BRPI0707692B1

BRPI0707692B1 - uso de fosfato de cálcio amorfo estabilizado por fosfopeptídeo em combinação com íons fluoreto livres ou de fosfato de fluoreto de cálcio amorfo estabilizado por fosfopeptídeo em combinação com íons fluoreto livres na fabricação de composições dentais

Info

Publication number: BRPI0707692B1
Application number: BRPI0707692-4A
Authority: BR
Inventors: Eric Charles Reynolds
Original assignee: The University Of Melbourne
Priority date: 2006-02-09
Filing date: 2007-02-09
Publication date: 2021-03-09
Also published as: JP2013047271A; AU2007214265A1; US20090022672A1; CA2637748C; ES2698824T3; CN101378720A; EP2705826A1; DK1986587T3; PL1986587T3; CN101378720B; RU2008136201A; US20240000671A1; WO2007090242A1; EP2705826B1; AR059440A1; EP1986587A1; BRPI0707692A2; EP1986587A4; JP2015143275A; CA2637748A1

Abstract

“USO DE FOSFATO DE CÁLCIO AMORFO ESTABILIZADO POR FOSFOPEPTÍDEO EM COMBINAÇÃO COM ÍONS FLUORETO LIVRES OU DE FOSFATO DE FLUORETO DE CÁLCIO AMORFO ESTABILIZADO POR FOSFOPEPTÍDEO EM COMBINAÇÃO COM ÍONS FLUORETO LIVRES NA FABRICAÇÃO DE COMPOSIÇÕES DENTAIS”A presente invenção diz respeito ao uso de fosfato de cálcio amorfo estabilizado por fosfopeptídeo (ACP) ou fosfato de fluoreto de cálcio amorfo estabilizado por fosfopeptídeo (ACFP) e de íons fluoreto livres, para a fabricação de um colutório, enxague bucal, composição de gel dental ou outra composição oral de natureza substancialmente líquida, incluindo para uso na mineralização dental de uma superfície ou subsuperfície dental, em que o colutório, enxague bucal, composição de gel dental ou outra composição oral de natureza substancialmente líquida é livre de um agente quelante de cálcio e um tampão de fosfato.

Description

Campo da Invenção

[001]A presente invenção diz respeito a uma composição para mineralizar uma superfície dental, em particular o esmalte do dente. Métodos de mineralizar lesões hipomineralizadas (incluindo lesões da subsuperfície) no esmalte do dente causadas por cárie dental, corrosão dental, erosão e fluorose também são fornecidos.

Fundamentos

[002]Cárie dental é iniciada pela desmineralização do tecido duro dos dentes usualmente por ácidos orgânicos produzidos da fermentação de açúcar dietético por bactérias odontopatogênicas da placa dental. Cárie dental ainda é um problema de saúde pública principal. Além disso, superfícies do dente restauradas podem estar suscetíveis ainda à cárie dental em torno das margens da restauração. Ainda que a prevalência de cárie dental tenha diminuído através do uso de fluoreto, na maioria dos países desenvolvidos, a doença permanece um problema de saúde pública principal. Erosão ou corrosão dental é a perda de mineral do dente por ácidos dietéticos ou regurgitados. A hipersensibilidade dental é devido a túbulos dentinários expostos através da perda do cemento e camada protetora mineralizada. Cálculo dental é o acréscimo não desejado de minerais de fosfato de cálcio na superfície do dente. Todas estas condições, cárie dental, corrosão dental, hipersensibilidade dental e cálculo dental são portanto desequilíbrios no nível de fosfatos de cálcio.

[003]Dentifrícios e soluções para enxague bucal contendo fluoreto foram demonstradas para reduzir significantemente a experiência de cárie em experiências clínicas randomizadas e controladas (Biesbrock et al., 1998; Biesbrock et al., 2001; Curnow et al., 2002; Davies et al., 2002; Biesbrock et al., 2003). A eficácia destes produtos de cuidado oral em reduzir a atividade da cárie foi atribuída a sua capacidade de incorporar íons fluoreto na placa conforme vários pesquisadores sugeriram um relacionamento inverso entre os níveis de fluoreto na placa e a incidência de cárie (Duckworth et al., 1992, Duckworth e Stewart, 1994, Hartshorne et al., 1994; Skold-Larsson et al., 2000; Lynch et al., 2004).

[004]Íons fluoreto na placa imediatamente promovem a formação de fluoridroxiapatita na presença de íons cálcio e fosfato produzida durante a desmineralização do esmalte do dente por ácidos orgânicos da placa bacteriana (ten Cate, 1999). Acredita-se que este seja agora o principal mecanismo de ação dos íons fluoreto em prevenir a desmineralização do esmalte (ten Cate, 1999; Lynch et al., 2004). Entretanto, íons fluoreto também podem promover a remineralização do esmalte previamente desmineralizado se saliva suficiente ou íons cálcio e fosfato na placa estiverem disponíveis quando o fluoreto for aplicado. Para cada dois íons fluoreto, dez íons cálcio e seis íons fosfato são necessários para formar uma célula única de fluorapatita. Consequentemente na aplicação tópica de íons fluoreto, a disponibilidade de íons cálcio e fosfato pode estar em taxa reduzida para a remineralização do esmalte líquida ocorrer. Isto é altamente exacerbado sob condições xerostômicas (boca seca). Além disso, como tratamentos de fluoreto podem levar à fluorose, particularmente em crianças, seria vantajoso produzir composições de tratamento dental tendo a mais alta eficácia para a quantidade de fluoreto presente, para reduzir a quantidade global de fluoreto necessário para obter o efeito da mineralização.

[005]WO 98/40406 no nome da Universidade de Melbourne (os conteúdos dos quais são aqui incorporados completamente por referência) descreve complexos de fosfopeptídeo de caseína-fosfato de cálcio amorfo (CPP-ACP) e complexos de CPP-fosfato de fluoreto de cálcio amorfo estabilizado (CPP-ACFP) que foram produzidos em pH alcalino. CPP-ACP (disponível comercialmente como Recaldent®) foi mostrado para remineralizar lesões da subsuperfície do esmalte in vitro e in situ (Reynolds, 1998; Shen et al., 2001; Reynolds et al., 2003).

[006]Os CPP que são ativos na formação de complexos funcionam assim ou eles não são parte de uma proteína caseína de tamanho natural. Exemplos de (CPP) ativos que podem ser isolados depois da digestão tríptica de caseína de tamanho natural foram especificados na Patente US No 5.015.628 e incluem peptídeos da αs1-caseina Bos X-5P (f59-79) [1], β-caseina Bos X-4P (f1-25) [2], αs2- caseína Bos X-4P (f46-70) [3] e as2-caseína Bos X-4P (f1-21) [4] como segue: [1]Gln59-Met-Glu-Ala-Glu-Ser(P)-Ile-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ile-Val- Pro-Asn-Ser(P)-Val-Glu-Gln-Lys79 αs1(59-79) [2]Arg1-Glu-Leu-Glu-Glu-Leu-Asn-Val-Pro-Gly-Glu-Ile-Val-Glu-Ser(P)-Leu- Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-Ile-Thr-Arg25 β(1-25) [3]Asn46-Ala-Asn-Glu-Glu-Glu-Tyr-Ser-Ile-Gly-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu- Ser(P)-Ala-Glu-Val-Ala-Thr-Glu-Glu-Val-Lys αs2(46-70) [4]Lys1-Asn-Thr-Met-Glu-His-Val-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-Ile-Ile- Ser(P)-Gln-Glu-Thr-Tyr-Lys21 αs2(1-21)

[007]O pedido de patente internacional números WO 03/059303 e WO 03/059304 no nome da Procter & Gamble Company identifica dificuldades na manutenção de níveis de íons fluoreto mensuráveis em composições orais contendo complexos de CPP-ACP e fluoreto e propõe incluir componentes adicionais para manter níveis de fluoreto mensuráveis.

