JP2019218365A - 歯の石灰化のための組成物および方法 - Google Patents

Abstract

【課題】歯の表面、特に歯のエナメル質を石灰化するための組成物の提供。【解決手段】歯の表面または表面下の石灰化方法であって、前記歯の表面または表面下に、溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物と石灰化剤とを接触させるステップを含む、方法。前記歯の表面が、齲蝕、歯牙酸蝕症、またはフッ素症によって生じるエナメル質中の病変である、前記方法。前記石灰化剤が、安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）および／または非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）である、前記方法。【選択図】なし

Description

本発明は、歯の表面、特に歯のエナメル質を石灰化するための組成物に関する。齲蝕、
歯牙腐食、およびフッ素症などの種々の症状によって生じる歯のエナメル質の低石灰化病
変（表面下病変を含む）を石灰化する方法も提供される。

低石灰化病変の一般的な原因は齲蝕およびフッ素症である。

齲蝕は、通常は、歯垢の歯科病原菌によって食事性糖質の発酵による硬組織の脱灰によ
って生じる。依然として齲蝕は、主要な公衆衛生問題となっている。さらに、修復歯の表
面は、修復の周辺部でさらなる齲蝕が生じやすくなる可能性がある。ほとんどの先進国に
おいてフッ化物の使用によって齲蝕の罹患率が減少したが、この疾患は依然として主要な
公衆衛生問題のままである。歯牙酸蝕症または腐食は、食事によるまたは逆流した酸によ
る歯の無機質の減少である。歯の知覚過敏は、保護石灰化層であるセメント質の減少によ
り象牙細管が露出することが原因である。歯石は、歯の表面上のリン酸カルシウム無機質
の望ましくない付着物である。したがってこれらすべての症状、齲蝕、歯牙酸蝕症、歯の
知覚過敏、および歯石は、リン酸カルシウム量の不均衡である。

エナメル質フッ素症（斑点形成）は、ほぼ一世紀にわたって認識されているが、フッ化
物の病因的役割は１９４２年まで特定されなかった。フッ素症の特徴的外観は、他のエナ
メル質障害と鑑別することができる。エナメル質のフッ素症病変（ＦＬＥ）の臨床的特徴
は、周波条に続く細い不透明の線からチョーク様白色エナメル質までの範囲の連続体であ
る。フッ素症病変における比較的高く石灰化したエナメル質外面と低石灰化表面下との存
在は、初期のエナメル質「白斑」齲蝕病変に類似している。重症度が増加すると、その病
変に関与するエナメル質の深さと低石灰化の程度との両方が増加する。フッ素症の発症は
、フッ化物曝露の用量、時間、および時期に大きく依存し、血清フッ化物濃度の増加と関
連すると考えられる。チョーク様「白斑」病変、抗生物質を用いた治療または発熱の後な
どの小児の発育中の歯にも生じうる。このような病変では、歯のエナメル質の低石灰化（
すなわち石灰化が少なすぎる）領域が示される。

病変の重症度に依存するが、フッ素症は、外側のエナメル質の修復補充またはマイクロ
アブレーションによって臨床的に管理されている。これらの処置は、歯の組織の修復また
は除去を伴うので、不十分である。低石灰化エナメル質を石灰化して自然な外観および構
造が得られる処置が望まれる。

カゼインホスホペプチドと非晶質リン酸カルシウムとの特殊な複合体（「ＣＰＰ−ＡＣ
Ｐ」、Ｒｅｃａｌｄｅｎｔ（登録商標）として市販されている）は、エナメル質表面下病
変をｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｓｉｔｕで再石灰化することが知られている（Ｒｅｙ
ｎｏｌｄｓ，１９９８；Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｒｅｙｎｏｌｄｓ ｅｔ
ａｌ．，２００３）。

Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｅｌｂｏｕｒｎｅの名義の国際公開第９８／
４０４０６号パンフレット（その内容全体は参照により本明細書に援用される）には、ア
ルカリ性ｐＨで生成されたカゼインホスホペプチド−非晶質リン酸カルシウム複合体（Ｃ
ＰＰ−ＡＣＰ）およびＣＰＰ−安定化非晶質フッ化リン酸カルシウム複合体（ＣＰＰ−Ａ
ＣＦＰ）が記載されている。このような複合体は、動物およびヒトのｉｎ ｓｉｔｕカリ
エスモデルにおいてエナメル質表面下病変のエナメル質脱灰を妨害し再石灰化を促進する
ことが示されている（Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，１９９８）。改善されたカゼインホスホペプチ
ド−非晶質リン酸カルシウム複合体（ＣＰＰ−ＡＣＰ）およびＣＰＰ−安定化非晶質フッ
化リン酸カルシウム複合体（ＣＰＰ−ＡＣＦＰ）は、国際公開第２００６／０５６０１３
号パンフレットおよび国際公開第２００６／１３５９８２号パンフレットにも記載されて
いる。

上記複合体形成において活性であるＣＰＰは、全長カゼインタンパク質の一部であって
もそうでなくても活性となる。全長カゼインのトリプシン消化後に単離可能な活性（ＣＰ
Ｐ）の例が、米国特許第５，０１５，６２８号明細書に明記されており、そのようなもの
としてペプチドのＢｏｓ α_ｓ１−カゼインＸ−５Ｐ（ｆ５９−７９）、Ｂｏｓ β−カ
ゼインＸ ４Ｐ（ｆ１−２５）、Ｂｏｓ α_ｓ２−カゼインＸ−４Ｐ（ｆ４６−７０）、
およびＢｏｓ α_ｓ２−カゼインＸ−４Ｐ（ｆ１−２１）が挙げられる。

低石灰化病変の改善された処置または代替となる処置の提供が必要とされている。

本明細書におけるあらゆる従来技術に対する言及は、この従来技術が、オーストラリア
またはあらゆる他の管轄区における周知の一般知識の一部を構成するものであり、この従
来技術が当業者によって関連するとして確認され、理解され、見なされるものと予想され
ることが妥当となりうるとの、承認でもなんらかの形態の示唆でもなく、そのように解釈
すべきではない。

一態様において、本発明は、歯の表面または表面下に、溶液のｐＨの上昇または維持が
可能な化合物と石灰化剤とを接触させるステップを含む、歯の表面または表面下の石灰化
方法を提供する。好ましくは、石灰化剤は、安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）お
よび／または非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）である。典型的には、上記化合
物は溶液のｐＨを７〜９の間、好ましくは約７．５に維持することができる。好ましくは
、上記化合物は、歯の病変の病変内液のｐＨを６から７．５まで上昇させるのに有効な量
で提供される。上記化合物は、酸性ｐＨ（すなわちｐＨ７未満）を有する溶液のｐＨを上
昇させることができる。歯の表面は、好ましくは歯のエナメル質である。一実施形態にお
いては、歯の表面は、齲蝕、歯牙酸蝕症、またはフッ素症によって生じる病変などのエナ
メル質中の病変である。

溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物としては、水素カチオン（プロトン）を受
容可能である化合物、またはより一般的には価電子対を供与可能な化合物が挙げられる。
好ましくは、この化合物は塩基である。この化合物は、通常は必ずしも塩基、たとえば多
数の酸性および塩基性の残基を有するポリペプチドとして見なされない場合があるが、そ
れにもかかわらず、溶液のｐＨを７〜９の間、好ましくは７．５に維持または上昇させる
能力を有する。この化合物は、酸性ｐＨ（すなわちｐＨ７未満）を有する溶液のｐＨを上
昇させることができる。たとえば、この化合物は、再石灰化を必要とする表面下病変の酸
性の病変内液のｐＨを上昇させることができる。好ましくは、化合物は、歯の病変の病変
内液のｐＨを６から７．５に上昇させるのに有効な量で提供される。一実施形態において
は、溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物は、水酸化物イオンを放出できるアルカ
リである。

溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物としては、中性または塩基性の溶液が酸に
曝露するときに緩衝剤として中性または塩基性の溶液のｐＨ（すなわち７以上のｐＨ）を
維持できる化合物も挙げられる。典型的には、この化合物は溶液のｐＨを７〜９の間、好
ましくは約７．５に維持することができる。

塩基として記載されるあらゆる薬学的に許容される化合物が、本発明における使用に好
適となる。典型的には、塩基は口腔用途に好適である。好ましくは、この化合物は、塩基
として機能し、すなわち酸の存在下で水酸化物イオンの放出または電子の供与のみを行う
。この塩基は、遊離塩基形態、または薬学的に許容される塩の形態であってよい。本発明
における使用に好適な塩基の非限定的な例としては、水酸化物、塩化物、ボレート、ハイ
ドロジェンホスフェートおよびジハイドロジェンホスフェートなどのホスフェート、シト
レート、カーボネート、バイカーボネート、ハイポクロライト（次亜塩素酸ナトリウムな
ど）、アミン類、およびアルカリ金属塩の形態などのそれらのあらゆる塩の形態が挙げら
れる。より詳細には、好適な薬学的に許容される塩基の非限定的な例としては、水酸化ア
ンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、
水酸化マグネシウム、水酸化第一鉄、水酸化亜鉛、次亜塩素酸ナトリウム、水酸化銅、水
酸化アルミニウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルア
ミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノ
エタノール、２−ジエチルアミノエタノール、リシン、アルギニン、ヒスチジン、または
尿素が挙げられる。本明細書に記載されるような塩基として機能可能なハイポフルオライ
トもｐＨの上昇または維持のための物質として本発明において有用である。好適なハイポ
フルオライトは、表面または表面病変とｉｎ ｓｉｔｕで反応して、フッ化物イオンおよ
び水酸化物（または別の塩基の）イオンを生成する。当業者が認識しているように、フッ
化物イオンの生成の場合により好都合な結果の１つは、フッ化物イオンはアパタイトの結
晶構造中の水酸化物と置換してフルオロアパタイトを形成できることである。

好ましくはＡＣＰおよび／またはＡＣＦＰは、ホスホペプチド（ＰＰ）安定化される。
好ましくは、ホスホペプチドは（以下に規定されるように）カゼインホスホペプチドであ
る。好ましくは、ＡＣＰまたはＡＣＦＰは、カゼインホスホペプチド安定化ＡＣＰまたは
ＡＣＦＰ複合体の形態である。

好ましい一実施形態において、ホスホペプチド安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ
）または非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）複合体は、強く結合したカルシウム
および緩く結合したカルシウムを有し、この複合体中の強く結合したカルシウムは、ｐＨ
７．０において形成されるＡＣＰまたはＡＣＦＰ複合体中の強く結合したカルシウムより
も少ない。任意選択により、ＡＣＰまたはＡＣＦＰは主として塩基形態である。

