリラルチン、ＡＭＰ（アスパルチルフェニルアラニンメチルエステル）、サッカリンなどが挙げられる。好適には、着香剤及び甘味剤は、それぞれ又は合わせたものが、調製物の約０．１％～５％超を構成しうる。

別の一実施形態では、本明細書に記載の本発明の組成物は、リン酸緩衝液及び／又はカルシウムキレート化剤を含まない。例えば、本明細書に記載のいずれかの歯磨き剤は、リン酸緩衝液及び／又はカルシウムキレート化剤を含まなくてよい。

本発明の一実施形態では、組成物がリン酸緩衝液及び／又はカルシウムキレート化剤を含まない組成物が提供される。

別の一実施形態では、本明細書に記載の本発明の組成物は、粘度調節剤を含まない、又は０．５～５０％の粘度調節剤を含まない。

別の一実施形態では、本明細書に記載の本発明の組成物は、ナトリウムカルボキシメチルセルロースを含まない、又は０．７～１．０のエステル化度を有する０．０１～１０％のナトリウムカルボキシメチルセルロースを含まない。

一実施形態では、組成物の有効成分は、安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰ複合体から本質的になる。

本明細書は、特に人間に対する用途に言及しているが、本発明は獣医学的目的にも有用であることは明らかに理解されよう。したがってすべての態様において、本発明は、家畜、たとえばウシ、ヒツジ、ウマ、及び家禽、コンパニオンアニマル、たとえばネコ及びイヌ、並びに動物園の動物に有用である。

本発明は、安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）及び／又は安定化非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）を含むキットであって、前述の方法における使用に適合しているキットも提供する。

本発明は、本明細書に記載の液体組成物を含むキットも提供する。

いずれかの態様において、キットは、本明細書に記載のいずれかの方法に使用するための説明書を有する表示又は添付文書をさらに含むことができる。

このキットは：
－ 安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）及び／又は安定化非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）を含む組成物を収容する容器；
－ 使用のための説明書を有する表示又は添付文書、
を含むことができる。

ある実施形態では、キットは、本明細書に記載の疾患又は病状の処置又は予防のための１つ以上のさらなる有効成分又は構成要素を含むことができる。

キットは、容器と、容器上若しくは容器と関連付けられた表示又は添付文書とを含むことができる。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの種々の材料から形成することができる。容器は、病状の処置に有効な治療用組成物を収容するものであり、滅菌アクセスポートを有することができる（例えば容器は、皮下注射針によって孔を開けることができるストッパーを有する静脈注射用溶液袋又はバイアルであってよい）。表示又は添付文書には、その治療用組成物が、選択の病状を処置するために使用されることが示される。一実施形態では、表示又は添付文書は、使用説明書を含み、特定の病状の処置に治療用組成物を使用できることが示される。

キットは、（ａ）本明細書に記載の液体組成物と；（ｂ）第２の有効成分又は構成要素が中に収容される第２の容器とを含むことができる。本発明のこの実施形態のキットは、その組成物及びその他の有効成分が本明細書に記載の病状の処置に使用できることを示す添付文書をさらに含むことができる。これとは別に、又はこれに加えて、キットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンガー溶液、及びデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝液を含む第２（又は第３の）容器をさらに含むことができる。これは、商業的及び使用者の観点から望ましい別の材料、例えば他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジなどをさらに含むことができる。

本明細書において開示され規定される本発明は、文章又は図面に示される、又はそれらより明らかである個別の特徴の２つ以上のあらゆる別の組み合わせにまで拡張されることを理解されたい。これらの異なる組み合わせのすべてが、本発明の種々の別の態様を構成している。

これより、以下の非限定的な実施例を参照しながら本発明がさらに説明される。

実施例１
エナメル質表面下病変の再石灰化に対する温度の影響。これらの実験の目的は、ｉｎ ｖｉｔｒｏモデルを用いてエナメル質表面下病変の再石灰化に対する温度の影響を調べることであった。