[008]Seria útil aumentar a atividade de remineralização de complexos de CPP-ACP ou composições de fluoreto para melhor tratar condições tais como cárie dental.

[009]Consequentemente é um objetivo da presente invenção superar, ou pelo menos aliviar, uma ou mais das dificuldades e/ou deficiências relacionadas à técnica anterior.

Sumário da invenção

[0010]Em um aspecto, a presente invenção fornece uma composição para mineralização dental incluindo fosfato de cálcio amorfo estabilizado (ACP) e uma fonte de íons fluoreto. O ACP também pode conter alguns íons fluoreto, e estes íons fluoreto podem ser parte de um complexo de fosfato de fluoreto de cálcio amorfo estabilizado (ACFP).

[0011]A composição pode incluir qualquer composição oral adequada, tal como uma composição para manter saúde oral/dental usada pelo paciente e/ou uma composição de tratamento para o uso pelo dentista. Tais composições podem incluir pastas de dentes, géis para o dente, pós para o dente, cremes dentais, dentifrícios líquidos, colutórios, pastilhas, gomas de mascar, cremes de massagem gengival, comprimidos para gargarejo e restauradores dentais.

[0012]Em um outro aspecto da presente invenção é fornecido um método de mineralizar uma superfície ou subsuperfície dental incluindo fornecer uma composição incluindo ACP estabilizado e uma fonte de íons fluoreto. Em uma forma de realização preferida a superfície dental é esmalte.

[0013]Em um outro aspecto da presente invenção é fornecido um método para tratar e/ou prevenir cárie dental incluindo contatar uma lesão por cárie no esmalte do dente com uma composição incluindo ACP estabilizado e uma fonte de íons fluoreto.

[0014]Foi descoberto presentemente que a eficácia da remineralização dental de uma composição oral incluindo uma fonte de íons fluoreto pode ser substancialmente realçada pela adição de ACP estabilizado à composição. Além disso, a absorção de íons fluoreto no esmalte dental a partir de uma composição oral contendo uma fonte de íons fluoreto pode ser realçada pela inclusão de ACP estabilizado na composição.

[0015]Consequentemente, em um outro aspecto da presente invenção é fornecido um método de aumentar a eficácia da remineralização de uma composição oral tendo uma fonte de íons fluoreto, incluindo a incorporação de ACP estabilizado na composição oral.

[0016]Em um outro aspecto da presente invenção é fornecido um método de aumentar a absorção de íons fluoreto em uma superfície ou subsuperfície dental depois do tratamento com uma composição oral tendo uma fonte de íons fluoreto, incluindo a incorporação de ACP estabilizado na composição oral.

[0017]Preferivelmente, a superfície ou subsuperfície dental é esmalte do dente.

[0018]Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método para aumentar a absorção de íons fluoreto na placa dental depois do tratamento com uma composição oral tendo uma fonte de íons fluoreto, incluindo a incorporação de ACP estabilizado na composição oral.

[0019]Tipicamente nestes métodos da invenção, os íons fluoreto são fornecidos separadamente mas substancial e simultaneamente com o ACP.

[0020]O ACP é preferivelmente uma forma solúvel e básica de ACP.

[0021]Os íons fluoreto preferivelmente estão presentes na composição em uma quantidade maior do que 1 ppm. Mais preferivelmente, a quantidade é mais do que 3 ppm. Em uma outra forma de realização, é preferivelmente mais do que 10 ppm. Em formas de realização típicas descritas abaixo, a quantidade pode ser várias centenas ou milhares de ppm. O teor do fluoreto tipicamente é medido como ppm em composições orais da maneira comumente usada na técnica. Onde o fluoreto é fornecido a partir de uma fonte com o ACP estabilizado, as ppm referem-se à concentração do fluoreto nesta fonte, tipicamente uma solução ou suspensão de fluoreto biodisponível.

[0022]Os íons fluoreto podem ser de qualquer fonte adequada. Uma fonte de íons fluoreto pode incluir íons fluoreto livres ou sais de fluoreto. Exemplos de fontes de íons fluoreto incluem, mas não são limitadas ao seguinte: fluoreto de sódio, monofluorofosfato de sódio, fluoreto estanoso, silicofluoreto de sódio e fluoreto de amina. Estes podem ser fornecidos em solução (tipicamente uma solução aquosa), ou uma suspensão.

[0023]Preferivelmente o ACP é estabilizado por fosfopeptídeo (PP). Preferivelmente, o fosfopeptídeo (como definido abaixo) é um fosfopeptídeo de caseína. Em uma forma de realização preferida o ACP está na forma de um complexo de ACP estabilizado por fosfopeptídeo de caseína.

[0024]Em um outro aspecto da presente invenção é fornecido um método para mineralizar uma superfície ou subsuperfície do dente compreendendo aplicar um complexo de ACP e uma fonte de íons fluoreto a uma superfície ou subsuperfície do dente. Preferivelmente a superfície ou subsuperfície do dente é esmalte do dente. Em uma forma de realização preferida, a superfície do dente é esmalte do dente contendo uma lesão selecionada do grupo que consiste de uma ou mais de uma lesão por cárie; uma lesão causada por erosão do dente, uma lesão de mancha branca, ou uma lesão fluorótica.

[0025]Em uma forma de realização, a superfície dental está em necessidade de tal tratamento. A invenção também inclui um método de tratar um paciente sofrendo cárie dental, hipersensibilidade dentinária, fluorose ou cálculo dental.

[0026]Surpreendentemente foi descoberto que a inclusão de ACP estabilizado em uma composição oral incluindo uma fonte de íons fluoreto, aumenta o nível para que a remineralização ocorra por todo o corpo da lesão do esmalte, cobrindo a superfície e subsuperfície da lesão, quando comparada com a composição oral sem o ACP estabilizado.

[0027]Consequentemente, em um outro aspecto da presente invenção é fornecido um método para remineralizar uma lesão do esmalte na subsuperfície incluindo contatar uma lesão do esmalte na subsuperfície com uma composição incluindo ACP estabilizado e uma fonte de íons fluoreto.

[0028]Em um outro aspecto é fornecido o uso de ACP estabilizado e uma fonte de íons fluoreto na fabricação de um medicamento para a mineralização de uma superfície ou subsuperfície do dente.

[0029]Em um outro aspecto da presente invenção é fornecido o uso de ACP estabilizado e uma fonte de íons fluoreto na fabricação de uma composição para aumentar a eficácia da remineralização de uma composição oral tendo uma fonte de íons fluoreto.

[0030]Em um outro aspecto da presente invenção é fornecido o uso de ACP estabilizado e uma fonte de íons fluoreto na fabricação de uma composição oral para aumentar a absorção de íons fluoreto em uma superfície ou subsuperfície dental depois do tratamento com uma composição oral tendo uma fonte de íons fluoreto.

[0031]Em um outro aspecto da presente invenção é fornecido o uso de ACP estabilizado e uma fonte de íons fluoreto na fabricação de uma composição oral para aumentar a absorção de íons fluoreto em uma placa dental depois do tratamento com uma composição oral tendo uma fonte de íons fluoreto.

[0032]Em um outro aspecto da presente invenção é fornecido o uso de ACP estabilizado e uma fonte de íons fluoreto na fabricação de uma composição para remineralizar uma lesão do esmalte na subsuperfície.

[0033]Sem estarem ligados por qualquer teoria ou modo de ação acredita-se que os íons fluoreto interagem com o ACP para formar fluorapatita em contato com a superfície do dente, que é mais resistente à prova de ácido do que o esmalte do dente normal. Isto pode resultar no esmalte do dente com propriedades resistentes à cárie superiores. Uma outra parte do mecanismo pode envolver os íons fluoreto formando um complexo de fosfato de fluoreto de cálcio amorfo estabilizado por PP (que pode incluir uma mistura de íons fosfato e fluoreto de cálcio amorfos básicos, in situ durante o uso). O uso de fosfato de fluoreto de cálcio amorfo inclui o uso de uma mistura de ACP com fosfato de fluoreto de cálcio amorfo.