好ましい一実施形態において、安定化ＡＣＰまたはＡＣＦＰ複合体のカルシウムイオン
含有量は、１モルのＰＰ当たり約３０〜１００モルの範囲内のカルシウムである。より好
ましくは、カルシウムイオン含有量は、１モルのＰＰ当たり約３０〜約５０モルの範囲内
のカルシウムである。

本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、安定化ＡＣＰおよび／またはＡ
ＣＦＰは、追加のリン酸カルシウムを有する配合物中に存在することができる。典型的に
は、この配合物は、ＰＰ安定化ＡＣＰおよび／またはＡＣＦＰ複合体とともに、少なくと
も同重量のリン酸カルシウムを含む。

好ましい一実施形態において、ＡＣＰおよび／またはＡＣＦＰは、カゼインホスホペプ
チド安定化ＡＣＰおよび／またはＡＣＦＰ複合体の形態にある。

好ましくは、ＡＣＰの相は、主として塩基性相であり、ＡＣＰは主としてＣａ^２＋、Ｐ
Ｏ_４ ^３−、およびＯＨ⁻の化学種を含む。ＡＣＰの塩基性相は一般式［Ｃａ_３（ＰＯ_４）
_２］_ｘ［Ｃａ_２（ＰＯ_４）（ＯＨ）］で表すことができ、式中ｘ≧１である。好ましくは
ｘ＝１〜５である。より好ましくは、ｘ＝１である。好ましくは上式の２つの成分は同じ
比率で存在する。したがって、一実施形態において、ＡＣＰの塩基性相は式Ｃａ_３（ＰＯ
_４）_２Ｃａ_２（ＰＯ_４）（ＯＨ）で表される。

好ましくは、ＡＣＦＰの相は主として塩基性相であり、ＡＣＦＰは主としてＣａ^２＋、
ＰＯ_４ ^３−、およびＦ⁻の化学種を含む。ＡＣＦＰの塩基性相は一般式［Ｃａ_３（ＰＯ_４
）_２］_ｘ［Ｃａ_２（ＰＯ_４）Ｆ］_ｙで表すことができ、式中、ｙ＝１の場合ｘ≧１、また
はｘ＝１の場合ｙ≧１である。好ましくは、ｙ＝１およびｘ＝１〜３である。より好まし
くは、ｙ＝１およびｘ＝１である。好ましくは、上式中の２つの成分は同じ比率で存在す
る。したがって、一実施形態において、ＡＣＦＰの塩基性相は式Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２Ｃａ
_２（ＰＯ_４）Ｆで表される。

一実施形態において、ＡＣＰ複合体は、ホスホペプチド、カルシウム、ホスフェート、
および水酸化物イオン、ならびに水から本質的になる。

一実施形態において、ＡＣＦＰ複合体は、ホスホペプチド、カルシウム、ホスフェート
、フッ化物、および水酸化物イオン、ならびに水から本質的になる。

本発明のさらなる一態様において、溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物と、Ａ
ＣＰまたはＡＣＦＰの供給源とを提供するステップを含む、歯の表面の石灰化方法が提供
される。好ましい一実施形態においては、歯の表面はエナメル質である。好ましくは、溶
液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物は塩基である。この塩基は、本明細書に記載の
あらゆる塩基であってよく、たとえば、限定するものではないが重炭酸ナトリウム、次亜
塩素酸ナトリウム、ハイポフルオライト、または尿素であってよい。

本発明のさらなる一態様において、歯のエナメル質中のフッ素症病変に、溶液のｐＨの
上昇または維持が可能な化合物と、安定化ＡＣＰおよび／またはＡＣＦＰとを接触させる
ステップを含む、フッ素症の処置方法が提供される。好ましくは、溶液のｐＨの上昇が可
能である、または溶液のｐＨを維持する化合物は塩基である。この塩基は、本明細書に記
載のあらゆる塩基であってよく、たとえば、限定するものではないが重炭酸ナトリウム、
次亜塩素酸ナトリウム、ハイポフルオライト、または尿素であってよい。

本発明のさらなる一態様においては、歯のエナメル質中の齲蝕病変に、溶液のｐＨの上
昇または維持が可能な化合物と安定化ＡＣＰおよび／またはＡＣＦＰとを接触させるステ
ップを含む、齲蝕の処置方法が提供される。好ましくは溶液のｐＨの上昇が可能である、
または溶液のｐＨを維持する化合物は塩基である。この塩基は、本明細書に記載のあらゆ
る塩基であってよく、たとえば、限定するものではないが重炭酸ナトリウム、次亜塩素酸
ナトリウム、ハイポフルオライト、または尿素であってよい。

本発明のさらなる一態様においては、酸蝕症によって生じた歯のエナメル質中の病変に
、溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物と安定化ＡＣＰおよび／またはＡＣＦＰと
を接触させるステップを含む、歯牙酸蝕症の処置方法が提供される。好ましくは、溶液の
ｐＨの上昇が可能である、または溶液のｐＨを維持する化合物は塩基である。この塩基は
、本明細書に記載のあらゆる塩基であってよく、たとえば、限定するものではないが重炭
酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ハイポフルオライト、または尿素であってよい。

本発明のさらなる一態様において、白斑病変を、溶液のｐＨの上昇または維持が可能な
化合物と安定化ＡＣＰおよび／またはＡＣＦＰとに接触させるステップを含む、歯のエナ
メル質上の白斑病変を軽減する方法が提供される。好ましくは、溶液のｐＨの上昇が可能
である、または溶液のｐＨを維持する化合物は塩基である。この塩基は、本明細書に記載
のあらゆる塩基であってよく、たとえば、限定するものではないが重炭酸ナトリウム、次
亜塩素酸ナトリウム、ハイポフルオライト、または尿素であってよい。

本発明のさらなる一態様において、病変を、溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物と安定化ＡＣＰおよび／またはＡＣＦＰとの接触させるステップを含む、歯のエナメル質中の病変の再石灰化方法が提供される。好ましくは、溶液のｐＨの上昇が可能である、または溶液のｐＨを維持する化合物は塩基である。この塩基は、本明細書に記載のあらゆる塩基であってよく、たとえば、限定するものではないが重炭酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ハイポフルオライト、または尿素であってよい。

本発明のさらなる一態様において、病変に、安定化ＡＣＰおよび／またはＡＣＦＰを接
触させるステップと、続いて重炭酸ナトリウムまたは尿素を含有する組成物を投与するス
テップとを含む、歯のエナメル質中の病変の再石灰化方法が提供される。好ましくは、こ
の組成物は、重炭酸ナトリウムまたは尿素を含有するマウスリンスまたはマウスウォッシ
ュである。

一実施形態において、溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物は次亜塩素酸ナトリ
ウム（ＮａＯＣｌ）ではなく、本発明の組成物は次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）を
含有しない。

本明細書に記載の本発明の任意の態様または実施形態において、溶液のｐＨの上昇また
は維持が可能な化合物は、安定化ＡＣＰまたはＡＣＦＰの供給源と同時に、前処置として
、または後処置として投与される。好ましくは、溶液のｐＨの上昇が可能である、または
溶液のｐＨを維持する化合物は塩基である。この塩基は、本明細書に記載のあらゆる塩基
であってよく、たとえば、限定するものではないが重炭酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリ
ウム、ハイポフルオライト、または尿素であってよい。

本明細書に記載の本発明の任意の態様または実施形態において、溶液のｐＨの上昇また
は維持が可能な化合物は、安定化ＡＣＰまたはＡＣＦＰの供給源と同時に、または後処置
として投与される。好ましくは、溶液のｐＨの上昇が可能である、または溶液のｐＨを維
持する化合物は塩基である。この塩基は、本明細書に記載のあらゆる塩基であってよく、
たとえば、限定するものではないが重炭酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ハイポフ
ルオライト、または尿素であってよい。

本明細書に記載の本発明の任意の態様または実施形態において、溶液のｐＨの上昇また
は維持が可能な化合物と安定化ＡＣＰまたはＡＣＦＰとは、処置の必要な被験者によって
、または歯科保健医療の専門家によって、口、歯、または病変に塗布される。

本明細書に記載の本発明の任意の態様または実施形態において、ＡＣＰおよび／または
ＡＣＦＰは、ホスホペプチド（ＰＰ）安定化される。好ましくは、ホスホペプチド（以下
に規定される）はカゼインホスホペプチドである。好ましくは、ＡＣＰまたはＡＣＦＰは
カゼインホスホペプチド安定化されたＡＣＰまたはＡＣＦＰ複合体の形態である。

溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物は、歯の表面と約１〜６０分の時間、また
は約１〜３０分の間接触させることができる。一実施形態においては、溶液のｐＨの上昇
または維持が可能な化合物を歯の表面と約２０分間接触させる。

好ましくは安定化ＡＣＰおよび／またはＡＣＦＰを歯の表面と約１分〜２時間、または
５分〜６０分、または約１０分の時間接触させる。安定化ＡＣＰおよび／またはＡＣＦＰ
は、１日から数か月の時間にわたって繰り返し歯の表面に塗布することができる。

一実施形態において、歯の表面を安定化ＡＣＰおよび／またはＡＣＦＰに接触させる前
に、溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物を歯の表面に１〜６０分、または１〜３
０分、または１〜５分に接触させる。

一実施形態において、歯の表面を安定化ＡＣＰおよび／またはＡＣＦＰに接触させた後
に、溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物を歯の表面に１〜６０分、または１〜３
０分、または１〜５分接触させる。

本発明のさらなる一態様においては、安定化ＡＣＰおよび／またはＡＣＦＰ複合体と溶
液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物とを歯の表面に塗布するステップを含む、歯の
表面の石灰化方法が提供される。好ましくは、歯の表面は歯のエナメル質である。典型的
には、歯の表面は、白斑病変、フッ素症病変、齲蝕病変、または歯の酸蝕症によって生じ
る病変の１つ以上からなる群から選択される病変を有する歯のエナメル質である。好まし
くは、安定化ＡＣＰおよび／またはＡＣＦＰ複合体と溶液のｐＨの上昇または維持が可能
な化合物とは、歯の表面に塗布される同じ組成物中に含まれる。好ましくは、溶液のｐＨ
の上昇が可能である、または溶液のｐＨを維持する化合物は塩基である。この塩基は、本
明細書に記載のあらゆる塩基であってよく、たとえば、限定するものではないが重炭酸ナ
トリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ハイポフルオライト、または尿素であってよい。

