KR20210139321A

KR20210139321A - 광화를 촉진하기 위한 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR20210139321A
Application number: KR1020217032307A
Authority: KR
Inventors: 에릭 찰스 레이놀즈
Original assignee: 더 유니버시티 오브 멜버른
Priority date: 2019-03-13
Filing date: 2020-03-13
Publication date: 2021-11-22
Also published as: AU2020234299B2; EP3937882A1; CN113766904A; MX2021011093A; SG11202109875QA; US20220142881A1; AU2020234299A1; BR112021018010A2; EP3937882A4; WO2020181334A1; JP2022524855A; CA3133097A1

Abstract

본 발명은 치아 표면, 특히 치아 법랑질을 광화시키는 것을 포함하는 용도를 위한 조성물에 관한 것이다. 치아 우식증, 치아 침식증 및 불소증을 포함하는 다양한 원인으로 야기되는 치아 법랑질에서의 저광화된 병변 (표면하 병변 포함)을 광화시키기 위한 방법이 또한 제공된다. 일 양태에서, 본 발명은 치아 표면 또는 표면하를 안정화된 비결정성 인산칼슘 (ACP) 및/또는 비결정성 불화인산칼슘 (ACFP)과 접촉시키는 단계, 및 동시에 또는 이후에, 안정화된 ACP 및/또는 ACFP가 적용되었거나 또는 적용되고 있는 치아 표면 또는 표면하를 37℃ 초과의 온도로 가열하는 단계를 포함하는 치아 표면 또는 표면하를 광화시키는 방법을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 치아 표면 또는 표면하를 20% w/v 초과의 안정화된 비결정성 인산칼슘 (ACP) 및/또는 비결정성 불화인산칼슘 (ACFP)을 포함하는 액체 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 치아 표면 또는 표면하를 광화시키는 방법을 제공한다.

Description

광화를 촉진하기 위한 조성물 및 방법

초기 출원(들)에 대한 상호 참조

본 출원은 오스트레일리아 가출원 2019900834 및 2019903859에 대한 우선권을 주장하며, 각각의 전체 내용은 그 전문이 본원에 참조로 편입되어 있다.

본 발명의 분야

본 발명은 치아 표면, 특히 치아 법랑질을 광화시키는 것을 포함하는 용도를 위한 조성물에 관한 것이다. 치아 우식증, 치아 침식 및 불소증을 포함하는 다양한 원인으로 야기되는 치아 법랑질에서의 저광화된 병변 (표면하 병변 포함)을 광화시키는 방법이 또한 제공된다.

저광화된 병변의 일반적인 원인은 우식증 및 불소증이다.

치아 우식증은 보통 치태 치아병원균에 의한 당의 소화의 발효로 인하여 치아의 단단한 조직의 탈회로부터 발생된다. 추가로, 수복된 치아 표면은 수복물의 가장자리 주변의 추가의 치아 우식증에 대해 민감성일 수 있다. 치아 침식 또는 부식은 음식물 또는 역류된 산에 의한 치아 미네랄의 손실이다. 치아 과민증은 보호 광물층인 백악질의 손실을 통해 노출된 상아질 세관에 기인한다. 치석은 치아 표면 상에의 인산칼슘 미네랄이 원치 않는 부착물이다. 모든 이러한 질환, 치아 우식증, 치아 침식증, 치아 과민증 및 치석은 이에 따라 인산칼슘의 수준의 불균형과 관련된다.

법랑질 불소증(반점)은 거의 한 세기 동안 인식되어 있지만, 플루오라이드의 병인학적 역할은 1942년까지 확인되지 않았다. 불소증의 특징적인 외관은 다른 법랑질 장애와 구별될 수 있다. 법랑질 (FLE)의 불소증 병변의 임상적 특징은 법랑질릉(perikymata)을 따르는 미세한 불투명한 선에서 백악질의 백색 법랑질에 이르는 연속체를 나타낸다. 불소증 병변에서의 비교적 고도로 광화된 법랑질 외표면 및 저광화된 표면하의 존재는 초기 법랑질 "백색 반점" 우식 병변을 자극한다. 중증도가 증가함에 따라 병변과 관련된 법랑질의 깊이와 저광화 정도가 모두 증가한다. 불소증의 발병은 플루오라이드 노출의 용량, 기간 및 시간에 크게 좌우되며, 증가된 혈청 플루오라이드 농도와 관련되는 것으로 여겨진다. 백악질 "백색 반점" 병변은 또한 항생제 또는 발열 치료 후와 같이 유아에서 발달 중인 치아 상에 형성될 수 있다. 이러한 병변은 치아 법랑질의 저광화 (즉, 매우 적은 광화)의 영역을 나타낸다.

병변의 중증도에 따라 불소증은 외부 법랑질의 수복물 교체 또는 미세-마모에 의해 임상적으로 관리되었다. 이러한 치료는 이것이 치아 조직의 제거 또는 수복을 수반하기 때문에 만족스럽지 않다. 저광화된 법랑질을 광화시켜 자연스러운 외관 및 구조를 생성하는 치료가 요망된다.

카세인 포스포펩타이드 및 비결정성 인산칼슘의 특정 복합체 ("CPP-ACP", Recaldent^TM로서 상업적으로 이용가능함)는 체외 및 조직내 법랑질 표면하 병변을 재광화시키는 것을 나타내었다.

멜버른 대학의 명의의 WO 98/40406 (이의 내용은 전문이 참조로 본원에 편입되어 있음)은 카세인 포스포펩티드-비결정성 인산칼슘 복합체 (CPP-ACP) 및 CPP-안정화된 비결정성 불화인산칼슘 복합체 (CPP-ACFP)를 기재하고 있으며, 이는 알칼리성 pH에서 생성되었다. 이러한 복합체는 법랑질 탈회를 예방하고 동물 및 인간 조직내 우식증 모델에서 법랑질 표면하 병변의 재광화를 촉진하는 것을 나타내었다. 개선된 카세인 포스포펩타이드-비결정성 인산칼슘 복합체 (CPP-ACP) 및 CPP-안정화된 비결정성 불화인산칼슘 복합체 (CPP-ACFP)는 또한 WO2006/056013 및 WO2006/135982에 기재되어 있고, 이는 5 내지 6.5의 pH에서 형성된 바람직한 복합체를 포함한다.

복합체를 형성하는 데 활성적인 CPP는 전장 카세인 단백질의 일부인지 여부에 관계없이 그와 같이 작용하다. 전장 카세인의 트립신 소화 이후에 단리될 수 있는 활성 (CPP)의 예는 미국 특허 제5,015,628호에 특정되어 있으며, 펩타이드 Bos α_s1-카세인 X-5P (f59-79), Bos β-카세인 X-4P (f1-25), Bos α_s2-카세인 X-4P (f46-70) 및 Bos α_s2-카세인 X-4P (f1-21)을 포함한다.

CPP-ACP 및 CPP-ACFP 복합체가 저광화된 법랑질의 재광화에 있어서 효과적인 한편, 현재 제조 방법은 가교 결합하여 겔을 형성하는 복합체의 경향으로 인하여 액체 형태로 사용될 수 있는 CPP-ACP 또는 CPP-ACFP의 양을 제한한다. 겔의 형성은 법랑질 표면하 병변 재광화에 요구되는 이온의 활성 (생체이용가능성)을 저하시킨다. 이것은 재광화가 느린 과정이고 현저한 재광화를 수행하는 데 10%의 CPP-ACP 또는 CPP-ACFP 농도에서 수개월이 소요될 수 있기 때문에 임상적으로 유의한 한계이다.

저광화된 병변에 대한 개선된 또는 대안적인 치료를 제공할 필요성이 존재한다.

명세서에서의 임의의 선행 기술에 대한 언급은 이 선행 기술이 임의의 관할권에서 주지된 일반 지식의 일부를 형성한다거나, 또는 이 선행 기술이 본 기술분야의 당업자에게 관련되는 것으로 이해되고 간주되고, 및/또는 선행 기술의 다른 일부와 조합되는 것으로 합리적으로 예상될 수 있다는 승인 또는 암시는 아니다.

본 발명의 요약

일 양태에서, 본 발명은 치아 표면 또는 표면하를 광화시키는 방법을 제공하며, 이는

치아 표면 또는 표면하를 안정화된 비결정성 인산칼슘 (ACP) 및/또는 비결정성 불화인산칼슘 (ACFP)과 접촉시키는 단계, 동시에 또는 이후에,

안정화된 ACP 및/또는 ACFP가 적용되었거나 또는 적용되고 있는 치아 표면 또는 표면하를 37℃ 초과의 온도로 가열하는 단계를 포함한다.

다른 양태에서, 본 발명은 치아 표면 또는 표면하를 광화시키는 방법을 제공하며, 이는

치아 표면 또는 표면하를 20% w/v 초과의 안정화된 비결정성 인산칼슘 (ACP) 및/또는 비결정성 불화인산칼슘 (ACFP)을 포함하는 액체 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.

치아 표면 또는 표면하를 20% w/v 초과의 안정화된 비결정성 인산칼슘 (ACP) 및/또는 비결정성 불화인산칼슘 (ACFP)을 포함하는 액체 조성물과 접촉시키는 단계, 동시에 또는 이후에,

20% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물이 적용되었거나 또는 적용되고 있는 치아 표면 또는 표면하를 37℃ 초과의 온도로 가열하는 단계를 포함한다.

본 발명의 추가의 양태에서, 치아 병변을 재광화시키기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은

저광화된 치아 표면 또는 표면하를 pH 5 이상 그러나 pH 9 이하의 pH의 적어도 40% w/w의 포스포펩타이드 (PP)-안정화된 비결정성 인산칼슘 (ACP) 및/또는 비결정성 불화인산칼슘 (ACFP)을 포함하는 액체 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하고,

이에 의해 치아 병변을 재광화시킨다. 바람직하게는, 액체 조성물은 pH 6 이상 그러나 pH 8 이하, 예를 들어 pH 7 이상 그러나 pH 8 이하의 pH를 갖는다.

본 발명의 임의의 양태에서, 상기 방법은 (예를 들어, 액체 조성물에서의) 안정화된 ACP 및/또는 ACFP가 적용되었거나 또는 적용되고 있는 치아 표면 또는 표면하를 40℃ 이상, 45℃ 이상, 50℃ 이상, 55℃ 이상, 60℃ 이상, 또는 65℃ 이상의 온도로 가열하는 것을 포함한다.

본 발명의 임의의 양태에서, 상기 방법은 (예를 들어, 액체 조성물에서의) 안정화된 ACP 및/또는 ACFP가 적용되었거나 또는 적용되고 있는 치아 표면 또는 표면하를 37℃ 초과 그러나 65℃ 이하, 40℃ 초과 그러나 65℃ 이하, 45℃ 초과 그러나 65℃ 이하, 50℃ 초과 그러나 65℃ 이하, 55℃ 초과 그러나 65℃ 이하, 60℃ 초과 그러나 65℃ 이하의 온도로 가열하는 것을 포함한다.