[0034]“Fosfopeptídeo” ou “PP” no contexto da descrição desta invenção significa uma sequência de aminoácido em que pelo menos um aminoácido é fosforilado. Preferivelmente, o fosfopeptídeo inclui uma ou mais da sequência de aminoácido -A-B-C-, onde A é um resíduo de fosfoamino, B é qualquer resíduo de aminoacila incluindo um resíduo de fosfoamino e C é selecionado de um resíduo de glutamil, aspartil ou fosfoamino. Qualquer um dos resíduos de fosfoamino independentemente pode ser um resíduo de fosfoseril. B é desejavelmente um resíduo da cadeia lateral de que não é relativamente grande nem hidrófobo. Ele pode ser Gly, Ala, Val, Met, Leu, Ile, Ser, Thr, Cys, Asp, Glu, Asn, Gln ou Lys.

[0035]Em uma outra forma de realização, pelo menos dois dos fosfoaminoácidos na sequência são preferivelmente contínuos. Preferivelmente o fosfopeptídeo inclui a sequência A-B-C-D-E, onde A, B, C, D e E são independentemente fosfoserina, fosfotreonina, fosfotirosina, fosfohistidina, ácido glutâmico ou ácido aspártico, e pelo menos dois, preferivelmente três, da A, B, C, D e E são um fosfoaminoácido. Em uma forma de realização preferida, os resíduos de fosfoaminoácido são fosfoserina, o mais preferivelmente três resíduos de fosfoserina contínuos. Também é preferido que D e E sejam independentemente ácido glutâmico ou aspártico.

[0036]Também será entendido que o termo “compreende” (ou suas variantes gramaticais) como usado neste relatório descritivo é equivalente ao termo “inclui” e pode ser usado permutavelmente e não deve ser tomado como excluindo a presença de outros elementos ou características.

[0037]O ACP também pode incluir ACFP, ou ACFP pode ser incluído nas composições e métodos da presente invenção no lugar de ACP.

[0038]Em uma forma de realização, o ACP ou ACFP é estabilizado por um fosfopeptídeo de caseína (CPP), que está na forma de caseína intacta ou fragmento da caseína, e o complexo formado preferivelmente tem a fórmula [CPP(ACP)8]n ou [(CPP)(ACFP)8]n onde n é igual a ou maior do que 1, por exemplo 6. O complexo formado pode ser um complexo coloidal, onde as partículas do núcleo agregadas para formar partículas coloidais grandes (por exemplo 100 nm) foram colocadas em suspensão em água. Assim, o PP pode ser uma proteína caseína ou um polifosfopeptídeo.

[0039]O PP pode ser de qualquer fonte; ele pode estar presente no contexto de um polipeptídeo maior, incluindo um polipeptídeo de caseína de tamanho natural, ou ele pode ser isolado por digestão tríptica ou outra enzimática ou química da caseína, ou outras proteínas ricas em fosfoaminoácido tais como fosfitina, ou por síntese química ou recombinante, contanto que compreenda a sequência -A-B-C- ou A-B-C-D-E como descrito acima. A sequência flanqueando esta sequência do núcleo pode ser qualquer sequência. Entretanto, aquelas flanqueando sequências em αs1(59-79) [1], β(1-25) [2], αs2(46-70) [3] e αs2(1-21) [4] são preferidas. As sequências flanqueadas opcionalmente podem ser modificadas por eliminação, adição ou substituição conservativa de um ou mais resíduos. A composição e sequência de aminoácido da região flanqueada não são críticas. Exemplos de substituições conservativas são mostrados na Tabela 1 abaixo.TABELA 1

[0040]As sequências flanqueadas também podem incluir resíduos de aminoácido que ocorrem não naturalmente. Aminoácidos comumente encontrados que não são codificados pelo código genético, incluem: ácido 2-amino adípico (Aad) para Glu e Asp; ácido 2-aminopimélico (Apm) para Glu e Asp; ácido 2-aminobutírico (Abu) para Met, Leu, e outros aminoácidos alifáticos; ácido 2-aminoeptanóico (Ahe) para Met, Leu e outros aminoácidos alifáticos; ácido 2-aminoisobutírico (Aib) para Gly; cicloexilalanina (Cha) para Val, e Leu e Ile; homoarginina (Har) para Arg e Lys; ácido 2, 3-diaminopropiônico (Dpr) para Lys, Arg e His; N-etilglicina (EtGly) para Gly, Pro, e Ala; N-etilasparigina (EtAsn) para Asn, e Gin; Hidroxilisina (Hyl) para Lys; aloidroxilisina (AHyl) para Lys; 3-(e 4) hidroxiprolina (3Hyp, 4Hyp) para Pro, Ser, e Thr; aloisoleucina (Alle) para Ile, Leu, e Val; p-amidinofenilalanina para Ala; N-metilglicina (MeGly, sarcosina) para Gly, Pro, Ala. N-metilisoleucina (MeIle) para Ile; Norvalina (Nva) para Met e outros aminoácidos alifáticos; Norleucina (Nle) para Met e outros aminoácidos alifáticos; Ornitina (Orn) para Lys, Arg e His; Citrulina (Cit) e sulfóxido de metionina (MSO) para Thr, Asn e Gln; N-metilfenilalanina (MePhe), trimetilfenilalanina, halo (F, Cl, Br e I) fenilalanina, trifluorilfenilalanina, para Phe.

[0041]Em uma forma de realização, o PP é um ou mais fosfopeptídeos selecionados do grupo que consiste de αs1(59-79) [1], β(1-25) [2], αs2(46-70) [3] e αs2(1-21) [4].

[0042]Em formas de realização preferidas, as composições da presente invenção não incluem um tampão fosfato e/ou um quelante de cálcio.

[0043]Em uma forma de realização da presente invenção é fornecida uma composição para mineralização dental incluindo fosfato de cálcio amorfo estabilizado (ACP) e uma fonte de íons fluoreto, em que a composição não inclui um tampão fosfato e/ou quelante de cálcio.

[0044]Em uma outra forma de realização da invenção, o complexo de ACP estabilizado é incorporado em uma composição oral contendo uma fonte de íons fluoreto tais como pasta de dentes, colutórios ou formulações para a boca para auxiliar na prevenção e/ou tratamento de cárie dental, deterioração do dente, erosão e/ou fluorose dental. O complexo de ACP pode compreender 0,01 a 50 % por peso da composição, preferivelmente 1,0 a 50 %. Para composições orais, é preferido que a quantidade do complexo de ACP administrada seja 0,01 a 50 % por peso, preferivelmente 1,0 % a 50 % por peso da composição. Em uma forma de realização particularmente preferida, a composição oral da presente invenção contém cerca de 2 % de CPP-ACP. Os íons fluoreto podem estar presentes na composição oral em uma concentração na faixa de cerca de 200 ppm a 3000 ppm. Em uma forma de realização preferida, os íons fluoreto estão em uma concentração na faixa de cerca de 400 ppm a cerca de 1500 ppm. Em uma outra forma de realização preferida, os íons fluoreto na composição oral estão em uma concentração de cerca de 900 ppm.

[0045]Uma composição oral desta invenção que contém os agentes acima mencionados pode ser preparada e usada em várias formas aplicáveis à boca tais como dentifrício incluindo pasta de dentes, pós para o dente e dentifrícios líquidos, colutórios, pastilhas, gomas de mascar, pastas dentais, cremes de massagem gengival, comprimidos para gargarejo, produtos diários e outros gêneros alimentícios. Uma composição oral de acordo com esta invenção pode ainda incluir ingredientes adicionais bem conhecidos dependendo do tipo e da forma de uma composição oral particular.