一実施形態において、歯の表面は、そのような処置を必要としている。したがって、本
発明は、本明細書に記載の任意の方法のステップに加えて、フッ素症、齲蝕、象牙質知覚
過敏もしくは歯石、白斑病変、フッ素症病変、齲蝕病変、または歯の酸蝕症によって生じ
る病変に罹患した被験者を特定するステップを含む。

一態様において、本発明は、溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物と石灰化剤と
を含む歯の表面または表面下を石灰化するための組成物を提供する。好ましくは、石灰化
剤は、安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）および／または非晶質フッ化リン酸カル
シウム（ＡＣＦＰ）である。好ましくは、溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物は
、歯の病変のｐＨを６．０から７．５に上昇させるのに有効な量で存在する。好ましくは
、溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物は、本明細書に記載の化合物任意の１種類
以上であり、好ましくは塩基である。この塩基は、本明細書に記載のあらゆる塩基であっ
てよく、たとえば、限定するものではないが重炭酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、
ハイポフルオライト、または尿素であってよい。

本明細書に記載の任意の組成物は、練り歯磨き、歯磨き粉、液体歯磨き、マウスウォッ
シュ、マウスリンス、マウススプレー、バーニッシュ、歯科用セメント、トローチ、チュ
ーインガム、ロゼンジ、歯科用軟膏、歯肉マッサージクリーム、うがい用錠剤、乳製品、
およびその他の食品として配合された生理学的に許容される組成物であってよい。

本明細書に記載の任意の組成物を本明細書に記載の方法のいずれか１つに使用すること
ができる。本発明の組成物は、本明細書に記載されるように生理学的に許容される組成物
である。

別の一態様において、本発明は、歯の表面または表面下の石灰化に使用するための、溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物と石灰化剤とを含む組成物を提供する。好ましくは、石灰化剤は、安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）および／または非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）である。好ましくは、溶液のｐＨの上昇が可能である、または溶液のｐＨを維持する化合物は塩基である。この塩基は、本明細書に記載のあらゆる塩基であってよく、たとえば、限定するものではないが重炭酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ハイポフルオライト、または尿素であってよい。

さらなる一態様においては、溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物を、被験者の
歯に投与するステップと、続いてＡＣＰまたはＡＣＦＰ複合体または組成物を投与するス
テップとを含む、齲蝕、齲歯、歯牙酸蝕症、およびフッ素症のそれぞれの１つ以上の処置
または予防の方法が提供される。複合体の局所投与が好ましい。この方法は好ましくは、
前述のような配合物中での複合体の投与を含む。好ましくは、溶液のｐＨの上昇が可能で
ある、または溶液のｐＨを維持する化合物は塩基である。この塩基は、本明細書に記載の
あらゆる塩基であってよく、たとえば、限定するものではないが重炭酸ナトリウム、次亜
塩素酸ナトリウム、ハイポフルオライト、または尿素であってよい。

さらなる一態様においては、齲蝕、齲歯、歯牙酸蝕症、およびフッ素症の１つ以上の処
置および／または予防のための組成物における、溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化
合物と安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）または非晶質フッ化リン酸カルシウム（
ＡＣＦＰ）との使用が提供される。好ましくは、溶液のｐＨの上昇が可能である、または
溶液のｐＨを維持する化合物は塩基である。この塩基は、本明細書に記載のあらゆる塩基
であってよく、たとえば、限定するものではないが重炭酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリ
ウム、ハイポフルオライト、または尿素であってよい。

さらなる一態様においては、歯の表面または表面下の石灰化のための、有効物質として
溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物と安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）
または非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）とを含む組成物が提供される。典型的
には、歯の表面または表面下の石灰化は、齲蝕、齲歯、歯牙酸蝕症、およびフッ素症の１
つ以上の処置および／または予防のために行われる。

本発明の任意の方法または使用においては、フッ化物イオン源を塗布するステップがさ
らに提供される。フッ化物イオン源は、溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物、な
らびにＡＣＰまたはＡＣＦＰの供給源と同時に塗布することができる。あるいは、フッ化
物イオン源は、溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物、またはＡＣＰもしくはＡＣ
ＦＰの供給源の前または後に塗布することができる。

本発明は、溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物と、石灰化剤とを含む組成物も
提供する。好ましくは、石灰化剤は、安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）または非
晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）である。好ましくは、この組成物は、薬学的に
許容される担体、希釈剤または賦形剤をさらに含む。好ましくは、溶液のｐＨの上昇また
は維持が可能な化合物は塩基である。この塩基は、本明細書に記載のあらゆる塩基であっ
てよく、たとえば、限定するものではないが重炭酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、
ハイポフルオライト、または尿素であってよい。

本発明の各態様の好ましい一実施形態において、組成物中のホスホペプチド安定化非晶
質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）または非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）複合体
は、強く結合したカルシウムおよび緩く結合したカルシウムを有し、複合体中の結合した
カルシウムは、ｐＨ７．０で形成されたＡＣＰまたはＡＣＦＰ複合体中の強く結合したカ
ルシウムよりも少ない。任意選択により、ＡＣＰまたはＡＣＦＰは主として塩基性形態に
ある。

本発明の各態様の好ましい一実施形態において、組成物中の安定化ＡＣＰまたはＡＣＦ
Ｐ複合体のカルシウムイオン含有量は、１モルのＰＰ当たり約３０〜１００モルの範囲内
のカルシウムである。より好ましくは、カルシウムイオン含有量は、１モルのＰＰ当たり
約３０〜約５０モルの範囲内のカルシウムである。

任意の実施形態において、組成物中のＡＣＰおよび／またはＡＣＦＰは、カゼインホス
ホペプチド安定化ＡＣＰおよび／またはＡＣＦＰ複合体の形態であってよい。

別の一態様において、本発明は、本明細書に記載のような安定化非晶質リン酸カルシウ
ム（ＡＣＰ）および／または非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）と、塩基と、経
口投与に好適な賦形剤、希釈剤、または担体とを含む生理学的に許容される組成物に関す
る。この塩基は、本明細書に記載のあらゆる塩基であってよく、たとえば、限定するもの
ではないが重炭酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ハイポフルオライト、または尿素
であってよい。

本発明は、齲蝕、フッ素症、および歯牙酸蝕症の１つ以上の処置または予防のためのキ
ットであって、（ａ）溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物と、（ｂ）薬学的に許
容される担体中の安定化ＡＣＰおよび／または安定化ＡＣＦＰ複合体とを含むキットにも
関する。望ましくは、このキットは、そのような処置が必要な患者の歯の表面の石灰化の
ためにそれらを使用するための使用説明書をさらに含む。この使用説明書には、齲蝕、齲
歯、歯牙酸蝕症、およびフッ素症のそれぞれの１つ以上を処置または予防するためのキッ
トの使用が記載されていてよい。一実施形態において、それらの物質および複合体は、患
者の処置に好適な量で存在する。好ましくは、安定化ＡＣＰおよび／またはＡＣＦＰは、
ホスホペプチド（ＰＰ）安定化される。好ましくは、ホスホペプチドは（後述の規定のよ
うに）カゼインホスホペプチドである。好ましくは、ＡＣＰまたはＡＣＦＰは、カゼイン
ホスホペプチド安定化ＡＣＰまたはＡＣＦＰ複合体の形態である。

本発明の組成物またはキットは、フッ化物イオン源をさらに含むことができる。フッ化
物イオンは、あらゆる好適な供給源から得ることができる。フッ化物イオン源としては、
遊離のフッ化物イオンまたはフッ化物塩を挙げることができる。フッ化物イオン源の例と
しては、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化第一スズ、ケイフッ
化ナトリウム、フッ化銀、フッ化アミン、またはあらゆる金属イオンフッ化物塩が挙げら
れるが、これらに限定されるものではない。フッ化物イオン源はハイポフルオライトであ
ってよい。これらのフッ化物イオン源は、溶液（典型的には水溶液）中または懸濁液中に
供給することができる。

本発明のさらなる態様、および先行する段落中に記載される態様のさらなる実施形態は
、例として示され添付の図面が参照される以下の説明から明らかとなるであろう。本明細
書において開示され規定される本発明が、言及される、または文章もしくは図面から明ら
かとなる個別の特徴の２つ以上のあらゆる別の組合せにまで拡張されることが理解されよ
う。これらの異なる組合せのすべてが本発明の種々の別の態様を構成する。

これより本発明の特定の実施形態についてより詳細に言及する。本発明は実施形態とと
もに説明されるが、本発明がそれらの実施形態に限定されることを意図しないことは理解
されよう。逆に、本発明は、請求項によって規定される本発明の範囲内に含まれうるあら
ゆる代替物、修正、および同等物に及ぶことが意図される。

当業者は、本発明の実施に使用できる、本明細書に記載のものと類似または同等の多く
の方法および材料を認識されるであろう。本発明は、記載の方法および材料に限定される
ものでは決してない。

本明細書に引用されるすべての特許および刊行物は、それら全体が参照により援用され
る。

本明細書を説明する目的で、単数形で使用される用語は複数形も含み、逆の場合も同様
となる。

本明細書において使用される場合、文脈が別のものを必要とする場合を除けば、用語「
含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）およびその用語の変形、たとえば「含むこと」（ｃｏｍｐｒ
ｉｓｉｎｇ）、「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）、および「含んだ」（ｃｏｍｐｒｉｓｅ
ｄ）は、さらなる添加剤、成分、整数、およびステップの排除を意図するものではない。
本明細書において使用される場合、文脈が別のものを必要とする場合を除けば、「含む」
（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）および「含む」（ｉｎｃｌｕｄｅ）は同義で使用することができる
。

一態様において、本発明は、歯の表面または表面下に、溶液のｐＨの上昇または維持が
可能な化合物と石灰化剤とを接触させるステップを含む、歯の表面または表面下の石灰化
方法を提供する。歯の表面下は、典型的には低石灰化病変であり、そのため歯の表面に接
触した化合物および石灰化剤は、任意の表面層、すなわちペリクルおよび／またはプラー
クを通過し、多孔質の歯の表面を通過して、石灰化が必要な領域まで移動する。好ましく
は、石灰化剤は、安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）および／または非晶質フッ化
リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）である。歯の表面は、好ましくは歯のエナメル質である。
歯の表面は、齲蝕、歯牙酸蝕症、またはフッ素症によって生じる病変などのエナメル質中
の病変であってよい。

溶液のｐＨの上昇または維持が可能なあらゆる化合物を本発明の方法に使用することが
できる。なんらかの理論または作用機序によって束縛されるものではないが、病変内の石
灰化中に塩基性ｐＨが維持されることで、任意の酸性分子種による石灰化プロセスの制限
が最小限となると考えられる。したがって、液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物は
、石灰化プロセス中に生成する酸を中和することによって石灰化を促進すると考えられる
。

