JP7142943B2 - 歯肉炎の処置 - Google Patents
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Description
本出願は、その全体の全内容が参照によりに援用されるオーストラリア仮特許出願第2017900893号明細書の優先権を主張する。
-個体の口腔部位における病原性口腔細菌の減少;
-個体の口腔部位における片利共生口腔細菌の増加;
-個体の口腔部位における病原性口腔細菌の比率の低下
-口腔のディスバイオシスの抑制;
-歯肉の炎症の軽減のそれが必要な個体に対する実施;
-歯肉炎の処置のそれが必要な個体に対する実施;又は
-慢性歯肉炎の処置のそれが必要な個体に対する実施
のための医薬品の調製における安定化非晶質リン酸カルシウム(ACP)及び/又は安定化非晶質フッ化リン酸カルシウム(ACFP)の使用を提供する。
-個体の口腔部位における病原性口腔細菌の減少;
-個体の口腔部位における片利共生口腔細菌の増加;
-個体の口腔部位における病原性口腔細菌の比率の低下
-口腔のディスバイオシスの抑制;
-歯肉の炎症の軽減のそれが必要な個体に対する実施;
-歯肉炎の処置のそれが必要な個体に対する実施;又は
-慢性歯肉炎の処置のそれが必要な個体に対する実施
において使用するための安定化非晶質リン酸カルシウム(ACP)及び/又は安定化非晶質フッ化リン酸カルシウム(ACFP)を提供する。
(a)本明細書に記載の組成物、又は
(b)本明細書に記載の安定化ACP若しくはACFP複合体
を含むキットにも関する。
(i)少なくとも1種類のホスホペプチドを含む溶液を得るステップと;
(ii)pHを約7.0以下に維持しながら、カルシウムイオン、ホスフェートイオン、及び水酸化物イオンを含む溶液を混合するステップと
を含む方法によって製造することができる。
(i)少なくとも1種類のホスホペプチドを含む溶液を得るステップと;
(ii)pHを約7.0以下に維持しながら、カルシウムイオン、ホスフェートイオン、水酸化物イオン、及びフッ化物イオンを含む溶液を混合するステップと
を含む方法によって製造することができる。
a)約5~7未満のpHで、カルシウムイオンを含む第1の溶液、ホスフェートイオンを含む第2の溶液、及び任意選択によりフッ化物イオンを含む第3の溶液を、ホスホペプチド及び溶媒を含む溶液と混合するステップと;
b)水酸化物イオンを加えることによって、混合中に溶液のpHを約5.0~7.0未満に維持するステップと
を含む方法によって得ることができる、又は得られる。
(i)カルシウム、無機ホスフェート、及びフッ化物(任意選択)を含む溶液を得るステップと;
(ii)PP-ACPを含む溶液と(i)を混合するステップ
とを含む方法によって製造することができる。
(i)PP-ACP及び/又はPP-ACFP複合体を含む粉末を得るステップと;
(ii)有効量のリン酸カルシウムと乾式ブレンドするステップと;
(iii)乾式ブレンドしたPP-ACP及び/又はPP-ACFP及びリン酸カルシウム混合物から口腔ケア配合物を配合するステップと
を含む方法によって製造することができる。
Glu及びAspの場合の2-アミノアジピン酸(Aad);
Glu及びAspの場合の2-アミノピメリン酸(Apm);
Met、Leu、及び別の脂肪族アミノ酸の場合の2-アミノ酪(Abu)酸;
Met、Leu、及び別の脂肪族アミノ酸の場合の2-アミノヘプタン酸(Ahe);
Glyの場合の2-アミノイソ酪酸(Aib);
Val及びLeu及びIleの場合のシクロヘキシルアラニン(Cha);
Arg及びLysの場合のホモアルギニン(Har);
Lys、Arg及びHisの場合の2,3-ジアミノプロピオン酸(Dpr);
Gly、Pro,及びAlaの場合のN-エチルグリシン(EtGly);
Asn、及びGlnの場合のN-エチルアスパリギン(N-ethylasparigine)(EtAsn);
Lysの場合のヒドロキシルリシン(Hyl);
Lysの場合のアロヒドロキシルリシン(AHyl);
Pro、Ser、及びThrの場合の3-(及び4)ヒドロキシプロリン(3Hyp、4Hyp);
Ile、Leu,及びValの場合のアロイソロイシン(Alle);
Alaの場合のρ-アミジノフェニルアラニン;