본 발명의 임의의 양태에서, 20% w/v 초과의 안정화된 비결정성 인산칼슘 (ACP) 및/또는 비결정성 불화인산칼슘 (ACFP)을 포함하는 액체 조성물은 25% w/v 이상, 30% w/v 이상, 35% w/v 이상, 40% w/v 이상, 45% w/v 이상, 50% w/v 이상, 55% w/v 이상, 60% w/v 이상, 65% w/v 이상의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 70% w/v 이상의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 또는 75% w/v 이상의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함한다.

본 발명의 임의의 양태에서, 20% w/v 초과의 안정화된 비결정성 인산칼슘 (ACP) 및/또는 비결정성 불화인산칼슘 (ACFP)을 포함하는 액체 조성물은 20% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/v 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 25% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/v 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 30% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/v 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 35% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/v 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 40% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/v 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 45% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/v 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 50% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/v 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 55% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/v 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 60% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/v 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 65% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/v 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 70% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/v 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 또는 75% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/v 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함한다.

본 발명의 임의의 양태에서, 액체 조성물은 40% w/w 초과의 포스포펩타이드 (PP)-안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 45% w/w 초과, 50% w/w 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 55% w/w 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 60% w/w 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 약 65% w/w 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 약 70% w/w 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 또는 약 75% w/w 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함한다.

본 발명의 임의의 양태에서, 액체 조성물은 40% w/w 초과의 포스포펩타이드 (PP)-안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 40% w/w 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/w 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 45% w/w 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/w 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 50% w/w 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/w 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 55% w/w 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/w 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 60% w/w 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/w 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 65% w/w 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/w 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 70% w/w 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/w 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 또는 75% w/w 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/w 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함한다.

임의의 양태에서, 액체 조성물은 탈기된다. 탈기는 액체 조성물 위에 부압을 형성하는 임의의 방법에 의할 수 있다. 예시적인 방법은 진공 펌프 또는 시스템, 예를 들어 벤투리 진공 수계 시스템을 수반한다.

본 발명의 임의의 양태에서, 안정화된 비결정성 인산칼슘 (ACP) 및/또는 비결정성 불화인산칼슘 (ACFP)은 포스포펩타이드 안정화된다. 바람직하게는, (하기 기재된) 포스포펩타이드는 카세인 포스포펩타이드이다.

임의의 양태에서, 안정화된 ACP 또는 ACFP 복합체의 칼슘 이온 함량은 PP의 몰당 칼슘 약 30 몰 초과이다. 바람직하게는, 칼슘 이온 함량은 PP의 몰당 칼슘 약 30 내지 100 몰의 범위이다. 보다 바람직하게는, 칼슘 이온 함량은 PP의 몰당 칼슘 약 30 내지 약 50 몰의 범위이다.

본 발명의 각각의 양태의 바람직한 구현예에서, 조성물에서의 포스포펩타이드 안정화된 ACP 또는 ACFP 복합체는 단단하게 결합된 그리고 느슨하게 결합된 칼슘을 가지며, 복합체에서의 결합된 칼슘은 7.0의 pH에서 형성된 ACP 또는 ACFP 복합체 중의 단단하게 결합된 칼슘보다 더 적다. 선택적으로, ACP 또는 ACFP는 대부분 염기성 형태로 존재한다.

임의의 양태에서, 안정화된 ACP 복합체는 제1주석-관련 포스포펩타이드 (PP) ACP 복합체이고, 안정화된 ACFP 복합체는 제1주석-관련 포스포펩타이드 (PP) 안정화된 비결정성 불화인산칼슘 (ACFP) 복합체이다.

임의의 양태에서, ACP 및/또는 ACFP 복합체는 카세인 포스포펩타이드 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 복합체의 형태로 존재한다.

바람직하게는, ACP의 상은 주로 (즉 >50%) 염기성 상이고, 여기서 ACP는 대부분 Ca²⁺, PO₄ ^3- 및 OH^-종을 포함한다. ACP의 염기성 상은 일반식 [Ca₃(PO₄)₂]_x[Ca₂(PO₄)(OH)]를 가질 수 있고, 식 중, x ≥ 1이다. 바람직하게는 x = 1-5이다. 보다 바람직하게는, x = 1이고, 즉, 바람직하게는 화학식의 2개의 성분은 동일한 비율로 존재한다. 따라서, 일 구현예에서, ACP의 염기성 상은 화학식 Ca₃(PO₄)₂Ca₂(PO₄)(OH)를 갖는다.

바람직하게는, ACFP의 상은 주로 (즉 >50%) 염기성 상이고, 여기서 ACFP는 대부분 Ca²⁺, PO₄ ^3- 및 F^-종을 포함한다. ACFP의 염기성 상은 일반식 [Ca₃(PO₄)₂]_x[Ca₂(PO₄)F]_y를 가질 수 있고, 식 중 y = 1일 경우에 x ≥ 1이거나 또는 x = 1일 경우에 y ≥ 1이다. 바람직하게는, y = 1 그리고 x = 1-3이다. 보다 바람직하게는, y = 1 그리고 x = 1이고, 즉, 바람직하게는, 화학식의 2개의 성분은 동일한 비율로 존재한다. 따라서, 일 구현예에서, ACFP의 염기성 상은 화학식 Ca₃(PO₄)₂Ca₂(PO₄)F를 갖는다.

일 구현예에서, ACP 복합체는 본질적으로 포스포펩타이드, 칼슘, 포스페이트 및 히드록시드 이온 및 물로 이루어진다. 바람직하게는, 상기 복합체는 제1주석 이온을 추가로 포함한다.

일 구현예에서, ACFP 복합체는 본질적으로 포스포펩타이드, 칼슘, 포스페이트, 플루오라이드 및 히드록시드 이온 및 물로 이루어진다. 바람직하게는, 상기 복합체는 제1주석 이온을 추가로 포함한다.

일 양태에서, 본 발명은 불소증을 치료하는 방법을 제공하며, 이는

바람직하게는 치아 법랑질에서의 불소증 병변을 안정화된 ACP 및/또는 ACFP와 접촉시키는 단계, 및 동시에 또는 이후에,

안정화된 ACP 및/또는 ACFP가 적용되었거나 또는 적용되고 있는 불소증 병변을 37℃ 초과의 온도로 가열하는 단계를 포함한다.

다른 양태에서, 본 발명은 불소증을 치료하는 방법을 제공하며, 이는

바람직하게는 치아 법랑질에서의 불소증 병변을 20% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.

바람직하게는 치아 법랑질에서의 불소증 병변을 20% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물과 접촉시키는 단계, 및 동시에 또는 이후에,

20% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물이 적용되었거나 또는 적용되고 있는 불소증 병변을 37℃ 초과의 온도로 가열하는 단계를 포함한다.

일 양태에서, 본 발명은 치아 우식증을 치료하는 방법을 제공하며, 이는

우식증 병변을 안정화된 ACP 및/또는 ACFP와 접촉시키는 단계, 및 동시에 또는 이후에,

안정화된 ACP 및/또는 ACFP가 적용되었거나 또는 적용되고 있는 우식증 병변을 37℃ 초과의 온도로 가열하는 단계를 포함한다.

다른 양태에서, 본 발명은 치아 우식증을 치료하는 방법을 제공하며, 이는

우식증 병변을 20% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.

우식증 병변을 20% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물을 접촉시키는 단계, 및 동시에 또는 이후에,

20% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물이 적용되었거나 또는 적용되고 있는 우식증 병변을 37℃ 초과의 온도로 가열하는 단계를 포함한다.

본 발명의 임의의 양태에서, 본 발명의 방법, 용도 또는 조성물은 치아 침식증을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 양태에서, 침식증에 의해 야기되는 치아 법랑질에서의 병변은 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 또는 20% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물과 접촉된다.

본 발명의 임의의 양태에서, 본 발명의 방법, 용도 또는 조성물은 백색 반점 병변을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 양태에서, 바람직하게는 치아 법랑질 상의 백색 반점 병변은 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 또는 20% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물과 접촉된다.

본 발명의 임의의 양태에서, 본 발명의 방법, 용도 또는 조성물은 치아 법랑질 또는 상아질에서의 병변을 재광화시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 양태에서, 바람직하게는 치아 법랑질 상의 병변은 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 또는 20% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물과 접촉된다.

본 발명의 임의의 양태에서, 액체 조성물은 약 40% w/v 이상의 안정화된 ACP를 포함한다.

본 발명의 임의의 양태에서, 액체 조성물은 약 50% w/v 이상의 안정화된 ACP를 포함한다.

본 발명의 임의의 양태에서, 치아 표면 또는 표면하, 또는 병변 (예를 들어 불소증, 우식증, 백색 반점 또는 침식증에 의해 야기됨)은 약 45℃ 이상의 온도로 가열된다. 바람직하게는, 온도는 65℃를 초과하지 않는다.

본 발명의 임의의 양태에서, 액체 조성물의 pH는 6 이하이다. 바람직하게는, pH는 5.5 이하이다. 대안적으로, 액체 조성물의 pH는 pH 5 이상 그러나 pH 9 이하, 바람직하게는, pH 6 이상 그러나 pH 8 이하, 가장 바람직하게는 pH 7 이상 그러나 pH 8 이하이다.

일 구현예에서, 안정화된 ACP 및/또는 ACFP의 % w/v가 20% w/v 초과 그러나 40% w/v 미만인 경우 액체 조성물의 pH는 약 5 내지 약 8, 바람직하게는 약 5 내지 약 7, 바람직하게는 5 내지 7이다. 다른 구현예에서, 안정화된 ACP 및/또는 ACFP의 % w/v가 40% w/v 초과인 경우, 액체 조성물의 pH는 6 이하이다. 바람직하게는, pH는 5.5 이하이다.

본원에 기재된 본 발명의 임의의 양태에서, 안정화된 ACP 또는 ACFP, 안정화된 ACP 또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물, 및/또는 열이 치아 건강 관리 전문가에 의해 구강, 치아 또는 병변에 적용된다.

본 발명의 임의의 양태에서, 치아 표면 또는 표면하, 또는 병변 (예를 들어 불소증, 우식증, 백색 반점 또는 침식증에 의해 야기됨)은 약 1 내지 60 분 동안, 또는 약 1 내지 30 분 동안 가열될 수 있다.

바람직하게는 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 또는 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물은 약 1 분 내지 2 시간, 또는 5 분 내지 60 분 또는 약 10 분 동안 치아 표면과 접촉된다.

임의의 양태에서, 치아 표면 또는 표면하, 또는 병변은 이러한 치료를 필요로 한다. 따라서, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 방법의 단계 이외에 불소증, 치아 우식증, 상아질 과민증 또는 치석, 백색 반점 병변; 불소증 병변; 우식증 병변; 또는 치아 침식증에 의해 야기되는 병변을 앓고 있는 대상체를 식별하는 단계를 포함한다.

다른 양태에서, 본 발명은 20% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 20% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물은 25% w/v 이상, 30% w/v 이상, 35% w/v 이상, 40% w/v 이상, 45% w/v 이상, 50% w/v 이상의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 55% w/v 이상의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 60% w/v 이상의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 65% w/v 이상의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 70% w/v 이상의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 또는 75% w/v 이상의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함한다.