歯の表面の石灰化は、石灰化プロセス中の病変のｐＨを上昇させることによって大きく
向上させることができる。特に、安定化された可溶性形態のＡＣＰ（ＣＰＰ−ＡＣＰ）お
よびＡＣＦＰ（ＣＰＰ−ＡＣＦＰ）によるエナメル質の石灰化は、病変内ｐＨが酸性の場
合には病変内ｐＨを上昇させ、病変内ｐＨが中性または塩基性である場合には病変内ｐＨ
を維持する化合物によって向上することが分かった。たとえば、齲蝕の発症中、病変内液
のｐＨは６以下になりうる。上記化合物は、低石灰化した表面または表面下の再石灰化が
生じうるｐＨに上昇または維持が可能な化合物である。

溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物は歯の表面と約１〜６０分の時間、または
約１〜３０分間接触させることができる。一実施形態において、溶液のｐＨの上昇または
維持が可能な化合物を歯の表面と約２０分間接触させる。これを実現する方法の一例は、
化合物からペーストなどの口腔用組成物を配合し、次にその組成物を歯の表面に接触させ
る、または塗布することである。ペーストなどの口腔用組成物は、必要な時間歯の上に維
持されるのに十分な粘度を有する。

好ましくは、安定化ＡＣＰおよび／またはＡＣＦＰを、歯の表面と約１分〜２時間、ま
たは５分〜６０分または約１０分の時間接触させる。安定化ＡＣＰおよび／またはＡＣＦ
Ｐは、１日から数か月の期間にわたって歯の表面に繰り返し塗布することができる。

一実施形態においては、歯の表面に安定化ＡＣＰおよび／またはＡＣＦＰを接触させる
前に、溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物を歯の表面に１〜６０分、または１〜
３０分，または１〜５分接触させる。

一実施形態においては、歯の表面に安定化ＡＣＰおよび／またはＡＣＦＰを接触させた
後に、溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物を歯の表面に１〜６０分、または１〜
３０分、または１〜５分接触させる。

本発明のさらなる一態様においては、ＡＣＰおよび／またはＡＣＦＰ複合体と溶液のｐ
Ｈの上昇または維持が可能な化合物とを歯の表面に塗布するステップを含む、歯の表面の
石灰化方法が提供される。好ましくは、歯の表面は歯のエナメル質である。典型的には、
歯の表面は、白斑病変、フッ素症病変、齲蝕病変、または歯の酸蝕症によって生じる病変
の１つ以上からなる群から選択される病変を有する歯のエナメル質。

一実施形態において、歯の表面は、そのような処置を必要としている。したがって、別
の一態様において、本発明は、本明細書に記載の任意の方法のステップに加えて、フッ素
症、齲蝕、象牙質知覚過敏もしくは歯石、白斑病変、フッ素症病変、齲蝕病変、または歯
の酸蝕症によって生じる病変に罹患した被験者を特定するステップを含む。

別の一態様において、本発明は、溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物と、歯の
表面または表面下の石灰化に使用するための石灰化剤とを含む組成物を提供する。

溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物としては、水素カチオン（プロトン）を受
容可能である化合物、またはより一般的には価電子対を供与可能な化合物が挙げられる。
好ましくは、この化合物は一般に塩基であってよい。この化合物は、酸性ｐＨ（すなわち
ｐＨ７未満）を有する溶液のｐＨを上昇させることができる。好ましくは、この化合物は
、歯の病変の病変内液のｐＨを６から７．５に上昇させることができる。一実施形態にお
いて、溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物は、水酸化物イオンを放出する能力を
有するアルカリである。

溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物としては、中性または塩基性の溶液が酸に
曝露したときに、緩衝剤として中性または塩基性の溶液のｐＨ（すなわち７以上のｐＨ）
を維持することができる化合物も挙げられる。典型的には、この化合物は溶液のｐＨを７
〜９の間、好ましくは約７．５に維持することができる。本明細書において使用される場
合、溶液のｐＨの上昇または維持への言及は、表面下病変中の流体、すなわち病変内液の
ｐＨの上昇または維持を含んでいる。

塩基として記載されるあらゆる薬学的に許容される化合物が、本発明における使用に好
適となる。典型的には、塩基は口腔用途に好適である。好ましくは、この化合物は、塩基
として機能し、すなわち酸の存在下で水酸化物イオンの放出または電子の供与のみを行う
。この塩基は、遊離塩基形態、または薬学的に許容される塩の形態であってよい。本発明
における使用に好適な塩基の非限定的な例としては、水酸化物、塩化物、ボレート、ハイ
ドロジェンホスフェートおよびジハイドロジェンホスフェートなどのホスフェート、シト
レート、カーボネート、バイカーボネート、ハイポクロライト、アミン、およびアルカリ
金属塩の形態などのそれらのあらゆる塩の形態が挙げられる。より詳細には、好適な薬学
的に許容される塩基の非限定的な例としては、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化第一
鉄、水酸化亜鉛、水酸化銅、水酸化アルミニウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、
トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノー
ルアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、リシン、ア
ルギニン、ヒスチジンが挙げられる。本明細書に記載のような塩基として機能可能なハイ
ポフルオライトもｐＨの上昇または維持のための物質として本発明において有用である。
好適なハイポフルオライトは、ｉｎ ｓｉｔｕで反応して、フッ化物イオンおよび水酸化
物（または別の塩基の）イオンを生成する。当業者は理解するであろうように、フッ化物
イオンはアパタイトの結晶構造中の水酸化物と置換してフルオロアパタイトを形成できる
。

本明細書に記載のような安定化ＡＣＰまたはＡＣＦＰ複合体は、Ｃｒｏｓｓ ｅｔ ａ
ｌ．，２００７ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ，１３
，７９３−８００の図２に示されるような「閉じた」複合体であってよい。

本明細書において言及されるような安定化ＡＣＰまたはＡＣＦＰ複合体としては、国際
公開第２００６／０５６０１３号パンフレット（その内容は参照により援用される）に記
載されるような安定化ＡＣＰまたはＡＣＦＰ複合体が挙げられる。

好ましい一実施形態において、ホスホペプチド安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ
）または非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）複合体は、強く結合したカルシウム
および緩く結合したカルシウムを有し、この複合体中の結合したカルシウムは、ｐＨ７．
０において形成されるＡＣＰまたはＡＣＦＰ複合体中の強く結合したカルシウムよりも少
ない。任意選択により、ＡＣＰまたはＡＣＦＰは主として塩基性形態である。

本明細書において言及されるような安定化ＡＣＰまたはＡＣＦＰ複合体としては、７．
０未満のｐＨで形成される安定化ＡＣＰまたはＡＣＦＰ複合体が挙げられる。好ましくは
、複合体は約５．０から７．０未満の範囲内のｐＨで形成される。より好ましくは、複合
体は約５．０〜約６．０のｐＨ範囲で形成される。好ましい一実施形態において、複合体
は約５．０または約５．５のｐＨで形成される。好ましくは、複合体中のＡＣＰまたはＡ
ＣＦＰは主として塩基性形態である。

安定化ＡＣＰは：
（ｉ）少なくとも１種類のホスホペプチドを含む溶液を得るステップと；
（ｉｉ）ｐＨを約７．０以下に維持しながら、カルシウムイオン、ホスフェートイオン、
および水酸化物イオンを含む溶液を混合するステップと
を含む方法によって製造することができる。

安定化ＡＣＦＰは：
（ｉ）少なくとも１種類のホスホペプチドを含む溶液を得るステップと；
（ｉｉ）ｐＨを約７．０以下に維持しながら、カルシウムイオン、ホスフェートイオン、
水酸化物イオン、およびフッ化物イオンを含む溶液を混合するステップと、
を含む方法によって製造することができる。

実質的に一定のｐＨに維持するために、水酸化物イオンを溶液中に滴定することができ
る。リン酸カルシウム沈殿物の形成が回避される一定の混合および速度で、カルシウムイ
オンおよびホスフェートイオンを、ホスホペプチド溶液中に滴定することができる。

ホスホペプチド安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）または非晶質フッ化リン酸カ
ルシウム（ＡＣＦＰ）複合体は、複合体中のＡＣＰが強く結合したカルシウムおよび緩く
結合したカルシウムを有する場合と、その複合体中の強く結合したカルシウムが、ｐＨ７
．０で形成されるＡＣＰまたはＡＣＦＰ複合体中の強く結合したカルシウムよりも少なく
、ＡＣＰまたはＡＣＦＰが、主として塩基性形態であり：
ａ）カルシウムイオンを含む第１の溶液、ホスフェートイオンを含む第２の溶液、およ
び任意選択によりフッ化物イオンを含む第３の溶液を、ホスホペプチドおよび溶媒を含む
溶液と、約５から７未満のｐＨで混合するステップと；
ｂ）水酸化物イオンを加えることによって、混合中の溶液のｐＨを約５．０から７．０
未満に維持するステップと
によって得ることができる、または得られる場合とを含むことができる。

「強く」および「緩く」結合したカルシウムおよびホスフェートは、実施例２に示され
るような分析用限外濾過を用いて測定することができる。簡潔に述べると、ｐＨを約７．
０以下に維持しながら混合したホスホペプチド、カルシウム、ホスフェート、および任意
選択によりフッ化物の溶液は、最初に０．１ミクロンのフィルターで濾過して、複合体に
会合しない遊離のカルシウムおよびホスフェートを除去することができる。この遊離のカ
ルシウムおよびホスフェートは、濾液中に存在し、廃棄される。複合体とは全く会合しな
いあらゆる遊離のカルシウムまたはホスフェートは、生物学的に利用されない、すなわち
ホスホペプチドによって歯に送達されることがない。０．１ミクロン濾過で得られる保持
液は、３０００ｍｗカットオフフィルターを介して１，０００ｇで１５分間の遠心分離に
よってさらに分析することができる。得られた濾液は、複合体に緩く結合または会合する
カルシウムおよびホスフェートを含有する。この遠心力において、複合体に強く結合して
いないカルシウムおよびホスフェートは放出されて、濾液中に移動する。複合体中の強く
結合するカルシウムおよびホスフェートは、保持液中に維持される。次に保持液中の強く
結合したカルシウムおよびホスフェートの量は、濾液中のカルシウムおよびホスフェート
の量を、０．１ミクロン濾過の保持液中のカルシウムおよびホスフェートの総量から引く
ことによって求めることができる。