Gly、Pro、Alaの場合のN-メチルグリシン(MeGly、サルコシン)。
Ileの場合のN-メチルイソロイシン(MeIle);
Met及び別の脂肪族アミノ酸の場合のノルバリン(Nva);
Met及び別の脂肪族アミノ酸の場合のノルロイシン(Nle);
Lys、Arg及びHisの場合のオルニチン(Orn);
Thr、Asn及びGlnの場合のシトルリン(Cit)及びメチオニンスルホキシド(MSO);
Pheの場合のN-メチルフェニルアラニン(MePhe)、トリメチルフェニルアラニン、ハロ(F、Cl、Br及びI)フェニルアラニン、トリフロウリルフェニルアラニン(triflourylphenylalanine)。
[1]Gln59-Met-Glu-Ala-Glu-Ser(P)-Ile-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ile-Val-Pro-Asn-Ser(P)-Val-Glu-Gln-Lys79 αs1(59-79)
[2]Arg1-Glu-Leu-Glu-Glu-Leu-Asn-Val-Pro-Gly-Glu-Ile-Val-Glu-Ser(P)-Leu-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-Ile-Thr-Arg25 β(1-25)
[3]Asn46-Ala-Asn-Glu-Glu-Glu-Tyr-Ser-Ile-Gly-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser(P)-Ala-Glu-Val-Ala-Thr-Glu-Glu-Val-Lys70 αs2(46-70)
[4]Lys1-Asn-Thr-Met-Glu-His-Val-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-Ile-Ile-Ser(P)-Gln-Glu-Thr-Tyr-Lys21 αs2(1-21)。
水
グリセロール
CPP-ACP/SnF2
D-ソルビトール
二酸化ケイ素
カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC-Na)
プロピレングリコール
二酸化チタン
キシリトール
リン酸
グアーガム
サッカリンナトリウム
p-ヒドロキシ安息香酸エチル
酸化マグネシウム
p-ヒドロキシ安息香酸ブチル
p-ヒドロキシ安息香酸プロピル
-安定化非晶質リン酸カルシウム(ACP)及び/又は安定化非晶質フッ化リン酸カルシウム(ACFP)を含む組成物を収容する容器;
-使用説明書を有するラベル又は添付文書
を含むことができる。
臨床研究:歯肉縁上歯垢及び口腔の健康に対するCPP-ACPのプレバイオティクス効果
研究の目的
第1の目的
それぞれ14日にわたる通常の口腔衛生手順とともに、56.4mgのCPP-ACPを含む無糖ガムを噛むこと、18.8mgのCPP-ACPを含む無糖ガムを噛むこと、及びガムを噛まないことの、上顎大臼歯上に形成された歯肉縁上歯垢の微生物組成に対する効果を比較すること。
A.それぞれ14日にわたる通常の口腔衛生手順とともに、56.4mgのCPP-ACPを含む無糖ガムを噛むこと、18.8mgのCPP-ACPを含む無糖ガムを噛むこと、及びガムを噛まないことの、歯肉縁上歯垢の形成に対する効果を比較すること。
B.それぞれ14日にわたる通常の口腔衛生手順とともに、56.4mgのCPP-ACPを含む無糖ガムを噛むこと、18.8mgのCPP-ACPを含む無糖ガムを噛むこと、及びガムを噛まないことの、歯肉炎の発症に対する効果を比較すること。
この研究を開始する前にUniversity of Melbourne Human Research Ethics Committeeから人間倫理的承認を得た。全ての参加者には、この研究を開始する前に書面によるインフォームドコンセントの提出を要求した。
研究デザイン
この評価者盲検無作為化比較臨床試験では、14日にわたって、56.4mgのCPP-ACPを含む無糖ガムを噛むこと、18.8mgのCPP-ACPを含む無糖ガムを噛むこと、及びガムを噛まないことの、歯肉縁上歯垢の形成及び組成の変化、並びに歯肉炎の発症に対する効果を通常の口腔衛生手順の存在下で評価するために、3つの処置、3つの期間の交叉デザインを使用した。参加者は、それぞれの処置期間が14日を含む3つの処置の1つを無作為に割り当てた。3つの処置は以下の通りであった:
A.56.4mgのCPP-ACPを含む無糖ガムを、20分間、1日当たり6回、連続する14日間噛む;
B.18.8mgのCPP-ACPを含む無糖ガムを、20分間、1日当たり6回、連続する14日間噛む;
C.ガムを噛まない。
参加者は、University of MelbourneのMelbourne Dental School及びMelbourne Dental Clinicのスタッフから募集した。全ての研究参加者は、参加前に署名したインフォームドコンセントを提出した。
採用基準:
この研究への参加に適切となるためには、個体は以下の基準の全てに適合した:
1.インフォームドコンセントフォームを理解することができ、読んで署名する意欲及び能力を有すること。
2.年齢範囲:18~55歳。
3.良好な全体的健康。
4.最小で20本の本来の歯。
5.ガムで刺激された全唾液流量≧1.0ml/分及び刺激なしの全唾液流量≧0.2ml/分。
6.全ての研究手順に従う意欲があり、研究期間に対応できること。
無作為化の時点で以下の除外基準のいずれかを示す個体は研究対象としなかった:
1.乳タンパク質又はガム製品中の他の成分に対するアレルギー。
2.歯列矯正装置又は可撤性義歯。
3.ベニア、又は補綴歯冠を有する2本以上の切歯。
4.肉眼的口腔病変(歯周病(CPITN≧3)及び口腔軟組織若しくは硬組織の腫瘍を含む)。
5.随伴口腔症状を発現する慢性疾患(たとえば、糖尿病[管理水準は無関係]、ヒト免疫不全症ウイルス感染又は後天性免疫不全症候群、歯肉増殖症に関連する薬物の使用)。
6.未修復の象牙質齲蝕。
7.研究開始前の月の抗生物質又は抗炎症薬物を用いた治療。
8.試験薬物と相互作用しうる薬物を用いた併用薬物療法。
9.侵襲性歯科処置前に抗生物質被覆を必要とする症状歴。
10.妊娠/授乳期。
試験製品の説明
各参加者を以下の3つの処置の1つに無作為に割り当てた:
A.56.4mgのCPP-ACPを含む無糖チューインガムを20分間、1日当たり6回、連続する14日間;
B.18.8mgのCPP-ACPを含む無糖チューインガムを20分間、1日6回、連続する1日間;
C.ガムを噛まない。
各区間の開始時に、参加者には、その期間で割り当てられた処置を含むパッケージ、フッ化物練り歯磨きのチューブ、及び歯ブラシを支給した。各処置期間の終了時に、14日の評価に参加した場合、参加者はすべての未使用のガム及び全ての使用したガムの包み紙を返却した。分配され返却されたガムの量を記録した。
ガム試験製品を割り当てる場合、参加者は、20分間、1日当たり6回、連続する14日間に、朝食後、モーニングティー後、昼食後、アフターヌーンティー後、夕食後、及び就寝前の時点で、割り当てられたガムを噛んだ。
6つすべての処置の組合せ(ABC、ACB、BAC、BCA、CAB、CBA)が同等の可能性となるように、ブロック無作為化計画を作成した。
3つの処置期間のそれぞれは、連続する14日間であった。処置期間は14日のウォッシュアウト期間によって分離された。
参加者には、供給されたフッ化物練り歯磨き及び歯ブラシを用いて1日に2回歯を磨き続けるように指示した。参加者には、それぞれ14日の処置期間の間、洗口(水を使用するものを除く);デンタルフロスの使用;他の口腔衛生用具の使用;抗菌性のミント菓子、ロゼンジ、フィルム、及び他の研究されないチューインガムの消費を控えるように指示した。
有効性評価項目
臨床検査
処置期間の開始時及び終了時に、参加者の歯肉炎及び歯垢の検査を行い、上顎大臼歯の頬面から歯肉縁上歯垢を収集した。検査及び歯肉縁上歯垢の収集の終了後、参加者に対して、全ての歯の歯肉縁上スケーリング、清掃、及び予防を行った。区間3の最後の検査の終了後、各参加者に対して、専門家によるフッ化物処置を行った。