[0046]Em certas formas preferidas da invenção a composição oral pode ser substancialmente líquida em natureza, tal como um colutório ou enxágue. Em uma tal preparação o veículo tipicamente é uma mistura de água-álcool desejavelmente incluindo um solvente como descrito abaixo. Geralmente, a razão por peso de água para álcool está na faixa de cerca de 1:1 a cerca de 20:1. A quantidade total de mistura de água-álcool neste tipo de preparação está tipicamente na faixa de cerca de 70 a cerca de 99,9 % por peso da preparação. O álcool tipicamente é etanol ou isopropanol. Etanol é preferido.

[0047]O pH de tal líquido e outras preparações da invenção geralmente estão na faixa de cerca de 5 a cerca de 9 e tipicamente de cerca de 5,0 a 7,0. O pH pode ser controlado com ácido (por exemplo, ácido cítrico ou ácido benzóico) ou base (por exemplo, hidróxido de sódio) ou tamponado (como com citrato, benzoato, carbonato, ou bicarbonato de sódio, hidrogenofosfato de dissódio, diidrogenofosfato de sódio, etc).

[0048]Em outras formas desejáveis desta invenção, a composição de ACP estabilizado pode ser substancialmente sólida ou pastosa em natureza, tais como pó para o dente, um comprimido dental ou uma pasta de dente (creme dental) ou dentifrício em gel. O veículo de tais preparações orais sólidas ou pastosas geralmente contém material de polimento dentalmente aceitável. Exemplos de materiais de polimento são metafosfato de sódio, metafosfato de potássio, fosfato de tricálcio, fosfato de cálcio diidratado, fosfato dicálcio anidro, pirofosfato de cálcio, ortofosfato de magnésio, fosfato de trimagnésio, carbonato de cálcio, alumina hidratada, alumina calcinada, silicato de alumínio, silicato de zircônio, sílica e bentonita insolúveis em água e misturas destes. Outro material de polimento adequado inclui as resinas de termocura particuladas tais como melamina-, fenólico, e uréia-formaldeídos, e poliepóxidos e poliésteres reticulados. Materiais de polimento preferidos incluem sílica cristalina tendo tamanhos de partícula de até cerca de 5 micra, um tamanho de partícula médio de até cerca de 1,1 mícron, e uma área de superfície de até cerca de 50.000 cm2/g, gel de sílica ou sílica coloidal, e complexo de aluminossilicato de metal alcalino amorfo.

[0049]Quando géis visualmente claros são utilizados, um agente de polimento de sílica coloidal, tal como aquele vendido sob a marca registrada SYLOID como Syloid 72 e Syloid 74 ou sob a marca registrada SANTOCEL como Santocel 100, complexos de aluminossilicato de metal alcalino são particularmente úteis visto que eles têm índices refrativos próximos aos índices refrativos de sistemas de agente-líquido de gelação (incluindo água e/ou solvente) comumente usados em dentifrícios.

[0050]Muitos dos assim chamados materiais de polimento “insolúveis em água” são aniônicos em natureza e também incluem pequenas quantidades de material solúvel. Assim, metafosfato de sódio insolúvel pode ser formado em qualquer maneira adequada, por exemplo como ilustrado pelo Thorpe’s Dictionary of Applied Chemistry, Volume 9, 4a Edição, páginas 510-511. As formas de metafosfato de sódio insolúvel conhecidas como sal de Madrell e sal de Kurrol são outros exemplos de materiais adequados. Estes sais de metafosfato exibem apenas uma solubilidade pequena em água, e portanto são comumente referidos como metafosfatos insolúveis (IMP). Há presente nisto uma menor quantidade de material de fosfato solúvel como impurezas, usualmente uma pequena porcentagem tal como até 4 % por peso. A quantidade de material de fosfato solúvel, que acredita-se incluir um trimetafosfato de sódio solúvel no caso de metafosfato insolúvel, pode ser reduzida ou eliminada por lavagem com água se desejado. O metafosfato de metal alcalino insolúvel tipicamente é utilizado na forma em pó de um tamanho de partícula tal que não mais do que 1 % do material seja maior do que 37 micra.

[0051]O material de polimento geralmente está presente nas composições sólidas ou pastosas em concentrações por peso de cerca de 10 % a cerca de 99 %. Preferivelmente, está presente em quantidades de cerca de 10 % a cerca de 75 % em pasta de dentes, e de cerca de 70 % a cerca de 99 % em pó para o dente. Em pastas de dentes, quando o material de polimento é silicoso em natureza, ele geralmente está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 30 % por peso. Outros materiais de polimento tipicamente estão presentes em quantidade de cerca de 30 a 75 % por peso.

[0052]Em uma pasta de dentes, o veículo líquido pode compreender água e solvente tipicamente em uma quantidade variando de cerca de 10 % a cerca de 80 % por peso da preparação. Glicerina, propileno gilcol, sorbitol e polipropileno gilcol exemplificam solventes/carregadores adequados. Também vantajosas são misturas líquidas de água, glicerina e sorbitol. Em géis claros onde o índice refrativo é uma importante consideração, cerca de 2,5 a 30 % em p/p de água, 0 a cerca de 70 % em p/p de glicerina e cerca de 20 a 80 % em p/p de sorbitol são preferivelmente utilizados.

[0053]Pasta de dentes, cremes e géis tipicamente contêm um espessante natural ou sintético ou agente de gelação em proporções de cerca de 0,1 a cerca de 10, preferivelmente cerca de 0,5 a cerca de 5 % em p/p. Um espessante adequado é hectorita sintética, uma argila do complexo de silicato do metal alcalino magnésio coloidal sintético disponível por exemplo como Laponite (por exemplo, CP, SP 2002, D) comercializada pela Laporte Industries Limited. Laponite D tem aproximadamente 58,00 % de SiO2, 25,40 % de MgO, 3,05 % de Na2O, 0,98 % de Li2O por peso, e um pouco de água e metais traço. Sua verdadeira gravidade específica é 2,53 e ela tem uma densidade em massa aparente de 1,0 g/mL a 8 % de umidade.

[0054]Outros espessantes adequados incluem musgo da Irlanda, carragenina do tipo iota, goma tragacanto, amido, polivinilpirrolidona, hidroxietilpropilcelulose, hidroxibutil metil celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxietil celulose (por exemplo, disponível como Natrosol), carboximetil celulose sódica, e sílica coloidal tal como Syloid finamente moída (por exemplo, 244). Agentes solubilizantes também podem ser incluídos tais como polióis solventes como propileno gilcol, dipropileno gilcol e hexileno gilcol, cellosolves tais como metil cellosolve e etil cellosolve, óleos vegetais e ceras contendo pelo menos cerca de 12 carbonos em uma cadeia reta tais como azeite de oliva, óleo de mamona e petrolato e ésteres tais como acetato de amila, acetato de etila e benzoato de benzila.

[0055]Será entendido que, como é convencional, as preparações orais usualmente serão vendidas ou de outro modo distribuídas em embalagens rotuladas adequadas. Assim, um frasco de solução para enxágue bucal terá um rótulo descrevendo-a, em substância, como uma solução para enxágue bucal ou colutório e tendo instruções para seu uso; e uma pasta de dentes, creme ou gel usualmente estarão em um tubo dobrável, tipicamente alumínio, chumbo revestido ou plástico, ou outro dispensador por compressão, bomba ou pressurizado para medir o exterior dos conteúdos, tendo um rótulo descrevendo-os, em substância, como uma pasta de dentes, gel ou creme dental.