本明細書において言及されるような安定化ＡＣＰまたはＡＣＦＰ複合体としては、国際
公開第２００６／１３５９８２号パンフレット（その内容は参照により援用される）に記
載さえるような安定化ＡＣＰまたはＡＣＦＰ複合体が挙げられる。

「過充填」（ｓｕｐｅｒｌｏａｄｅｄ）ホスホペプチドまたはリンタンパク質（ＰＰ）
は、カルシウムイオンおよびホスフェートイオンが過充填されたホスホペプチドまたはリ
ンタンパク質である。過充填ＰＰのカルシウムイオンは、１モルのＰＰ当たり３０〜１０
００ｍｏｌの範囲内のＣａ、または１モルのＰＰ当たり３０〜１００もしくは３０〜５０
モルの範囲内のＣａであってよい。別の一実施形態においては、１モルのＰＰ当たりのＣ
ａのモル数は、少なくとも２５、３０、３５、４０、４５、または５０である。これは安
定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）または非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ
）複合体であってよい。この複合体は任意のｐＨ（たとえば３〜１０）で形成することが
できる。好ましくは、ホスホペプチドは、配列−Ａ−Ｂ−Ｃ−を含み、Ａはホスホアミノ
酸、好ましくはホスホセリンであり、Ｂはホスホアミノ酸を含めた任意のアミノ酸であり
、Ｃは、グルタミン酸、アスパラギン酸、またはホスホアミノ酸である。ホスホアミノ酸
はホスホセリンであってよい。

一態様において、本発明は、１モルのＰＰ当たりのカルシウムイオン含有量が約３０モ
ルを超えるカルシウムである、ホスホペプチドまたはリンタンパク質（ＰＰ）で安定化非
晶質リン酸カルシウムまたは非晶質フッ化リン酸カルシウム複合体を含む。好ましい一実
施形態において、カルシウムイオン含有量は、１モルのＰＰ当たり約３０〜１００モルの
範囲内のカルシウムである。より好ましくは、カルシウムイオン含有量は、１モルのＰＰ
当たり約３０〜約５０モルの範囲内である。

本発明は：
（ｉ）カルシウム、無機ホスフェート、およびフッ化物（任意選択）を含む溶液を得るス
テップと；
（ｉｉ）（ｉ）を、ＰＰ−ＡＣＰを含む溶液と混合するステップと
を含む方法によって生成されるホスホペプチドまたはリンタンパク質（ＰＰ）安定化非晶
質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）または非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）複合体
も提供する。

好ましい一実施形態において、ＰＰはカゼインホスホペプチド（ＣＰＰ）である。

さらなる一態様において、本発明は、ＰＰ安定化ＡＣＰおよび／またはＡＣＦＰ複合体
と少なくとも同重量のリン酸カルシウムとの配合物の使用をも含む。好ましくは、リン酸
カルシウムは、ＣａＨＰＯ_４または乳酸カルシウムまたはあらゆる他の可溶性リン酸カル
シウム化合物である。好ましくは、リン酸カルシウム（たとえばＣａＨＰＯ_４）はＰＰ安
定化ＡＣＰおよび／またはＡＣＦＰ複合体と乾式ブレンドされる。好ましい一実施形態に
おいて、ＰＰ−ＡＣＰおよび／またはＰＰ−ＡＣＦＰ複合体：リン酸カルシウムの比は約
１：１〜５０であり、より好ましくは約１：１〜２５であり、より好ましくは約１：５〜
１５である。一実施形態において、ＰＰ−ＡＣＰおよび／またはＰＰ−ＡＣＦＰ複合体：
リン酸カルシウムの比は約１：１０である。

口腔内で使用される場合の、１モルのＰＰ当たりのカルシウムイオン含有量が約３０モ
ルを超えるカルシウムであるホスホペプチドまたはリンタンパク質（ＰＰ）安定化非晶質
リン酸カルシウム（ＡＣＰ）および／または非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）
複合体を含む口腔ケア配合物は：
（ｉ）ＰＰ−ＡＣＰおよび／またはＰＰ−ＡＣＦＰ複合体を含む粉末を得るステップと；
（ｉｉ）有効量のリン酸カルシウムと乾式ブレンドするステップと；
（ｉｉｉ）乾式ブレンドしたＰＰ−ＡＣＰおよび／またはＰＰ−ＡＣＦＰおよびリン酸カ
ルシウム混合物から口腔ケア配合物を配合するステップと
を含む方法によって製造することができる。

好ましくは、乾式ブレンドのためのリン酸カルシウムの形態は、限定するものではない
がＣａＨＰＯ_４、Ｃａ_２ＨＰＯ_４、および乳酸カルシウムなどのあらゆる可溶性リン酸カ
ルシウムである。

本発明は、歯の表面または表面下の石灰化方法であって：
（ｉ）歯の表面にタンパク質破壊剤を接触させるステップと、
（ｉｉ）歯の表面に本発明の組成物を接触させるステップと
を含む方法をも提供する。

歯の表面は、好ましくは歯のエナメル質である。一実施形態においては、歯の表面は、
齲蝕、歯牙酸蝕症、またはフッ素症によって生じる病変などのエナメル質中の病変である
。あらゆる好適なタンパク質破壊剤を本発明の方法に使用することができる。この物質は
、歯の上のペリクルなどの処置すべき表面上の形成されたタンパク質のバリアを減少させ
るために必要である。好適な物質の例としては、漂白剤、洗浄剤、尿素などのカオトロピ
ック剤、高ホスフェート濃縮物、プロテアーゼのカクテル（たとえばエンドペプチダーゼ
、プロテイナーゼ、およびエキソペプチダーゼ）、ならびにその他のタンパク質の可溶化
剤、破壊剤、または加水分解剤が挙げられる。好適な漂白剤の例としては、次亜塩素酸ナ
トリウム（ＮａＯＣｌ）、および過酸化カバミド（ｃａｂａｍｉｄｅ ｐｅｒｏｘｉｄｅ
）漂白剤が挙げられる。好ましい一実施形態において、漂白剤はアルカリ性漂白剤である
。さらに好ましい一実施形態においては、アルカリ性漂白剤はＮａＯＣｌである。タンパ
ク質破壊剤は、歯の表面のタンパク質、特にペリクルのタンパク質を可溶化させ、部分的
または完全に除去する機能を果たす。

本明細書に記載の組成物は、遊離のフッ化物イオンをさらに含むことができる。フッ化
物イオンは、あらゆる好適な供給源に由来することができる。フッ化物イオン源としては
、遊離のフッ化物イオンまたはフッ化物塩を挙げることができる。フッ化物イオン源の例
としては、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化第一スズ、ケイフ
ッ化ナトリウム、およびフッ化アミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない
。これらは溶液（典型的には水溶液）、または懸濁液として提供することができる。

フッ化物イオンは好ましくは１ｐｐｍを超える量で組成物中に存在する。より好ましく
は、その量は３ｐｐｍを超える。別の一実施形態においては、好ましくは１０ｐｐｍを超
える。後述の典型的な実施形態においては、その量は数百または数千ｐｐｍとなりうる。
フッ化物含有量は典型的には、当技術分野において一般に使用される方法で口腔用組成物
中のｐｐｍとして測定される。フッ化物が安定化ＡＣＰを有する供給源から得られる場合
、ｐｐｍは、典型的には生物学的に利用可能なフッ化物の溶液または懸濁液であるその供
給源中のフッ化物濃度を意味する。

本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、安定化ＡＣＰおよび／またはＡ
ＣＦＰは、ホスホペプチド（ＰＰ）安定化される。好ましくは、ホスホペプチドは（以下
に規定されるように）カゼインホスホペプチド。好ましくは、ＡＣＰまたはＡＣＦＰは、
カゼインホスホペプチド安定化ＡＣＰまたはＡＣＦＰ複合体の形態である。

本発明の説明の文脈における「ホスホペプチド」は、少なくとも１つのアミノ酸がリン
酸化されているアミノ酸配列を意味する。好ましくは、ホスホペプチドは、１つ以上のア
ミノ酸配列−Ａ−Ｂ−Ｃ−を含み、式中、Ａはホスホアミノ残基であり、Ｂはホスホアミ
ノ残基を含めた任意のアミノアシル残基であり、Ｃはグルタミル残基、アスパルチル残基
、またはホスホアミノ残基から選択される。任意のホスホアミノ残基は、独立して、ホス
ホセリル残基であってよい。Ｂは望ましくは、側鎖が比較的大きくなく疎水性でもない残
基である。これは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ
、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＬｙｓであってよい。好ましくは、
この配列中の少なくとも２つのホスホアミノ酸は好ましくは隣接する。好ましくは、ホス
ホペプチドは、配列Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅを含み、式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは独立
して、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、ホスホヒスチジン、グルタミ
ン酸、またはアスパラギン酸であり、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥの少なくとも２つ、好ま
しくは、３つはホスホアミノ酸である。好ましい一実施形態において、ホスホアミノ酸残
基はホスホセリンであり、最も好ましくは３つの連続するホスホセリン残基である。Ｄお
よびＥが、独立してグルタミン酸またはアスパラギン酸であることも好ましい。

一実施形態において、ＡＣＰまたはＡＣＦＰは、無傷のカゼインまたはカゼインのフラ
グメントの形態であるカゼインホスホペプチド（ＣＰＰ）によって安定化され、形成され
る複合体は、好ましくは、式［ＣＰＰ（ＡＣＰ）_８］ｎまたは［（ＣＰＰ）（ＡＣＦＰ）
_８］ｎで表され、式中のｎは１以上であり、たとえば６である。形成される複合体は、コ
ロイド状複合体であってよく、そのコア粒子は凝集して、水中で大型（たとえば１００ｎ
ｍ）のコロイド粒子を形成する。したがって、ＰＰはカゼインタンパク質またはホスホペ
プチドであってよい。

ＰＰは、あらゆる供給源から得られてよく、全長カゼインポリペプチドを含めたより大
きなポリペプチドの文脈で存在することができ、カゼイン、もしくはホスフィチン（ｐｈ
ｏｓｐｈｉｔｉｎ）などの別のホスホアミノ酸に富むタンパク質のトリプシン消化もしく
はその他の酵素消化もしくは化学的消化によって、または化学合成もしくは組替え合成に
よって単離されてよく、但し、前述の配列−Ａ−Ｂ−Ｃ−またはＡ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅを含
むことが条件である。このコア配列を隣に有する配列は、あらゆる配列であってよい。し
かし、α_ｓ１（５９ ７９）、_β（１−２５）、α_ｓ２（４６−７０）、およびα_ｓ２（
１−２１）中の隣接配列が好ましい。隣接配列は、任意選択により、１つ以上の残基の欠
失、付加、または保存的置換によって改変されてよい。隣接領域のアミノ酸組成および配
列は重要ではない。

