KR102555722B1 - 감수성 치료용 복합체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 개선된 포스포펩티드 안정화된 무정형 칼슘 포스페이트 및/또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트 복합체 및 그러한 복합체를 함유하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 복합체를 제조하는 방법 및 치아 과민증을 치료하는 방법이 또한 제공된다. 일 실시 양태에서, 본 발명은, 제1주석이 포스포펩티드(PP) 1몰당 1몰 이상이고 PP 1몰당 4몰 미만인 제1주석 이온 함량을 갖는, 제1주석-결부된 PP 안정화된 무정형 칼슘 포스페이트(ACP) 또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP) 복합체를 제공한다.

Description

감수성 치료용 복합체

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 오스트레일리아 가출원 제2017900892호로부터 우선권을 주장하며, 이 출원의 전체 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.

본 발명은 개선된 포스포펩티드 안정화된 무정형 칼슘 포스페이트 및/또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트 복합체 및 그러한 복합체를 함유하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 복합체를 제조하는 방법 및 치아 감수성을 치료하거나 예방하는 방법이 또한 제공된다.

치아의 세 가지 광화된 성분은 법랑질, 시멘트질 및 상아질이다. 인간 치아에서, 법랑질은 치아관 상아질을 덮고 있는 한편, 시멘트질은 치근 상아질을 덮고 있다. 상아질은 상아질에 혈관 및 신경 지지를 제공하는 치수를 둘러싸고 있다. 법랑질 및 시멘트질과는 달리, 상아질은 상아질 세관이라 불리는 관형 구조의 네트워크가 이를 가로지른다. 이러한 세관은 법랑질(치아관)과 시멘트질(치근)에 의해 보호되며, 이 법랑질과 시멘트질은 온도 변화 및 산과 같은 외부의 물리적 및 화학적 영향에 대한 치수의 보호층을 형성하고 상아질 과민증과 신경 돌출부의 영향을 방지한다. 상아질 층 내로 돌출되고 치아 표면쪽으로 개방된 상아질 세관의 직경은 1 내지 2.5 ㎛ 사이에서 달라진다.

상아질 내의 세관 벽은 상아질의 석회화된 매트릭스로 구성되며, 세관 공간은 치수 조직액 및 혈청으로부터 유래된 유체(상아질액)로 채워진다. 단단한 벽으로 인해, 좁은 상아질 세관을 채우는 유체는 저온, 촉각, 증발 및 삼투 자극이 유체 이동의 형태로 상아질을 통해 치수로 전달될 수 있게 한다. 이러한 상아질액의 이동은 짧은 기간의 예리한 통증으로 감지된다. 이 통증은, 세관의 치수 단부 내로 돌출된 상아질모세포가 교란되고, 그 결과 그에 부착된 치수 신경 섬유의 기계적 수용체가 자극될 때 유도된다. 신경 반응은 일반적으로 상아질 통증으로 지칭되고, 관련된 상아질은 과민성 상아질로 지칭된다.

상아질을 덮고 있는 보호 법랑질 또는 시멘트질이 소실될 때 상아질 과민증이 발생한다. 시멘트질은 전형적으로 법랑질보다 파손되기 쉬운데, 이는 시멘트질이 더 얇고 산에 의해 더 쉽게 침식되기 때문이다. 그러나, 치은 퇴축 및 구강 환경으로의 치근 표면의 노출이 존재할 때까지 시멘트질의 파손은 일어날 수 없다. 시멘트질이 파손되고 치아 과민증을 앓고 있는 개체는 치아의 노출된 영역이 저온 공기, 고온 및 저온 액체, 달거나 신 음식과 접촉하게 되거나 금속 물체에 닿을 때 종종 통증을 경험한다. 상아질 과민증을 앓고 있는 환자는 정상인보다 더 많은 수의 개방 상아질 세관 및/또는 직경이 더 큰 상아질 세관을 가진다.

WO2015/095932호에는 특정 유리한 특성을 갖는 복합체가 기재되어 있다. 본 발명은 그러한 복합체에 비해 유의한 이점을 나타낸다.

상아질 감수성을 치료하고/치료하거나 예방하기 위해 상아질 세관의 노출을 최소화하기 위한 조성물 및 방법이 필요하다.

본 명세서에서 임의의 종래 기술의 언급은 이러한 종래 기술이 임의의 관할권에서 보통의 일반적인 지식의 일부를 형성한다는, 또는 이러한 종래 기술이 당업자에 의해 이해되고/이해되거나, 관련 있는 것으로서 간주되고/간주되거나 다른 선행 기술과 조합될 것으로 합리적으로 예상될 수 있다는 것을 인정하거나 이를 제안하는 것이 아니다.

일 측면에서, 본 발명은 제1주석이 포스포펩티드(PP) 1몰당 1몰 이상이고 PP 1몰당 4몰 미만인 제1주석 이온 함량을 갖는, 제1주석-결부된 PP 안정화된 무정형 칼슘 포스페이트(ACP) 또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP) 복합체를 제공한다.

바람직하게는, 복합체의 제1주석 이온 함량은 PP 1몰당 약 1몰의 제1주석 내지 PP 1몰당 약 2몰의 제1주석이다. 복합체의 제1주석 이온 함량은 PP 1몰당 약 1몰의 제1주석 또는 PP 1몰당 약 2몰의 제1주석일 수 있다. 가장 바람직하게는, 복합체의 제1주석 이온 함량은 PP 1몰당 약 1.6몰의 제1주석이다.

다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 제1주석-결부된 포스포펩티드(PP) 안정화된 무정형 칼슘 포스페이트(ACP) 또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP) 복합체를 포함하는 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 포스포펩티드(PP) 안정화된 무정형 칼슘 포스페이트(ACP) 및/또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP) 복합체, 및 제1주석 화합물을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은 제1주석이 PP 1몰당 1몰 이상이고 PP 1몰당 4몰 미만인 제1주석 이온 함량을 갖는다.

바람직하게는, 조성물의 제1주석 이온 함량은 PP 1몰당 약 1몰의 제1주석 내지 PP 1몰당 약 2몰의 제1주석이다. 조성물의 제1주석 이온 함량은 PP 1몰당 약 1몰의 제1주석 또는 PP 1몰당 약 2몰의 제1주석일 수 있다. 가장 바람직하게는, 조성물의 제1주석 이온 함량은 PP 1몰당 약 1.6몰의 제1주석이다.

바람직하게는, 조성물은 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 제1주석이 포스포펩티드(PP) 1몰당 1몰 이상이고 PP 1몰당 4몰 미만인 제1주석 이온 함량을 갖는, 제1주석-결부된 PP 안정화된 무정형 칼슘 포스페이트(ACP) 또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP) 복합체를 투여함으로써 개체에서 상아질 감수성을 치료하거나 예방하는 단계를 포함하는, 상아질 감수성의 치료 또는 예방을 필요로하는 개체에서 상아질 감수성을 치료하거나 예방하는 방법을 또한 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 제1주석이 포스포펩티드(PP) 1몰당 1몰 이상이고 PP 1몰당 4몰 미만인 제1주석 이온 함량을 갖는, PP 안정화된 무정형 칼슘 포스페이트(ACP) 및/또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP) 복합체, 및 제1주석 화합물을 포함하는 조성물을 투여함으로써 개체에서 상아질 감수성을 치료하거나 예방하는 단계를 포함하는, 상아질 감수성의 치료 또는 예방이 필요한 개체에서 상아질 감수성을 치료하거나 예방하는 방법을 또한 제공한다.

바람직하게는, 상아질 감수성은 상아질 과민증이다.

바람직하게는, 방법은 치료를 필요로 하는 개체를 확인하는 단계를 추가로 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 본원에 기술된 임의의 방법의 단계에 더하여, 상아질 감수성, 특히 과민증을 앓고 있는 대상체를 확인하는 단계를 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 개체에서 노출된 상아질 세관을 폐색하는 방법을 제공하며, 이 방법은,

제1주석이 포스포펩티드(PP) 1몰당 1몰 이상이고 PP 1몰당 4몰 미만인 제1주석 이온 함량을 갖는, 제1주석-결부된 PP 안정화된 무정형 칼슘 포스페이트(ACP) 또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP) 복합체; 또는

제1주석이 포스포펩티드(PP) 1몰당 1몰 이상이고 PP 1몰당 4몰 미만인 제1주석 이온 함량을 갖는, PP 안정화된 무정형 칼슘 포스페이트(ACP) 및/또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP) 복합체, 및 제1주석 화합물을 포함하는 조성물을 투여함으로써 개체에서 노출된 상아질 세관을 폐색하는 단계를 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 개체에서 노출된 상아질 세관 위에 층을 형성하는 방법을 제공하며, 이 방법은,

제1주석이 포스포펩티드(PP) 1몰당 1몰 이상이고 PP 1몰당 4몰 미만인 제1주석 이온 함량을 갖는, 제1주석-결부된 PP 안정화된 무정형 칼슘 포스페이트(ACP) 또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP) 복합체; 또는

제1주석이 포스포펩티드(PP) 1몰당 1몰 이상이고 PP 1몰당 4몰 미만인 제1주석 이온 함량을 갖는, PP 안정화된 무정형 칼슘 포스페이트(ACP) 및/또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP) 복합체, 및 제1주석 화합물을 포함하는 조성물을 투여함으로써 개체에서 노출된 상아질 세관 위에 층을 형성하는 단계를 포함한다.

바람직하게는, 노출된 상아질 세관을 폐색하거나 노출된 상아질 세관 위에 층을 형성하는 방법은 개체에서 노출된 상아질 세관을 확인하는 단계를 추가로 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은, 상아질 감수성의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, 하기의 용도를 제공한다:

제1주석이 포스포펩티드(PP) 1몰당 1몰 이상이고 PP 1몰당 4몰 미만인 제1주석 이온 함량을 갖는, 제1주석-결부된 PP 안정화된 무정형 칼슘 포스페이트(ACP) 또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP) 복합체; 또는

제1주석이 포스포펩티드(PP) 1몰당 1몰 이상이고 PP 1몰당 4몰 미만인 제1주석 이온 함량을 갖는, PP 안정화된 무정형 칼슘 포스페이트(ACP) 및/또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP) 복합체, 및 제1주석 화합물을 포함하는 조성물. 바람직하게는, 상아질 감수성은 상아질 과민증이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은, 상아질 감수성의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1주석이 포스포펩티드(PP) 1몰당 1몰 이상이고 PP 1몰당 4몰 미만인 제1주석 이온 함량을 갖는, 제1주석-결부된 PP 안정화된 무정형 칼슘 포스페이트(ACP) 또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP) 복합체; 또는

제1주석이 포스포펩티드(PP) 1몰당 1몰 이상이고 PP 1몰당 4몰 미만인 제1주석 이온 함량을 갖는, PP 안정화된 무정형 칼슘 포스페이트(ACP) 및/또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP) 복합체, 및 제1주석 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 상아질 감수성은 상아질 과민증이다.

본원에 기술된 본 발명의 임의의 측면에서, 제1주석 이온 함량은 PP 1몰당 약 1몰의 제1주석 내지 PP 1몰당 약 2몰의 제1주석이다. 제1주석 이온 함량은 PP 1몰당 약 1몰의 제1주석 또는 PP 1몰당 약 2몰의 제1주석일 수 있다. 가장 바람직하게는, 제1주석 이온 함량은 PP 1몰당 약 1.6몰의 제1주석이다.