ＣＰＰ－ＡＣＰ、及び場合によりＮａＦを用いて溶液を調製して、１．０％ｗ／ｖのＣＰＰ－ＡＣＰｐＨ５．５又は１．０％ｗ／ｖのＣＰＰ－ＡＣＦＰｐＨ５．５を得た。

５つの異なる温度で試験を行った：（ｉ）２５℃、（ｉｉ）３５℃、（ｉｉｉ）４５℃、（ｉｖ）５５℃、及び（ｖ）６５℃。

Ｒｅｙｎｏｌｄｓの方法（Ｊ．Ｄｅｎｔ．Ｒｅｓ．１９９７，７６（９）：１５８７－９５）を用いて、ヒトの歯のエナメル質の脱灰表面下病変を、第三大臼歯のエナメル質ブロック中に形成した。

ブロックの半分は対照として維持し、他方の半分のブロックは、それらを個別に１．０％のＣＰＰ－ＡＣＰ＋７２５ｐｐｍのＦの中に１４日間、５つの異なる温度（２５、３５、４５、５５、及び６５℃）で浮遊させることによって再石灰化させた。

再石灰化後、エナメル質ブロックを埋め込み、切断し、Ｒｅｙｎｏｌｄｓによって既に記載されるように（１９９７，Ｊ Ｄｅｎｔ Ｒｅｓ、前出）横断マイクロラジオグラフィー及び濃度測定画像分析を行って、パーセント無機含有量増加（％再石灰化）を求めた。図１は、温度上昇と再石灰化量の増加との間の直接相関を示している。

実施例２
ＣＰＰ－ＡＣＰ又はＣＰＰ－ＡＣＰを含み遊離のフッ化物を有する高濃度液体組成物の製造方法を以下に記載する。

沈殿又はゲル化の直前まで（通常は約７８ｍＭ～１２４のＣａ^２＋及び４８～７６ｍＭの無機ホスフェートの最終濃度が得られる）、３．２５ＭのＣａＣｌ_２及び１．２５ＭのＮａＨ_２ＰＯ_４（ｐＨ５．５）のストック溶液を約３０のアリコートで、１０～１５％ｗ／ｖのカゼインのトリプシン消化物に加えた。溶液は、十分に混合しながらゆっくりと（すなわち、１分当たり約１体積％未満の添加）加えた。ホスフェート溶液の１つのアリコートを最初に加え、続いてカルシウム溶液の１つのアリコートを加えた。十分に混合しながら１～１０ＭのＮａＯＨを用いてバルク溶液のｐＨを９．０に維持した。通常はカルシウムイオンのそれぞれの添加の後に水酸化物イオンを加えることで、ｐＨスタットによって水酸化ナトリウム溶液を自動的に加えた。カルシウムイオン、ホスフェートイオン、及び水酸化物イオンの添加終了後、溶液を０．１ミクロンのフィルターに通して濾過し、１～２倍に濃縮した。次にその保持液を１～２体積の水で洗浄して、塩及び不活性（及び苦味のある）ペプチドを除去した。調製されたＣＰＰ－ＡＣＰ溶液を次に噴霧乾燥又は凍結乾燥して、白色粉末を得た。この乾燥粉末を次に水に加えて、１～１０ＭのＨＣｌを加えることでｐＨ５．５の２０％～７５％ｗ／ｖのＣＰＰ－ＡＣＰ溶液が得られ、又はＮａＦを加えることで、２５％ｗ／ｖの場合３２６０ｐｐｍのＦ、３８％の場合４８９０ｐｐｍのＦ、５０％ｗ／ｖの場合６５２０ｐｐｍのＦ、６３％のＣＰＰ－ＡＣＰの場合８１５１ｐｐｍのＦ、及び７５％のＣＰＰ－ＡＣＰの場合９，８８０ｐｐｍのＦがｐＨ５．５において得られた。

７５ｇのＣＰＰ－ＡＣＰ粉末を２０ｍｌの水に加え、それぞれの添加は少量の粉末で（０．５ｇ／分）行い、同時に１０ＭのＨＣｌを加えることでｐＨを５．５に維持しながら、７５％ｗ／ｖ溶液を調製した。各添加後に溶液を十分に混合して確実に分散するようにした。濃厚ＮａＦ（０．９５Ｍ）溶液を１０ＭのＨＣｌと供に加えて、最終的に５２ｍｍｏｌのＦが加えられるようにした。ＣＰＰ－ＡＣＰ粉末、ＮａＦ、及びＨＣｌを２～３時間かけて水とともに加え、最終体積が１００ｍｌになるようにした。こうして、７５％ｗ／ｖのＣＰＰ－ＡＣＰ、９，８８０ｐｐｍのＦ、ｐＨ５．５の非常に粘稠な溶液を生成した。