[0056]Agentes ativos em superfície orgânicos podem ser usados nas composições da presente invenção para obter ação profilática aumentada, auxiliar na obtenção de dispersão eficiente e completa do agente ativo por toda a cavidade oral, e tornar as presentes composições mais cosmeticamente aceitáveis. O material ativo em superfície orgânico é preferivelmente aniônico, não aniônico ou anfolítico em natureza e preferivelmente não interage com o agente ativo. É preferido utilizar como o agente ativo em superfície um material detersivo que comunica à composição detersiva e propriedades de formação de espuma. Exemplos adequados de tensoativos aniônicos são sais solúveis em água de monossulfatos monoglicéridos de ácido graxo superior, tais como o sal de sódio do monoglicerídeo monossulfatado de ácidos graxos de óleo de côco hidrogenado, sulfatos de alquila superiores tais como lauril sulfato de sódio, sulfonatos de alquilarila tais como dodecil benzeno sulfonato de sódio, alquilsulfo-acetatos superiores, ésteres de ácido graxo superiores de 1,2-diidróxi propano sulfonato, e as acilamidas alifáticas superiores substancialmente saturadas de compostos de aminoácido carboxílico alifático inferior, tais como aquelas tendo 12 a 16 carbonos no ácido graxo, radicais alquila ou acila, e semelhantes. Exemplos das últimas amidas mencionadas são N- lauroil sarcosina, e os sais de sódio, potássio, e etanolamina de N-lauroil, N-miristoil, ou N-palmitoil sarcosina que devem ser substancialmente livres de sabão ou material de ácido graxo superior similar. O uso destes compostos de sarconita nas composições orais da presente invenção é particularmente vantajoso visto que estes materiais exibem um efeito acentuado e prolongado na inibição da formação de ácido na cavidade oral devido à decomposição de carboidratos além de exercer alguma redução na solubilidade do esmalte do dente em soluções de ácido. Exemplos de tensoativos não aniônicos solúveis em água adequados para o uso são produtos de condensação de óxido de etileno com vários reativos de compostos contendo hidrogênio reativos com o mesmo tendo cadeias hidrofóbicas longas (por exemplo, cadeias alifáticas de cerca de 12 a 20 átomos de carbono), as quais produtos de condensação (“etoxâmeros”) contêm porções de polioxietileno hidrofílicas, tais como produtos de condensação de poli (óxido de etileno) com ácidos graxos, álcoois graxos, amidas graxas, álcoois poliídricos (por exemplo, monoestearato de sorbitano) e óxido de polipropileno (por exemplo, materiais Plurônicos).

[0057]O agente ativo em superfície tipicamente está presente na quantidade de cerca de 0,1 a 5 % por peso. É digno de nota, que o agente ativo em superfície pode auxiliar na dissolução do agente ativo da invenção e desse modo diminuir a quantidade de solvente solubilizante necessário.

[0058]Vários outros materiais podem ser incorporados nas preparações orais desta invenção tais como agentes branqueadores, preservantes, siliconas, compostos de clorofila e/ou material amoniacado tais como uréia, fosfato de diamônio, e misturas destes. Estes adjuvantes, onde presentes, são incorporados nas preparações em quantidades que não afetam substancial e adversamente as propriedades e características desejadas.

[0059]Qualquer material flavorizante ou adoçante adequado também pode ser utilizado. Exemplos de constituintes flavorizantes adequados são óleos flavorizantes, por exemplo, óleo de hortelã, hortelã pimenta, gaultéria, sassafrás, cravo-da-índia, sálvia, eucalipto, manjerona, canela, limão, e laranja, e salicilato de metila. Agentes adoçantes adequados incluem sacarose, lactose, maltose, sorbitol, xilitol, ciclamato de sódio, perilartina, AMP (aspartil fenilalanina, éster metílico), sacarina, e semelhantes. Adequadamente, agentes flavorizantes e adoçantes podem cada um ou juntos compreender de cerca de 0,1 % a 5 % mais dapreparação.

[0060]As composições desta invenção também podem ser incorporadas em pastilhas expectorantes, ou em goma de mascar ou outros produtos, por exemplo, agitando-se em uma base ou revestimento de goma por aquecimento da superfície externa de uma base de goma, ilustrativos do qual são jelutong, látex de borracha, resinas vinilite, etc., desejavelmente com plasticizadores ou amaciantes convencionais, açúcar ou outros adoçantes ou tais como glicose, sorbitol e semelhantes.

[0061]Em um outro aspecto, a invenção fornece composições incluindo composições farmacêuticas compreendendo o complexo de ACP descrito acima e uma fonte de íons fluoreto junto com um carregador farmaceuticamente aceitável. Tais composições podem ser selecionadas do grupo que consiste de composições anticariogênicas e composições terapêuticas dentais. Composições dentais ou composições terapêuticas podem estar na forma de um gel, líquido, sólido, pó, creme ou pastilha expectorante. Composições terapêuticas também podem estar na forma de comprimidos ou cápsulas. Por exemplo, uma formulação em creme pode ser utilizada contendo: água; glicerol; CPP-ACP; fluoreto de sódio, D-sorbitol; dióxido de silício; carboximetilcelulose de sódio (CMC-Na); propileno gilcol; dióxido de titânio; xilitol; ácido fosfórico; goma guar; óxido de zinco; sacarina de sódio; p- hidroxibenzoato de etila; óxido de magnésio; p-hidroxibenzoato de butila e p- hidroxibenzoato de propila.

[0062]A invenção ainda inclui uma formulação descrita acima fornecida junto com instruções para seu uso para tratar ou prevenir qualquer uma ou mais de cárie dental ou deterioração do dente, corrosão dental e fluorose.

[0063]Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um kit de partes incluindo (a) uma fonte de íons fluoreto e (b) um complexo de CPP-ACP em um carregador farmaceuticamente aceitável. Desejavelmente, o kit ainda inclui instruções para seu uso para a mineralização de uma superfície dental em um paciente em necessidade de tal tratamento. Em uma forma de realização, o agente e o complexo estão presentes em quantidades adequadas para o tratamento de um paciente. A invenção também fornece um sistema para remineralização melhorada incluindo (a) uma fonte de íons fluoreto e (b) um complexo de CPP-ACP em um carregador farmaceuticamente aceitável para a combinação com a fonte de fluoreto antes da aplicação a uma superfície dental.

[0064]Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método para realçar o efeito de remineralização de íons fluoreto em uma composição de cuidado oral incluindo adição de ACP estabilizado à composição de cuidado oral.

[0065]Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método de melhorar a incorporação de fluoreto em uma lesão do esmalte incluindo contatar uma lesão no esmalte do dente com uma composição incluindo ACP estabilizado e uma fonte de íons fluoreto.

[0066]Em um outro aspecto da presente invenção é fornecido o uso de ACP estabilizado e uma fonte de íons fluoreto na fabricação de um medicamento para a mineralização de uma superfície ou subsuperfície dental.

[0067]Em um outro aspecto da presente invenção é fornecido o uso de ACP estabilizado e uma fonte de íons fluoreto na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de cárie dental.

[0068]Em um outro aspecto da presente invenção é fornecido um método para tratar e/ou prevenir erosão dental compreendendo contatar uma lesão no esmalte do dente causada por erosão com uma composição incluindo ACP estabilizado e uma fonte de íons fluoreto.

[0069]Em um outro aspecto da presente invenção é fornecido o uso de ACP estabilizado e uma fonte de íons fluoreto na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de erosão dental.

[0070]Será claramente entendido que, embora este relatório descritivo refira- se especificamente a aplicações em seres humanos, a invenção também é útil para propósitos veterinários. Assim, em todos os aspectos a invenção é útil para animais domésticos tais como gado, ovelha, cavalos e aves; para animais de companhia tais como gatos e cães; e para animais de jardim zoológico.

[0071]A invenção será agora descrita ainda com referência aos exemplos e figuras não limitantes seguintes.