본 발명의 임의의 측면에서, 본 발명의 복합체, 또는 본 발명의 조성물은 구강에 투여된다. 대안적으로, 투여는 치료를 필요로 하는 구강 부위, 예를 들어 노출된 상아질이 있는 부위에 직접 투여될 수 있다. 어느 경우든, 투여는 치료를 필요로 하는 구강 부위, 예컨대 노출된 상아질로의 복합체 또는 조성물의 접촉을 가져온다.

본 발명의 임의의 측면에서, 포스포펩티드는 카제인 포스포펩티드이다.

일 실시 양태에서, 제1주석-결부된 포스포펩티드(PP) 안정화된 무정형 칼슘 포스페이트(ACP) 복합체는 포스포펩티드, 제1주석, 칼슘, 포스페이트 및 히드록시드 이온 및 물로 본질적으로 이루어지거나 이로 이루어진다.

일 실시 양태에서, 제1주석-결부된 포스포펩티드(PP) 안정화된 무정형 칼슘 포스페이트(ACFP) 복합체는 포스포펩티드, 제1주석, 칼슘, 포스페이트, 플루오라이드 및 히드록시드 이온 및 물로 본질적으로 이루어지거나 이로 이루어진다.

본원에 기술된 임의의 측면 또는 실시 양태에서, 제1주석-결부된 포스포펩티드(PP) 안정화된 ACP 또는 ACFP 복합체는 추가의 칼슘 포스페이트와의 제형으로 존재할 수 있다. 전형적으로, 제형은 제1주석-결부된 포스포펩티드(PP) 안정화된 ACP 또는 ACFP 복합체를, 적어도 중량 기준으로 동일한 양의 칼슘 포스페이트와 함께 포함한다.

본원에 기술된 본 발명의 임의의 측면 또는 실시 양태에서, 본 발명의 조성물, 또는 본 발명의 제1주석-결부된 PP 안정화된 ACP 또는 ACFP 복합체는 치료를 필요로 하는 대상체에 의해 또는 구강 보건 케어 전문가에 의해 입, 치아 또는 노출된 상아질에 적용될 수 있다.

본 발명의 제1주석-결부된 포스포펩티드(PP) 안정화된 무정형 칼슘 포스페이트(ACP) 또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP) 복합체, 또는 본 발명의 조성물은 치아 표면과 약 1 내지 60분의 기간 동안, 약 1 내지 30분 동안, 약 10 내지 60분 동안, 약 10 내지 30분 동안, 약 20 내지 60분 동안, 또는 약 20 내지 30분 동안 접촉될 수 있다. 바람직하게는, 복합체 또는 조성물은 약 20분 동안 치아 표면과 접촉된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은, 치아 표면 또는 표면하를 본 발명의 제1주석-결부된 포스포펩티드(PP) 안정화된 무정형 칼슘 포스페이트(ACP) 또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP) 복합체, 또는 본 발명의 조성물과 접촉시킴으로써 치아 표면 또는 표면하를 광화하는 단계를 포함하는, 치아 표면 또는 표면하를 광화하는 방법을 제공한다.

본 발명의 바람직한 실시 양태에서, 조성물 중의 제1주석-결부된 포스포펩티드 안정화된 무정형 칼슘 포스페이트(ACP) 또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP) 복합체는 단단히 결합된 그리고 느슨하게 결합된 칼슘을 가지며, 여기서, 상기 복합체 중의 결합된 칼슘은 7.0의 pH에서 형성된 ACP 또는 ACFP 복합체 중 단단히 결합된 칼슘보다 더 적다. 임의선택적으로, ACP 또는 ACFP는 주로 염기성 형태로 존재한다.

본 발명의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 안정화된 ACP 또는 ACFP 복합체, 또는 조성물 중의 복합체의 칼슘 이온 함량은 PP 1몰당 30몰 초과의 칼슘이다. 바람직하게는, 안정화된 ACP 또는 ACFP 복합체의 칼슘 이온 함량은 PP 1몰당 약 30 내지 100몰의 범위의 칼슘이다. 더 바람직하게는, 칼슘 이온 함량은 PP 1몰당 약 30 내지 약 50몰의 범위의 칼슘이다.

본 발명은 또한 하기를 포함하는 상아질 과민증의 치료 또는 예방을 위한 키트에 관한 것이다:

(a) 본 발명의 조성물, 또는

(b) 본 발명의 제1주석-결부된 포스포펩티드 안정화된 ACP 또는 ACFP 복합체.

바람직하게는, 제1주석-결부된 포스포펩티드 안정화된 ACP 또는 ACFP 복합체는 제약상 허용가능한 담체 중에 존재한다. 바람직하게는, 키트는 그러한 치료를 필요로 하는 개체에서 상아질 과민증을 치료하거나 예방하기 위한 그의 사용 설명서를 추가로 포함한다. 일 실시 양태에서, 조성물 및 복합체는 개체의 치료에 적합한 양으로 존재한다.

본 발명의 조성물 또는 키트는 플루오라이드 이온 공급원을 추가로 포함할 수 있다. 플루오라이드 이온은 임의의 적합한 공급원으로부터의 것일 수 있다. 플루오라이드 이온 공급원은 유리 플루오라이드 이온 또는 플루오라이드 염을 포함할 수 있다. 플루오라이드 이온 공급원의 예는 하기를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다: 플루오르화나트륨, 모노플루오로인산나트륨, 플루오르화제1주석, 규불화나트륨 및 아민 플루오라이드. 이들은 용액(전형적으로 수성 용액) 또는 현탁액으로 제공될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 그 맥락이 달리 요구하는 경우를 제외하고는, "포함하다"라는 용어 및 이 용어의 변이형, 예컨대 "포함하는", "포함하고 있다" 및 "포함되는"은 추가의 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 배제하고자 하는 것이 아니다.

본 발명의 추가의 측면 및 전술한 단락에 기술된 측면들의 추가의 실시 양태가 예로서 주어진 하기 설명으로부터 그리고 첨부 도면을 참고하면 자명해질 것이다.

도 1. 증류된 탈이온수(DDW)로 처리된 환자의 상아질 세관의 주사 전자 현미경(SEM). 배율 15,000x 및 10 μM 스케일로 도시된다. 노출된 상아질 세관이 폐색없이 선명하게 보인다.
도 2. 세관을 폐색하는 상아질의 표면 상의 자기-조립된 나노필라멘트를 도시하는, 몰비 1.6:1의 Sn/CPP로 처리된 환자의 상아질 세관의 SEM. 배율 15,000x 및 10 μM 스케일로 도시된다.
도 3. 세관을 폐색하는 상아질의 표면 상의 자기-조립된 나노필라멘트를 도시하는, 몰비 1.6:1의 Sn/CPP로 처리된 환자의 상아질 세관의 SEM. 단일 상아질 세관이 도시된다. 배율 60,000x 및 2.0 μM 스케일로 도시된다.
도 4. 세관을 폐색하는 상아질의 표면 상의 자기-조립된 나노필라멘트를 도시하는, 몰비 1.6:1의 Sn/CPP로 처리된 환자의 상아질 세관의 SEM. 단일 상아질 세관이 도시된다(도 3에 도시된 것과 상이한 세관). 배율 60,000x 및 2.0 μM 스케일로 도시된다.
도 5. 상아질의 표면 상의 자기-조립된 나노필라멘트의 부분적 형성 및 세관의 부분적 폐색을 도시하는, 몰비 4:1의 Sn/CPP로 처리된 환자의 상아질 세관의 SEM. 배율 15,000x 및 10 μM 스케일로 도시된다.
도 6. 상아질의 표면 상의 부분적 자기-조립된 나노필라멘트 및 임의의 세관의 부분적 폐색을 도시하는, 몰비 8.6:1의 Sn/CPP로 처리된 환자의 상아질 세관의 SEM. 배율 15,000x 및 10 μM 스케일로 도시된다.

본 명세서에 개시되고 정의된 발명은 언급된 또는 본문 또는 도면으로부터 명백한 개별 특징 중 2가지 이상의 모든 대안적인 조합까지 연장됨이 이해될 것이다. 이러한 상이한 조합 전부는 본 발명의 다양한 대안적인 측면을 구성한다.

본 발명의 추가의 측면 및 전술한 단락에 기술된 측면들의 추가의 실시 양태가 예로서 주어진 하기 설명으로부터 그리고 첨부 도면을 참고하면 자명해질 것이다.

이제 본 발명의 특정 실시 양태에 대한 언급이 상세하게 이루어질 것이다. 본 발명은 실시 양태와 함께 기술될 것이지만, 본 발명을 이러한 실시 양태에 한정하고자 하는 것은 아님이 이해될 것이다. 이와는 대조적으로, 본 발명은 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범주 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 커버(cover)하고자 한다.

당업자라면 본 발명의 실시에서 사용될 수 있는, 본원에 기술된 것과 유사하거나 등가인 많은 방법 및 재료를 인지할 것이다. 본 발명은 어떠한 방식으로든지 기술된 방법 및 재료에 한정되지 않는다.

본원에서 참고되는 특허 및 간행물 전부는 그 전체가 참고로 포함된다.

본 명세서를 해석하기 위하여, 단수형으로 사용되는 용어는 복수형을 또한 포함하며 그 역도 그러하다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 그 맥락이 달리 요구하는 경우를 제외하고는, "포함하다"라는 용어 및 이 용어의 변이형, 예컨대 "포함하는", "포함하고 있다" 및 "포함되는"은 추가의 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 배제하고자 하는 것이 아니다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 그 맥락이 달리 요구하는 경우를 제외하고는, "포함하다" 및 "함유하다"는 상호교환가능하게 사용될 수 있다.

본 발명은, 제1주석이 포스포펩티드(PP) 1몰당 1몰 이상이고 PP 1몰당 4몰 미만인 제1주석 이온 함량을 갖는, 제1주석-결부된 PP 안정화된 무정형 칼슘 포스페이트(ACP) 또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP) 복합체가 상아질 세관을 폐색할 수 있는 자가-조립된 나노필라멘트를 형성할 수 있다는 놀라운 발견에 기초한다. 구체적으로, 자가-조립된 나노필라멘트는 이들이 상아질 표면에 걸쳐서 나노필라멘트의 네트워크를 형성하면서 상아질 세관의 전체 개구에 걸쳐있는 정도로 형성된다. 이는 포스포펩티드 1몰당 4몰을 초과하는 제1주석 이온 함량으로는 발생하지 않는다.

임의의 이론 또는 작용 양식에 의해 구애됨이 없이, 제1주석 이온 및 포스포펩티드는 상아질 표면과 상호 작용하여, 표면을 폐색하는 상아질 표면에 걸친 자기-조립된 나노필라멘트의 네트워크를 나타내는 표면 커버리지의 독특한 패턴을 가져오는 것으로 여겨진다. 이러한 나노필라멘트는 나노필라멘트 형성시에 표면에서 칼슘, 포스페이트 및 플루오라이드 이온의 카고(cargo)를 방출한 제1주석 가교결합된 포스포펩티드인 것으로 생각된다. 본원에 제시된 결과는 1몰 이상이고 4몰 미만인 제1주석 대 포스포펩티드의 몰비가 가교결합된 나노필라멘트의 형성에 결정적이며 이에 따라 상아질 과민증 감소를 향상시킨다는 것을 나타낸다.