実施例３
高濃度におけるｉｎ ｖｉｔｒｏでのＣＰＰ－ＡＣＦＰ及びＣＰＰ－ＡＣＰによる再石灰化。これらの実験の目的は、高濃度（例えば２０％ｗ／ｖ、２５％ｗ／ｖ、３０％ｗ／ｖ、３８％ｗ／ｖ、４０％ｗ／ｖ、５０％ｗ／ｖ、及び６３％ｗ／ｖ）のＣＰＰ－ＡＣＰ＋フッ化物（Ｆ）及びＣＰＰ－ＡＣＰによる再石灰化を比較することであった。

ヒトの歯のエナメル質の脱灰表面下病変を、第三大臼歯のエナメル質ブロック中に形成した。ブロックの半分は対照として維持し、他方の半分のブロックは以下のように処理した：
それぞれのエナメル質試料を４５℃において１ＭのＮａＯＨ（５ｍｌ）で５分間前処理し、次に１０秒間水で洗浄し、軽くたたいて水分を取った；
以下の再石灰化溶液の１つの中に、４５℃において４時間、個別に浮遊させることによって再石灰化させた：
－ ２５％ｗ／ｖ、３８％ｗ／ｖ、５０％ｗ／ｖ、及び６３％ｗ／ｖのＣＰＰ－ＡＣＰにおけるＣＰＰ－ＡＣＰ＋Ｆ液体組成物；又は
－ ２０％ｗ／ｖ、３０％ｗ／ｖ、４０％ｗ／ｖ、及び５０％ｗ／ｖのＣＰＰ－ＡＣＰにおけるＣＰＰ－ＡＣＰのみ（フッ化物なし）の液体組成物。

ＣＰＰ－ＡＣＰ＋Ｆ液体組成物の場合のフッ化物含有量は表２中に示され、特にそれぞれ、２５％ｗ／ｖの場合３，２６０ｐｐｍのＦ、３８％ｗ／ｖの場合４，８９０ｐｐｍのＦ、５０％ｗ／ｖの場合６，５２０ｐｐｍのＦ、及び６３％ｗ／ｖＣＰＰ－ＡＣＰの場合８，１５１ｐｐｍのＦである。

エナメル質ブロックを取り出し、その対照と組み合わせて、埋め込み、切断、並びに横断マイクロラジオグラフィー及び濃度測定画像分析を行って、パーセント無機含有量増加（％再石灰化）を求めた。

わずか４時間でエナメル質表面下の再石灰化レベルは、このような短い曝露時間で報告される再石灰の最高レベルであり、これは、高濃度ＣＰＰ－ＡＣＰ（Ｆ）を含む液体組成物の新規な調製、及び再石灰化を促進するための温度の新規な使用によって実現された。

実施例４
ＣＰＰ－ＡＣＰ又はＣＰＰ－ＡＣＰを含み遊離のフッ化物を有す高濃度液体組成物の製造方法を以下に記載する。

３０ｇのＣＰＰ－ＡＣＰ粉末（市販のＲｅｃａｌｄｅｎｔ）を１９．５ｇの２０，０００ｐｐｍのＦ（ＮａＦ）溶液に加え、これに０．５ｇの１１ＭのＨＣｌ溶液を加えて、最終５０ｇを得た（したがってこの最終溶液は、ｐＨ７．８において７，８００ｐｐｍのＦを有する６０％ｗ／ｗのＣＰＰ－ＡＣＰ、又はｐＨ７．８において１０，０００ｍｇ／ＬのＦを含有する７５％ｗ／ｖのＣＰＰ－ＡＣＰである）。十分に撹拌すると（約３０分間）、均一で非常に粘稠であるが安定な溶液が７．８のｐＨで調製された。次に、取り込まれた気泡を除去するために、溶液を真空下に２４時間置くことによってこの溶液を脱気した。