[0072]Nas figuras, a Figura 1 mostra microradiografias representativas de lesões da subsuperfície do esmalte depois da remineralização IN SITU e prova de ácido (AC) IN VITRO.

Exemplo 1

[0073]Um estudo de fluoreto na placa foi conduzido como um projeto randomizado, duplamente cego, triangular e interseccional envolvendo três soluções para enxague bucal codificadas. As três soluções para enxague bucal foram (i) 2 % em p/v de CPP-ACP (Recaldent®) como fornecido pela Recaldent Pty Ltd (Melbourne, Austrália) e 450 ppm de F como NaF em água desionizada, (ii) 450 ppm de F como NaF em água desionizada, (iii) um enxágue de controle do placebo como água desionizada. A solução para enxágue bucal de CPP-ACP foi ajustada ao pH 7,0 com 1 M de HCl. Pacientes foram fornecidos para os enxágues codificados em tubos de plástico opacos e usados 15 mL de cada enxágue durante 60 s três vezes ao dia, depois do desjejum, depois do almoço e à noite antes de dormir, durante quatro dias e mantido um uso diário de solução para enxágue bucal. No quinto dia o enxágue foi usado depois do desjejum e placa supragengival foi coletada 2 a 3 h mais tarde. Pacientes abstiveram-se de todos os procedimentos de higiene oral enquanto usando os enxágues. Cada paciente foi marcado para usar cada solução para enxágue bucal com um período de limpeza de quatro semanas entre tratamentos. A placa supragengival foi coletada usando uma cureta Gracey 7/8 das superfícies bucais e linguais de todos os dentes. A placa foi coletada em um tubo microcentrifugador pré pesado, pesado novamente e depois armazenado a -70° C. Depois do descongelamento das amostras da placa elas foram centrifugadas durante 5 min em 20.000 g, secas em um evaporador rotatório Jouan RC10.10 e depois pesadas novamente para determinar os pesos secos. As amostras secas depois foram extraídas com 200 μ l de 1 M de HCl misturando-se em um misturador vórtice durante 1 min e depois tratadas em água gelada em um banho ultrassônico Bransonic 12 (Consolidated Ultrasonic, Melbourne, Austrália) durante 8 h. Depois da centrifugação (20.000 g, 5 min), concentrações de íon fluoreto no sobrenadante foram determinadas como descrito previamente (Silva e Reynolds, 1996). Os níveis de fluoreto na placa foram estatisticamente analisados usando um teste de Friedman não paramétrico com testes de Wilcoxon Signed-Ranks (Norusis, 1993).

[0074]Ambos os enxágues de fluoreto produziram um aumento nos níveis de fluoreto na placa com o enxágue de fluoreto de 450 ppm aproximadamente dobrando o nível de fluoreto obtido com o enxágue de controle do placebo (Tabela 2). A adição de 2 % de CPP-ACP ao enxágue de fluoreto de 450 ppm significantemente aumentou a incorporação de íons fluoreto na placa onde o nível de fluoreto na placa foi mais que duplicado obtido com o enxágue de fluoreto. Nenhuma diferença signifi- cante foi observada nos pesos secos da placa para os três enxágues, entretanto o peso seco da placa obtido com o CPP-ACP a 2 % mais o enxágue de fluoreto de 450 ppm exibiu uma tendência para ser maior do que aquele obtido com os outros dois enxágues.Tabela 2Níveis de fluoreto na placa supragengival depois do tratamento com várias soluções para enxague bucal

aMédia ± SD (n = 14).bSignificantemente diferente de todos os valores na mesma coluna (P < 0,001).

Exemplo 2

[0075]Um estudo de remineralização foi conduzido como um estudo de remineralização randomizado, duplamente cego e interseccional de 5 maneiras com cinco pastas fluidas de pasta de dentes usando um modelo IN SITU previamente descrito (Shen ET AL., 2001; Reynolds ET AL., 2003). Aplicações palatais contendo seis metades de placas de esmalte humano com lesões desmineralizadas da subsuperfície foram preparadas como descrito por Shen ET AL. (2001). As pastas de dentes foram preparadas como produtos codificados e a base do produto consistida de sorbitol, sílica, lauril sulfato de sódio, flavor, carboximetil celulose sódica, dióxido de titânio, goma xantana, sacarina de sódio e água. O pH da formulação foi ajustado a 7,0 com ácido fosfórico. Cinco formulações de pasta de dentes foram preparadas: (i) placebo, (ii) 1100 ppm de fluoreto como fluoreto de sódio, (iii) 2800 ppm de fluoreto como fluoreto de sódio, (iv) 2 % de CPP-ACP e (v) 2 % de CPP-ACP mais 1100 ppm de fluoreto como fluoreto de sódio. Pastas fluidas de pasta de dentes foram preparadas adicionando-se 1 g de pasta para 4 mL de água desionizada e misturador vórtice durante 60 s. Pacientes foram enxaguados com as pastas fluidas durante 60 s quatro vezes por dia durante 14 dias nos seguintes horários: 10:00 am, 11:30 am, 2:00 pm e 3:30 pm. Pacientes mantiveram diários o uso de pasta fluida de pasta de dentes e foram instruídos a não comer, beber ou realizar procedimentos de higiene oral enquanto usando as aplicações. Quando as aplicações não foram aplicadas na boca elas foram armazenadas em uma bolsa de plástico úmida e selada na temperatura ambiente. Pacientes foram instruídos a enxáguar suas aplicações usando água desionizada. Depois da conclusão de cada tratamento as metades de placas do esmalte foram removidas das aplicações e preparadas para a prova de ácido.

[0076]Para a prova de ácido das lesões remineralizadas, os blocos do esmalte de teste foram cobertos com verniz resistente a ácido para deixar apenas a metade de cada janela remineralizada (1 x 3 mm2) exposta. As placas foram montadas nos aderentes de extremidade de 3 a 4 cm de cera dental e imersas em 40 mL de tampão de desmineralização láctico/Carbopol não agitado (Reynolds, 1997) durante 8 horas a 37° C. Depois da conclusão desta prova de ácido as placas do esmalte foram enxaguadas com água desionizada e cortadas através da linha mediana de ambas as janelas para produzir dois blocos. Estes dois blocos de esmalte contendo lesões remineralizadas e lesões remineralizadas a prova de ácido foram unidas com seu bloco de controle contendo as lesões demineralizadas originais e incorporadas, cortadas e microradiografadas como descrito previamente (Shen ET AL., 2001). Imagens das lesões e o esmalte sadio adjacente foram examinados e a porcentagem do perfil do mineral de cada lesão determinada como descrito por Iijima ET AL, (2004). A diferença entre as áreas sob o perfil densitométrico da lesão desmineralizada original e o esmalte sadio, calculada por integração trapezoidal, é representada por ΔZd. A diferença entre as áreas sob o perfil densitométrico da lesão remineralizada e o esmalte sadio, calculada por integração trapezoidal, é representada por ΔZr. A porcentagem da remineralização (% R) representa a mudança de porcentagem em valores de ΔZ por exemplo % R - ΔZd - ΔXr/ΔZd x 100 (Ijima et al., 2004). Dados foram estatisticamente analisados usando uma ANOVA de medições repetidas com teste post-hoc de Scheffé (Norusis, 1993).

[0077]Todas as formulações de pasta de dentes substituíram o mineral nas lesões da subsuperfície do esmalte no estudo in situ (Tabela 3). O fluoreto produziu uma remineralização dose-resposta com a formulção de 2800 ppm substituindo significantemente mais mineral do que a formulação de 1100 ppm que substituiu significantemente mais do que o controle do placebo. A pasta de dentes com 2 % de CPP-ACP produziu um nível de remineralização similar à formulação de fluoreto de 2800 ppm e a pasta com 2 % de CPP-ACP mais 1100 ppm de fluoreto foi superior a todas as outras formulações incluindo a pasta de fluoreto de 2800 ppm. A microradiografia das lesões depois da remineralização revelou que o íon fluoreto sozinho tendeu a promover a remineralização da camada da superfície ao passo que CPP-ACP promoveu a remineralização, mesmo na presença de fluoreto, por todo o corpo da lesão (Figura 1).