본 발명의 임의의 양태에서, 액체 조성물은 20% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/v 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 25% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/v 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 30% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/v 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 35% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/v 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 40% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/v 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 45% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/v 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 50% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/v 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 55% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/v 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 60% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/v 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 65% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/v 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 70% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/v 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 또는 75% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/v 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함할 수 있다.

이러한 양태에서, 액체 조성물은 40% w/w 초과의 포스포펩타이드 (PP)-안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 45% w/w 초과, 50% w/w 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 55% w/w 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 60% w/w 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 65% w/w 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 70% w/w 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 또는 75% w/w 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함한다.

이러한 양태에서, 액체 조성물은 40% w/w 초과의 포스포펩타이드 (PP)-안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 40% w/w 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/w 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 45% w/w 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/w 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 50% w/w 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/w 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 55% w/w 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/w 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 60% w/w 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/w 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 65% w/w 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/w 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 70% w/w 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/w 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 또는 75% w/w 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 그러나 80% w/w 미만의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함한다.

본원에 기재된 임의의 양태에서, 액체 조성물은 플루오라이드 이온, 바람직하게는 유리 플루오라이드 이온을 추가로 포함할 수 있다. 플루오라이드 이온은 약 200 ppm 내지 50,000 ppm의 농도로 액체 조성물에 존재할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 플루오라이드 이온은 약 2,600 ppm 내지 약 10,000 ppm의 범위의 농도로 존재한다. 추가의 바람직한 구현예에서, 액체 조성물에서의 플루오라이드 이온은 약 8,200 ppm, 또는 약 6,500 ppm의 농도로 존재한다. 플루오라이드 이온은 본원에, 특히 실시예에 기재된 임의의 ppm으로 액체 조성물에 존재할 수 있다. 임의의 구현예에서, 플루오라이드 이온은 약 2,600 ppm, 3,900 ppm, 5,200 ppm, 6,500 ppm 또는 7,800 ppm의 농도로 존재한다. 전형적으로, 플루오라이드 이온은 20% w/v 안정화된-ACP 또는 ACFP에 대해 약 2600 ppm, 25% w/v 안정화된-ACP 또는 ACFP에 대해 약 3,260 ppm, 30% w/v 안정화된-ACP 또는 ACFP에 대해 3,900 ppm, 38% 안정화된-ACP 또는 ACFP에 대해 약 4,890 ppm, 40% w/v 안정화된-ACP 또는 ACFP에 대해 5,200 ppm, 50% w/v안정화된-ACP 또는 ACFP에 대해 6,500 ppm, 63% 안정화된-ACP 또는 ACFP에 대해 약 8,200 ppm, 및 75% 안정화된-ACP 또는 ACFP에 대해 9,900 ppm의 농도로 존재한다. 다른 구현예에서, 플루오라이드 이온은 40% w/w CPP-ACP에 대해 5,200 ppm 또는 60% w/w CPP-ACP에 대해 약 7,800 ppm의 농도로 존재한다. 바람직하게는, 안정화된-ACP 및/또는 ACFP는 포스포펩타이드 안정화된다. 바람직하게는 포스포펩타이드는 카세인 포스포펩타이드이다.

본원에 기재된 임의의 조성물은 본원에 기재된 방법 중 임의의 하나에서 사용될 수 있다. 조성물은 본원에 기재된 생리학적으로 허용가능한 조성물이다.

다른 양태에서, 본 발명은,

· 본원에 기재된 치아 표면 또는 표면하, 또는 임의의 병변을 광화시키거나; 또는

· 각각의 치아 우식증, 충치, 치아 침식증, 백색 반점 병변 및 불소증 중 하나 이상을 치료하거나 또는 예방하는 데 사용하기 위한 20% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물을 제공한다.

추가의 양태에서, 치아 표면 또는 표면하를 광화시키기 위한 조성물 또는 의약의 제조, 또는 치아 우식증, 충치, 치아 침식증 및 불소증 중 하나 이상의 치료 및/또는 예방에 있어서의 20% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물의 용도를 제공한다.

추가의 양태에서, 치아 표면 또는 표면하를 재광화시키기 위한 액체 조성물을 포함하거나 또는 이로 이루어지는 제품의 제조에 있어서의 포스포펩타이드 (PP)-안정화된 비결정성 인산칼슘 (ACP) 및/또는 비결정성 불화인산칼슘 (ACFP)의 용도를 제공하며,

액체 조성물은 pH 5 이상 그러나 pH 9 이하의 pH의 적어도 40% w/w의 상기 포스포펩타이드 (PP)-안정화된 비결정성 인산칼슘 (ACP) 및/또는 비결정성 불화인산칼슘 (ACFP)을 포함하고, 일 구현예에서, 상기 제품은 화장품이다.

본 발명은 또한 치아 우식증, 불소증 및 치아 침식증 중 하나 이상의 치료 또는 예방하거나, 또는 본원에 기재된 치아 표면 또는 표면하 또는 병변을 광화시키기 위한 키트에 관한 것이며, 이는 (a) 20% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물, 및 (b) 열 공급원을 포함한다. 바람직하게는, 상기 키트는 추가로 본원에 기재된 임의의 방법 또는 용도에서의 그것의 사용을 위한 설명서를 포함한다. 상기 설명서는 각각의 치아 우식증, 충치, 치아 침식증 및 불소증 중 하나 이상을 치료 또는 예방하기 위한 키트의 용도를 기술할 수 있다. 일 구현예에서, 액체 조성물은 환자의 치료를 위해 적절한 양으로 존재한다. 바람직하게는, 안정화된 ACP 및/또는 ACFP는 포스포펩타이드 (PP)-안정화된다. 바람직하게는, (하기 기재된) 포스포펩타이드는 카세인 포스포펩타이드이다. 바람직하게는, ACP 또는 ACFP는 카세인 포스포펩타이드 안정화된 ACP 또는 ACFP 복합체의 형태로 존재한다.

본 발명의 조성물 또는 키트는 플루오라이드 이온의 공급원을 추가로 포함할 수 있다. 플루오라이드 이온은 임의의 적합한 공급원으로부터의 것일 수 있다. 플루오라이드 이온의 공급원은 유리 플루오라이드 이온 또는 플루오라이드 염을 포함할 수 있다. 플루오라이드 이온의 공급원의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 불화나트륨, 일불소인산나트륨, 불화주석, 규불화나트륨, 불화은, 불화아민 또는 임의의 금속 이온 플루오라이드 염. 플루오라이드 이온의 공급원은 하이포플루오라이트일 수 있다. 플루오라이드 이온의 이러한 공급원은 용액 (전형적으로 수용액) 또는 현탁액으로 제공될 수 있다.

다른 양태에서, 본 발명은 20% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물을 제조하기 위한 방법 또는 공정을 제공하며, 상기 방법 또는 공정은,

용매 및 안정화된-ACP 및/또는 ACFP를 포함하거나 또는 이로 이루어지는 분말을 혼합하는 단계, 및

pH를 7 미만으로 유지하는 단계를 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 바람직하게는, pH는 6 이하로 유지되고, 바람직하게는, pH는 5.5 이하로 유지된다.

용매 및 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하거나 또는 이로 이루어지는 분말을 혼합하는 단계, 및

pH를 7 미만으로 저하시키는 단계를 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 바람직하게는, pH는 6, 바람직하게는 5.5 이하로 저하된다. 전형적으로, pH는 7 미만으로 유지되고, 보다 바람직하게는 pH는 6, 보다 더 바람직하게는 5.5 이하로 유지된다.

플루오라이드 함유 용액 및 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하거나 또는 이로 이루어지는 분말을 혼합하는 단계, 및

pH를 6.5 내지 8로 조정하는 단계를 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 바람직하게는, pH는 약 pH 7.8로 조정된다. 바람직하게는, pH는 HCl로 조정된다.

이러한 양태에서, 상기 방법은 pH가 조정된 후에 적어도 약 10 분, 적어도 약 20 분, 또는 적어도 약 30 분 동안 용액을 혼합하는 단계를 추가로 포함한다.

이러한 양태에서, 상기 방법은 액체 조성물을 탈기시키는 단계를 추가로 포함한다.

임의의 양태에서, 용매 및 PP 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하거나 또는 이로 이루어지는 분말을 혼합하는 단계는 용매를 분말에 첨가되는 것을 포함한다. 대안적으로, 상기 단계는 분말을 용매에 첨가하는 것을 포함한다.

본원에 기재된 액체 조성물을 제조하기 위한 임의의 방법 또는 공정에서, 상기 방법 또는 공정은 액체 조성물을 탈기시키는 단계를 추가로 포함한다. 탈기는 본원에 기재된 방법을 포함하는, 액체 조성물을 위에 부압을 형성하는 임의의 방법에 의할 수 있다.

본원에 기재된 액체 조성물을 제조하기 위한 임의의 방법 또는 공정에서, 상기 방법 또는 공정은 액체 조성물을 플루오라이드 이온을 포함하는 용액과 혼합하는 단계를 추가로 포함한다.

다른 양태에서, 본 발명은 20% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물을 제조하기 위한 방법 또는 공정을 제공하며, 상기 방법 또는 공정은 본원의 실시예 2 또는 4에 기재된 단계를 포함하거나 이로 이루어진다.

임의의 양태에서, 본 발명은 안정화된-ACP 및/또는 ACFP를 포함하거나 또는 이로 이루어지는 분말을 제조하기 위해 하기의 단계들:

약 7.0, 바람직하게는 약 9 이상으로 pH를 유지하면서 포스포펩타이드, 칼슘 이온, 포스페이트 이온, 히드록시드 이온 및 선택적으로 플루오라이드 이온을 포함하는 하나 이상의 용액을 혼화하여 안정화된-ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 용액을 형성하는 단계, 및

안정화된-ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 용액을 건조시키는 단계를 추가로 포함하며,

이에 의해 안정화된-ACP 및/또는 ACFP를 포함하거나 또는 이로 이루어지는 분말을 형성하는 방법 또는 공정을 제공한다. 바람직하게는 건조는 분무 건조 또는 동결 건조이다.

일 구현예에서, 상기 방법 또는 공정은,

건조 전에 안정화된-ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 용액을 여과시켜 잔류물을 형성하는 단계로서, 여기서 잔류물은 이후 건조되어 안정화된-ACP 및/또는 ACFP를 포함하거나 또는 이로 이루어지는 분말을 형성하는 단계를 추가로 포함한다.

다른 양태에서, 본 발명은 적어도 40% w/w PP 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물을 제조하는 방법 또는 공정을 제공하며, 상기 방법 또는 공정은,

용매 및 PP 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하거나 또는 이로 이루어지는 분말을 혼합하는 단계, 및

pH를 9, 바람직하게는 8 미만으로 저하시키는 단계를 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 바람직하게는 용매는 플루오라이드를 포함한다.

다른 양태에서, 상기 방법은 pH가 저하된 후에 액체 조성물을 교반하는 단계를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 교반은 적어도 5, 10, 15, 20, 25 또는 30 분 동안 실시된다.

이러한 양태에서, 액체 조성물은 탈기되어, 바람직하게는 용액을 진공 하에 바람직하게는 24시간 동안 배치시킴으로써 포집된 기포를 제거한다.