제1주석 함유 화합물 또는 제1주석 화합물은 구강 사용에 적합한 임의의 용해성 제1주석 함유 화합물일 수 있다. 바람직하게는, 제1주석 함유 화합물은 제1주석 염이다. 제1주석 염은 플루오라이드를 함유할 수 있다. 제1주석 염은 플루오르화제1주석, 염화제1주석, 포타슘 스태너스 플루오라이드, 소듐 스태너스 플루오로지르코네이트, 스태너스 클로라이드 플루오라이드, 아세트산제1주석, 소듐 스태너스 플루오라이드, 스태너스 헥사플루오로지르코네이트, 황산제1주석, 타르타르산제1주석, 글루콘산제1주석, 디소듐 모노스태너스 시트레이트를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 제1주석 염은 플루오르화제1주석 및 염화제1주석을 포함한다.

제1주석은 실시예 2의 실험 프로토콜을 사용하여 결정된 바와 같이 포스포펩티드 안정화된 무정형 칼슘 포스페이트(ACP) 및/또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP)에 결합될 수 있다. 일 실시 양태에서, 제1주석-결부된 PP 안정화된 무정형 칼슘 포스페이트(ACP) 및/또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP) 복합체는 실시예 1에 기술된 방법을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 본원에 기술된 방법에 의해 생성된다.

본 발명의 임의의 측면에서, 본 발명의 복합체의 제1주석 이온 함량은 PP 1몰당 1몰 이상이고 PP 1몰당 4몰 미만인 제1주석일 수 있다. 예를 들어, 제1주석 이온 함량은 PP 1몰당 약 1.0, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2.0, 2.2, 2.4, 2.6, 2.8, 3.0, 3.2, 3.4, 3.6, 3.8 또는 4.0몰 이상인 제1주석일 수 있다. 1.0, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2.0, 2.2, 2.4, 2.6, 2.8, 3.0, 3.2, 3.4, 3.6, 3.8 또는 4.0 중 임의의 2 개의 값 사이의 제1주석 이온 함량의 범위가 또한 고려된다.

본 발명의 임의의 측면에서, 본 발명의 복합체의 제1주석 이온 함량은 PP 1몰당 약 1몰의 제1주석 내지 PP 1몰당 약 3몰의 제1주석일 수 있다.

임의의 측면에서, 복합체의 제1주석 이온 함량은 PP 1몰당 약 1몰의 제1주석 내지 PP 1몰당 약 2몰의 제1주석이다. 이 범위는 PP 1몰당 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 또는 2.0몰의 제1주석을 포함한다. 복합체의 제1주석 이온 함량은 PP 1몰당 약 1몰의 제1주석 또는 PP 1몰당 약 2몰의 제1주석일 수 있다.

본 발명의 임의의 측면에서, 본 발명의 복합체의 제1주석 이온 함량은 PP 1몰당 약 1.2몰의 제1주석 내지 PP 1몰당 약 1.8몰의 제1주석일 수 있다. 바람직하게는, 제1주석 이온 함량은 PP 1몰당 약 1.4몰의 제1주석 내지 PP 1몰당 약 1.8몰의 제1주석; 또는 PP 1몰당 약 1.3몰의 제1주석 내지 PP 1몰당 약 1.5몰의 제1주석이다. 가장 바람직하게는, 복합체의 제1주석 이온 함량은 PP 1몰당 약 1.6몰의 제1주석이다.

본 발명의 조성물은 또한 본 발명의 복합체와 동등한 제1주석 이온 함량을 가질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 PP 1몰당 1.6몰의 제1주석의 제1주석 이온 함량을 가질 수 있다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같은 복합체의 제1주석 이온 함량에 대한 언급은 또한 조성물의 제1주석 이온 함량을 지칭할 수 있다.

복합체 또는 조성물 중 제1주석의 양은 본원에 기술되거나 본 기술 분야에 공지된 바와 같은 임의의 방법에 의해 결정될 수 있다.

임의의 측면에서, 본 발명은 치아 법랑질 또는 상아질일 수 있는 구강 부위의 치아 표면에 적용된다. 전형적으로, 표면은 법랑질 또는 시멘트질의 소실의 결과로서 노출될 수 있는 상아질에 노출된다. 노출된 상아질은 바람직하게는 상아질 과민증을 유발한다. 시멘트질의 파손의 결과로서의 노출된 상아질은 치은 퇴축 및 구강 환경으로의 치근 표면의 노출에 의해 확인될 수 있다. 전형적으로, 구강 부위는 어금니 상에 존재한다.

전형적으로, 노출된 상아질은 직경이 1.0, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2.0, 2.2, 2.4, 또는 2.5 ㎛보다 큰 개구가 있는 상아질 세관을 함유한다.

상아질 감수성, 바람직하게는 과민증을 앓고 있는 개체는 치아의 영역이 열적 또는 촉각 자극에 노출될 때 통증을 경험하는 개체일 수 있다. 구체적으로, 개체는 치아의 영역이 저온 공기, 고온 및 저온 액체, 달거나 신 음식과 접촉하게 되거나 금속 물체에 닿을 때 통증을 경험할 수 있다. 임의의 측면에서, 개체는 통증 감각을 경험하는지 여부를 결정하기 위해 치료 전에 이들 자극 중 임의의 하나에 노출됨으로써 치료를 위해 확인될 수 있다. 치아 과민증이 있는 개체는 정상인보다 더 많은 수의 개방 상아질 세관 및/또는 직경이 더 큰 상아질 세관을 갖는 것으로 확인될 수 있으며, 예를 들어, 개체는 더 많은 수의 직경이 1.0, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2.0, 2.2, 2.4, 또는 2.5 ㎛보다 큰 개구가 있는 상아질 세관을 가질 수 있거나 갖는다.

용어 "치료하다" 또는 "치료"는 요망되지 않는 생리학적 변화 또는 장애를 늦추는(감소시키는) 것을 목적으로 하는 치료학적 처리를 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 유리한 또는 요망되는 임상 결과는, 검출가능한 지 또는 검출불가능한 지에 관계없이, 증상의 경감, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된(즉, 악화하지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질병/질환 상태의 개선 또는 완화, 및 관해(부분적이든 전체적이든)을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 치료가 반드시 질환의 검출가능한 증상의 완전한 부재를 가져올 수 있는 것은 아니지만 질환의 합병증과 부작용을 줄이거나 최소화할 수 있다. 치료의 성공 등은 개체의 신체 검사 또는 본원에 기술된 임의의 열적, 촉각적 또는 화학적 처리에 대한 반응에 의해 모니터링될 수 있다. 바람직하게는, 개체는 시간에 따른 통증의 중증도 감소 또는 통증 발생률 감소를 경험한다. 상이한 정도의 상아질 감수성을 갖는 개체를 확인하고, 치료 또는 예방의 성공을 측정하는 방법은 본원에 기술되어 있으며, 또한 문헌[Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2008 Mar 1;13(3):E201-6]에 개설된 것들을 포함한다. 치료 전후에 본원에 기술된 임의의 자극에 노출될 때 경험되는 통증의 수준을 비교함으로써 개체의 치료가 결정될 수 있으며, 그에 따라 치료 후 통증의 감소는 감수성의 감소를 나타낸다.

용어 "예방하다" 및 "예방"은 일반적으로 감수성을 갖지 않는 개체가 감수성으로 진행되는 것을 막거나 진행되지 못하게 하기 위한 예방적 또는 방지적 조치를 지칭한다. 예방이 필요할 수 있는 개체는 치과 시술, 특히 상아질을 노출시키는 치과 시술을 받는 개체이다.

본 발명의 임의의 측면에서, 상기 제1주석 이온 함량은 (본원에 기술된 바와 같이) 복합체에 단단히 결합된 제1주석 이온 함량일 수 있다. 제1주석 이온 함량을 평가함에 있어서, 단단히 결합된 제1주석 이온 함량은 본원에, 특히 실시예 2에 기술된 방법에 의해 측정된다.

본 발명은 또한 실온에서 약 3000 g에서 1시간 동안 1000 분자량 컷오프(cut off) 필터에서 원심분리한 후 여전히 복합체와 결부된 채로 있는 제1주석 이온을 포함하는 제1주석-결부된 포스포펩티드 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 복합체를 제공하며, 여기서, 복합체와 결부된 채로 있는 제1주석 이온 함량은 제1주석이 PP 1몰당 1몰 이상이고 PP 1몰당 4몰 미만이다.

본 발명은 또한 실시예 2의 방법에 의해 결정된 바와 같이 단단히 결합된 것으로서 적어도 50, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100%의 복합체와 결부된 제1주석을 갖는 제1주석-결부된 포스포펩티드 안정화된 ACP 또는 ACFP를 제공한다.

본 발명의 임의의 조성물에서, 포스포펩티드 안정화된 ACP 또는 ACFP, 바람직하게는 CPP-ACP 또는 ACFP의 양은 약 2% 내지 5%일 수 있고, 제1주석 화합물, 바람직하게는 SnF₂의 양은 500 ppm F일 수 있다. 포스포펩티드 안정화된 ACP 또는 ACFP는 2% 또는 5%일 수 있다.

본 발명의 임의의 조성물에서, 포스포펩티드 안정화된 ACP 또는 ACFP, 바람직하게는 CPP-ACP 또는 ACFP의 양은 약 0.1, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5 또는 10 중량% 이상일 수 있다. 전형적으로, 제1주석 화합물, 바람직하게는 SnF₂의 양은 약 100, 120, 140, 160, 180, 200, 220, 240, 260, 280, 300, 320, 340, 360, 380, 400, 420, 440, 460, 480, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 2000, 3000, 4000 또는 5000 ppm F 이상일 수 있다.

일 측면에서, 본 발명은 치아 표면 또는 표면하를 본 발명의 제1주석-결부된 포스포펩티드(PP) 안정화된 무정형 칼슘 포스페이트(ACP) 또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP) 복합체, 또는 본 발명의 조성물과 접촉시킴으로써 치아 표면 또는 표면하를 광화하는 단계를 포함하는 치아 표면 또는 표면하를 광화하는 방법을 제공한다.

바람직한 실시 양태에서, 제1주석-결부된 포스포펩티드 안정화된 무정형 칼슘 포스페이트(ACP) 또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP) 복합체는 단단히 결합된 그리고 느슨하게 결합된 칼슘을 가지며, 여기서, 복합체 중의 결합된 칼슘은 7.0의 pH에서 형성된 ACP 또는 ACFP 복합체 중 단단히 결합된 칼슘보다 더 적다. 임의선택적으로, ACP 또는 ACFP는 주로 염기성 형태로 존재한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 플루오라이드를 추가로 포함하는 제1주석-결부된 포스포펩티드 안정화된 ACP 또는 ACFP를 포함하는 조성물을 또한 제공하며, 여기서, 플루오라이드는 플루오르화제1주석 및/또는 플루오르화나트륨으로 제공된다. 바람직하게는, 제1주석 1몰당 2몰의 플루오라이드가 존재한다. 바람직하게는, 조성물은 크림형 치약 또는 본 명세서에 기술된 임의의 다른 구강 관리 조성물이다.

바람직한 실시 양태에서, 제1주석-결부된 포스포펩티드 안정화된 ACP 또는 ACFP 복합체의 칼슘 이온 함량은 PP 1몰당 약 30 내지 100몰 범위의 칼슘이다. 더 바람직하게는, 칼슘 이온 함량은 PP 1몰당 약 30 내지 약 50몰 범위의 칼슘이다.