ホスホペプチドは、国際公開第２００６／０５６０１３号パンフレット、国際公開第２
００６／１３５９８２号パンフレット、または米国特許第５，０１５，６２８号明細書の
いずれかに記載のものから選択することができる。

保存的置換の例を以下の表１に示す。

隣接配列は、非天然アミノ酸の残基を含むこともできる。遺伝暗号によってコードされ
ない一般的に遭遇するアミノ酸としては以下のものが挙げられる：
ＧｌｕおよびＡｓｐの場合の２−アミノアジピン酸（Ａａｄ）；
ＧｌｕおよびＡｓｐの場合の２−アミノピメリン酸（Ａｐｍ）；
Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、および別の脂肪族アミノ酸の場合の２−アミノ酪（Ａｂｕ）酸；
Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、および別の脂肪族アミノ酸の場合の２−アミノヘプタン酸（Ａｈｅ）
；
Ｇｌｙの場合の２−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）；
ＶａｌおよびＬｅｕおよびＩｌｅの場合のシクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）；
ＡｒｇおよびＬｙｓの場合のホモアルギニン（Ｈａｒ）；
Ｌｙｓ、ＡｒｇおよびＨｉｓの場合の２，３−ジアミノプロピオン酸（Ｄｐｒ）；
Ｇｌｙ、Ｐｒｏ，およびＡｌａの場合のＮ−エチルグリシン（ＥｔＧｌｙ）；
Ａｓｎ、およびＧｌｎの場合のＮ−エチルアスパリギン（Ｎ−ｅｔｈｙｌａｓｐａｒｉ
ｇｉｎｅ）（ＥｔＡｓｎ）；
Ｌｙｓの場合のヒドロキシルリシン（Ｈｙｌ）；
Ｌｙｓの場合のアロヒドロキシルリシン（ＡＨｙｌ）；
Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、およびＴｈｒの場合の３−（および４）ヒドロキシプロリン（３Ｈｙ
ｐ、４Ｈｙｐ）；
Ｉｌｅ、Ｌｅｕ，およびＶａｌの場合のアロイソロイシン（Ａｌｌｅ）；
Ａｌａの場合のρ−アミジノフェニルアラニン；
Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａの場合のＮ−メチルグリシン（ＭｅＧｌｙ、サルコシン）。
Ｉｌｅの場合のＮ−メチルイソロイシン（ＭｅＩｌｅ）；
Ｍｅｔおよび別の脂肪族アミノ酸の場合のノルバリン（Ｎｖａ）；
Ｍｅｔおよび別の脂肪族アミノ酸の場合のノルロイシン（Ｎｌｅ）；
Ｌｙｓ、ＡｒｇおよびＨｉｓの場合のオルニチン（Ｏｒｎ）；
Ｔｈｒ、ＡｓｎおよびＧｌｎの場合のシトルリン（Ｃｉｔ）およびメチオニンスルホキ
シド（ＭＳＯ）；
Ｐｈｅの場合のＮ−メチルフェニルアラニン（ＭｅＰｈｅ）、トリメチルフェニルアラ
ニン、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ）フェニルアラニン、トリフロウリルフェニルアラ
ニン（ｔｒｉｆｌｏｕｒｙｌｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）。

一実施形態において、ＰＰは、α_ｓ１（５９ ７９）、β（１−２５）、α_ｓ２（４６
−７０）、およびα_ｓ２（１−２１）からなる群から選択される１つ以上のホスホペプチ
ドである。

本発明の別の一実施形態において、安定化ＡＣＦＰまたはＡＣＰ複合体と溶液のｐＨの
上昇または維持が可能な化合物とは、齲蝕、齲歯、歯牙酸蝕症、またはフッ素症の予防お
よび／または処置を促進するための練り歯磨き、マウスウォッシュ、または口用配合物な
どの口腔用組成物中に混入される。ＡＣＦＰまたはＡＣＰ複合体は、組成物の０．０１〜
５０重量％、好ましくは１．０〜５０重量％を構成しうる。口腔用組成物の場合、好まし
くは投与されるＣＰＰ−ＡＣＰおよび／またはＣＰＰ−ＡＣＦＰ量は組成物の０．０１〜
５０重量％、好ましくは１．０重量％〜５０重量％である。特に好ましい一実施形態にお
いては、本発明の口腔用組成物は、約２％のＣＰＰ−ＡＣＰ、ＣＰＰ−ＡＣＦＰ、または
それら両方の混合物を含有する。上記物質を含有する本発明の口腔用組成物は、練り歯磨
き、歯磨き粉、および液体歯磨きなどの歯磨き剤、マウスウォッシュ、マウスリンス、マ
ウススプレー、バーニッシュ、歯科用セメント、トローチ、チューインガム、歯科用軟膏
、歯肉マッサージクリーム、うがい用錠剤、乳製品、およびその他の食品などの口に使用
可能な種々の形態で調製し使用することができる。本発明による口腔用組成物は、特定の
口腔用組成物の種類および形態によって、さらなる周知の成分を含むことができる。

本発明のある好ましい形態においては、口腔用組成物、マウスウォッシュ、リンス、ま
たはスプレーなどの実質的に液体の性質であってよい。このような調製物においては、ビ
ヒクルは、典型的には、後述のような湿潤剤を望ましくは含む水アルコール混合物である
。一般に、水対アルコールの重量比は約１：１〜約２０：１の範囲内である。この種類の
調製物中の水アルコール混合物の総量は、典型的には調製物の約７０〜約９９．９重量％
の範囲内である。アルコールは典型的にはエタノールまたはイソプロパノールである。エ
タノールが好ましい。

本発明の別の望ましい形態においては、組成物は、歯磨き粉、デンタルタブレット、ま
たは練り歯磨き（歯磨きクリーム）、またはゲル歯磨き剤などの実質的に固体またはペー
スト状の性質であってよい。このような固体またはペースト状の口腔用調製物のビヒクル
は、一般に、歯科的に許容される研磨材料を含有する。研磨材料の例は、水不溶性のメタ
リン酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、リン酸三カルシウム、二水和リン酸カルシウム
、無水リン酸二カルシウム、ピロリン酸カルシウム、オルトリン酸マグネシウム、リン酸
三マグネシウム、炭酸カルシウム、アルミナ水和物、焼成アルミナ、ケイ酸アルミニウム
、ケイ酸ジルコニウム、シリカ、ベントナイト、およびそれらの混合物である。別の好適
な研磨材料としては、メラミン−ホルムアルデヒド、フェノールホルムアルデヒド、およ
び尿素−ホルムアルデヒドなどの粒子状熱硬化性樹脂、ならびに架橋ポリエポキシドおよ
びポリエステルが挙げられる。好ましい研磨材料としては、粒度が最大約５ミクロンであ
り、平均粒度が最大約１．１ミクロンであり、表面積が最大約５０，０００ｃｍ^２／ｇで
ある結晶シリカ、シリカゲルまたはコロイダルシリカ、ならびに複合非晶質アルカリ金属
アルミノケイ酸塩が挙げられる。

視覚的に透明のゲルが使用される場合、ＳＹＬＯＩＤの商標でＳｙｌｏｉｄ ７２およ
びＳｙｌｏｉｄ ７４として、またはＳＡＮＴＯＣＥＬの商標でＳａｎｔｏｃｅｌ １０
０として販売されるものなどのコロイダルシリカの研磨剤、アルカリ金属アルミノケイ酸
塩複合材料が、歯磨き剤中に一般に使用されるゲル化剤−液体（水および／または湿潤剤
を含む）系の屈折率に近い屈折率を有するので、特に有用である。

いわゆる「水不溶性」研磨材料の多くはアニオン性であり、少量の可溶性材料も含む。
たとえば、不溶性メタリン酸ナトリウムは、たとえばＴｈｏｒｐｅ’ｓ Ｄｉｃｔｉｏｎ
ａｒｙ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ９，４ｔｈ Ｅｄ
ｉｔｉｏｎ，ｐｐ．５１０−５１１に示されるようなあらゆる好適な方法で形成すること
ができる。Ｍａｄｒｅｌｌ塩およびＫｕｒｒｏｌ塩として知られる不溶性メタリン酸ナト
リウムの形態は、好適な材料のさらなる例となる。これらのメタリン酸塩は、水に対する
溶解性がごくわずかであり、したがって一般に不溶性メタリン酸塩（ＩＭＰ）と呼ばれる
。これらには、不純物として少量の可溶性ホスフェート材料が存在し、通常は最大４重量
％などの数パーセントで存在する。希望するなら、可溶性ホスフェート材料（不溶性メタ
リン酸塩の場合には可溶性トリメタリン酸ナトリウムを含むと考えられる）の量は、水で
洗浄することによって減少させたり除去したりすることができる。不溶性アルカリ金属メ
タリン酸塩は、典型的には、１％以下の材料が３７ミクロンを超えるような粒度の粉末形
態で使用される。

一般に研磨材料は、固体またはペースト状の組成物中に約１０％〜約９９％の重量濃度
で存在する。好ましくは、練り歯磨き中に約１０％〜約７５％の量で存在し、歯磨き粉中
に約７０％〜約９９％の量で存在する。練り歯磨き中、研磨材料がケイ質である場合、一
般に約１０〜３０重量％の量で存在する。別の研磨材料は典型的には約３０〜７５重量％
の量で存在する。

練り歯磨き中、液体ビヒクルは、典型的には調製物の約１０重量％〜約８０重量％の範
囲の量の水および湿潤剤を含むことができる。グリセリン、プロピレングリコール、ソル
ビトール、およびポリプロピレングリコールが好適な湿潤剤／担体の例である。水、グリ
セリン、およびソルビトールの液体混合物も好都合となる。屈折率が重要な問題となる透
明ゲルでは、約２．５〜３０％ｗ／ｗの水、０〜約７０％ｗ／ｗのグリセリン、および約
２０〜８０％ｗ／ｗのソルビトールが好ましくは使用される。

練り歯磨き、クリーム、およびゲルは、典型的には、天然または合成の増粘剤またはゲ
ル化剤を約０．１〜約１０、好ましくは約０．５〜約５％ｗ／ｗの比率で含有する。好適
な増粘剤は、合成ヘクトライト、たとえばＬａｐｏｒｔｅ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｉ
ｍｉｔｅｄより販売されるＬａｐｏｎｉｔｅ（たとえばＣＰ、ＳＰ ２００２、Ｄ）とし
て入手可能な合成コロイド状マグネシウムアルカリ金属ケイ酸塩複合クレイである。Ｌａ
ｐｏｎｉｔｅ Ｄは、おおよその重量基準で５８．００％のＳｉＯ_２、２５．４０％のＭ
ｇＯ、３．０５％のＮａ_２Ｏ、０．９８％のＬｉ_２Ｏ、およびある程度の水、および微量
の金属である。この真比重は２．５３であり、８％の水分において１．０ｇ／ｍｌの見掛
けのかさ密度を有する。