この粘稠で、安定で、安全な（中性ｐＨ）溶液は、口腔外科における塗布が容易であり、より濃縮すると、さらに長時間にわたってより良好な効果が得られる。この組成物は依然として液体形態であるため、マイクロブラシを用いて歯の表面に塗布することができる。

Claims (59)

1. 歯の表面又は表面下の石灰化方法であって、
   前記歯の表面又は表面下に、安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）及び／又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）を接触させるステップと、同時に又は引き続いて、
   前記安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰが塗布された、又は塗布されている前記歯の表面又は表面下を３７℃を超える温度に加熱するステップと、
   を含む方法。
2. 歯の表面又は表面下の石灰化方法であって、
   前記歯の表面又は表面下に、２０％ｗ／ｖを超える安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）及び／又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）を含む液体組成物を接触させるステップを含む方法。
3. 歯の表面又は表面下の石灰化方法であって、
   前記歯の表面又は表面下に、２０％ｗ／ｖを超える安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）及び／又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）を含む液体組成物を接触させるステップと、同時に又は引き続いて、
   ２０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む前記液体組成物が塗布された、又は塗布されている前記歯の表面又は表面下を３７℃を超える温度に加熱するステップと、
   を含む方法。
4. 前記方法が、前記安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰが塗布された、又は塗布されている前記歯の表面又は表面下を４０℃以上の温度に加熱することを含む、請求項１又は３に記載の方法。
5. 前記方法が、前記安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰが塗布された、又は塗布されている前記歯の表面又は表面下を４５℃以上の温度に加熱することを含む、請求項４に記載の方法。
6. 前記方法が、前記安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰが塗布された、又は塗布されている前記歯の表面又は表面下を５０℃以上の温度に加熱することを含む、請求項５に記載の方法。
7. 前記方法が、前記安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰが塗布された、又は塗布されている前記歯の表面又は表面下を５５℃以上の温度に加熱することを含む、請求項６に記載の方法。
8. 前記方法が、前記安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰが塗布された、又は塗布されている前記歯の表面又は表面下を６０℃以上の温度に加熱することを含む、請求項７に記載の方法。
9. 前記方法が、前記安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰが塗布された、又は塗布されている前記歯の表面又は表面下を６５℃以上の温度に加熱することを含む、請求項８に記載の方法。
10. 前記液体組成物が２５％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む、請求項２又は３に記載の方法。
11. 前記液体組成物が３０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む、請求項１０に記載の方法。
12. 前記液体組成物が３５％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む、請求項１１に記載の方法。
13. 前記液体組成物が４０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む、請求項１２に記載の方法。
14. 前記液体組成物が４５％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む、請求項１３に記載の方法。
15. 前記液体組成物が５０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む、請求項１４に記載の方法。
16. 前記液体組成物が５５％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む、請求項１５に記載の方法．
17. 前記液体組成物が６０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む、請求項１６に記載の方法。
18. 前記液体組成物が６５％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む、請求項１７に記載の方法。
19. 前記液体組成物が４０％ｗ／ｗを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記液体組成物が４５％ｗ／ｗを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
21. 前記液体組成物が５０％ｗ／ｗを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
22. 前記液体組成物が５５％ｗ／ｗを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
23. 前記液体組成物が６０％ｗ／ｗを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
24. 前記液体組成物が６５％ｗ／ｗを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
25. 前記安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰがホスホペプチド安定化される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
26. 前記ホスホペプチドがカゼインホスホペプチドである、請求項２５に記載の方法。
27. 前記歯の表面又は表面下がフッ素症病変である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
28. 前記歯の表面又は表面下が白斑病変である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
29. 前記歯の表面又は表面下が齲蝕病変である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
30. 前記歯の表面又は表面下が酸蝕症によって生じる病変である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
31. ２０％ｗ／ｖを超える安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）及び／又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）を含む、液体組成物。