다른 양태에서, 본 발명은 적어도 40% w/w, 바람직하게는 60%w/w, PP 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물을 제조하기 위한 방법 또는 공정을 제공하며, 상기 방법 또는 공정은 본원의 실시예 4에 기재된 단계들을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.

20% w/v 초과 또는 40% w/w 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물을 제조하기 위한 임의의 방법 또는 공정에서, 용매는 물이다.

20% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물을 제조하기 위한 임의의 방법 또는 공정에서, pH는 1-10M HCl, 또는 11M HCl를 사용하여 저하되거나 또는 유지된다.

임의의 양태에서, 20% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물을 제조하기 위한 방법 또는 공정은 25% w/v, 30% w/v, 35% w/v, 40% w/v, 45% w/v, 50% w/v, 55% w/v, 60% w/v, 65% w/v, 70% w/v, 75% w/v 또는 80% w/v 이상의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물을 제조하기 위한 것일 수 있다.

20% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물을 제조하기 위한 방법 또는 공정에서, 안정화된 ACP 또는 ACFP는 본원에 기재된 CPP-ACP 또는 CPP-ACFP이다.

20% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물을 제조하기 위한 방법 또는 공정에서, 액체 조성물은 치아 치료, 바람직하게는 본원에 기재된 것 (예를 들어 치아 표면 또는 표면하의 광화)의 임의의 방법에서 사용하기 위한 것이다.

다른 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 방법 또는 공정에 의해 제조된 20% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가의 양태 및 선행 문단에 기재된 양태의 추가의 구현예는 실시예를 고려하고 그리고 첨부된 도면을 참조하여 하기 상세한 설명으로부터 자명할 것이다.

도 1: 체외 법랑질 표면하 병변의 재광화에 대한 온도의 효과.
도 2: 플루오라이드의 존재 하의 고농도의 CPP-ACP에 의한 재광화.
도 3: 고농도의 CPP-ACP에 의한 재광화.

본 발명의 추가의 양태 및 선행 문단들에 기재된 양태의 추가의 구현예는 실시예를 고려하고 그리고 첨부된 도면을 참조하여 하기 상세한 설명으로부터 자명할 것이다. 본 명세서에 개시되고 정의된 본 발명은 텍스트 또는 도면들으로부터 명백하거나 언급된 개별적 특징 중 2개 이상의 모든 대안적인 조합까지 확대되는 것으로 이해될 것이다. 이러한 상이한 조합들 모두는 본 발명의 다양한 대안적인 양태를 구성한다.

이하 본 발명의 특정 구현예가 상술될 것이다. 본 발명은 구현예와 함께 기술되지만, 본 발명은 본 발명이 이러한 구현예로 제한되는 것으로 외도되지 않는 것으로 이해될 것이다. 반면, 본 발명은 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안예, 변형예 및 균등물을 포괄하는 것으로 의도된다.

본 기술분야의 당업자는, 본원에 기재된 것과 유사하거나 또는 균등한 다수의 방법 및 재료를 인식할 것이며, 이는 본 발명의 실시에서 사용될 수 있다. 본 발명은 기재된 방법 및 재료에 제한되지 않는다.

본원에서 언급된 특허 및 공보 모두는 그 전체가 참조로 편입된다.

본 명세서를 해석하기 위하여, 단수형으로 사용되는 용어는 복수형을 또한 포함할 것이며, 그 반대도 그러하다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 그 문맥이 달리 요구하는 경우를 제외하고는, "포함하다"라는 용어 및 이 용어의 변형어, 예컨대 "포함하는", "포함하다" 및 "포함된"은 추가의 첨가제, 구성요소, 정수 또는 단계를 배제하는 것으로 의도되지 않는다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 그 문맥이 달리 요구하는 경우를 제외하고는, "포함하다(comprise)" 및 "포함하다(include)"는 상호교환가능하게 사용될 수 있다.

본원에 기재된 본 발명의 일 양태는 고농도의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP의 조성물을 달성하는 것이 가능하며, 상기 조성물은 여전히 액체 상태를 유지될 수 있다는 (즉, 겔을 형성하지 않는다는) 놀라운 발견에 기초한다. 본 발명 이전에 이는 고농도의 포스포펩타이드-안정화된 ACP 및/또는 ACFP는 겔 또는 페이스트를 형성하는 조성물을 야기할 것이고, 현재 기재된 모든 액체 조성물은 상대적으로 저농도의 포스포펩타이드-안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 가지는 것으로 판단되었다. 치아 표면 또는 표면하에의 적용 전에 액체 상태를 유지하는 포스포펩타이드-안정화된 ACP 및/또는 ACFP의 고농도의 조성물의 예상외의 특성은 저광화된 부위로 더 신속한 침투를 가능하게 한다. 임의의 이론 또는 작동 방식에 구속됨 없이, 고농도의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP는 병변에서 달성되고 이는 더 신속한 재광화를 더 큰 정도로 야기하는 것으로 여겨진다. 이는 고농도 액체 조성물이 치아 전문의에 의해 병변에 직접적으로 적용될 수 있고, 이는 저농도 조성물, 예컨대 페이스트 또는 무스의 가정내 적용과 비교하여 더 광범위한 재광화가 일어나게 한다는 장점을 제공한다.

추가로, 본원에 기재된 본 발명의 별개의 양태는 안정화된 ACP 및/또는 ACFP의 적용과 동시에 또는 그 이후에 치아 표면 또는 표면하를 가열하여 심지어 최대 상대적으로 높은 온도에서도 광화의 정도를 증가시킨다는 놀라운 발견에 기초한다.

마지막으로, 두 고농도의 액체 조성물과 안정화된 ACP 및/또는 ACFP가 적용되었거나 또는 적용되고 있는 치아 표면의 가열을 조합하는 것은 광범위하고 신속한 재광화를 제공한다.

임의의 열 공급원은 치아 표면 또는 표면하를 가열하기 위해 본 발명의 방법 또는 용도에서 사용될 수 있다. 광 또는 방사선을 방출하고 치아 적용시 사용하는 데 적합한 열 공급원은 본 기술분야에 공지되어 있다. 특정 예는 치아 경화용 광, 예를 들어 10W 고전력 청색광 LED 예컨대 Guilin Woodpecker Medical Instrument Co. Ltd 사의 X-Cure를 포함한다.

본원에 사용되는 바와 같이 % w/v는 g/100ml와 동등한 것으로 여겨질 수 있다.

본원에 사용되는 "안정화된-ACP 또는 ACFP" 및 "안정화된-ACP 또는 ACFP 복합체"는 상호교환적으로 사용된다.

본 명세서에 기재된 안정화된-ACP 또는 ACFP 복합체는 문헌 [Cross et al., 2007]의 도 2에 도시된 바와 같은 "폐쇄형" 복합체일 수 있다.

본원에 언급된 안정화된-ACP 또는 ACFP는 WO2006/056013 (PCT/AU2005/001781)에 기재된 안정화된-ACP 또는 ACFP를 포함하고, 이의 내용은 참조로 편입되어 있다.

바람직한 구현예에서, 포스포펩타이드 안정화된 비결정성 인산칼슘 (ACP) 또는 비결정성 불화인산칼슘 (ACFP) 복합체는 단단하게 결합된 그리고 느슨하게 결합된 칼슘을 가지며, 여기서, 상기 복합체 중 결합된 칼슘은 7.0의 pH에서 형성된 ACP 또는 ACFP 복합체 중의 단단하게 결합된 칼슘보다 더 적다. 선택적으로, ACP 또는 ACFP는 대부분 염기성 형태로 존재한다.

본원에 언급된 안정화된-ACP 또는 ACFP 복합체는 7.0 미만의 pH에서 형성된 안정화된-ACP 또는 ACFP 복합체를 포함한다. 바람직하게는, 상기 복합체는 최대 약 5.0에서 그러나 7.0 미만까지 범위의 pH에서 형성된다. 보다 바람직하게는, 상기 복합체는 약 5.0 내지 약 6.0의 범위의 pH에서 형성된다. 바람직한 구현예에서, 상기 복합체는 약 5.5의 pH에서 형성된다. 바람직하게는, 상기 복합체 중의 ACP 또는 ACFP는 대부분 염기성 형태로 존재한다.

안정화된-ACP는 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 생성될 수 있다:

(i) 적어도 하나의 포스포펩타이드를 포함하는 용액을 수득하는 단계; 및

(ii) pH를 약 5.5 내지 9로 유지하면서 칼슘 이온, 포스페이트 이온 및 히드록시드 이온을 포함하는 용액을 혼화하는 단계.

일 구현예에서, pH는 약 7.0 이하로 유지된다.

안정화된 ACFP는 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 생성될 수 있다:

(ii) pH를 약 5.5 내지 9로 유지하면서 칼슘 이온, 포스페이트 이온 및 히드록시드 이온 및 플루오라이드 이온을 포함하는 용액을 혼화하는 단계.

일 구현예에서, pH는 약 7.0 이하로 유지된다.

포스포펩타이드 안정화된 비결정성 인산칼슘 (ACP) 또는 비결정성 불화인산칼슘 (ACFP) 복합체가 또한 포함될 수 있고, 여기서 상기 복합체 중의 ACP는 단단하게 결합된 그리고 느슨한 칼슘을 가지며, 여기서, 상기 복합체 중 단단하게 결합된 칼슘은 7.0의 pH에서 형성된 ACP 또는 ACFP 복합체 중의 단단하게 결합된 칼슘보다 더 적고, ACP 또는 ACFP는 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 수득가능하거나 또는 수득되는 대부분 염기성 형태로 존재한다:

a) 칼슘 이온을 포함하는 제1 용액, 포스페이트 이온을 포함하는 제2 용액, 및 선택적으로, 플루오라이드 이온을 포함하는 제3 용액을 최대 약 5.0에서 그러나 7.0 미만까지의 pH를 갖는 용매 및 포스포펩타이드를 포함하는 용액과 혼화하는 단계; 및

b) 히드록시드 이온을 첨가하여 혼화하는 과정에서 최대 약 5.0에서 그러나 7.0 미만으로 용액의 pH를 유지하는 단계.

ACP 또는 ACFP 중의 "단단하게" 및 "느슨하게" 결합된 칼슘 및 포스페이트는 분석적 한외여과를 이용하여 결정될 수 있다. 간략하게는, pH를 약 7.0 이하로 유지하면서 혼화된 포스포펩타이드, 칼슘, 포스페이트 및 선택적으로 플루오라이드의 용액을 우선 0.1 마이크로미터 필터를 통하여 여과하여 복합체와 회합되지 않은 유리 칼슘 및 포스페이트를 제거할 수 있다. 이러한 유리 칼슘 및 포스페이트는 여과액에 존재하며 폐기된다. 어떠한 방식으로도 복합체와 회합되지 않은 임의의 유리 칼슘 또는 포스페이트는 생물학적으로 이용가능하지 않으며, 즉, 포스포펩타이드에 의해 치아로 전달되는 것이 아닐 것이다. 0.1 마이크론 여과로부터의 잔류물은 3000 mw 컷오프(cutoff) 필터를 통한 1,000 g에서의 15분간의 원심분리에 의해 추가로 분석될 수 있다. 생성된 여과액은 느슨하게 결합된 또는 복합체와 회합된 칼슘 및 포스페이트를 함유한다. 이러한 원심분리력에서, 복합체에 단단하게 결합되지 않은 칼슘 및 포스페이트는 방출되어 여과액 내로 이동한다. 복합체 중의 단단하게 결합된 Ca 및 Pi는 잔류물 중에 보유된다. 이후, 잔류물 중의 단단하게 결합된 Ca 및 Pi의 양은 0.1 마이크론 여과의 잔류물 중 Ca 및 Pi의 총 양으로부터 여과액 중 Ca 및 Pi의 양을 차감함으로써 결정될 수 있다.