別の好適な増粘剤としては、アイルランドゴケ、イオタカラギーナン、トラガカントゴ
ム、デンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルプロピルセルロース、ヒドロキ
シブチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセ
ルロース（たとえばＮａｔｒｏｓｏｌとして入手可能）、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、および微粉砕Ｓｙｌｏｉｄ（たとえば２４４）などのコロイダルシリカが挙げ
られる。保湿性ポリオール、たとえばプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、
およびヘキシレングリコール、セロソルブセロソルブ、たとえばメチルセロソルブおよび
エチルセロソルブ、直鎖中に少なくとも約１２個の炭素を含有する植物油および蝋、たと
えばオリーブ油、ヒマシ油、およびペテロラタム、ならびにエステル、たとえば酢酸アミ
ル、酢酸エチル、および安息香酸ベンジルなどの可溶化剤も含むことができる。

従来通り、口腔用調製物は、通常、好適な表示付き包装材料で販売またはその他の方法
で配布されることは理解されよう。したがって、マウスリンスの瓶は、実質的にそれがマ
ウスリンスまたはマウスウォッシュであることが記載され、その使用法が記載された表示
を有し、練り歯磨き、クリーム、またはゲルは、通常、実質的にそれが練り歯磨き、ゲル
または歯磨きクリームであることが記載された表示を有する、典型的にはアルミニウム、
ライニングされた鉛、もしくはプラスチックの折りたたみ可能なチューブ中、またはその
他の内容物を計量供給するための圧搾式、圧送式、もしくは加圧式のディスペンサー中に
存在する。

予防作用を増加させ、口腔全体への有効物質の徹底的で完全な分散を促進し、本発明の
組成物をより化粧品的に許容されるようにするために、有機界面活性物質を本発明の組成
物中に使用することができる。有機界面活性材料は、好ましくはアニオン性、非イオン性
、または両性であり、好ましくは有効物質と相互作用しない。組成物に洗浄性および発泡
性を付与する洗浄材料を界面活性物質として使用することが好ましい。アニオン性界面活
性剤の好適な例は、高級脂肪酸モノグリセリドモノサルフェートの水溶性塩、たとえば水
素化ヤシ油脂肪酸の一硫酸化モノグリセリドのナトリウム塩、高級アルキルサルフェート
、たとえばラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールサルフェート、たとえばドデシル
ベンゼン硫酸ナトリウム、高級アルキルスルホアセテート、１，２−ジヒドロキシプロパ
ンスルホネートの高級脂肪酸エステル、ならびに脂肪酸、アルキル基、またはアシル基中
に１２〜１６個の炭素を有するものなどの低級脂肪族アミノカルボン酸化合物の実質的に
飽和した高級脂肪族アシルアミドなどである。最後に記載のアミドの例は、Ｎ−ラウロイ
ルサルコシン、ならびにＮ−ラウロイル、Ｎ−ミリストイル、またはＮ−パルミトイルサ
ルコシンのナトリウム、カリウム、およびエタノールアミン塩であり、これらはセッケン
および類似の高級脂肪酸材料を実質的に有するべきではない。本発明の口腔用組成物中で
のこれらのサルコナイト（ｓａｒｃｏｎｉｔｅ）化合物の使用は、酸溶液に対する歯のエ
ナメル質の溶解性をある程度低下させることに加えて炭水化物を分解するために、これら
の材料が口腔内の酸形成の阻害において長期間顕著な効果を示すので、特に好都合である
。使用に好適な水溶性非イオン性界面活性剤の例は、エチレンオキシドと、長い疎水性鎖
（たとえば約１２〜２０個の炭素原子の脂肪族鎖）を有しこれと反応性である種々の反応
性水素含有化合物との縮合生成物であり、これらの縮合生成物（「エトキサマー」（ｅｔ
ｈｏｘａｍｅｒｓ））は親水性ポリオキシエチレン部分を含有し、たとえば、ポリ（エチ
レンオキシド）と、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪アミド、多価アルコール（たとえばソ
ルビタンモノステアレート）、およびポリプロピレンオキシド（たとえばＰｌｕｒｏｎｉ
ｃ材料）との縮合生成物である。

界面活性剤は、典型的には約０．１〜５重量％の量で存在する。界面活性剤は、本発明
の有効物質の溶解を促進し、それによって必要な可溶化湿潤剤の量を減少させることがで
きることに注目すべきである。

ホワイトニング剤、保存剤、シリコーン類、クロロフィル化合物、および／またはアン
モニア化材料、たとえば尿素、リン酸二アンモニウム、およびそれらの混合物などの種々
の他の材料を本発明の口腔用調製物中に混入することができる。これらの補助剤が存在す
る場合には、望ましい性質および特性に実質的に悪影響を与えない量で調製物中に混入さ
れる。

任意の好適な着香または甘味材料を使用することもできる。好適な着香成分の例は、香
味油、たとえばスペアミント油、ペパーミント油、ウインターグリーン油、サッサフラス
油、丁子油、セージ油、ユーカリ油、マヨラナ油、桂皮油、レモン油、およびオレンジ油
、ならびにサリチル酸メチルである。好適な甘味剤としては、スクロース、ラクトース、
マルトース、ソルビトール、キシリトール、シクラミン酸ナトリウム、ペリラルチン、Ａ
ＭＰ（アスパルチルフェニルアラニンメチルエステル）、サッカリンなどが挙げられる。
好適には、着香剤および甘味剤は、それぞれまたは合わせたものが、調製物の約０．１％
〜５％超を構成しうる。

本発明の組成物は、たとえば温かいガムベース中で各版することによって、またはガム
ベースの外面にコーティングすることによって、ロゼンジ中、またはチューインガムもし
くは他の製品中に混入することもでき、ガムベースの例は、ジェルトン、ゴムラテックス
、ビニライト樹脂などであり、望ましくは従来の可塑剤または軟化剤、糖または別の甘味
料、またはグルコース、ソルビトールなどを有する。本発明の組成物は、各相が異なる時
間にわたって成分を放出することができる二重相組成物であってよい。たとえば、使用中
、二重相組成物は、第１の相からの安定化ＡＣＰおよび／またはＡＣＦＰ、好ましくはＣ
ＰＰ−ＡＣＰおよび／またはＣＰＰ−ＡＣＦＰの放出速度が、第２の相からの溶液のｐＨ
の上昇または維持が可能な化合物の放出速度よりも速くなりうる。好ましくは、二重相組
成物は二重相チューインガムである。

さらなる一態様において、本発明は、前述のようないずれかのＡＣＦＰおよび／または
ＡＣＰ複合体とともに、溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物と、および薬学的に
許容される担体とを含む医薬組成物を含む組成物を提供する。このような組成物は、歯科
用の抗齲蝕組成物および治療用組成物からなる群から選択することができる。歯科用組成
物または治療用組成物は、ゲル、液体、固体、粉末、クリーム、またはロゼンジの形態で
あってよい。治療用組成物は錠剤またはカプセルの形態であってもよい。一実施形態にお
いて、ＡＣＰおよび／またはＡＣＦＰ複合体は、そのような組成物の実質的に唯一の再石
灰化有効成分である。たとえば、水、グリセロール、ＣＰＰ−ＡＣＰ、Ｄ−ソルビトール
、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、プロピレン
グリコール、二酸化チタン、キシリトール、リン酸、グアーガム、酸化亜鉛、サッカリン
ナトリウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、酸化マグネシウム、ｐヒドロキシ安息香酸
ブチル、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルを含有するクリーム配合物を使用するこ
とができる。

本発明は、提供された前述の配合物とともに、齲蝕または齲歯、歯牙酸蝕症、ならびに
フッ素症のいずれか１つ以上の処置または予防使用にするためのその使用説明書をさらに
含む。

一実施形態において、組成物の有効成分は、溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合
物と、安定化ＡＣＰおよび／またはＡＣＦＰとから本質的になる。なんらかの理論または
作用機序によって束縛されるものではないが、安定化ＡＣＰおよび／またはＡＣＦＰと、
溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物とは、本発明の上記実施形態の治療または予
防効果に重要であり、したがってこれらの成分から本質的になる（必要であれば担体、賦
形剤等を有する）実施形態は本発明の範囲内に含まれると考えられる。

本発明は、齲蝕、フッ素症、および歯牙酸蝕症の１つ以上の処置または予防のためのキ
ットであって、（ａ）溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物と、（ｂ）薬学的に許
容される担体中のＣＰＰ−ＡＣＰまたはＣＰＰ−ＡＣＦＰ複合体とを含むキットにも関す
る。望ましくは、キットは、そのような処置を必要とする患者の歯の表面の石灰化にそれ
らを使用するための使用説明書をさらに含む。使用説明書には、齲蝕、齲歯、歯牙酸蝕症
、およびフッ素症のそれぞれの１つ以上の処置または予防のためのキットの使用を記載す
ることができる。一実施形態において、上記物質と複合体とは、患者の処置に好適な量で
存在する。使用説明書によって、薬学的に許容される担体中のＣＰＰ−ＡＣＰまたはＣＰ
Ｐ−ＡＣＦＰ複合体の前、同時、または後の、溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合
物の塗布を使用者に指示することができる。

別の一態様において、本発明のキットは、溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物
が、薬学的に許容される担体中のＣＰＰ−ＡＣＰまたはＣＰＰ−ＡＣＦＰ複合体と同時に
、またはその後に供給されるように構成される。

さらなる一態様においては、齲蝕、齲歯、歯牙酸蝕症、およびフッ素症のそれぞれの１
つ以上を処置または予防する方法であって、溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物
を被験者の歯に投与するステップと、続いて、ＡＣＰまたはＡＣＦＰ複合体または組成物
を投与するステップとを含む方法が提供される。複合体の局所投与が好ましい。この方法
は好ましくは、前述のような配合物中の複合体の投与を含む。

さらなる一態様においては、齲蝕、齲歯、歯牙酸蝕症、およびフッ素症の１つ以上の処
置および／または予防のための組成物の製造における、溶液のｐＨの上昇または維持が可
能な化合物と、安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）または非晶質フッ化リン酸カル
シウム（ＡＣＦＰ）との使用が提供される。