바람직한 실시 양태에서, 제1주석-결부된 포스포펩티드 ACP 및/또는 ACFP 복합체는 카제인 포스포펩티드 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 복합체의 형태로 존재한다.

본 발명의 임의의 측면에서, 포스포펩티드 또는 포스포단백질은 카제인 포스포펩티드 또는 포스포단백질, 또는 그의 트립신 분해물이다.

바람직하게는, ACP의 상은 주로(즉, >50%) 염기성 상이며, 여기서, ACP는 주로 화학종 Ca²⁺, PO4^3- 및 OH^-를 포함한다. ACP의 염기성 상은 일반 화학식[Ca₃(PO₄)₂]_x[Ca₂(PO₄)(OH)]를 가질 수 있으며, 여기서, x ≥ 1이다. 바람직하게는 x = 1 내지 5이다. 더 바람직하게는, x = 1이며, 즉, 상기 화학식의 두 구성 요소는 동일한 비율로 존재한다. 따라서, 일 실시 양태에서, ACP의 염기성 상은 화학식 Ca₃(PO₄)₂Ca₂(PO₄)(OH)를 갖는다.

바람직하게는, ACFP의 상은 주로(즉, >50%) 염기성 상이며, 여기서, ACFP는 주로 화학종 Ca²⁺, PO₄ ^3- 및 F^-를 포함한다. ACFP의 염기성 상은 일반 화학식[Ca₃(PO₄)₂]_x[Ca₂(PO₄)F]_y를 가질 수 있으며, 여기서, y = 1일 때에는 x ≥ 1이거나 x = 1일 때에는 y ≥ 1이다. 바람직하게는, y = 1이며, x = 1 내지 3이다. 더 바람직하게는, y = 1이고, x = 1이며, 즉, 상기 화학식의 두 구성 요소는 동일한 비율로 존재한다. 따라서, 일 실시 양태에서, ACFP의 염기성 상은 화학식 Ca₃(PO₄)₂Ca₂(PO₄)F를 갖는다.

본원에서 언급되는 제1주석-결부된 PP 안정화된 ACP 또는 ACFP 복합체는 7.3 이하의 pH에서 형성된 제1주석-결부된 PP 안정화된 ACP 또는 ACFP 복합체를 포함한다. 바람직하게는 복합체는 약 5.0에서 7.3 미만까지의 범위의 pH에서 형성된다. 더 바람직하게는 복합체는 약 4.0 내지 7.3, 또는 5.0 내지 약 6.0의 pH 범위에서 형성된다. 일 실시 양태에서, 형성 동안의 pH는 pH 7.3 이하에서 유지된다. 바람직한 실시 양태에서, 복합체는 약 5.5의 pH에서 형성된다. 바람직하게는, 복합체 중의 ACP 또는 ACFP는 주로 염기성 형태로 존재한다. 제1주석-결부된 안정화된 ACP 또는 ACFP 복합체는 산업 규모로 생성될 때 약 7.3 초과, 바람직하게는 약 9.0 초과의 pH를 가질 수 있는 벌크 용액으로 생성될 수 있지만, 복합체의 형성에서의 국소 pH는 약 7.3 미만, 바람직하게는 약 4.0 내지 6.5, 바람직하게는 약 5.5이다.

제1주석-결부된 PP 안정화된 ACP 또는 ACFP, 또는 안정화된 ACP 또는 ACFP가 상업적 생성량보다 더 적은 양으로 실험실에서 생성될 때, 전체 용액의 pH는 주어진 pH에서 유지될 수 있으며, 즉, CPP-ACP가 pH 5.5에서 제조된다면, CPP-ACP 형성 동안의 전체 용액은 pH 5.5에서 유지되었다. 그러나, 상업적 제조에서 전체 벌크 용액의 pH를 5.5까지 감소시키는 것이 필요하지 않을 수 있기도 하고 바람직하지 않을 수 있기도 하며, 그 이유는 산성 pH를 가질 것이 요구되는 벌크 용액의 유일한 부분이 복합체가 형성 중인 곳이고 그 벌크 용액은 국소화된 pH 변동을 가질 수 있으며 상기 변동을 갖기 때문이다. pH 변동은 특히 포스페이트 화합물, 예를 들어 디히드로겐 포스페이트에 의해 (이것이 첨가됨에 따라) 제공되는 양성자 및 산성 포스페이트 이온이 염기성 형태, PO₄ ^3-로 전환될 때 산성 포스페이트 이온으로부터 유리되는 양성자에서 발생한다. 따라서, 벌크 용액의 전체 pH가 7.3 초과, 예를 들어 대략 pH 9일 수 있는 한편, CPP-ACP가 형성되는 국소화된 pH는 더 낮으며, 전형적으로 7.3 또는 6.5 미만, 바람직하게는 약 4.0 내지 7.3, 더 바람직하게는 약 5.5이다. 이러한 변동은 벌크 용액의 크기로 인하여 국소화된다.

본 발명은 또한 본 발명의 제1주석-결부된 PP 안정화된 ACP를 형성하는 방법 또는 공정을 제공하며, 이 방법은,

(i) 1가지 이상의 포스포펩티드를 포함하는 용액을 수득하는 단계; 및

(ii) pH를 약 7.3 이하에서 유지하면서 칼슘 이온, 포스페이트 이온 및 히드록시드 이온을 포함하는 용액들을 혼합하는 단계; 및

(iii) 제1주석 화합물을 혼합하는 단계를 포함하거나;

(i) 포스포펩티드 안정화된 ACP의 용액을 제공하는 단계; 및

(ii) 제1주석 화합물을 혼합하는 단계를 포함한다.

본 발명은 제1주석-결부된 PP 안정화된 ACFP를 형성하는 방법 또는 공정을 또한 제공하며, 이 방법은,

(i) 1가지 이상의 포스포펩티드를 포함하는 용액을 수득하는 단계; 및

(ii) pH를 약 7.3 이하에서 유지하면서 칼슘 이온, 포스페이트 이온 및 히드록시드 이온을 포함하는 용액들을 혼합하는 단계; 및

(iii) 제1주석 화합물을 혼합하는 단계를 포함하거나;

(i) 포스포펩티드 안정화된 ACFP의 용액을 제공하는 단계; 및

(ii) 제1주석 화합물을 혼합하는 단계를 포함한다.

히드록시드 이온을 용액 내로 적정하여 넣어서 포스포펩티드 용액을 본질적으로 일정한 pH에서 유지할 수 있다. 칼슘 및 포스페이트 이온을 일정하게 혼합하면서 그리고 포스포펩티드 용액 중 칼슘 포스페이트 침전물의 형성을 회피하는 속도로 포스펩티드 용액 내로 적정하여 넣을 수 있다.

본 발명은 본 발명의 제1주석-결부된 PP 안정화된 ACP를 형성하는 방법 또는 공정을 또한 제공하며, 이 방법은,

(i) 1가지 이상의 포스포펩티드를 포함하는 용액을 수득하는 단계; 및

(ii) pH를 약 7.3 이하에서 유지하면서 칼슘 이온 및 포스페이트 이온을 포함하는 용액들을 혼합하는 단계; 및

(iii) 제1주석 화합물을 혼합하는 단계를 포함하거나;

(iv) 포스포펩티드 안정화된 ACP의 용액을 제공하는 단계; 및

(v) 제1주석 화합물을 혼합하는 단계를 포함한다.

바람직하게는, 방법 또는 공정은 임의의 염기 또는 산의 첨가를 수반하지 않는다. 예를 들어, 칼슘 이온, 포스페이트 이온 또는 제1주석 화합물을 포함하는 용액에 히드록시드 이온이 별도로 첨가되지 않는다.

본 발명은 본 발명의 제1주석-결부된 PP 안정화된 ACFP를 형성하는 방법 또는 공정을 또한 제공하며, 이 방법은,

(i) 1가지 이상의 포스포펩티드를 포함하는 용액을 수득하는 단계; 및

(ii) pH를 약 7.3 이하에서 유지하면서 칼슘 이온, 포스페이트 이온 및 플루오라이드 이온을 포함하는 용액들을 혼합하는 단계; 및

(iii) 제1주석 화합물을 혼합하는 단계를 포함하거나;

(iv) 포스포펩티드 안정화된 ACFP의 용액을 제공하는 단계; 및

(v) 제1주석 화합물을 혼합하는 단계를 포함한다.

바람직하게는, 방법 또는 공정은 임의의 염기 또는 산의 첨가를 수반하지 않는다. 예를 들어, 칼슘 이온, 포스페이트 이온, 플루오라이드 이온 또는 제1주석 화합물을 포함하는 용액에 히드록시드 이온이 별도로 첨가되지 않는다.

본 발명의 제1주석-결부된 PP 안정화된 ACP는 pH를 약 7.3 이하에서 유지하면서 수성 용액에서 CPP-ACP 및 제1주석 화합물을 혼합하는 단계를 포함하는 방법에 의해 생성될 수 있다.

본 발명의 제1주석-결부된 PP 안정화된 ACFP는 pH를 약 7.3 이하에서 유지하면서 수성 용액에서 CPP-ACFP 및 제1주석 화합물을 혼합하는 단계를 포함하는 방법에 의해 생성될 수 있다.

본 발명의 제1주석-결부된 PP 안정화된 ACP는 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 생성될 수 있다:

(i) CPP-ACP를 포함하는 용액을 수득하는 단계; 및

(ii) pH를 약 7.3 이하에서 유지하면서 제1주석 화합물을 혼합하는 단계.

본 발명의 제1주석 안정화된 ACFP는 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 생성될 수 있다:

(i) CPP-ACFP를 포함하는 용액을 수득하는 단계; 및

(ii) pH를 약 7.3 이하에서 유지하면서 제1주석 화합물을 혼합하는 단계.

바람직하게는, 제1주석 화합물은 플루오르화제1주석이다. 임의선택적으로, 제1주석-결부된 PP 안정화된 ACP 또는 제1주석-결부된 PP 안정화된 ACFP를 생성하는 방법은 단계 (ii)에서 플루오르화나트륨을 혼합하는 단계를 추가로 포함한다.

필요한 경우, pH는 산, 예컨대 HCl을 이용하여 유지될 수 있다.

바람직하게는 CPP-ACP 또는 CPP-ACFP를 포함하는 용액은 CPP-ACP 또는 CPP-ACFP를 증류수 또는 탈이온수에 첨가함으로써 제조된다. 2% 이상, 바람직하게는 5%의 CPP-ACP 또는 CPP-ACFP를 포함하는 용액이 사용될 때, 방법 또는 공정 동안 임의의 염기 또는 산을 첨가할 필요가 없다.

본 발명의 제1주석-결부된 PP 안정화된 무정형 칼슘 포스페이트(ACP) 및/또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP) 복합체는 안정화된 PP 무정형 칼슘 포스페이트(ACP) 및/또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP) 복합체를 플루오르화제1주석과 혼합함으로써 형성될 수 있다.

제1주석-결부된 PP 안정화된 무정형 칼슘 포스페이트(ACP) 및/또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP) 복합체를 생성하기 위한 본원에 기술된 임의의 방법에서, 포스포펩티드 안정화된 ACP 또는 ACFP, 바람직하게는 CPP-ACP 또는 ACFP의 양은 2% 또는 5% 이상일 수 있고, 제1주석 화합물, 바람직하게는 SnF₂의 양은 500 ppm F 이상일 수 있다.