본원에 언급된 안정화된-ACP 또는 ACFP 복합체는 WO2006/135982 (PCT/AU2006/000885)에 기재된 안정화된-ACP 또는 ACFP 복합체를 포함하고, 이의 내용은 참조로 편입되어 있다.

"과장입된(superloaded)" 포스포펩타이드 또는 포스포단백질 (PP) 안정화된 비결정성 인산칼슘 (ACP) 또는 비결정성 불화인산칼슘 (ACFP) 복합체. 상기 복합체는 임의의 pH (예를 들어 3-10)에서 형성될 수 있다. 바람직하게는 포스포펩타이드는 서열 -A-B-C-를 포함하며, 여기서, A는 포스포아미노산, 바람직하게는 포스포세린이고, B는 포스포아미노산을 포함하는 임의의 아미노산이며, C는 글루탐산, 아스파르트산 또는 포스포아미노산이다. 포스포아미노산은 포스포세린일 수 있다. PP는 칼슘 및 포스페이트 이온이 과장입된다. 칼슘 이온은 PP의 몰당 Ca 30-1000 몰의 범위 또는 PP의 몰당 Ca 30-100 또는 30-50 몰의 범위로 존재할 수 있다. 다른 구현예에서, PP 몰당 Ca 몰은 적어도 25, 30, 35, 40, 45 또는 50이다.

포스포펩타이드 또는 포스포단백질 (PP) 안정화된 비결정성 인산칼슘 또는 비결정성 불화인산칼슘 복합체는 PP의 몰당 약 30 몰의 칼슘보다 높은 칼슘 이온 함량을 가질 수 있다. 바람직한 구현예에서, 칼슘 이온 함량은 PP 몰당 칼슘 약 30 내지 100 몰의 범위이다. 보다 바람직하게는, 칼슘 이온 함량은 PP 몰당 칼슘 약 30 내지 약 50 몰의 범위이다.

포스포펩타이드 또는 포스포단백질 (PP) 안정화된 비결정성 인산칼슘 또는 비결정성 불화인산칼슘 복합체는 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 생성될 수 있다:

(i) 칼슘, 무기 포스페이트 및 플루오라이드 (선택적)를 포함하는 용액들을 수득하는 단계; 및

(ii) (i)을 PP-ACP를 포함하는 용액과 혼화하는 단계.

바람직한 구현예에서, PP는 카세인 포스포펩타이드 (CPP)이다.

PP 안정화 ACP 및/또는 ACFP 복합체는 중량 기준으로 적어도 동일한 양의 인산칼슘을 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 인산칼슘은 CaHPO₄이다. 바람직하게는, 인산칼슘 (예를 들어, CaHPO₄)은 PP 안정화 ACP 및/또는 ACFP 복합체와 건식 블렌딩된다. 바람직한 구현예에서, PP-ACP 및/또는 PP-ACFP 복합체:인산칼슘의 비는 약 1:1-50, 더 바람직하게는 약 1:1-25, 더 바람직하게는 약 1:5-15이다. 일 구현예에서, PP-ACP 및/또는 PP-ACFP 복합체:인산칼슘의 비는 약 1:10이다.

구강에서 사용될 때 PP의 몰당 칼슘 약 30몰 초과의 칼슘 이온 함량을 갖는 포스포펩타이드 또는 포스포단백질 (PP) 안정화된 비결정성 인산칼슘 (ACP) 및/또는 비결정성 불화인산칼슘 (ACFP) 복합체를 포함하는 구강 관리 배합물은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 생성될 수 있다:

(i) PP-ACP 및/또는 PP-ACFP 복합체를 포함하는 분말을 수득하는 단계;

(ii) 유효량의 인산칼슘과 건식 블렌딩하는 단계; 및

(iii) 건식 블렌딩된 PP-ACP 및/또는 PP-ACFP와 인산칼슘의 혼합물을 구강 관리 배합물로 배합하는 단계.

바람직하게는, 건식 블렌딩을 위한 인산칼슘의 형태는 비제한적으로 CaHPO₄, Ca₂HPO₄ 및 락트산칼슘을 포함하는 임의의 용해성 인산칼슘이다.

본원에 기재된 조성물은 유리 플루오라이드 이온을 추가로 포함할 수 있다. 플루오라이드 이온은 임의의 적합한 공급원으로부터의 것일 수 있다. 플루오라이드 이온의 공급원은 유리 플루오라이드 이온 또는 플루오라이드 염을 포함할 수 있다. 플루오라이드 이온의 공급원의 예는 하기를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다: 불화나트륨, 일불소인산나트륨, 불화제1주석, 규불화나트륨 및 불화아민. 이들은 용액 (전형적으로 수용액) 또는 현탁액으로 제공될 수 있다.

플루오라이드 이온은 바람직하게는 조성물에 1 ppm 초과의 양으로 존재한다. 더 바람직하게는, 상기 양은 3 ppm 초과이다. 또 다른 구현예에서, 이것은 바람직하게는 10 ppm 초과이다. 하기에 기재된 전형적인 구현예에서, 상기 양은 수 백 또는 수 천 ppm일 수 있다. 전형적으로, 유리 플루오라이드 이온은 1000 ppm 내지 50,000 ppm F의 범위이다. ppm F는 본원에 기재된 임의의 양 또는 농도일 수 있다. 플루오라이드 함량은 전형적으로 본 기술분야에서 일반적으로 사용되는 방식으로 구강 조성물 중 ppm으로서 측정된다. 플루오라이드가 안정화된 ACP를 포함하는 공급원으로부터 제공될 경우, ppm은 이 공급원, 전형적으로, 생물학적으로 이용가능한 플루오라이드의 용액 또는 현탁액 중 플루오라이드의 농도를 지칭한다.

본원에 언급된 제1주석-관련 ACP 또는 ACFP 복합체는 PCT/AU2014/050447에 임의로 기재된 것을 포함하고, 이의 전체 내용은 그 전문이 참조로 편입되어 있다.

본 발명의 사용 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 조성물은 제1주석-관련 ACP 또는 ACFP 복합체를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 2% CPP-ACP 및 불화제1주석으로서의 220 ppm 플루오라이드 및 불화나트륨으로서의 70 ppm과 함께 290 ppm 플루오라이드를 포함할 수 있다.

본 발명의 상세한 설명의 맥락에서의 "포스포펩타이드"는 적어도 하나의 아미노산이 포스포릴화된 아미노산 서열을 의미한다. 바람직하게는, 포스포펩타이드는 아미노산 서열 -A-B-C- 중 하나 이상을 포함하며, 여기서, A는 포스포아미노 잔기이고, B는 포스포아미노 잔기를 포함하는 임의의 아미노 아실 잔기이며, C는 글루타밀, 아스파르틸 또는 포스포아미노 잔기로부터 선택된다. 포스포아미노 잔기 중 임의의 것은 독립적으로 포스포세릴 잔기일 수 있다. B는 바람직하게는 그의 측쇄가 상대적으로 크지도 않고 소수성도 아닌 잔기이다. 이것은 Gly, Ala, Val, Met, Leu, Ile, Ser, Thr, Cys, Asp, Glu, Asn, Gln 또는 Lys일 수 있다.

다른 구현예에서, 상기 서열 내의 포스포아미노산 중 2가지 이상은 바람직하게는 연접되어 있다. 바람직하게는 포스포펩타이드는 서열 A-B-C-D-E를 포함하며, 여기서, A, B, C, D 및 E는 독립적으로 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포타이로신, 포스포히스티딘, 글루탐산 또는 아스파르트산이며, A, B, C, D 및 E 중 적어도 2개, 바람직하게는 3개는 포스포아미노산이다. 바람직한 구현예에서, 포스포아미노산 잔기는 포스포세린이며, 가장 바람직하게는 3개의 연접 포스포세린 잔기이다. D 및 E가 독립적으로 글루탐산 또는 아스파르트산인 것이 또한 바람직하다.

일 구현예에서, ACP 또는 ACFP는 온전한 카제인 또는 카제인의 단편의 형태인 카제인 포스포펩타이드 (CPP)에 의해 안정화되며, 형성된 복합체는 바람직하게는 화학식 [CPP(ACP)₈]_n 또는 [(CPP)(ACFP)₈]_n을 갖고, 식 중, n은 1 이상, 예를 들어 6이다. 형성된 복합체는 콜로이드성 복합체일 수 있으며, 여기서, 코어 입자는 응집되어 물에 현탁된 큰 (예를 들어, 100 nm) 콜로이드성 입자를 형성한다. 따라서, PP는 카제인 단백질 또는 포스포펩타이드일 수 있다.

PP는 임의의 공급원으로부터의 것일 수 있으며; 이것은 전장 카제인 폴리펩티드를 포함하는 더 큰 폴리펩티드의 맥락 내에 존재할 수 있거나, 이것은 카제인, 또는 다른 포스포아미노산 풍부 단백질, 예컨대 포스피틴의 트립신 또는 기타 효소적 소화 또는 화학적 소화에 의해, 또는 화학적 또는 재조합적 합성에 의해 단리될 수 있으며, 단, 이것은 상기 기재된 서열 -A-B-C- 또는 A-B-C-D-E를 포함한다. 이러한 코어 서열 측면에 있는 서열은 임의의 서열일 수 있다. 그러나, α_s1(59-79), β(1-25), α_s2(46-70) 및 α_s2(1-21)에서의 측면 서열이 바람직하다. 측면 서열은 선택적으로 1개 이상의 잔기의 결실, 부가 또는 보존적 치환에 의해 변형될 수 있다. 측면 영역의 아미노산의 조성 및 서열은 중요하지 않다.

보존적 치환의 예가 하기 표 A에 나타나 있다.