Turesky modification of the Quigley-Hein Index(Turesky et al 1970 J Periodontol 41(1):41-43)を用いて歯肉縁上歯垢を評価した。この指数は、歯垢で覆われた歯の領域の信頼できる推定量として認識されており、歯垢防止剤の評価に頻繁に使用されている。プラークインデックスは、それぞれの歯のスコアを足し合わせ、検査した表面の数で割ることによって求めた。第三大臼歯を除いた全ての歯の未修復の唇面、頬面、及び舌面に関連する歯垢スコアを評価した。各面に0~5のスコアを割り当てた。
滅菌したスケーリング器具を用いて、参加者の上顎大臼歯(17、16、26、及び27番の歯)の頬面から全ての歯肉縁上歯垢を収集した。それぞれの歯から得た歯垢試料は、別個の滅菌管中に入れて、参加者1人当たり4つの試料を得た。
・参加者番号
・処置コード(A、B、又はC)
・歯(17、16、26又は27)
・処置期間(区間1、区間2、又は区間3)
・時間(0又は14日)。
Precellysホモジナイザーによる細胞の機械的破壊と、PowerLyzer PowerSoil DNA Isolation Kit(MoBio)によるゲノムDNAの化学的抽出及び精製との組合せを用いて、歯垢からゲノムDNAを抽出した。Qubit dsDNA High Sensitivity Assayキット(ThermoFisher)を用いて抽出したDNAの定量を行い、次に5ngのDNAをPCR反応のテンプレートとして使用して、16SリボゾームRNA遺伝子のV4可変領域を増幅し、各試料のPCR産物に個別にバーコードを付けた。次に、Ion Torrent Personal Genome装置及びTorrent SuiteTM Software(ThermoFisher)を用いて、バーコードを付けたDNAの配列を決定した。
試料サイズの決定
以下の表1は、1.5%、2.0%、2.5%、及び3.0%のS.サングイニス(S.sanguinis)の存在度の平均の差、3.5%~5.5%の範囲の標準偏差、並びに80%の検定力の各群の推定試料サイズを示している。これは両側t検定及びα=0.05を想定している。試料サイズの計算に使用した平均及び標準偏差の範囲は、以前の予備的研究に基づいた。
無作為化及び盲検化
それぞれに1つのコードを有するラベルを付けたことを除けば同一の包装で2つのチューインガムを供給した。それぞれのチューインガムは同様の外観であった。全ての統計分析が終了するまで、コードは公開しなかった。
一次分析の組は、重大なプロトコル違反をすることなく試験を終了した全ての参加者であった。
各試料で得られたそれぞれの16S rDNA配列を、存在する微生物系統の分類(種レベルの分類群として分類される)と、各分類群の存在度の測定との両方に使用した。経時による細菌集団の相違を、各個体の相対分類群存在度の変化の測定によって求めた。
全ての被験者がこの研究を終了し、プロトコルを遵守したと思われた。有害事象の報告はなかった。CPP-ACPを用いた処置では、参加者のプラークインデックスに有意な変化は生じなかった(図1)。CPP-ACPはプラークインデックスに影響を与えなかったが、細菌組成には有意な影響があり、片利共生生物/有益共生生物の比率を増加させる実質的なプレバイオティクス効果が示された。
SnF2は多菌性モデル中のCPP-ACPプレバイオシスを促進する
多種口腔バイオフィルムの培養
歯肉縁上歯垢をモデル化するために、6つの代表的な口腔細菌種のストレプトコッカス・サングイニス(Streptococcus sanguinis)(NCTC 7863)、ストレプトコッカス・ミュータンス(Streptococcus mutans)Ingbritt、アクチノミセス・ネスルンディ(Actinomyces naeslundii)(NCTC 10301)、ベイロネラ・パルブーラ(Veillonella parvula)(ATCC 17745)、ラクトバチルス・カゼイ(Lactobacillus casei)(NCDO 161)、及びフソバクテリウム・ヌクレアタム(Fusobacterium nucleatum)(ATCC 10953)(表5)をヒトエナメル質下層上の多菌性バイオフィルムとして、一定深さフィルムファーメンター(CDFF;Cardiff University,UK)中で培養した。このCDFFは、N2中5%のCO2の1L/hにおける一定流によって維持された嫌気性条件下の37℃インキュベーター中に収容した。