본 명세서에 기술된 제1주석-결부된 PP 안정화-ACP 또는 ACFP 복합체는 문헌[Cross et al., 2007. Current Pharmaceutical Design, 13, 793-800]의 도 2에 예시된 "폐쇄" 복합체의 형태를 가질 수 있다.

제1주석-결부된 PP 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 복합체를 포함하는 조성물은 적어도 중량 기준으로 동일한 양의 칼슘 포스페이트를 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는 칼슘 포스페이트는 CaHPO₄이다. 바람직하게는, 칼슘 포스페이트(예를 들어, CaHPO₄)는 PP 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 복합체와 건식 블렌딩된다. 바람직한 실시 양태에서, PP-ACP 및/또는 PP-ACFP 복합체:칼슘 포스페이트 비는 약 1:1 내지 50, 더 바람직하게는 약 1:1 내지 25, 더 바람직하게는 약 1:5 내지 15이다. 일 실시 양태에서, PP-ACP 및/또는 PP-ACFP 복합체:칼슘 포스페이트 비는 약 1:10이다.

바람직하게는, 건식 블렌딩을 위한 칼슘 포스페이트의 형태는 CaHPO₄, Ca₂HPO₄ 및 락트산 칼슘을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 임의의 용해성 칼슘 포스페이트이다.

본원에 기술된 조성물은 유리 플루오라이드 이온을 추가로 포함할 수 있다. 플루오라이드 이온은 임의의 적합한 공급원으로부터의 것일 수 있다. 플루오라이드 이온 공급원은 유리 플루오라이드 이온 또는 플루오라이드 염을 포함할 수 있다. 플루오라이드 이온 공급원의 예는 하기를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다: 플루오르화나트륨, 모노플루오로인산나트륨, 플루오르화제1주석, 규불화나트륨 및 아민 플루오라이드. 이들은 용액(전형적으로 수성 용액) 또는 현탁액으로 제공될 수 있다.

플루오라이드 이온은 바람직하게는 조성물에 1 ppm 초과의 양으로 존재한다. 더 바람직하게는, 양은 3 ppm 초과이다. 또 다른 실시 양태에서, 양은 바람직하게는 10 ppm 초과이다. 하기에 기술된 전형적인 실시 양태에서, 양은 100 ppm 내지 5,000 ppm, 바람직하게는 400 ppm 내지 3000 ppm, 바람직하게는 1000 ppm 내지 3000 ppm일 수 있다. 전형적으로 플루오라이드 함량은 본 기술 분야에서 일반적으로 사용되는 방식으로 구강용 조성물 중 ppm으로서 측정된다. 플루오라이드가 안정화된 ACP를 갖는 공급원으로부터 제공될 경우, ppm은 그 공급원, 전형적으로 생체이용가능한 플루오라이드의 용액 또는 현탁액 중의 플루오라이드의 농도를 나타낸다.

본 발명의 설명의 맥락에서 "포스포펩티드"는 1개 이상의 아미노산이 포스포릴화된 아미노산 서열을 의미한다. 바람직하게는, 포스포펩티드는 아미노산 서열 -A-B-C- 중 하나 이상을 포함하며, 여기서, A는 포스포아미노 잔기이고, B는 포스포아미노 잔기를 포함하는 임의의 아미노 아실 잔기이고, C는 글루타밀, 아스파르틸 또는 포스포아미노 잔기로부터 선택된다. 포스포아미노 잔기 중 임의의 것은 독립적으로 포스포세릴 잔기일 수 있다. B는 바람직하게는 측쇄가 상대적으로 크지도 않고 소수성이지도 않은 잔기이다. 이것은 Gly, Ala, Val, Met, Leu, Ile, Ser, Thr, Cys, Asp, Glu, Asn, Gln 또는 Lys일 수 있다.

또 다른 실시 양태에서, 서열 중 포스포아미노산 중 적어도 2개는 바람직하게는 연접한다. 바람직하게는 포스포펩티드는 서열 A-B-C-D-E를 포함하며, 여기서, A, B, C, D 및 E는 독립적으로 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포티로신, 포스포히스티딘, 글루탐산 또는 아스파르트산이고, A, B, C, D 및 E 중 적어도 2개, 바람직하게는 3개는 포스포아미노산이다. 바람직한 실시 양태에서, 포스포아미노산 잔기는 포스포세린, 가장 바람직하게는 3개의 연접한 포스포세린 잔기이다. D 및 E가 독립적으로 글루탐산 또는 아스파르트산인 것이 또한 바람직하다.

일 실시 양태에서, ACP 또는 ACFP는 온전한 카제인 또는 카제인의 단편 형태로 존재하는 카제인 포스포펩티드(CPP)에 의해 안정화되고, 형성된 복합체는 바람직하게는 화학식[CPP(ACP)₈]_n 또는 [(CPP)(ACFP)₈]_n을 갖고, 여기서, n은 1 이상, 예를 들어 6이다. 형성된 복합체는 콜로이드성 복합체일 수 있으며, 여기서, 코어 입자는 물에 현탁되는 큰(예를 들어, 100 nm) 콜로이드성 입자를 형성하도록 응집된다. 따라서, PP는 카제인 단백질 또는 포스포펩티드일 수 있다.

PP는 임의의 공급원으로부터의 것일 수 있으며; 이것은 전장 카제인 폴리펩티드를 포함하는 더 큰 폴리펩티드의 맥락에서 존재할 수 있거나, 이것은 카제인, 또는 다른 포스포아미노산 풍부 단백질, 예컨대 포스포피틴의 트립신 분해 또는 다른 효소적 또는 화학적 분해에 의해, 또는 화학적 또는 재조합적 합성에 의해 단리될 수 있되, 단, 이것은 상기 기술된 바와 같이 서열 -A-B-C- 또는 A-B-C-D-E를 포함한다. 이 코어 서열의 측면에 있는 서열은 임의의 서열일 수 있다. 그러나, α_s1(59-79), β(1-25), α_s2(46-70) 및 α_s2(1-21)의 측면 서열이 바람직하다. 측면 서열은 임의선택적으로, 1개 이상의 잔기의 결실, 부가 또는 보존적 치환에 의해 변형될 수 있다. 측면 영역의 아미노산 조성 및 서열은 결정적이지 않다.

보존적 치환의 예는 하기 표 1에 예시되어 있다.

[표 1]

측면 서열은 또한 비천연 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 유전 암호에 의해 코딩되지 않은 일반적으로 조우되는 아미노산은 하기를 포함한다:

Glu 및 Asp에 있어서 2-아미노 아디프산(Aad);

Glu 및 Asp에 있어서 2-아미노피멜산(Apm);

Met, Leu, 및 기타 지방족 아미노산에 있어서 2-아미노부티르산(Abu);

Met, Leu 및 기타 지방족 아미노산에 있어서 2-아미노헵탄산(Ahe);

Gly에 있어서 2-아미노이소부티르산(Aib);

Val, 및 Leu 및 Ile에 있어서 시클로헥실알라닌(Cha);

Arg 및 Lys에 있어서 호모아르기닌(Har);

Lys, Arg 및 His에 있어서 2,3-디아미노프로피온산(Dpr);

Gly, Pro, 및 Ala에 있어서 N-에틸글리신(EtGly);

Asn, 및 Gln에 있어서 N-에틸아스파라긴(EtAsn);

Lys에 있어서 히드록실라이신(Hyl);

Lys에 있어서 알로히드록실라이신(AHyl);

Pro, Ser, 및 Thr에 있어서 3-(및 4-)히드록시프롤린(3Hyp, 4Hyp);

Ile, Leu, 및 Val에 있어서 알로이소류신(Alle);

Ala에 있어서 ρ-아미디노페닐알라닌;

Gly, Pro, Ala에 있어서 N-메틸글리신(MeGly, 사르코신);

Ile에 있어서 N-메틸이소류신(MeIle);

Met 및 기타 지방족 아미노산에 있어서 노르발린(Nva);

Met 및 기타 지방족 아미노산에 있어서 노르류신(Nle);

Lys, Arg 및 His에 있어서 오르니틴(Orn);

Thr, Asn 및 Gln에 있어서 시트룰린(Cit) 및 메티오닌 술폭시드(MSO);

Phe에 있어서 N-메틸페닐알라닌(MePhe), 트리메틸페닐알라닌, 할로(F, Cl, Br 및 I) 페닐알라닌, 트리플루오릴페닐알라닌.

일 실시 양태에서, PP는 α_s1(59-79)[1], β(1-25)[2], α_s2(46-70)[3] 및 α_s2(1-21)[4]로 이루어진 군으로부터 선택된 1가지 이상의 포스포펩티드이다:

[1] Gln⁵⁹-Met-Glu-Ala-Glu-Ser(P)-Ile-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ile-Val-Pro-Asn-Ser(P)-Val-Glu-Gln-Lys⁷⁹ α_s1(59-79)

[2] Arg¹-Glu-Leu-Glu-Glu-Leu-Asn-Val-Pro-Gly-Glu-Ile-Val-Glu-Ser(P)-Leu-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-Ile-Thr-Arg²⁵ β(1-25)

[3] Asn⁴⁶-Ala-Asn-Glu-Glu-Glu-Tyr-Ser-Ile-Gly-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser(P)-Ala-Glu-Val-Ala-Thr-Glu-Glu-Val-Lys⁷⁰ α_s2(46-70)

[4] Lys¹-Asn-Thr-Met-Glu-His-Val-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-Ile-Ile-Ser(P)-Gln-Glu-Thr-Tyr-Lys²¹ α_s2(1-21).

본 발명의 또 다른 실시 양태에서, 제1주석-결부된 PP 안정화된 ACP 및/또는 제1주석-결부된 PP 안정화된 ACFP 복합체는 상아질 과민증의 예방 및/또는 치료를 돕기 위한 구강용 조성물, 예컨대 크림형 치약, 구강 세정제 또는 구강용 제형 내로 포함된다. 구강용 조성물은 노출된 상아질 세관을 폐색하거나 노출된 상아질 세관 위에 층을 형성하기에 충분한 양의 제1주석-결부된 PP 안정화된 ACP 및/또는 ACFP를 포함한다. 제1주석-결부된 PP 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 복합체는 조성물의 중량을 기준으로 0.01 내지 50 중량%, 바람직하게는 1.0 내지 50 중량%, 바람직하게는 1.0 내지 30 중량%, 바람직하게는 1.0 내지 20 중량%, 바람직하게는 1.0 내지 10 중량%, 바람직하게는 2 내지 10 중량%로 포함될 수 있다. 특히 바람직한 실시 양태에서, 본 발명의 구강용 조성물은 약 2%의 안정화된 ACP 또는 ACFP 복합체 또는 이들 둘 모두의 혼합물을 함유한다.

본 발명의 복합체를 함유하는 본 발명의 구강용 조성물은 크림형 치약, 치분 및 액상 치약을 포함하는 치약, 구강 세정제, 구강 청정제, 구강 스프레이, 바니시(varnish), 치과용 시멘트, 트로키, 츄잉 검(chewing gum), 치과용 페이스트, 치은 마사지용 크림, 가글용 정제, 유제품 및 요거트를 포함하는 기타 식품과 같이 입에 적용가능한 다양한 형태로 제조되어 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 구강용 조성물은 특별한 구강용 조성물의 유형 및 형태에 따라 추가의 잘 알려진 성분을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 특정 조성물, 예컨대 크림형 치약, 치분 및 액상 치약, 구강 세정제, 구강 청정제 및 구강 스프레이는 상대적으로 낮은 점도를 갖는다.