[표 A]

측면 서열은 또한 비-자연 발생된 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 유전자 코드에 의해 코딩되지 않는 일반적으로 접하게 되는 아미노산은 하기를 포함한다:

Glu 및 Asp의 경우에 2-아미노 아디프산(Aad);

Glu 및 Asp의 경우에 2-아미노피멜산(Apm);

Met, Leu, 및 기타 지방족 아미노산의 경우에 2-아미노부티르산(Abu);

Met, Leu 및 기타 지방족 아미노산의 경우에 2-아미노헵탄산(Ahe);

Gly의 경우에 2-아미노이소부티르산(Aib);

Val, 및 Leu 및 Ile의 경우에 시클로헥실알라닌(Cha);

Arg 및 Lys의 경우에 호모아르기닌(Har);

Lys, Arg 및 His의 경우에 2,3-디아미노프로피온산(Dpr);

Gly, Pro, 및 Ala의 경우에 N-에틸글리신(EtGly);

Asn, 및 Gln의 경우에 N-에틸아스파리긴(EtAsn);

Lys의 경우에 히드록실라이신(Hyl);

Lys의 경우에 알로히드록실라이신(AHyl);

Pro, Ser, 및 Thr의 경우에 3-(및 4) 히드록시프롤린(3Hyp, 4Hyp);

Ile, Leu, 및 Val의 경우에 알로이소류신(Alle);

Ala의 경우에 ρ-아미디노페닐알라닌;

Gly, Pro, Ala의 경우에 N-메틸글리신(MeGly, 사르코신);

Ile의 경우에 N-메틸이소류신(MeIle);

Met 및 기타 지방족 아미노산의 경우에 노르발린(Nva);

Met 및 기타 지방족 아미노산의 경우에 노르류신(Nle);

Lys, Arg 및 His의 경우에 오르니틴(Orn);

Thr, Asn 및 Gln의 경우에 시트룰린(Cit) 및 메티오닌 술폭시드(MSO);

Phe의 경우에 N-메틸페닐알라닌 (MePhe), 트리메틸페닐알라닌, 할로(F, Cl, Br 및 I) 페닐알라닌, 트리플로우릴페닐알라닌.

일 구현예에서, PP는 α_s1(59-79) [1], β(1-25) [2], α_s2(46-70) [3] 및 α_s2(1-21) [4]로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 포스포펩타이드이다:

[1] Gln⁵⁹-Met-Glu-Ala-Glu-Ser(P)-Ile-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ile-Val-Pro-Asn-Ser(P)-Val-Glu-Gln-Lys⁷⁹(서열 번호: 1)α_s1(59-79)

[2] Arg¹-Glu-Leu-Glu-Glu-Leu-Asn-Val-Pro-Gly-Glu-Ile-Val-Glu-Ser(P)-Leu-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-Ile-Thr-Arg²⁵(서열 번호: 2)β(1-25)

[3] Asn⁴⁶-Ala-Asn-Glu-Glu-Glu-Tyr-Ser-Ile-Gly-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser(P)-Ala-Glu-Val-Ala-Thr-Glu-Glu-Val-Lys⁷⁰(서열 번호: 3)α_s2(46-70)

[4] Lys¹-Asn-Thr-Met-Glu-His-Val-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-Ile-Ile-Ser(P)-Gln-Glu-Thr-Tyr-Lys²¹(서열 번호: 4)α_s2(1-21).

본 발명의 특정 바람직한 형태에서, 액체 조성물은 구강 청결제, 린스 또는 스프레이일 수 있다. 이러한 제제에서 비히클은 전형적으로 바람직하게는 하기 기재된 휴멕턴트(humectant)를 포함하는 물-알코올 혼합물이다. 일반적으로, 물 대 알코올의 중량비는 약 1:1 내지 약 20:1의 범위이다. 이러한 유형의 제제 중 물-알코올 혼합물의 총량은 전형적으로 제제의 약 70 내지 약 99.9 중량%의 범위이다. 전형적으로 알코올은 에탄올 또는 이소프로판올이다. 에탄올이 바람직하다.

종래와 같이 구강 제제는 보통 고체이거나 그렇지 않으면 적합한 라벨링된 패키지에 분산될 것으로 이해될 것이다. 따라서, 구강 세정제의 병은 실질적으로 구강 세정제 또는 구강 청결제로 이를 설명하고 사용을 위한 지침을 갖는 라벨을 가질 것이다.

유기 표면 활성제는 본 발명의 조성물에서 사용하여 증가된 예방 작용을 달성하고, 구강 전체에 걸친 상기 활성제의 철저하고 완벽한 분산의 달성하는 것을 지원하고, 본 조성물이 더 큰 미용적 허용가능성을 갖게 할 수 있다. 유기 표면 활성 재료는 바람직하게는 특성상 음이온성, 비이온성 또는 양쪽성이며, 바람직하게는 상기 활성제와 상호작용하지 않는다. 세정 특성 및 발포 특성을 조성물에 부여하는 세정 재료를 표면 활성제로서 이용하는 것이 바람직하다. 음이온성 계면활성제의 적합한 예로는 고급 지방산 모노글리세라이드 모노술페이트의 수용성 염, 예컨대 수소화 코코넛유 지방산의 모노술페이트화 모노글리세라이드의 나트륨 염, 고급 알킬 술페이트, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트, 알킬 아릴 술포네이트, 예컨대 소듐 도데실 벤젠 술포네이트, 고급 알킬술포-아세테이트, 1,2-디히드록시 프로판 술포네이트의 고급 지방산 에스테르, 및 저급 지방족 아미노 카르복실산 화합물의 실질적으로 포화된 고급 지방족 아실 아미드, 예컨대 지방산, 알킬 또는 아실 라디칼 내에 12 내지 16개의 탄소를 갖는 것 등이 있다. 마지막에 언급된 아미드의 예로는 N-라우로일 사르코신, 및 N-라우로일, N-미리스토일 또는 N-팔미토일 사르코신의 나트륨, 칼륨 및 에탄올아민 염이 있으며, 이는 비누 또는 유사한 고급 지방산 물질이 실질적으로 없어야 한다. 본 발명의 구강 조성물에서의 이러한 사르코나이트 화합물의 사용이 특히 유리하며, 이는 이러한 물질이 산 용액에서의 치아 법랑질의 용해성의 약간의 감소를 발휘하는 것에 더하여 탄수화물 분해로 인한 구강에서의 산 형성의 억제에 있어서 장시간의 두드러진 효과를 나타내기 때문이다. 사용하기에 적합한 수용성 비이온성 계면활성제의 예는 에틸렌 옥사이드와, 긴 소수성 사슬 (예를 들어 약 12 내지 20개의 탄소 원자의 지방족 사슬)을 갖는, 이와 반응성인 다양한 반응성 수소-함유 화합물의 축합 생성물로서, 상기 축합 생성물 ("에톡사머(ethoxamer)")은 친수성 폴리옥시에틸렌 모이어티를 함유하는 축합 생성물, 예컨대 폴리(에틸렌 옥사이드)와 지방산, 지방 알코올, 지방 아미드, 다가 알코올 (예를 들어 소르비탄 모노스테아레이트) 및 폴리프로필렌옥사이드의 축합 생성물 (예를 들어 플루로닉(Pluronic) 물질)이다.

표면 활성제는 전형적으로 약 0.1-5 중량%의 양으로 존재한다. 표면 활성제가 본 발명의 활성제의 용해를 지원하고, 이에 의해 필요한 가용화 휴멕턴트의 양을 감소시킬 수 있다는 점은 주목할 만하다.

다양한 다른 물질, 예컨대 미백제, 보존제, 실리콘, 클로로필 화합물 및/또는 암모니아화된(ammoniated) 물질, 예컨대 우레아, 디암모늄 포스페이트, 및 이들의 혼합물이 본 발명의 구강 제제에 혼입될 수 있다. 이러한 보조제는, 존재하는 경우, 요망되는 특성 및 특징에 실질적으로 악영향을 주지 않는 양으로 제제에 혼입된다.

임의의 적합한 풍미제 또는 감미 재료가 또한 이용될 수 있다. 적합한 풍미제 성분의 예로는 풍미유, 예를 들어 스피아민트, 페퍼민트, 윈터그린(wintergreen), 사사프라스(sassafras), 정향, 세이지, 유칼립투스, 마요라나, 계피, 레몬 및 오렌지의 오일 및 메틸 살리실레이트가 있다. 적합한 감미제는 수크로스, 락토스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 소듐 시클라메이트, 페릴라르틴(perillartine), AMP(아스파르틸 페닐 알라닌, 메틸 에스테르), 사카린 등을 포함한다. 적합하게는, 풍미제 및 감미제는 각각 또는 함께 제제의 약 0.1% 내지 5% 초과로 포함될 수 있다.

다른 구현예에서, 본원에 기재된 본 발명의 조성물은 포스페이트 버퍼 및/또는 칼슘 킬레이터를 포함하지 않는다. 예를 들어, 본원에 기재된 임의의 치약은 포스페이트 버퍼 및/또는 칼슘 킬레이터를 포함하지 않을 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 포스페이트 버퍼 및/또는 칼슘 킬레이터를 포함하지 않는 조성물이 제공된다.

다른 구현예에서, 본원에 기재된 본 발명의 조성물은 점도 조절제, 또는 0.5 내지 50%의 점도 조절제를 포함하지 않는다.

다른 구현예에서, 본원에 기재된 본 발명의 조성물은 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 0.7 내지 1.0의 에스테르화반응 정도를 갖는 0.01 내지 10% 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스를 포함하지 않는다.

일 구현예에서, 조성물의 활성 성분은 본질적으로 안정화된 ACP 또는 ACFP 복합체로 이루어진다.

본 명세서는 구체적으로 인간에의 적용을 언급하지만, 본 발명은 또한 수의과 목적을 위해 유용하다는 것이 분명하게 이해될 것이다. 따라서, 모든 양태에서, 본 발명은 가축 예컨대 소, 양, 말 및 가금에 대해; 반려 동물 예컨대 고양이 및 개에 대해; 동물원 동물에 대해 유용하다.

본 발명은 또한 안정화된 비결정성 인산칼슘 (ACP) 및/또는 안정화된 비결정성 불화인산칼슘 (ACFP)을 포함하는 키트를 제공하며, 상기 키트는 상기 기재된 방법에서 사용하기 위해 적용된다.

본 발명은 또한 본원에 기재된 액체 조성물을 포함하는 키트를 제공한다.

임의의 양태에서, 상기 키트는 본원에 기재된 임의의 방법에서 사용하기 위한 설명서와 함께 라벨 또는 패키지 삽입물을 추가로 포함할 수 있다.

상기 키트는 하기를 포함할 수 있다:

- 안정화된 비결정성 인산칼슘 (ACP) 및/또는 안정화된 비결정성 불화인산칼슘 (ACFP)을 포함하는 조성물을 보관하는 컨테이너;

- 사용하기 위한 설명서와 함께의 라벨 또는 패키지.

특정 구현예에서, 상기 키트는 본원에 기재된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 하나 이상의 추가의 활성 물질 또는 성분을 포함할 수 있다.

상기 키트는 컨테이너 및 상기 컨테이너 상에의 또는 이와 관련된 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함할 수 있다. 적합한 컨테이너는 예를 들어, 병, 바이알, 주사기, 블리스터 팩 등을 포함한다. 컨테이너는 다양한 물질 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다. 컨테이너는 병태를 치료하는 데 효과적인 치료적 조성물을 보유하고, 멸균 접근 포트를 가질 수 있다 (예를 들어, 컨테이너는 정맥내 용액 백 또는 피하 주사 바늘에 의해 천공가능한 마개를 갖는 바이알일 수 있다). 라벨 또는 패키지 삽입물은 치료적 조성물이 선택된 병태를 치료하기 위해 사용되는 것을 나타낸다. 일 구현예에서, 라벨 또는 패키지 삽입물은 사용을 위한 설명서를 포함하고, 치료적 조성물은 주어진 병태의 치료를 위해 사용될 수 있는 것을 나타낸다.