このCDFFは、3rpmの一定速度で回転する円形プラットフォーム上に15の取り外し可能なポリテトラフルオロエチレン(PTFE)パンを含んだ。人工唾液媒体(ASM、2.5g/LのムチンII型(ブタ胃、Sigma)、2.0g/Lの細菌ペプトン(Oxoid)、2.0g/Lのトリプトン(Oxoid)、1.0g/Lの酵母抽出物(Oxoid)、0.35g/LのNaCl、0.2g/LのKCl、0.2mg/LのビタミンK、1mg/Lのヘミン、及び0.1g/Lのシステイン塩酸塩)を30mL/hの一定流量で用いて各PTFEパン中の3つのエナメル質ブロック(以下参照)上でバイオフィルムを増殖させた。接種前に、CDFFのパンの表面を10mL/hの流量のASMで24時間コンディショニングした(McBain et al(2003)J Appl Microbiol.94(4):655-66)。食事の糖類の摂取に伴う口腔内のインビボ細菌増殖条件を模倣し、高齲蝕原性攻撃を提供するために、ASM中1%(w/v)のスクロース溶液をCDFF中に、4時間間隔で1日4回、30mL/hの流量で10分間圧送した。
抜歯された360本のヒト第三大臼歯をUniversity of Melbourneの倫理承認下(HREC #1237616)で入手し、4.1kGyのガンマ線を照射することによって滅菌した。水冷ダイヤモンドブレードソー(Minitom、Struers)を用いて歯から約6×3×3mmの寸法のエナメル質ブロックを切り出し、1200、2400、4000グリッドのラップ仕上げ紙(Struers)と、3及び1μmのダイヤモンド研磨ペースト(Struers)とを有するRotoPol/RotoForceラップ装置を用いて研磨した。これらのブロックを特別注文のCDFFパンに100μmの深さで配置し、黄色の粘稠ワックス(Kemdent)を用いて所定位置に封入し、4.1kGyのガンマ線を照射することによって滅菌した。
100μLのASMで軽く洗浄することによってプランクトン様の緩く付着した細菌細胞を、最初にエナメル質ブロックから除去した。各ブロック上のバイオフィルムの細胞を回収するために、1mLのASMとともに滅菌スクレーパーを用いて表面を掻き取った。バイオフィルムの細菌細胞を遠心分離(10,000g、10分)によって沈降させ、上澄みを注意深くデカンテーションし、得られた細胞ペレットは、DNA抽出に必要となるまで-80℃で保管した。次にエナメル質ブロックは、固定及びマイクロラジオグラフィのために使用した。
各時点で、PowerLyzer(登録商標)PowerSoil(登録商標)DNA Isolation Kit(MoBio Laboratories)を使用し、製造元の“Vacuum Protocol”に従ってPrecellys(登録商標)ビーズホモジナイザー(Bertin Technologies)を用いて、8~9のエナメル質ブロックから別々にDNAを抽出した。Qubit(商標)dsDNA HSアッセイキット(Life Technologies)を用いて試料を定量した後、-80℃で保管した。
多菌性バイオフィルムが付着したエナメル質下層をPBS中に浸漬して、培地及び付着していない細菌細胞を洗い流し、次に室温で4%のパラホルムアルデヒド中に浸漬して30分間固定した。次にこれらをPBS中に浸漬して、パラホルムアルデヒドを除去した。インサイチューハイブリダイゼーションの準備において、0.02%の過硫酸アンモニウム及び0.8%のN,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン(TEMED)を有する20%のアクリルアミド中にバイオフィルムを埋め込み、続いて4℃のPBS中で保管した。
前述(前出のZainal-Abidin et al 2012;Zhu et al(2013)PLoS One.8(8):e71727)のように走査型電子顕微鏡分析のためのバイオフィルム試料を作製した。