[0078]A prova de ácido in vitro das placas do esmalte remineralizadas in situ resultou na perda substancial de mineral das placas do esmalte tratadas com placebo. Uma quantidade menor de mineral foi perdida das lesões remineralizadas com 2 % de CPP-ACP sob prova de ácido. Embora haja uma tendência para perder uma quantidade pequena de mineral do esmalte tratado com as formulações de fluoreto a perda não foi estatisticamente significante. A remineralização residual depois da prova de ácido foi significantemente maior para a pasta contendo 2 % de CPP-ACP mais 1100 ppm de fluoreto quando comparada com a remineralização residual obtida com todas as outras pastas incluindo a pasta contendo 2800 ppm de fluoreto. A microradiografia das lesões remineralizadas depois da prova de ácido revelou que o ácido removeu o mineral predominantemente abaixo da zona remineralizada.

[0079]Este estudo in situ mostrou uma clara resposta de dose na remineralização da lesão da subsuperfície do esmalte por fluoreto, com 8,2 ± 0,2 % de remineralização pela pasta de dentes contendo 1100 ppm de F- e 15,5 ± 2,4 % por aquela contendo 2800 ppm de F-. Ele também revelou que a pasta contendo 2 % de CPP-ACP foi superior em remineralizar lesões da subsuperfície do esmalte quando comparada com a pasta contendo 1100 ppm de F- e não foi significantemente diferente para a pasta contendo 2800 ppm de F. A pasta contendo 2 % de CPP-ACP mais 1100 ppm de F- produziu maior remineralização do que a pasta contendo 2800 ppm de F-. A adição de 2 % de CPP-ACP a 1100 ppm de F- aumentou a remineralização da subsuperfície do esmalte em 156 % em relação à pasta de 1100 ppm de F-.

[0080]Os fosfopeptídeos de caseína (CPP) foram mostrados para não estabilizar apenas fosfato de cálcio amorfo (ACP), mas também para liberar e localizar o ACP na superfície do dente (Reynolds, 1998; Reynolds et al., 1999; Reynolds et al., 2003). CPP-ACP em um colutório significantemente aumentou o nível de cálcio e íons fosfato inorgânicos na placa supragengival com o CPP ligado à película salivar e à superfície de bactérias na biopelícula da placa supragengival (Reynolds et al., 2003). Esta experiência clínica demonstrou que CPP-ACP também pode promover a absorção de íons fluoreto na placa. Portanto os CPP-ACP promoveriam a absorção de cálcio, fosfato e íons fluoreto na placa supragengival quando adicionados a uma formulação de pasta de dentes contendo fluoreto. O presente estudo in situ demonstrou que os CPP-ACP liberados em uma formulação de pasta de dentes foram muito eficazes na remineralização da subsuperfície do esmalte, e que o mineral formado foi mais resistente ao ácido do que apatita do esmalte natural. O esmalte remineralizado por CPP-ACP na presença de fluoreto mostrou maior resistência a prova de ácido em relação ao esmalte natural ou esmalte remineralizado por CPP-ACP. Isto sugere que CPP-ACP na presença de íons F- promovem a remineralização com fluorapatita resistente a ácido. Estes resultados demonstram que a adição de CPP-ACP, a uma formulação de pasta de dentes significantemente realça a capacidade do fluoreto remineralizar lesões da subsuperfície do esmalte com fluorapatita resistente a ácido.Tabela 3Porcentagem de remineralização de lesões da subsuperfície do esmalte por várias formulações de pasta de dentes seguido por prova de ácido

aMédia ± SD (n = 14). b % R = ΔZd-ΔZr/ΔZd x 100 (Shen et al., 2001). cRAC = % R depois da prova de ácido. dsignificantemente diferente de todos os outros valores em linha (P < 0,01). esignificantemente diferente de todos os outros valores em linha (P < 0,01). fsignificantemente diferente de todos os outros valores em linha (P < 0,01). gsignificantemente diferente do valor de % R na mesma coluna (P < 0,01).

Exemplo 3

[0081]Espectrometria dispersiva de comprimento de onda de microsonda eletrônica foi usada para medir níveis de fluoreto em lesões remineralizadas como segue.

[0082]Seções do esmalte foram incorporadas em resina epóxi em um fixador de amostra de uma polegada. A resina foi achatada e polida para expor as seções do esmalte usando lixa de 2400 grit. Para obter lisuras ópticas de 3 μ m e 1 μ m pastas de diamante para polimento foram usadas em uma almofada de tecido com aca-bamento final realizado com uma pasta de óxido de alumínio de 0,25 μ m. Todas as amostras e padrões foram revestidos com 20 nm de carbono usando um Dynavac 300. A sonda eletrônica (8900R SuperProbe JEOL, Japão) foi operada em uma vol-tagem de aceleração de 15 kV, corrente da amostra de 12 nA, ângulo de partida de 40°. Os tempos de contato de 10 segundos para o pico e 10 segundos para o fundo por ponto foram usados. O limite de detecção para F foi de 800 ppm. O diâmetro do feixe utilizado durante a coleta de padrões foi um ponto de 10 μ m ao passo que o diâmetro para análise de lesões foi de 2 μ m. Intensidades de raio X de cálcio, fósfo-ro, fluoreto, e cloreto foram medidas simultaneamente usando quatro espectrôme- tros com filtros a cristais de Pentaeritritol, Pentaeritritol, W/Si em camada sintético, Pentaeritritol, respectivamente. O padrão foi analisado usando um feixe de diâmetro de 10 μ m (desfocado) e 2 μ m (focado) para calibrar a intensidade da contagem do raio X. O padrão foi fluorapatita sintética com uma razão de cálcio para fósforo de 1,667 e um teor de fluoreto de 3,70 por peso %. Mapas elementares e varreduras de linha quantitativas para cálcio, fósforo, fluoreto, oxigênio e cloro foram coletados através das lesões partindo da base da lesão para a camada da superfície. Dados foram corrigidos usando um procedimento de correção do método Phi(RhoZ)- Parabolic implementado em STRATA (Thin Film Analysis Package).

[0083]A microradiografia das lesões remineralizadas depois da prova de ácido revelou que o ácido removeu mineral predominantemente abaixo da zona mineralizada. O nível de fluoreto das lesões remineralizadas para o placebo, 1100 ppmF e 2 % de CPP-ACP mais 1100 ppmF das pastas foi determinado usando espectrometria dispersiva de comprimento de onda de microsonda eletrônica (Tabela 4). O fluoreto incorporado na lesão foi significantemente superior para a pasta de 2 % de CPP-ACP mais 1100 ppmF quando comparado com a pasta de 1100 ppmF (Tabela 4). Além disso, os níveis de fluoreto medidos para a pasta de 2 % de CPP-ACP mais 1100 ppmF foram próximos àqueles prognosticados supondo que o mineral remineralizado foi fluorapatita (Tabela 4).Tabela 4Níveis de fluoreto prognosticados e medidos nas lesões remineralizadas

aNível F prognosticado com base no mineral remineralizado sendo fluorapatita (3,768 % por peso de F) bMedido usando espectrometria dispersiva de comprimento de onda de microsonda eletrônica com uma microsonda JEOL 8900 SuperProbe. Nível médio de fluoreto medido por varreduras de linha da base da lesão à camada da superfície. cSignificantemente diferente de outros valores na mesma coluna (p < 0,01).