상기 키트는 (a) 본원에 기재된 액체 조성물; 및 (b) 그 안에 포함된 제2 활성 물질 또는 성분을 갖는 제2 컨테이너를 포함할 수 있다. 본 발명의 이러한 구현예에서의 키트는 조성물 및 다른 활성 물질이 사용되어 본원에 기재된 병태를 치료할 수 있는 패키지 삽입물을 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 상기 키트는 약학적으로 허용가능한 버퍼, 예컨대 주사용 정균수 (BWFI), 포스페이트-완충된 염수, 링거액 및 덱스트로오스 용액을 포함하는 제2 (또는 제3) 컨테이터를 추가로 포함할 수 있다. 이는 다른 버퍼, 희석제, 필터, 바늘 및 주사기를 포함하여 상업적 및 사용자 관점으로부터 바람직한 다른 재료를 추가로 포함할 수 있다.

본 명세서에 개시되고 정의된 본 발명은 텍스트 또는 도면들으로부터 명백하거나 언급된 개별적 특징 중 2개 이상의 모든 대안적인 조합까지 확대되는 것으로 이해될 것이다. 이러한 상이한 조합들 모두는 본 발명의 다양한 대안적인 양태를 구성한다.

본 발명은 이하 하기 비제한적인 실시예를 참조하여 추가로 기술될 것이다.

실시예

실시예 1

법랑질 표면하 병변의 재광화에 대한 온도의 효과. 이러한 실험의 목적은 체외 모델을 사용하여 법랑질 표면하 병변의 재광화에 대한 온도의 효과를 결정하기 위한 것이었다.

1.0% w/v CPP-ACP pH 5.5 또는 1.0% w/v CPP-ACFP pH 5.5를 생성하기 위해 CPP-ACP, 및 선택적으로 NaF를 사용하여 용액을 제조하였다.

시험되는 5개의 상이한 온도: (i) 25℃, (ii) 35℃, (iii) 45℃, (iv) 55℃ 및 (v) 65℃.

레이놀드(Reynold)의 방법을 사용하여 세번째 어금니 법랑질 블록에 인간 치아 법랑질 탈회된 표면하 병변을 준비하였다 (J. Dent. Res. 1997, 76(9):1587-95).

블록 절반을 대조군으로 유지하였고, 나머지 절반 블록을 5개 상이한 온도(25, 35, 45, 55, 및 65 ℃)에서 14일 동안 1.0% CPP-ACP + 725ppm F에 이를 개별적으로 현탁시킴으로써 재광화시켰다.

재광화 이후, 법랑질 블록을 레이놀드 (1997, J Dent Res, supra)에 의해 이전에 기재된 바와 같이 포매시키고, 절단하고, 횡단 미세방사선촬영 및 농도계 이미지 분석을 시행하여 미네랄 함량 증가 백분율 (%재광화)을 결정하였다. 도 1은 증가된 온도와 증가된 재광화의 양 사이의 직접 상관관계를 나타낸다.

[표 1] 법랑질 표면하 병변의 재광화에 대한 온도의 효과의 결과

비변형 데이터를 사용하는 LDd ANOVA

비변형 데이터를 사용하는 LDd-LDr ANOVA - (LDd를 그것의 효과가 모델에서 유의미하지 않기 때문에 모델로부터 제거하였다 (p > 0.05)

본페로니(Bonferroni) 보정을 사용하는 쌍별 비교가 있는 Zd 크루스칼-왈리스 시험(Kruskal-Wallis test)

시닥(Sidak) 조정을 사용한 사후 쌍별 비교가 있는 제곱근-변형된 데이터를 사용하는 Zd-Zr ANCOVA. Zd는 매우 유의한 효과를 미치므로 모델에 공변량으로서 유지하였다 (p < 0.0001). ^f p < 0.01;^ad< 0.001; ^bce< 0.0001; ^# p = 0. 051 (유의도에 대한 경계). 참조: 25℃ 대 35℃ p = 0.071; 35℃ 대 45℃ p = 0.085 (유의도에 근접)

사후 시닥 복수 비교 시험과 함께 log-변형된 데이터를 사용하는 %R ANOVA. 공변량으로서의 Zd는 유의하지 않은 효과를 미치므로 모델로부터 제거하였다 (p > 0.05). ^ae< 0.05; ^h< 0.01; ^bcdfg< 0.0001; 참조: 45℃ 대 55℃ p = 0.065 (유의도에 근접)

ANOVA는 공변량을 제거할 때 ANCOVA와 동일한 결과를 제공함을 참조한다.

실시예 2

유리 플루오라이드와 함께 CPP-ACP 또는 CPP-ACP를 포함하는 고농도 액체 조성물을 제조하기 위한 방법이 하기에 기재되어 있다.

침전 또는 겔화 (보통 대략 78 mM 내지 124 Ca²⁺ 및 48 내지 76 mM 무기 포스페이트의 최종 농도로 생성됨) 직전까지 3.25M CaCl₂ 및 1.25 M NaH₂PO₄ (pH 5.5)의 저장액을 대략 30개 분취액으로 카세인의 10 - 15 % w/v 트립신 소화물(tryptic digest)에 첨가하였다. 용액을 적절하게 혼합하면서 서서히 첨가하였다 (즉, 분당 대략 1 부피% 미만의 첨가). 우선 포스페이트 용액의 분취액을, 그 다음 칼슘 용액의 분취액을 첨가하였다. 벌크 용액 pH를 완전히 혼합하면서 1 내지 10 M NaOH를 사용하여 9.0로 유지하였다. 수산화나트륨 용액을 pH 스탯(pH stat)에 의해 자동적으로 첨가하였고, 칼슘 이온의 각각의 첨가 이후에 히드록시드 이온을 첨가하였다. 칼슘 이온, 포스페이트 이온 및 히드록시드 이온의 첨가의 완료 이후, 용액을 0.1 마이크론 필터를 통해 여과하고 1-2배 농축시켰다. 잔류물을 이후 1-2 부피의 물로 세척하여 염 및 불활성 (및 쓴 맛의) 펩티드를 제거하였다. 제조된 CPP-ACP 용액을 이후 분무 건조시키거나 또는 동결 건조시켜 백색 분말을 생성하였다. 이러한 건조된 분말을 이후 물에 첨가하여 첨가된 NaF을 갖거나 1 - 10 M HCl의 첨가에 의한 pH 5.5의 20% 내지 75% w/v CPP-ACP 용액을 형성하여 pH 5.5에서 25% w/v에 대해 3260 ppm, 38% w/v에 대해 4890 ppm, 50% w/v에 대해 6520 ppm, 63% w/v에 대해 8151 ppm 및 75% w/v에 대해 9,880 ppm를 생성하였다.

10 M HCl의 첨가에 의해 pH를 5.5로 유지하면서 소량의 분말 각각의 첨가 (0.5 g/min)와 함께 75 g CPP-ACP 분말을 20 ml 물에 첨가함으로써 75% w/v 용액을 제조하였다. 용액을 각각의 첨가 이후에 완전하게 혼합하여 분산을 보장하였다. 농축된 NaF (0.95 M) 용액을 10 M HCl과 함께 첨가하여 52 mmol의 F가 최종적으로 첨가된 것을 보장하였다. CPP-ACP 분말, NaF 및 HCl을 100 ml의 최종 부피까지 2-3시간에 걸쳐 물과 함께 첨가하였다. 이는 pH 5.5의 75 %w/v CPP-ACP, 9,880 ppm F의 매우 점성의 용액을 생성하였다.

실시예 3

고농도로의 체외 CPP-ACFP 및 CPP-ACP에 의한 재광화. 이 실험의 목적은 고농도 (예를 들어 20% w/v, 25% w/v, 30% w/v, 38% w/v, 40% w/v, 50% w/v 및 63% w/v)의 CPP-ACP + 플루오라이드 (F) 및 CPP-ACP에 의한 재광화를 비교하기 위한 것이었다.

세번째 어금니 법랑질 블록에 인간 치아 법랑질 탈회된 표면하 병변을 준비하였다. 블록 절반을 대조군으로 유지하였고, 나머지 절반 블록을 하기와 같이 처리하였다:

각각의 법랑질 샘플을 45 ℃에서 5분 동안 1M NaOH (5ml)로 전처리되었고, 이후 10 sec/패트 건조(pat dry) 동안 물로 세척하였고;

45 ℃에서 4시간 동안 하기 재광화 용액 중 하나에 이를 개별적으로 현탁시킴으로써 재광화시켰다:

- 25% w/v, 38% w/v, 50% w/v, 및 63% w/v CPP-ACP의 CPP-ACP + F 액체 조성물; 또는

- 20% w/v, 30% w/v, 40% w/v, 및 50% w/v CPP-ACP의 CPP-ACP 단독 (플루오라이드 없음) 액체 조성물.

CPP-ACP + F 액체 조성물의 플루오라이드 함량은 표 2에 나타난 바와 같이 구체적으로 각각 25% w/v에 대해 3,260 ppm F, 38% w/v에 대해 4,890 ppm F, 50% w/v에 대해 6,520 ppm F, 및 63% w/v CPP-ACP에 대해 8,151 ppm F이다.

법랑질 블록을 제거하였고, 포매, 절단 및 횡단 미세방사선촬영 및 농도계 이미지 분석을 시행하여 미네랄 함량 증가 백분율 (%재광화)을 결정하기 위해 그것의 대조군과 쌍을 이루었다.

[표 2] 고농도의 체외 CPP-ACP + F 및 CPP-ACP에 의한 재광화의 결과

단지 4시간 내의 법랑질 표면하 재광화의 수준은 이러한 짧은 노출 시간에 기록된 재광화의 최소 수준이고, 고농도의 CPP-ACP(F)를 함유하는 액체 조성물의 신규한 제조 및 재광화를 촉진하기 위한 온도의 신규한 사용에 의해 달성되었다.

실시예 4

30 g의 CPP-ACP 분말 (상업용 Recaldent)을 19.5 g의 20,000 ppm F (NaF) 용액에 첨가하였고, 이에 0.5 g의 11 M HCl 용액을 첨가하여 최종 중량 50 g를 얻었다 (이에 따라 최종 용액은 pH 7.8의 7,800 ppm F를 갖는 60% w/w CPP-ACP 또는 pH 7.8의 10,000 mg/L F를 함유하는 75% w/v CPP-ACP이다). 완전한 교반 (대략 30분)과 함께 균질한 매우 점성이지만 안정한 용액을 7.8의 pH를 갖도록 제조하였다. 이 용액을 이후 탈기시켜 24시간 동안 진공 하에 용액을 두어 포집된 기포를 제거하였다.

점성의, 안정한 그리고 안전한 (중성 pH) 용액은 치과 수술시에 적용하기에 용이하며, 보다 농축되어 더 장시간에 걸쳐 더 양호한 효과를 일으킨다. 상기 조성물은 여전히 액체 형태로 존재하며 이로써 마이크로브러쉬로 치아 표면에 적용될 수 있다.