実質的に前述[Shen et al 2011]のように横方向のマイクロラジオグラフィを行った。病変及びその隣の無傷のエナメル質のラジオグラフィ画像をそれぞれ6回スキャンし、平均して、脱灰された濃度測定プロファイル及び対照の無傷のエナメル質濃度測定プロファイルを求め、体積%ミネラル(体積%分)含有量プロファイルを計算した。ミネラル含有量が無傷のエナメル質の値の95%に到達する点までの距離として病変深さ(μm)を求めた。無傷のエナメル質の濃度測定プロファイルと、脱灰したエナメル質の濃度測定プロファイルとの間の領域の台形積分として体積%分・μmの単位でΔZdで表される積分ミネラル損失(IML)を計算した。
実質的に前述[Dashper et al 2005]のようにして誘導結合質量分析によって、多菌性バイオフィルム試料のカルシウム、リン、及びスズの含有量を測定した。
細菌種及び病変のパラメーターの比較。Q-Qプロットを用いての残差の正規性を調べ、Levene検定を用いて分散の正規性及び等質性のShapiro-Wilk検定を行った。細菌種組成物の残差は、Minitab version 17ソフトウェア(Minitab Inc.State College PA,USA)を用いたBox-Cox変換の後でさえも正規分布に近づかないので、種の比率の差は、3つ以上の独立する試料に対するKruskal-Wallis検定を用いて分析した。Bonferroni補正を用いた事後Wilcoxon順位和検定を用いて、処置間の差を測定した(Sokal and Rohlf(1969).Biometry San Francisco:W.H.Freeman and Co.)。病変パラメーターの差の場合、第6日におけるLDを、事後Tukey検定を用いて測定した対差(pairwise difference)を用いる一方向ANOVAを用いてBox-Cox変換データに対して測定した。第6日におけるΔZd値、及び第12日及び第19日におけるLD及びΔZdの値の両方の差を、Kruskal-Wallis検定及び事後Wilcoxon順位和検定を使用しBonferroni補正を使用して測定した。全ての統計的検定は、SPPS version 22ソフトウェア(IBM SPSS Inc.、IL、USA)を用いて行った。全ての場合で、αは0.05に設定した。
多菌性バイオフィルムモデルの開発
16s rRNA遺伝子分析(表5)によって求められるように、多数の6つ全ての細菌種が、多菌接種材料中に存在した。頻繁にスクロースに曝露される人工唾液媒体(ASM)の存在下で増殖させた場合に、接種後に、一定深さフィルムファーメンター(CDFF)の無傷のヒトエナメル質下層上に多菌性バイオフィルムが迅速に形成された。それぞれの時点において対照の4つ全ての生物学的反復試験の多菌性バイオフィルム中で6つ全ての細菌種を検出できたが、F.ヌクレアタム(F.nucleatum)は、存在する全細菌の0.01%を超えなかった。A.ネスルンディ(A.naeslundii)は、第6日の全細菌の2%未満から第19日の全細菌の18%超まで経時により増加した(図3)。実験の過程でL.カゼイ(L.casei)の比率は大幅に増加し、第19日までには全細菌集団の平均で16%になった。S.サングイニス(S.sanguinis)の比率は、第6日の全バイオフィルム細菌の36%から第19日までの11%未満に低下した。S.ミュータンス(S.mutans)の比率の経時による明確な傾向は見られず、この種は比較的安定なままであったと思われる。S.ミュータンス(S.mutans)は、バイオフィルム中の最も豊富な種であり、全細菌集団の48~64%の間を占めた(図3)。
多菌性バイオフィルムをSnF2で1日2回処理すると、第19日における対照に対して、A.ネスルンディ(A.naeslundii)の存在度が有意に減少し、S.サングイニス(S.sanguinis)の存在度が増加した(図5、表7)。多菌性バイオフィルムをCPP-ACPで1日2回処理すると、特に接種後の第19日までに多菌性バイオフィルムの組成のより有意な変化が生じた。S.ミュータンス(S.mutans)及びV.パルブーラ(V.parvula)の比率は依然として比較的一定であったが、L.カゼイ(L.casei)は大幅に低下し、S.サングイニス(S.sanguinis)及びF.ヌクレアタム(F.nucleatum)の両方は対照と比較して有意に増加した(図5)。相対存在度の最大変化は、L.カゼイ(L.casei)の一貫した>95%の低下であり、一方F.ヌクレアタム(F.nucleatum)は、第19日において355%の最大平均増加を示した(図5B、表7)。