32. 前記組成物が２５％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む、請求項３１に記載の液体組成物。
33. 前記組成物が３０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む、請求項３１に記載の液体組成物。
34. 前記組成物が３５％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む、請求項３１に記載の液体組成物。
35. 前記組成物が４０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む、請求項３１に記載の液体組成物。
36. 前記組成物が４５％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む、請求項３１に記載の液体組成物。
37. 前記組成物が５０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む、請求項３１に記載の液体組成物。
38. 前記組成物が５５％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む、請求項３１に記載の液体組成物。
39. 前記組成物が６０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む、請求項３１に記載の液体組成物。
40. 前記組成物が６５％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む、請求項３１に記載の液体組成物。
41. 前記組成物が７０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む、請求項３１に記載の液体組成物。
42. 前記組成物が７５％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む、請求項３１に記載の液体組成物。
43. 前記液体組成物が４０％ｗ／ｗを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む、請求項３１に記載の液体組成物。
44. 前記液体組成物が４５％ｗ／ｗを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む、請求項３１に記載の液体組成物。
45. 前記液体組成物が５０％ｗ／ｗを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む、請求項３１に記載の液体組成物。
46. 前記液体組成物が５５％ｗ／ｗを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む、請求項３１に記載の液体組成物。
47. 前記液体組成物が６０％ｗ／ｗを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む、請求項３１に記載の液体組成物。
48. 前記液体組成物が６５％ｗ／ｗを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む、請求項３１に記載の液体組成物。
49. 前記組成物がフッ化物をさらに含む、請求項３１～４８のいずれか一項に記載の液体組成物。
50. 歯の表面又は表面下、又は本明細書に記載のいずれかの病変の石灰化；又は
    齲蝕、齲歯、歯の酸蝕症、白斑病変、及びフッ素症のそれぞれの１つ以上の処置又は予防、
    に使用するための２０％ｗ／ｖを超える安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）及び／又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）を含む液体組成物。
51. 歯の表面又は表面下の石灰化、又は齲蝕、齲歯、歯の酸蝕症、及びフッ素症の１つ以上の処置及び／又は予防のための組成物又は薬物の製造における、２０％ｗ／ｖを超える安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）及び／又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）を含む液体組成物の使用。
52. 齲蝕、フッ素症、及び歯の酸蝕症の１つ以上の処置若しくは予防、又は歯の表面若しくは表面下若しくは本明細書に記載の病変の石灰化のためのキットであって、２０％ｗ／ｖを超える安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）及び／又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）を含む液体組成物を含む、キット。
53. 熱源をさらに含む、請求項５２に記載のキット。
54. ２０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む液体組成物を調製するための方法又はプロセスであって：
    溶媒と、安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む又はそれからなる粉末とを混合するステップと、
    ｐＨを９未満、好ましくは８又は７未満に維持するステップと、
    を含む又はそれからなる方法又はプロセス。
55. ２０％ｗ／ｖを超える安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む液体組成物を調製するための方法又はプロセスであって：
    溶媒と安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含むか又はそれからなる粉末とを混合するステップと、
    ｐＨを９未満に低下させ、好ましくは、前記ｐＨを７以下、６以下、好ましくは５．５以下に低下させるステップと、
    を含むか又はそれからなる、方法又はプロセス。
56. 前記ｐＨが６以下に維持され、好ましくは前記ｐＨが５．５以下に維持される、請求項４２又は４３に記載の方法又はプロセス。
57. 安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含むか又はそれからなる粉末を調製するために：
    ホスホペプチド、カルシウムイオン、ホスフェートイオン、水酸化物イオン、及び任意選択によりフッ化物イオンを含む１つ以上の溶液を、約７．０以上、好ましくは約９のｐＨに維持しながら混合して、安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む溶液を形成するステップと、
    安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む前記溶液を乾燥させ、
    それによって安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含むか又はそれからなる粉末を形成するステップと、
    をさらに含む、方法又はプロセス。
58. 前記乾燥が噴霧乾燥又は凍結乾燥である、請求項５７に記載の方法又はプロセス。
59. 乾燥の前に、安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む前記溶液を濾過して保持液を形成するステップをさらに含み、続いて前記保持液を乾燥させて、安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含むか又はそれからなる粉末を形成する、請求項５７又は５８に記載の方法又はプロセス。

Images