SEQUENCE LISTING <110> The University of Melbourne <120> Compositions and methods for promoting mineralization <130> 53065299AZD <150> AU2019900834 <151> 2019-03-13 <150> AU2019903859 <151> 2019-10-14 <160> 4 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> alphas1(59-79) phosphopeptide <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> PHOSPHORYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(10) <223> PHOSPHORYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> PHOSPHORYLATION <400> 1 Gln Met Glu Ala Glu Ser Ile Ser Ser Ser Glu Glu Ile Val Pro Asn 1 5 10 15 Ser Val Glu Gln Lys 20 <210> 2 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> beta(1-25) phosphopeptide <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> PHOSPHORYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(19) <223> PHOSPHORYLATION <400> 2 Arg Glu Leu Glu Glu Leu Asn Val Pro Gly Glu Ile Val Glu Ser Leu 1 5 10 15 Ser Ser Ser Glu Glu Ser Ile Thr Arg 20 25 <210> 3 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> alphas2(46-70) phosphopeptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(13) <223> PHOSPHORYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> PHOSPHORYLATION <400> 3 Asn Ala Asn Glu Glu Glu Tyr Ser Ile Gly Ser Ser Ser Glu Glu Ser 1 5 10 15 Ala Glu Val Ala Thr Glu Glu Val Lys 20 25 <210> 4 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Alphas2(1-21) phosphopeptide <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(10) <223> PHOSPHORYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> PHOSPHORYLATION <400> 4 Lys Asn Thr Met Glu His Val Ser Ser Ser Glu Glu Ser Ile Ile Ser 1 5 10 15 Gln Glu Thr Tyr Lys 20

Claims

치아 표면 또는 표면하를 광화시키는 방법으로서,
상기 치아 표면 또는 표면하를 안정화된 비결정성 인산칼슘 (ACP) 및/또는 비결정성 불화인산칼슘 (ACFP)과 접촉시키는 단계, 및 동시에 또는 이후에,
안정화된 ACP 및/또는 ACFP가 적용되었거나 또는 적용되고 있는 치아 표면 또는 표면하를 37℃ 초과의 온도로 가열하는 단계를 포함하는 방법.
치아 표면 또는 표면하를 광화시키는 방법으로서,
상기 치아 표면 또는 표면하를 20% w/v 초과의 안정화된 비결정성 인산칼슘 (ACP) 및/또는 비결정성 불화인산칼슘 (ACFP)을 포함하는 액체 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
치아 표면 또는 표면하를 광화시키는 방법으로서,
상기 치아 표면 또는 표면하를 20% w/v 초과의 안정화된 비결정성 인산칼슘 (ACP) 및/또는 비결정성 불화인산칼슘 (ACFP)을 포함하는 액체 조성물과 접촉시키는 단계, 및 동시에 또는 이후에,
20% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물이 적용되었거나 또는 적용되고 있는 치아 표면 또는 표면하를 37℃ 초과의 온도로 가열하는 단계를 포함하는 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 안정화된 ACP 및/또는 ACFP가 적용되었거나 또는 적용되고 있는 치아 표면 또는 표면하를 40℃ 이상의 온도로 가열하는 것을 포함하는 방법.
제4항에 있어서, 상기 방법은 안정화된 ACP 및/또는 ACFP가 적용되었거나 또는 적용되고 있는 치아 표면 또는 표면하를 45℃ 이상의 온도로 가열하는 것을 포함하는 방법.
제5항에 있어서, 상기 방법은 안정화된 ACP 및/또는 ACFP가 적용되었거나 또는 적용되고 있는 치아 표면 또는 표면하를 50℃ 이상의 온도로 가열하는 것을 포함하는 방법.
제6항에 있어서, 상기 방법은 안정화된 ACP 및/또는 ACFP가 적용되었거나 또는 적용되고 있는 치아 표면 또는 표면하를 55℃ 이상의 온도로 가열하는 것을 포함하는 방법.
제7항에 있어서, 상기 방법은 안정화된 ACP 및/또는 ACFP가 적용되었거나 또는 적용되고 있는 치아 표면 또는 표면하를 60℃ 이상의 온도로 가열하는 것을 포함하는 방법.
제8항에 있어서, 상기 방법은 안정화된 ACP 및/또는 ACFP가 적용되었거나 또는 적용되고 있는 치아 표면 또는 표면하를 65℃ 이상의 온도로 가열하는 것을 포함하는 방법.
제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 액체 조성물은 25% w/v 초과의 안정화된-ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 방법.
제10항에 있어서, 상기 액체 조성물은 30% w/v 초과의 안정화된-ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 방법.
제11항에 있어서, 상기 액체 조성물은 35% w/v 초과의 안정화된-ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 방법.
제12항에 있어서, 상기 액체 조성물은 40% w/v 초과의 안정화된-ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 방법.
제13항에 있어서, 상기 액체 조성물은 45% w/v 초과의 안정화된-ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 방법.
제14항에 있어서, 상기 액체 조성물은 50% w/v 초과의 안정화된-ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 방법.
제15항에 있어서, 상기 액체 조성물은 55% w/v 초과의 안정화된-ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 방법.
제16항에 있어서, 상기 액체 조성물은 60% w/v 초과의 안정화된-ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 방법.
제17항에 있어서, 상기 액체 조성물은 65% w/v 초과의 안정화된-ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 액체 조성물은 40% w/w 초과의 안정화된-ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 액체 조성물은 45% w/w 초과의 안정화된-ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 액체 조성물은 50% w/w 초과의 안정화된-ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 액체 조성물은 55% w/w 초과의 안정화된-ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 액체 조성물은 60% w/w 초과의 안정화된-ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 액체 조성물은 65% w/w 초과의 안정화된-ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 방법.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안정화된 ACP 및/또는 ACFP는 포스포펩타이드 안정화되는 방법.
제25항에 있어서, 상기 포스포펩타이드는 카세인 포스포펩타이드인 방법.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치아 표면 또는 표면하는 불소증 병변인 방법.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치아 표면 또는 표면하는 백색 반점 병변인 방법.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치아 표면 또는 표면하는 우식증 병변인 방법.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치아 표면 또는 표면하는 침식증에 의해 야기된 병변인 방법.
20% w/v 초과의 안정화된 비결정성 인산칼슘 (ACP) 및/또는 비결정성 불화인산칼슘 (ACFP)을 포함하는 액체 조성물.
제31항에 있어서, 상기 조성물은 25% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물.
제31항에 있어서, 상기 조성물은 30% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물.
제31항에 있어서, 상기 조성물은 35% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물.
제31항에 있어서, 상기 조성물은 40% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물.
제31항에 있어서, 상기 조성물은 45% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물.
제31항에 있어서, 상기 조성물은 50% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물.
제31항에 있어서, 상기 조성물은 55% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물.
제31항에 있어서, 상기 조성물은 60% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물.
제31항에 있어서, 상기 조성물은 65% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물.
제31항에 있어서, 상기 조성물은 70% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물.
제31항에 있어서, 상기 조성물은 75% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물.
제31항에 있어서, 상기 액체 조성물은 40% w/v 초과의 안정화된-ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물.
제31항에 있어서, 상기 액체 조성물은 45% w/v 초과의 안정화된-ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물.
제31항에 있어서, 상기 액체 조성물은 50% w/v 초과의 안정화된-ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물.
제31항에 있어서, 상기 액체 조성물은 55% w/v 초과의 안정화된-ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물.
제31항에 있어서, 상기 액체 조성물은 60% w/v 초과의 안정화된-ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물.
제31항에 있어서, 상기 액체 조성물은 65% w/v 초과의 안정화된-ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물.
제31항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 플루오라이드를 추가로 포함하는 액체 조성물.
20% w/v 초과의 안정화된 비결정성 인산칼슘 (ACP) 및/또는 비결정성 불화인산칼슘 (ACFP)을 포함하는 액체 조성물로서,
· 본원에 기재된 치아 표면 또는 표면하, 또는 임의의 병변을 광화시키는 단계; 또는
·각각의 치아 우식증, 충치, 치아 침식증, 백색 반점 병변 및 불소증 중 하나 이상을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 액체 조성물.
치아 표면 또는 표면하를 광화시키기 위한 조성물 또는 의약의 제조, 또는 치아 우식증, 충치, 치아 침식증 및 불소증 중 하나 이상의 치료 및/또는 예방에 있어서의 20% w/v 초과의 안정화된 비결정성 인산칼슘 (ACP) 및/또는 비결정성 불화인산칼슘 (ACFP)을 포함하는 액체 조성물의 용도.
치아 우식증, 불소증 및 치아 침식증 중 하나 이상의 치료 또는 예방, 또는 본원에 기재된 치아 표면 또는 표면하 또는 병변의 광화를 위한 키트로서, 20% w/v 초과의 안정화된 비결정성 인산칼슘 (ACP) 및/또는 비결정성 불화인산칼슘 (ACFP)을 포함하는 액체 조성물을 포함하는 키트.
제52항에 있어서, 열 공급원을 추가로 포함하는 키트.
20% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물을 제조하기 위한 방법 또는 공정으로서,
용매 및 안정화된-ACP 및/또는 ACFP를 포함하거나 또는 이로 이루어진 분말을 혼합하는 단계, 및
pH를 9 미만, 바람직하게는 8 또는 7 미만으로 유지시키는 단계를 포함하거나 또는 이로 이루어진 방법 또는 공정.
20% w/v 초과의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 액체 조성물을 제조하기 위한 방법 또는 공정으로서,
용매 및 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함하거나 또는 이로 이루어진 분말을 혼합하는 단계, 및
pH를 9 미만으로 저하시키고, pH를 7, 6, 바람직하게는 5.5 이하로 저하시키는 단계를 포함하거나 또는 이로 이루어진 방법 또는 공정.
제42항 또는 제43항에 있어서, pH는 6 이하로 유지되고, 바람직하게는 pH는 5.5 이하로 유지되는 방법 또는 공정.
안정화된-ACP 및/또는 ACFP를 포함하거나 또는 이로 이루어지는 분말을 제조하기 위해 하기 단계:
약 7.0, 바람직하게는 약 9 이상으로 pH로 유지하여 안정화된-ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 용액을 형성하면서, 포스포펩타이드, 칼슘 이온, 포스페이트 이온, 히드록시드 이온 및 선택적으로 플루오라이드 이온을 포함하는 하나 이상의 용액을 혼화하는 단계, 및
안정화된-ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 용액을 건조하는 단계를 추가로 포함하고,
이에 의해 안정화된-ACP 및/또는 ACFP를 포함하거나 또는 이로 이루어지는 분말을 형성하는 방법 또는 공정.
제57항에 있어서, 건조는 분무 건조 또는 동결 건조인 방법 또는 공정.
제57항 또는 제58항에 있어서, 건조 이전에 안정화된-ACP 및/또는 ACFP를 포함하는 용액을 여과하여 잔류물을 형성하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 상기 잔류물은 이후 건조되어 안정화된-ACP 및/또는 ACFP를 포함하거나 또는 이로 이루어지는 분말을 형성하는 방법 또는 공정.