CPP-ACPとSnF2との組合せによって、多菌性バイオフィルムの細菌組成に対してより顕著な効果が得られた(図5及び表7)。酸産生性及び耐酸性種のS.ミュータンス(S.mutans)、A.ネスルンディ(A.naeslundii)、及びL.カゼイ(L.casei)、並びにV.パルブーラ(V.parvula)は顕著に減少した。酸感受性種のF.ヌクレアタム(F.nucleatum)は全細菌の34%まで顕著に増加して、多菌性バイオフィルム中の2番目に多い種となり、S.サングイニス(S.sanguinis)も50%だけ存在度が増加した。6つ全ての細菌種は、処理後のバイオフィルム中に常に検出可能であった。4つの細菌種に特異的な染色を用いた、CPP-ACP/SnF2で処理した多菌性バイオフィルムの共焦点レーザースキャニング顕微鏡法によって、集団の主要構成要素としてのF.ヌクレアタム(F.nucleatum)の出現が確認された(図5)。
SnF2による多菌性バイオフィルムの処理によって、第6日から第19日の間で脱灰速度が112.1体積%分・μm/日への50.2%の有意な低下を示した(表6)。この低下は、同じ期間にわたる脱灰速度の50.2%の低下(112.1体積%分・μm/日)が得られたCPP-ACP処置と統計的な差はなかった。しかし、SnF2/CPP-ACPの組合せの処理の場合の、64.1体積%分・μm/日への脱灰速度の低下は有意に大きかった(72%)(表6)。バイオフィルムのICP-MS分析では、CPP-ACPをSnF2と併用した場合、カルシウムに関して4倍の増加、リンに関して3倍の増加を示した。興味深いことに、SnF2処理では、カルシウム及びリンの両方が対照に対して2倍に増加した。第一スズ濃度は、SnF2薬剤及びCPP-ACP-SnF2の処理の両方の間で、1.0nmol/mgバイオフィルム湿潤重量がピークであった。しかしこの濃度は、CPP-ACP-SnF2処理を用いるとより早く到達した。
CDFF中で1日当たり4回のスクロースパルスを用いて形成された6つの種の細菌性バイオフィルム集団は、より酸産生性及び耐酸性の種、したがって齲蝕原生の種S.ミュータンス(S.mutans)、A.ネスルンディ(A.naeslundii)及びL.カゼイ(L.casei)が優位となり、これらを合わせたものは第19日において多菌性バイオフィルムの85%を構成した。この比率は第6日における55%から増加した。対照バイオフィルム中のA.ネスルンディ(A.naeslundii)及びL.カゼイ(L.casei)の比率のみを調べると、第6日~第19日で全細菌細胞の2.5%から34%まで増加した(図3)。これは高い酸性及び齲蝕原生の環境を示しており、このことは、低レベルの好中性種F.ヌクレアタム(F.nucleatum)及びこのモデルの迅速で一定で再現性のある脱灰速度(図4)と一致している。
Claims (24)
- 口腔のディスバイオシスの抑制;
歯肉の炎症の軽減のそれが必要な個体に対する実施;
歯肉炎の処置のそれが必要な個体に対する実施;又は
慢性歯肉炎の処置のそれが必要な個体に対する実施、
のための医薬品の調製におけるカゼインホスホペプチド-安定化非晶質リン酸カルシウム(CPP-ACP)及び/又はカゼインホスホペプチド-安定化非晶質フッ化リン酸カルシウム(CPP-ACFP)複合体の使用。 - 前記個体が軽度、中等度又は重度の歯肉の炎症を有する、請求項1に記載の使用。
- 前記個体が1、2、3又は4の改良歯肉炎指数スコアを有する、請求項1又は2に記載の使用。
- 前記個体が検出可能な歯の表面又は表面下の病変を有さない、請求項1~3のいずれか一項に記載の使用。
- 前記個体が、デブリードマン、スケーリング、ルートプラニング(root planning)、及び歯肉縁下若しくは歯肉縁上の細菌を除去するためのあらゆる他の処置から選択される歯科処置を受けている、請求項1~4のいずれか一項に記載の使用。
- 前記CPP-ACP又はCPP-ACFP複合体が、前記個体に5~60分間、10~45分間、10~30分間、又は20分間投与される、請求項1~5のいずれか一項に記載の使用。
- 前記CPP-ACP又はCPP-ACFP複合体が、1日当たり又は24時間当たり4、5又は6回投与される、請求項1~6のいずれか一項に記載の使用。