구강에 노출된 치근 표면의 파손된 시멘트질과 같은 민감한 치아 부위로의 국소화된 적용을 위한 치약 또는 페이스트는 부드러운 도포기로 도포되는 것일 수 있다. 이러한 치약 또는 페이스트는 종래의 연마제, 발포제, 및 향미제를 함유하거나 함유하지 않을 수 있다.

본 발명의 특정한 바람직한 형태에서, 구강용 조성물은 구강 세정제, 구강 청정제 또는 구강 스프레이와 같이 특징 면에서 실질적으로 액체일 수 있다. 그러한 제제에서, 비히클은 전형적으로, 하기에 기술된 바와 같이 바람직하게는 휴멕턴트(humectant)를 포함하는 물-알코올 혼합물이다. 일반적으로, 물 대 알코올의 중량비는 약 1:1 내지 약 20:1의 범위이다. 전형적으로 이러한 유형의 제제 중 물-알코올 혼합물의 총 양은 제제의 중량을 기준으로 약 70 내지 약 99.9%의 범위이다. 알코올은 전형적으로 에탄올 또는 이소프로판올이다. 에탄올이 바람직하다.

본 발명의 다른 바람직한 형태에서, 조성물은 치분, 치과용 정제 또는 크림형 치약(치과용 크림) 또는 겔형 치약과 같이 특징 면에서 실질적으로 고체이거나 페이스트형일 수 있다. 그러한 고체 또는 페이스트형 구강용 제제의 비히클은 일반적으로 치과적으로 허용가능한 폴리싱 재료를 함유한다. 폴리싱 재료의 예로는 수불용성 메타인산나트륨, 메타인산칼륨, 인산삼칼슘, 2수화 인산칼슘, 무수 인산이칼슘, 피로인산칼슘, 오르토인산마그네슘, 인산삼마그네슘, 탄산칼슘, 수화 알루미나, 하소 알루미나, 규산알루미늄, 규산지르코늄, 실리카, 벤토나이트 및 이들의 혼합물이 있다. 다른 적합한 폴리싱 재료는 미립자형 열경화성 수지, 예컨대 멜라민-, 페놀, 및 우레아-포름알데히드, 및 가교결합된 폴리에폭시드 및 폴리에스테르를 포함한다. 바람직한 폴리싱 재료는 입자 크기가 약 5 마이크로미터 이하이고 평균 입자 크기가 약 1.1 마이크로미터 이하이고 표면적이 약 50,000 cm²/g. 이하인 결정성 실리카, 실리카 겔 또는 콜로이드성 실리카, 및 복합 무정형 알칼리 금속 알루미노실리케이트를 포함한다.

시각적으로 투명한 겔이 이용될 때, 콜로이드성 실리카의 폴리싱제, 예컨대 실로이드(Syloid) 72 및 실로이드 74로서 상표명 실로이드로 팔리는 것, 또는 산토셀(Santocel) 100으로서 상표명 산토셀로 팔리는 것, 알칼리 금속 알루미노실리케이트 복합체가 특히 유용하며, 그 이유는 이들이 치약에서 일반적으로 사용되는 겔화제-액체(물 및/또는 휴멕턴트를 포함함) 시스템의 굴절률에 가까운 굴절률을 갖기 때문이다.

소위 "수불용성" 폴리싱 재료 중 많은 것은 특징 면에서 음이온성이며, 이는 소량의 용해성 재료를 또한 포함한다. 따라서, 불용성 메타인산나트륨이 임의의 적합한 방식으로, 예를 들어 문헌[Thorpe's Dictionary of Applied Chemistry, Volume 9, 4th Edition, pp. 510-511]에 예시된 바와 같이 형성될 수 있다. 마드렐 염(Madrell's salt) 및 쿠롤 염(Kurrol's salt)으로 공지된 불용성 메타인산나트륨의 형태가 적합한 재료의 추가의 예이다. 이러한 메타포스페이트 염은 물에서 단지 극미한 용해도를 나타내며, 따라서 일반적으로 불용성 메타포스페이트(insoluble metaphosphate; IMP)로 칭해진다. 그 안에는 불순물로서 소량의, 일반적으로 4 중량% 이하와 같은 몇 %의 용해성 포스페이트 재료가 존재한다. 불용성 메타포스페이트의 경우 용해성 트리메타인산나트륨을 포함하는 것으로 여겨되는 용해성 포스페이트 재료의 양은 요망될 경우 물을 이용한 세척에 의해 감소되거나 제거될 수 있다. 불용성 알칼리 금속 메타포스페이트는 전형적으로 상기 재료 중 1% 이하가 37 마이크로미터보다 더 커지도록 하는 입자 크기의 분말 형태로 이용된다.

일반적으로 폴리싱 재료는 고형 또는 페이스트형 조성물에 약 10% 내지 약 99%의 중량 농도로 존재한다. 바람직하게는, 이것은 크림형 치약 중에 약 10% 내지 약 75%의 양으로, 그리고 치분 중에 약 70% 내지 약 99%의 양으로 존재한다. 크림형 치약에서, 폴리싱 재료가 사실상 규질일 때, 이것은 일반적으로 약 10 내지 30 중량%의 양으로 존재한다. 다른 폴리싱 재료는 전형적으로 약 30 내지 75 중량%의 양으로 존재한다.

크림형 치약에서, 액상 비히클은 물 및 휴멕턴트를 전형적으로 제제의 중량을 기준으로 약 10% 내지 약 80%의 범위의 양으로 포함할 수 있다. 글리세린, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 및 폴리프로필렌 글리콜이 적합한 휴멕턴트/담체를 예시한다. 또한 유리한 것은 물, 글리세린 및 소르비톨의 액상 혼합물이다. 굴절률이 중요한 고려 사항인 투명 겔에서, 약 2.5 내지 30%(w/w)의 물, 0 내지 약 70%(w/w)의 글리세린 및 약 20 내지 80%(w/w)의 소르비톨이 바람직하게 이용된다.

크림형 치약, 크림 및 겔은 전형적으로 천연 또는 합성 증점제 또는 겔화제를 약 0.1 내지 약 10, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5%(w/w)의 비율로 함유한다. 적합한 증점제는, 예를 들어, 라포르테 인더스트리즈 리미티드(Laporte Industries Limited)에 의해 판매되는 라포나이트(Laponite)(예를 들어, CP, SP 2002, D)로서 입수가능한 합성 콜로이드성 마그네슘 알칼리 금속 실리케이트 복합 점토인 합성 헥토라이트이다. 라포나이트 D는 대략적으로 중량 기준으로 58.00%의 SiO₂, 25.40%의 MgO, 3.05%의 Na₂O, 0.98%의 Li₂O, 및 약간의 물과 미량의 금속이다. 그의 참비중은 2.53이며, 이것은 8%의 수분에서 1.0 g/ml의 겉보기 벌크 밀도를 갖는다.

다른 적합한 증점제는 아이리쉬 모스(Irish moss), 이오타 카라기난, 검 트래거캔스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시에틸프로필셀룰로오스, 히드록시부틸 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스(예를 들어, 나트로졸(Natrosol)로서 입수가능함), 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 및 콜로이드성 실리카, 예컨대 미분화된 실로이드(예를 들어, 244)를 포함한다. 가용화제, 예컨대 휴멕턴트 폴리올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜 및 헥실렌 글리콜, 셀로솔브, 예컨대 메틸 셀로솔브 및 에틸 셀로솔브, 직쇄 중에 약 12개 이상의 탄소를 함유하는 야채 오일 및 왁스, 예컨대 올리브유, 피마자유 및 바셀린 및 에스테르, 예컨대 아밀 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 벤질 벤조에이트가 또한 포함될 수 있다.

통상적인 바와 같이 구강용 제제는 일반적으로 적합한 라벨링된 패키지로 판매되거나 또는 달리 유통됨이 이해될 것이다. 따라서, 구강 청정제의 병(jar)은 사실상 구강 청정제 또는 구강 세정제로서의 이것을 설명하는 그리고 그의 사용에 대한 지시 사항을 갖는 라벨을 가질 것이며; 크림형 치약, 크림 또는 겔은 일반적으로, 사실상 크림형 치약, 겔 또는 치과용 크림으로서 이것을 설명하는 라벨을 갖는, 압출 튜브, 전형적으로 알루미늄, 라이닝된(lined) 납 또는 플라스틱, 또는 다른 스퀴즈(squeeze), 펌프 또는 가압 디스펜서(dispenser)(내용물을 미터아웃(metering out)하기 위한 것임) 내에 존재할 것이다.

유기 표면 활성제를 본 발명의 조성물에서 사용하여 증가된 예방 작용을 성취하고 구강 전체에 걸친 상기 활성제의 철저하고 완전한 분산을 성취하는 것을 돕고 본 발명의 조성물이 더 많이 미용적으로 허용가능해지게 할 수 있다. 유기 표면 활성 재료는 바람직하게는 사실상 음이온성, 비이온성 또는 양쪽성이며, 바람직하게는 활성제와 상호작용하지 않는다. 표면 활성제로서 조성물에 세제 특성 및 발포 특성을 부여하는 세제 재료를 이용하는 것이 바람직하다. 음이온성 계면활성제의 적합한 예로는 고급 지방산 모노글리세라이드 모노술페이트의 수용성 염, 예컨대 수소화 코코넛유 지방산의 모노술페이트화(monosulfated) 모노글리세라이드의 나트륨 염, 고급 알킬 술페이트, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트, 알킬 아릴 술포네이트, 예컨대 소듐 도데실 벤젠 술포네이트, 고급 알킬술포-아세테이트, 1,2-디히드록시 프로판 술포네이트의 고급 지방산 에스테르, 및 저급 지방족 아미노 카르복실산 화합물의 실질적으로 포화된 고급 지방족 아실 아미드, 예컨대 지방산, 알킬 또는 아실 라디칼 내에 12 내지 16개의 탄소를 갖는 것 등이 있다. 마지막에 언급된 아미드의 예로는 N-라우로일 사르코신, 및 N-라우로일, N-미리스토일, 또는 N-팔미토일 사르코신의 나트륨, 칼륨 및 에탄올아민 염(이것에는 비누 또는 유사 고급 지방산 재료가 실질적으로 없어야 함)이 있다. 본 발명의 구강용 조성물에서의 이러한 사르코나이트 화합물의 사용은 특히 유리하며, 그 이유는 이러한 재료가 산 용액에서의 치아 법랑질의 용해도의 일부 감소를 발휘하는 것에 더하여 탄수화물 분해로 인한 구강에서의 산 형성의 억제에 있어서 장시간의 뚜렷한 효과를 나타내기 때문이다. 사용하기에 적합한 수용성 비이온성 계면활성제의 예로는 에틸렌 옥사이드와, 이와 반응성인, 긴 소수성 사슬(예를 들어, 약 12 내지 20개의 탄소 원자의 지방족 사슬)을 갖는 다양한 반응성 수소-함유 화합물의 축합 생성물이 있는데, 상기 축합 생성물("에톡사머(ethoxamer)")은 친수성 폴리옥시에틸렌 모이어티(moiety), 예컨대 폴리(에틸렌 옥사이드)와 지방산, 지방 알코올, 지방 아미드, 다가 알코올(예를 들어, 소르비탄 모노스테아레이트) 및 폴리프로필렌옥사이드(예를 들어, 플루로닉(Pluronic) 재료)의 축합 생성물을 함유한다.