Exemplo 4

[0084]Um creme tópico pode ser produzido de acordo com a presente invenção tendo os ingredientes seguintes: Água glicerol complexos de CPP-ACP D-sorbitol carboximetilcelulose de sódio (CMC-Na) propileno gilcol dióxido de silício dióxido de titânio xilitol ácido fosfórico fluoreto de sódio flavorizante sacarina de sódio p-hidroxibenzoato de etila p-hidroxibenzoato de propila p-hidroxibenzoato de butila

Exemplo 5

[0085]Uma formulação de solução para enxágue bucal pode ser produzida de acordo com a presente invenção tendo a composição seguinte: Água Álcool Poloxâmero 407 Lauril sulfato de sódio complexos de CPP-ACP Fluoreto de sódio Flavores Sacarina de sódio p-Hidroxibenzoato de etila p-Hidroxibenzoato de propila p-Hidroxibenzoato de butila

Exemplo 6

[0086]Uma formulação de goma de mascar livre de açúcar pode ser produzida de acordo com a presente invenção tendo a composição seguinte: Sorbitol/manitol/xilitol cristalino Base de goma Carbonato de cálcio Glicerina complexo de CPP-ACP Fluoreto de sódio Óleo com Flavor Água

[0087]Será entendido que a invenção divulgada e definida neste relatório descritivo extende-se a todas as alternativas de combinações de duas ou mais das características individuais mencionadas ou evidentes do texto ou desenhos. Todas estas combinações diferentes constituem várias alternativas dos aspectos da invenção. REFERÊNCIAS Biesbrock AR, Faller RV, Bartizek RD, Court LK, McClanahan SF (1998). Reversal of incipient and radiographic caries through the use of sodium and stannous fluoride dentifrices in a clinical trial. J Clin Dent 9:5-10. Biesbrock AR, Gerlach RW, Bollmer BW, Faller RV, Jacobs SA, Bartizek RD (2001). Relative anti-caries efficacy of 1100, 1700, 2200, e 2800 ppm fluoride ion in a sodium fluoride dentifrice over 1 year. Community Dent Oral Epidemiol 29:382-389. Biesbrock AR, Bartizek RD, Gerlach RW, Jacobs SA, Archila L (2003). Dose response efficacy of sodium fluoride dentifrice at 9 and 21 months with supervised brushing. Am J Dent 16:305-312. Cross KJ, Huq NL, Palamara JE, Perich JW, Reynolds EC (2005). Physicochemical characterization of casein phosphopeptide-amorphous calcium phosphate nanocomplexes. J Biol Chem 280:15362-15369. Curnow MM, Pine CM, Burnside G, Nicholson JA, Chesters RK, Huntington E (2002). A randomised controlled trial of the efficacy of supervised toothbrushing in high-caries-risk children. Caries Res 36:294-300. Davies GM, Worthington HV, Ellwood RP, Bentley EM, Blinkhorn AS, Taylor GO, ET AL. (2002). A randomised controlled trial of the effectiveness of providing free fluoride toothpaste from the age of 12 months on reducing caries in 5-6 year old children. Community Dent Health 19:131-136. Duckworth RM, Morgan SN, Gilbert RJ (1992). Oral fluoride measurements for estimation of the anti-caries efficacy of fluoride treatments. J Dent Res 71 Spec No: 836- 840. Duckworth RM, Stewart D (1994). Effect of mouthwashes of variable NaF concentration but constant NaF content on oral fluoride retention. Caries Res 28:43-47. Hartshorne JE, Grobler SR, Louw AJ, Carstens IL, Laubscher JA (1994). The relationship between plaque index scores, fluoride content of plaque, plaque pH, dental caries experience and fluoride concentration in drinking water in a group of primary school children. J Dent Assoc S Afr 49:5-10. Iijima Y, Cai F, Shen P, Walker G, Reynolds C, Reynolds EC (2004). Acid resistance of enamel subsurface lesions remineralized by a sugar-free chewing gum containing casein phosphopeptide-amorphous calcium phosphate. Caries Res 38:551-6. Lynch RJ, Nevada R, Walia R (2004). Low-levels of fluoride in plaque and saliva and their effects on the demineralisation and remineralization of enamel; role of fluoride toothpastes. Int Dent J:304-309. Norusis M (1993). SPSS for Windows: Base System User’s Guide, Release 6,0 Illinois, USA: SPSS INC. Reynolds EC, Cain CJ, Webber FL, Black CL, Riley PF, Johnson IH, ET AL. (1995). Anticariogenicity of calcium phosphate complexes of tryptic casein phosphopeptides in the rat. J Dent Res 74:1272-1279. Reynolds EC (1997). Remineralization of enamel subsurface lesions by casein phosphopeptide-stabilized calcium phosphate solutions. J Dent Res 76:1587-1595. Reynolds EC (1998). Anticariogenic complexes of amorphous calcium phosphate stabilised by casein phosphopeptides. Invited review. Spec Care Dentist 18:8-16. Reynolds EC, Black CL, Cai F, Cross KJ, Eakins D, Huq NL, ET AL. (1999). Advances in enamel remineralization: casein phosphopeptide-amorphous calcium phosphate. J Clin Dent X:86-88. Reynolds EC, Cai F, Shen P, Walker GD (2003). Retention in plaque and remineralization of enamel lesions by various forms of calcium in a mouthrinse or sugar-free chewing gum. J Dent Res 82:206-211. Shen P, Cai F, Nowicki A, Vincent J, Reynolds EC (2001). Remineralization of enamel subsurface lesions by sugar-free chewing gum containing casein phosphopeptide-amorphous calcium phosphate. J Dent Res 80:2066-2070. Silva M, Reynolds EC (1996). Fluoride content of infant formula in Australia. Aust Dent J 41:37-42. Skold-Larsson K, Modeer T, Twetman S (2000). Fluoride concentration in plaque in adolescents after topical application of different fluoride varnishes. Clin Oral Investig 4:31-34. ten Cate JM (1999). Current concepts on the theories of the mechanism of action of fluoride. Acta Odontol Scand 57:325-329.

Claims

1.Uso de fosfato de cálcio amorfo (ACP) estabilizado por fosfopeptídeo em combinação com íons fluoreto livres, ou de fosfato de fluoreto de cálcio amorfo (ACFP) estabilizado por fosfopeptídeo em combinação com íons fluoreto livres, CARACTERIZADO por ser na fabricação de um colutório, enxague bucal, composição de gel dental ou outra composição oral de natureza substancialmente líquida para uso na mineralização dental de uma superfície ou subsuperfície dental, em que o colutório, enxague bucal, composição de gel dental ou outra composição oral de natureza substancialmente líquida é livre de um agente quelante de cálcio e um tampão de fosfato; em que a quantidade de íons fluoreto livres é de pelo menos 400 ppm de íons fluoreto livres.

2.Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato da superfície ou subsuperfície dental ser esmalte do dente.

3.Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que mineralizar uma superfície ou subsuperfície dental previne ou trata cáries dentárias, hipersensibilidade dental, flourose ou cálculo dental.

4.Uso, deacordo comqualquer umadasreivindicações1a 3, CARACTERIZADO pelo fato do dito fosfopeptídeo ser um fosfopeptídeo caseína.

5.Uso, deacordo comqualquer umadasreivindicações1a 4, CARACTERIZADO pelo fato dos íons fluoreto livres serem proporcionados por um ou mais do grupo que consiste em fluoreto de sódio, fluoreto estanoso, fluoreto de amina e combinações dos mesmos.

6.Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO por ser para uso em animais domésticos, animais de companhia ou animais de jardim zoológico.

7.Uso, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato do animal ser selecionado do grupo que consiste em gado, ovelhas, cavalos, aves, gatos e cachorros.

8.Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato do gel dental ou outra composição oral ser um restaurador dental.

9.Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato do gel dental ou outra composição oral ser um dentifrício.