- 前記CPP-ACP又はCPP-ACFP複合体が1~2週間の期間投与される、請求項1~7のいずれか一項に記載の使用。
- 前記CPP-ACP又はCPP-ACFP複合体が、練り歯磨き、歯磨き粉、及び液体歯磨き剤、マウスウォッシュ、マウスリンス、マウススプレー、バーニッシュ、歯科用セメント、トローチ、チューインガム、歯科用軟膏、歯肉マッサージクリーム、うがい用錠剤、乳製品、並びにその他の食品のいずれか1つの中に配合される、請求項1~8のいずれか一項に記載の使用。
- 前記CPP-ACP又はCPP-ACFP複合体がチューインガムの中に配合される、請求項9に記載の使用。
- 前記チューインガムが、少なくとも約15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、又は60mgのCPP-ACP又はCPP-ACFP複合体を含む、請求項10に記載の使用。
- 前記チューインガムが、約18.8又は56.4mgのCPP-ACP又はCPP-ACFP複合体を含む、請求項11に記載の使用。
- 口腔のディスバイオシスの抑制;
歯肉の炎症の軽減のそれが必要な個体に対する実施;
歯肉炎の処置のそれが必要な個体に対する実施;又は
慢性歯肉炎の処置のそれが必要な個体に対する実施、
に用いられる、カゼインホスホペプチド-安定化非晶質リン酸カルシウム(CPP-ACP)及び/又はカゼインホスホペプチド-安定化非晶質フッ化リン酸カルシウム(CPP-ACFP)複合体を含む、組成物。 - 前記個体が軽度、中等度又は重度の歯肉の炎症を有する、請求項13に記載の組成物。
- 前記個体が1、2、3又は4の改良歯肉炎指数スコアを有する、請求項13又は14に記載の組成物。
- 前記個体が検出可能な歯の表面又は表面下の病変を有さない、請求項13~15のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記個体が、デブリードマン、スケーリング、ルートプラニング(root planning)、及び歯肉縁下若しくは歯肉縁上の細菌を除去するためのあらゆる他の処置から選択される歯科処置を受けている、請求項13~16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記CPP-ACP又はCPP-ACFP複合体が、前記個体に5~60分間、10~45分間、10~30分間、又は20分間投与される、請求項13~17のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記CPP-ACP又はCPP-ACFP複合体が、1日当たり又は24時間当たり4、5又は6回投与される、請求項13~18のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記CPP-ACP又はCPP-ACFP複合体が1~2週間の期間投与される、請求項13~19のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記CPP-ACP又はCPP-ACFP複合体が、練り歯磨き、歯磨き粉、及び液体歯磨き剤、マウスウォッシュ、マウスリンス、マウススプレー、バーニッシュ、歯科用セメント、トローチ、チューインガム、歯科用軟膏、歯肉マッサージクリーム、うがい用錠剤、乳製品、並びにその他の食品のいずれか1つの中に配合される、請求項13~20のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記CPP-ACP又はCPP-ACFP複合体がチューインガムの中に配合される、請求項21に記載の組成物。
- 前記チューインガムが、少なくとも約15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、又は60mgのCPP-ACP又はCPP-ACFP複合体を含む、請求項22に記載の組成物。
- 前記チューインガムが、約18.8又は56.4mgのCPP-ACP又はCPP-ACFP複合体を含む、請求項23に記載の組成物。
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