전형적으로 표면 활성제는 약 0.1 내지 5 중량%의 양으로 존재한다. 표면 활성제는 본 발명의 활성제의 용해를 돕고 이에 의해 필요한 가용화 휴멕턴트의 양을 감소시키는 것을 도울 수 있음이 주목할 만하다.

다양한 다른 재료, 예컨대 미백제, 보존제, 실리콘, 엽록소 화합물 및/또는 암모니아 처리된(ammoniated) 재료, 예컨대 우레아, 인산이암모늄 및 이들의 혼합물이 본 발명의 구강용 제제 내에 포함될 수 있다. 이러한 아쥬반트(adjuvant)는 존재할 경우, 요망되는 특성 및 특징에 실질적으로 불리하게 영향을 주지 않는 양으로 제제 내에 포함된다.

임의의 적합한 착향제 또는 감미제가 또한 이용될 수 있다. 적합한 착향 성분의 예로는 착향 오일, 예를 들어, 스피아민트(spearmint), 페퍼민트(peppermint), 윈터그린(wintergreen), 사사프라스(sassafras), 정향, 세이지, 유칼립투스, 마요라나(marjoram), 계피, 레몬, 및 오렌지의 오일, 및 메틸 살리실레이트가 있다. 적합한 감미제는 수크로스, 락토스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 소듐 시클라메이트, 페릴라르틴, AMP(아스파르틸 페닐 알라닌, 메틸 에스테르), 사카린 등을 포함한다. 적합하게는, 착향제 및 감미제는 각각 또는 함께, 제제의 약 0.1% 내지 5%로 또는 이보다 더 많이 포함될 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 로젠지 내에 또는 츄잉 검 또는 기타 제품 내에, 예를 들어 가온 검 베이스 내로 교반하여 넣거나 검 베이스(이의 예시적인 것으로는 젤루통(jelutong), 고무 라텍스, 비닐라이트 수지 등이 있음)의 외부 표면을 코팅함으로써, 바람직하게는 통상적인 가소제 또는 연화제, 설탕 또는 기타 감미제 또는 예컨대 글루코스, 소르비톨 등과 함께 포함될 수 있다. 본 발명의 조성물은 이중 상 조성물일 수 있으며, 여기서, 각각의 상은 상이한 시간 기간에 걸친 성분들의 방출을 가능케 한다. 예를 들어, 사용에 있어서, 이중 상 조성물은 제2 상으로부터의, 용액의 pH를 증가시키거나 유지할 수 있는 화합물보다 더 빠른 속도로 제1 상으로부터 제1주석-결부된 안정화된 ACP 및/또는 제1주석-결부된 안정화된 ACFP, 바람직하게는 CPP-ACP/SnF₂ 및/또는 CPP-ACFP/SnF₂를 방출할 수 있다. 바람직하게는, 이중 상 조성물은 이중 상 츄잉 검이다.

대안적인 조성물은 포스포펩티드 안정화된 ACP 또는 ACFP 및 제1주석 화합물을 제공하는 것일 수 있으며, 이는 그 후 원위치에서, 예컨대 구강에서 본 발명의 제1주석-결부된 포스포펩티드 안정화된 ACP 또는 ACFP 복합체를 형성한다. 예시적인 조성물은 펠렛 내에 안정화된 ACP 또는 ACFP, 그리고 중앙 츄 내에 제1주석 화합물을 함유하는 츄잉 검일 수 있다.

본 발명의 조성물은 겔, 액체, 고체, 산제, 크림 또는 로젠지의 형태로 존재할 수 있다. 치료용 조성물은 또한 정제 또는 캡슐의 형태로 존재할 수 있다. 일 실시 양태에서, 본 발명의 제1주석-결부된 PP 안정화된 ACP 또는 ACFP 복합체는 그러한 조성물의 실질적으로 유일한 활성 성분이다. 예를 들어, 하기를 함유하는 크림 제형이 이용될 수 있다: 물; 글리세롤; 본 발명의 복합체; D-소르비톨; 이산화규소; 소듐 카르복시메틸셀룰로오스(CMC-Na); 프로필렌 글리콜; 이산화티타늄; 자일리톨; 인산; 구아 검; 산화아연; 소듐 사카린; 에틸 p-히드록시벤조에이트; 산화마그네슘; 부틸 p-히드록시벤조에이트 및 프로필 p-히드록시벤조에이트.

본 발명은 상아질 과민증을 치료하거나 예방하기 위한 그의 사용 설명서와 함께 제공되는 상기에 기술된 제형을 추가로 포함한다.

또 다른 실시 양태에서, 본원에 기술된 본 발명의 조성물은 포스페이트 완충제 및/또는 칼슘 킬레이팅제를 포함하지 않는다. 예를 들어, 본원에 기술된 임의의 치약은 포스페이트 완충제 및/또는 칼슘 킬레이팅제를 포함하지 않을 수 있다.

본 발명의 일 실시 양태에서, 본 발명의 제1주석-결부된 PP 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 복합체를 포함하는 상아질 과민증을 치료하거나 예방하기 위한 조성물이 제공되며, 여기서, 조성물은 포스페이트 완충제 및/또는 칼슘 킬레이팅제를 포함하지 않는다.

또 다른 실시 양태에서, 본원에 기술된 본 발명의 조성물은 점도 조절제, 또는 0.5 내지 50%의 점도 조절제를 포함하지 않는다.

또 다른 실시 양태에서, 본원에 기술된 본 발명의 조성물은 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 에스테르화도가 0.7 내지 1.0인 0.01 내지 10%의 소듐 카르복시메틸셀룰로오스를 포함하지 않는다.

일 실시 양태에서, 조성물의 활성 성분은 본질적으로 본 발명의 제1주석-결부된 PP 안정화된 ACP 또는 ACFP 복합체로 이루어진다.

추가의 측면에서, 제1주석-결부된 PP 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 복합체의 조성물을 대상체의 치아에 투여하는 단계를 포함하는, 상아질 과민증을 치료하거나 예방하는 방법이 제공된다. 본 복합체의 국소 투여가 바람직하다. 본 방법은 바람직하게는 상기 기술된 제형 중 복합체의 투여를 포함한다.

추가의 측면에서, 치아 과민증의 치료 및/또는 예방을 위한 조성물의 제조에 있어서의, 본 발명의 제1주석-결부된 PP 안정화된 ACP 또는 ACFP 복합체의 용도가 제공된다.

추가의 측면에서, 치아 표면 또는 표면하를 광화하기 위한 조성물의 제조에 있어서의, 본 발명의 제1주석-결부된 PP 안정화된 ACP 또는 ACFP 복합체의 용도가 제공된다.

본 발명의 추가의 다른 측면에 따르면, 본 발명의 제1주석-결부된 PP 안정화된 ACP 또는 ACFP 복합체가 첨가된, 치과용 복원 재료를 포함하는 치아 복원용 조성물이 제공된다. 치과용 복원 재료의 베이스는 유리 이오노머 시멘트, 복합 재료 또는 상용성인 임의의 다른 복원 재료일 수 있다. 유리 이오노머 시멘트가 바람직하다. 치과용 복원 재료에 포함되는 제1주석-결부된 PP 안정화된 ACP 또는 ACFP 복합체의 양은 0.01 내지 80 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 10 중량%, 그리고 더 바람직하게는 1 내지 5 중량%인 것이 바람직하다. 상기 에이전트를 함유하는 본 발명의 치과용 복원 재료는 치과 실무에 적용가능한 다양한 형태로 제조되어 사용될 수 있다. 이러한 실시 양태에 따른 치과용 복원 재료는 특별한 치과용 복원 재료의 유형 및 형태에 따라 다른 이온, 예를 들어 항균 이온인 Zn²⁺, Ag⁺ 등 또는 다른 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 실시 양태에 따른 치과용 복원 재료의 pH는 2 내지 10, 더 바람직하게는 5 내지 9, 그리고 훨씬 더 바람직하게는 5 내지 7인 것이 바람직하다. 제1주석-결부된 안정화된 ACP 또는 ACFP 복합체를 함유하는 치과용 복원 재료의 pH는 약 2 내지 10의 범위, 더 바람직하게는 약 5 내지 9의 범위, 그리고 훨씬 더 바람직하게는 약 5 내지 7의 범위인 것이 바람직하다.

본 명세서는 구체적으로 인간에서의 응용을 언급하지만, 본 발명은 수의학적 목적에 또한 유용함이 명백하게 이해될 것이다. 따라서, 모든 측면에서 본 발명은 가축, 예컨대 소, 양, 말 및 가금류; 반려 동물, 예컨대 고양이 및 개; 및 동물원 동물에 유용하다.

광화 조성물의 1가지 예는 하기를 포함한다(감소하는 비율 순서대로):

물

글리세롤

CPP-ACP/SnF₂

D-소르비톨

이산화규소

소듐 카르복시메틸셀룰로오스(CMC-Na)

프로필렌 글리콜

이산화티타늄

자일리톨

인산

구아 검

산화아연

소듐 사카린

에틸 p-히드록시벤조에이트

산화마그네슘

부틸 p-히드록시벤조에이트

프로필 p-히드록시벤조에이트

이제 본 발명을 하기 비제한적 실시예를 참고하여 추가로 설명할 것이다.

실시예 1

카제인 포스포펩티드-무정형 칼슘 포스페이트(CPP-ACP)를 캐드베리 엔터프라이지즈 피티이 엘티디(Cadbury Enterprises Pte Ltd)로부터 상표명 리칼덴트^TM로 획득하였다. 하기 제1주석-결부된 PP 안정화된 ACP 복합체 각각을 생성하도록 CPP-ACP 및 SnF₂를 사용하여 용액을 제조하였다:

- SnF2로서 0.4% CPP-ACP + 220ppm F(몰비 8.6:1의 Sn:CPP);

- SnF2로서 2% CPP-ACP + 500 ppm F(몰비 4:1의 Sn:CPP); 및

- SnF2로서 5% CPP-ACP + 500 ppm F(몰비 1.6:1의 Sn:CPP).

구체적으로, CPP-ACP를 먼저 증류수/탈이온수에 첨가한 후 SnF₂(고체 또는 진한 용액)를 천천히 첨가하여 CPP-ACP/SnF₂ 복합체를 제조하였다. pH 조정이 필요한 경우, pH를 4.0 내지 7.3으로 유지하기 위해 1M HCl 또는 1M NaOH를 첨가하여 조정될 것이다. pH는 7.3을 초과하지 않도록 하였다. 5% CPP-ACP가 사용될 때 pH 조정은 필요하지 않았다. 첨가된 산/염기의 총 부피는 CPP-ACP/SnF₂ 용액 부피의 1% 미만이었다. 최종 용액은 제1주석 결부된 PP 안정화된 ACP 복합체를 함유하였다.

실시예 2

하기는 CPP 안정화된 ACP/SnF₂ 용액의 이온 분석을 위한 프로토콜이다. 전체(단단히 그리고 느슨하게 결합된) 샘플 및 느슨하게 결합된 샘플을 하기와 같이 제조하였다:

전체(단단히 그리고 느슨하게 결합된 것): 실시예 3 용액에 예시된 1 ml의 임의의 처리 용액 2) 내지 4)를 취하고, 19 ml의 1 M HNO3 내로 넣고, 24시간 동안 일정하게 느리게 빙글빙글 혼합하면서(20 rpm) 실온에서 인큐베이션할 수 있다. 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 1000 g에서 원심분리한다. 상청액을 칼슘, 제1주석, 포스페이트 및 플루오라이드에 대하여 분석한다.

느슨하게 결합된 것: 바로 위의 '전체' 분석에 대해서와 동일한 용액의 샘플을 취하고, 1000 MWCO 필터를 갖춘 센트리콘 내에 넣고, 실온에서 1시간 동안 3000 g에서 원심분리하여 원자 흡광 분광광도법(AAS) 및 이온 크로마토그래피(ion chromatography; IC)에 의한 분석에 충분한 여과액(평형에 영향을 주지 않도록 전체 샘플의 <10%)을 생성하였다. 그 후 상기 여과액을 측정하여 느슨하게 결합된 이온을 제공하였다.

용액 중 전체의 그리고 느슨하게 결합된 칼슘, 제1주석, 포스페이트 및 플루오라이드를 이온 크로마토그래피(플루오라이드 및 포스페이트의 경우) 및 원자 흡광 분광광도법(칼슘 및 제1주석의 경우)에 의해 결정한다.

CPP에 의해 단단히 결합된(콜로이드성 보유액) 이온을 전체와 느슨하게 결합된 것(상기에 설명한 바와 같음) 사이의 차이로부터 계산한다.

실시예 3

1.6의 Sn/CPP 몰비의 SnF₂/CPP-ACP에 의한 상아질 상에서의 나노필라멘트 네트워크의 자기-조립은 개방되어 있는 상아질 세관의 폐색에서 우수하고, 이에 따라 상아질 과민증을 감소시키는 데 우수할 것이다.

치아 과민증의 유체 역학 이론은 상아질 세관을 통한 유체 이동의 제한이 과민증의 임상적 감소를 가져올 수 있음을 나타낸다. 여기서, 본 발명자는 주사 전자 현미경(SEM)을 사용하여 표면 상아질의 세관의 폐색에 대한 1.6의 Sn(II)/CPP 몰비로 CPP-ACP와 SnF₂를 조합하는 것의 상승 효과를 보여준다.

발치된 인간의 세 번째 대구치를 절편화하여 대략 1 mm 두께의 관상 디스크를 생성하였다. 디스크를 내산성 손톱 광택제로 덮어 중심 상아질의 윈도우를 노출시키고, 이어서 15% EDTA에 2분 동안 침지시켜 도말층을 제거하였다. 디스크를 4개의 그룹 중 하나에 무작위로 할당하고 20분 동안 하기 처리에 노출시켰다:

1) 2차 증류수(DDW) 처리;

2) SnF₂로서 0.4% CPP-ACP + 220 ppm F(몰비 8.6:1의 Sn:CPP);

3) SnF₂로서 2% CPP-ACP + 500 ppm F(몰비 4:1의 Sn:CPP); 및

4) SnF₂로서 5% CPP-ACP + 500 ppm F(몰비 1.6:1의 Sn:CPP).

이어서, 디스크를 탈수시키고 SEM 하에서의 검사를 위해 금으로 스퍼터링하였다.

도 2 내지 6의 SEM 영상은 처리 2 내지 4에 노출된 상아질 모두가 다양한 정도로 표면 침전 및 상아질 세관 폐색을 나타냄을 보여준다. 음성 대조군인 DDW 처리는 개방되어 있는(개방) 세관을 갖는 매끄러운 상아질 표면을 보여주었다(도 1). 조합된 500 ppm F SnF₂와 5% CPP-ACP 용액(몰비 1.6의 Sn/CPP)은 상아질 표면과 상호 작용하여, 표면을 폐색하는 상아질 표면에 걸친 자기-조립된 나노필라멘트의 네트워크를 나타내는 표면 커버리지의 독특한 패턴을 가져왔다(도 2 내지 4). 이러한 나노필라멘트는 나노필라멘트 형성시에 표면에서 칼슘, 포스페이트 및 플루오라이드 이온의 카고를 방출한 Sn-가교결합된 CPP인 것으로 생각된다. 1.6의 Sn/CPP 몰비의 용액만이 가교결합된 나노필라멘트를 가져왔고, 이는 1몰 이상이고 4몰 미만인 Sn(II) 대 CPP의 몰비가 가교결합된 나노필라멘트의 형성 및 상아질 과민증 감소의 향상에 결정적임을 나타낸다. 노출된 상아질의 8.6:1의 Sn:CPP 몰비를 갖는 용액으로의 처리만이 상아질 세관의 부분적 폐색을 가져왔다(도 6). 마찬가지로, 노출된 상아질의 4:1의 Sn:CPP 몰비를 갖는 용액으로의 처리는 부분적 폐색을 제공하였다(도 5).

본 명세서에 개시되고 정의된 발명은 언급되거나 본문 또는 도면으로부터 명백한 개별 특징 중 2가지 이상의 모든 대안적인 조합까지 연장됨이 이해될 것이다. 이러한 상이한 조합들 전부는 본 발명의 다양한 대안적인 측면을 구성한다.

Claims (35)

1. 제1주석 이온 함량이 포스포펩티드(phosphopeptide, PP) 1몰당 1.4몰 내지 PP 1몰당 1.8몰인 제1주석 이온 함량을 갖는, 제1주석-결부된 포스포펩티드(PP) 안정화된 무정형 칼슘 포스페이트 (amorphous calcium phosphate, ACP) 또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트 (amorphous calcium fluoride phosphate, ACFP) 복합체.
   
2. 제1항에 있어서, 상기 제1주석 이온 함량은 PP 1몰당 1.6몰의 제1주석인, 복합체.
   
3. 제1항에 있어서, 상기 포스포펩티드는 카제인 포스포펩티드(casein phosphopeptide)인, 복합체.
   
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 복합체를 포함하는, 구강 관리 조성물.
   
5. 제4항에 있어서, 제형이 크림 치약, 치분 및 액상 치약을 포함하는 치약, 구강 세정제(mouthwash), 구강 청정제 (mouthrinse), 구강 스프레이, 바니시(varnish), 치과용 시멘트(dental cement), 트로키(troche), 츄잉검(chewing gum), 치과용 페이스트(dental paste), 치은 마사지 크림(gingival massage cream), 가글 정제(gargle tablet), 유제품(dairy product) 및 기타 식품(other foodstuff)으로부터 선택되는 것인, 구강 관리 조성물.
   
6. 포스포펩티드(PP) 1몰당 제1주석 1몰이상이고 포스포펩티드(PP) 1몰당 제1주석 4몰 미만의 제1주석 이온 함량을 갖는 제1주석-결부된 포스포펩티드(PP) 안정화된 무정형 칼슘 포스페이트 (ACP) 또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트 (ACFP) 복합체를 포함하는, 노출된 상아질을 가진 개체의 상아질 민감증(dentinal sensitivity)을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 약학적 조성물.
   
7. 제6항에 있어서, 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
   
8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 치료를 필요로 하는 개체를 확인하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 약학적 조성물
   
9. 제8항에 있어서, 치료를 필요로 하는 개체를 확인하는 단계는 개체에서 노출된 상아질 세관(dentinal tubule)을 확인하는 것을 포함하는, 약학적 조성물.
   
10. 제9항에 있어서, 상기 상아질 세관은 직경이 1.0, 1.2, 1.4, 1.6, 또는 1.8㎛보다 큰 개구부를 갖는, 약학적 조성물.
    
11. 제6항에 있어서, 개체가 직경이 2.0㎛보다 큰 개구부를 갖는 상아세관을 갖는 것인, 약학적 조성물.
    
12. 제6항에 있어서, 개체가 직경이 2.2㎛보다 큰 개구부를 갖는 상아세관을 갖는 것인, 약학적 조성물.
    
13. 제6항에 있어서, 개체가 직경이 2.4㎛보다 큰 개구부를 갖는 상아세관을 갖는 것인, 약학적 조성물.
    
14. 제6항에 있어서, 개체가 직경이 2.5㎛보다 큰 개구부를 갖는 상아세관을 갖는 것인, 약학적 조성물.
    
15. 제6항에 있어서, 제1주석-결부된 포스포펩티드(PP) 안정화된 무정형 칼슘 포스페이트 (ACP) 또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트 (ACFP) 복합체는 제1주석 이온 함량이 PP 1몰당 1.4몰 내지 PP 1몰당 1.8몰인 제1주석 이온 함량을 갖는 것인, 약학적 조성물.
    
16. 제6항에 있어서, 상기 포스포펩티드는 카제인 포스포펩티드인, 약학적 조성물.
    
17. 제6항에 있어서, 상기 조성물은 구강 관리 조성물인, 약학적 조성물.
    
18. 제17항에 있어서, 상기 구강 관리 조성물은 크림 치약, 치분 및 액상 치약을 포함하는 치약, 구강 세정제(mouthwash), 구강 청정제 (mouthrinse), 구강 스프레이, 바니시(varnish), 치과용 시멘트(dental cement), 트로키(troche), 츄잉검(chewing gum), 치과용 페이스트(dental paste), 치은 마사지 크림(gingival massage cream), 가글 정제(gargle tablet), 유제품(dairy product) 및 기타 식품(other foodstuff)으로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물.
    
19. 제18항에 있어서, 상기 개체는 상아질 민감증(dentinal sensitivity)을 앓고 있는 것인, 약학적 조성물.
    
20. 제19항에 있어서, 상기 상아질 민감증은 지각과민증(hypersensitivity)인, 약학적 조성물.
    
21. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 복합체를 포함하는, 상아질 지각과민증(dentinal hypersensitivity)의 치료 또는 예방을 위한 키트.
    
22. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 제1주석-결부된 포스포펩티드(PP) 안정화된 무정형 칼슘 포스페이트 (ACP)를 형성하는 방법으로서,
    (i) 포스포펩티드를 포함하는 용액을 수득하는 단계;
    (ii) pH를 7.3 이하로 유지하면서 칼슘 이온과 포스페이트 이온을 포함하는 용액을 혼합하는 단계; 및
    (iii) 제1주석 화합물을 혼합하는 단계를 포함하거나;
    (i) 포스포펩티드 안정화된 무정형 칼슘 포스페이트(ACP)의 용액을 제공하는 단계; 및
    (ii) 제1주석 화합물을 혼합하는 단계를 포함하는, 방법.
    
23. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 제1주석-결부된 포스포펩티드(PP) 안정화된 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트 (ACFP)를 형성하는 방법으로서,
    (i) 포스포펩티드를 포함하는 용액을 수득하는 단계; 및
    (ii) pH를 7.3 이하로 유지하면서 칼슘 이온, 포스페이트 이온 및 플루오라이드 이온을 포함하는 용액을 혼합하는 단계; 및
    (iii) 제1주석 화합물을 혼합하는 단계를 포함하거나;
    (i) 포스포펩티드 안정화된 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트 (ACFP)의 용액을 제공하는 단계; 및
    (ii) 제1주석 화합물을 혼합하는 단계를 포함하는, 방법.
    
    
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