さらなる一態様においては、歯の表面または表面下の石灰化のための有効物質として、
溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物と、安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ
）または非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）とを含む組成物が提供される。典型
的には、歯の表面または表面下の石灰化は、齲蝕、齲歯、歯牙酸蝕症、およびフッ素症の
１つ以上の処置および／または予防のために行われる。

本発明のさらなる一態様によると、発明の組成物が加えられた歯科修復材料を含む歯科
修復用組成物が提供される。歯科修復材料の基材は、グラスアイオノマーセメント、複合
材料、または適合性であるあらゆる他の修復材料であってよい。好ましくは、歯科修復材
料中に含まれる安定化ＡＣＰまたはＡＣＦＰ、好ましくはＣＰＰ−ＡＣＰ複合体またはＣ
ＰＰ−ＡＣＦＰ複合体の量は、０．０１〜８０重量％、好ましくは０．５ １０％、より
好ましくは１〜５重量％である。上記物質を含有する本発明の歯科修復材料は、歯科診療
に適切な種々の形態で調製し使用することができる。この実施形態による歯科修復材料は
、個別の歯科修復材料の種類及び形態により、別のイオン、たとえば抗菌イオンＺｎ^２＋
、Ａｇ^＋など、または別の追加の成分をさらに含むことができる。好ましくは、この実施
形態による歯科修復材料のｐＨは、２〜１０の間、より好ましくは５〜９の間、さらによ
り好ましくは５〜７の間である。好ましくは、ＣＰＰ−ＡＣＰ複合体またはＡＣＦＰ複合
体を含有する歯科修復材料のｐＨは約２〜１０の範囲内、より好ましくは約５〜９の範囲
内、さらにより好ましくは約５〜７の範囲内である。

本発明のさらなる一態様によると、溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物と石灰
化剤とを含むバーニッシュが提供される。好ましくは、石灰化剤は、本明細書に記載され
るようないずれかの安定化ＡＣＰおよび／またはＡＣＦＰ複合体である。

本明細書は、特に人間に対する用途に言及しているが、本発明は獣医学的目的にも有用
であることは明らかに理解されよう。したがってすべての態様において、本発明は、家畜
、たとえばウシ、ヒツジ、ウマ、および家禽、コンパニオンアニマル、たとえばネコおよ
びイヌ、ならびに動物園の動物に有用である。

これより以下の非限定的な例を参照しながら、本発明をさらに説明する。

石灰化組成物または物質の一例は、（比率が小さくなる順序で）以下のものを含む。
水
グリセロール
ＣＰＰ−ＡＣＰ
Ｄ−ソルビトール
二酸化ケイ素
カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）
プロピレングリコール
二酸化チタン
キシリトール
リン酸
グアーガム
酸化亜鉛
サッカリンナトリウム
ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル
酸化マグネシウム
ｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチル
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル

このような組成物はＧＣ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎよりＴｏｏｔｈ Ｍｏｕｓｓｅ（商
標）の名称で入手可能である。これは、溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物の後
での使用に好適であり、好適な時間の間、歯の上での維持が容易になるペーストまたはク
リームの形態である。あるいは、この石灰化組成物は、溶液のｐＨの上昇または維持が可
能な化合物を含有することができる。

実施例１
ＣＰＰ−ＡＣＦＰおよびＣＰＰ−ＡＣＰ溶液の調製
３．２５ＭのＣａＣｌ_２、１．２５ＭのＮａ_２ＨＰＯ_４、１ＭのＮａＯＨ、および１Ｍ
のＮａＦのストック溶液を、約３０のアリコートで、おおよそ７８ｍＭのＣａ^２＋、４８
ｍＭのホスフェート、および１２ｍＭのフッ化物濃度の最終濃度が得られるまで、１０〜
１５％ｗ／ｖのカゼインのトリプシン消化物に加えた。溶液はゆっくり加えた（すなわち
、１分当たり約１体積％未満の添加）。最初にホスフェート溶液のアリコートを加え、続
いてカルシウム溶液のアリコートを加えた。十分に混合しながらＮａＯＨを用いて、ｐＨ
を７．０、６．５、６．０、５．５、および５．０に維持した。通常はカルシウムイオン
をそれぞれ加えた後に、水酸化物イオンを加えるｐＨスタットによって水酸化ナトリウム
溶液を自動的に加えた。カルシウムイオン、ホスフェートイオン、水酸化物イオン、およ
びフッ化物イオンの添加後、溶液を０．１ミクロンにフィルターで濾過し、１〜２倍に濃
縮した。希望するなら、保持液を水で洗浄して、塩および不活性（および苦みのある）ペ
プチドを除去することができる。ＣＰＰ−ＡＣＰ溶液は、フッ化物を加えずに上記のよう
に調製した。

実施例２
緩くおよび強く結合したカルシウムおよびホスフェートの測定
実施例１の各ｐＨの場合での滴定および濾過の終了後、各保持液の試料を採取し、３０
００の分子量カットオフのＣｅｎｔｒｉｐｒｅｐ ３限外濾過膜を用いた濾液として１０
％未満を集めた。試料を含有するＣｅｎｔｒｉｐｒｅｐを、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｊ２−２１
遠心分離機中、ＪＡ １０．５ローターを用いて１，０００ｇで１５分間遠心分離した。
Ｃｅｎｔｒｉｐｒｅｐの遠心分離前の元の試料と、Ｃｅｎｔｒｉｐｒｅｐの遠心分離具の
濾液の試料とを、カルシウム、ホスフェート、およびフッ化物の濃度の分析用に採取した
。元の試料の分析から、全体のカルシウム、ホスフェート、およびフッ化物のイオン濃度
が得られ、濾液の分析から、緩く結合したカルシウム、ホスフェート、およびフッ化物の
濃度が得られた。全体の濃度と緩く結合した濃度との間の差が、ＣＰＰによるＣａ、Ｐｉ
、およびＦの強く結合した濃度となる。

実施例３
ＣＰＰ−ＡＣＦＰおよびＣＰＰ−ＡＣＰ溶液の調製
Ｒｅｃａｌｄｅｎｔ（登録商標）（ＣＰＰ−ＡＣＰ）をＲｅｃａｌｄｅｎｔ Ｐｔｙ
Ｌｔｄ，Ｖｉｃｔｏｒｉａ，Ａｕｓｔｒａｌｉａより購入した。この製品（＃８４１１１
７）は、重量基準で１４．３％のカルシウム、２２．３％のホスフェート、および４７％
のカゼインホスホペプチドを含有した。この製品を０．５％で溶解させ、ＨＣｌを加える
ことでｐＨ５．５に調整した。次に、２．５ＭのＮａＯＨを加えてｐＨを５．５に維持し
ながら、３．２５ＭのＣａＣｌ_２および２ＭのＮａＨ_２ＰＯ_４を滴定することによって、
カルシウムイオンおよびホスフェートイオンを加えた。溶液が半透明になるまで、カルシ
ウムイオンおよびホスフェートイオンの滴定を続けた。加えたカルシウムおよびホスフェ
ートの濃度を記録した。カルシウムイオンおよびホスフェートイオンを０．５％ＣＰＰ−
ＡＣＰ溶液中に滴定し、リン酸カルシウムをさらに加えることによってｐＨを５．５まで
下げることによって、溶液を形成することもできる。

これらの結果は、ＣＰＰ−ＡＣＰにカルシウムイオンおよびホスフェートイオンを過充
填して、準安定溶液中に熱力学的に安定な複合体を生成できることを示している。

実施例４
ＣＰＰ−ＡＣＰおよびリン酸カルシウムの配合物の調製
別の一例において、Ｒｅｃａｌｄｅｎｔ（登録商標）（ＣＰＰ−ＡＣＰ）粉末をＣａＨ
ＰＯ４粉末と、ＣＰＰ−ＡＣＰ：ＣａＨＰＯ_４の重量比１：１０で乾式ブレンドした。次
にこの粉末を無糖ガムおよび練り歯磨きの配合物に１〜５％ｗ／ｗで加えた。

実施例５
本発明により以下の成分を有する局所用クリームを製造することができる。
水
グリセロール
安定化ＡＣＰおよび／またはＡＣＦＰ
溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物
Ｄ−ソルビトール
カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）
プロピレングリコール
二酸化ケイ素
二酸化チタン
キシリトール
リン酸
フッ化ナトリウム
香味料
サッカリンナトリウム
ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル
プロピルｐ−ヒドロキシベゾエート（ｐｒｏｐｙｌ ｐ−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｚｏａｔ
ｅ）
ｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチル

実施例６
本発明により以下の組成を有するマウスリンス配合物が製造される。
水
アルコール
Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７
ラウリル硫酸ナトリウム
安定化ＡＣＰおよび／またはＡＣＦＰ
溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物
フッ化ナトリウム
香味料
サッカリンナトリウム
ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル
ｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチル

実施例７
本発明により以下の組成を有する無糖チューインガム配合物が製造される。
結晶ソルビトール／マンニトール／キシリトール
ガムベース
炭酸カルシウム
グリセリン
安定化ＡＣＰおよび／またはＡＣＦＰ
溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物
フッ化ナトリウム
香味油
水

実施例８
本発明の有効性は、後述の実験によって示すことができた。Ｒｏｙａｌ Ｄｅｎｔａｌ
Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｍｅｌｂｏｕｒｎｅ，Ａｕｓｔｒａｌｉａの１０〜２８歳の
健康な患者から歯科矯正の理由で抜歯した歯からＦＬＥ（Ｔｈｙｌｓｔｒｕｐ Ｆｅｊｅ
ｒｓｋｏｖ Ｉｎｄｅｘ、ＴＦ＝３）を有する７つの小臼歯を選択することができた。抜
歯した歯に関して患者の同意を得るべきであり、Ｈｕｍａｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｅｔｈ
ｉｃｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｅｌｂｏ
ｕｒｎｅにより研究プロトコルの承認を受けるべきである。次にすべての試験片は、付着
軟組織を切除し、１８％ｗ／ｖ酢酸ホルマリン溶液中室温で保管すべきである。

次に、歯は回転ゴムカップおよび浮石で清掃し、二重脱イオン水（ＤＤＷ）で洗浄する
（Ｆｅｊｅｒｓｋｏｖ ｅｔ ａｌ．，１９８８）。水冷ダイヤモンドブレードを用いて
解剖学的歯冠を歯根から切断する。各歯冠を切断して、ＦＬＥをそれぞれ有するエナメル
質ブロックの組を得る。長方形のＰａｒａｆｉｌｍ（登録商標）（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｎ
ａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎ，Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｉｌｌ．，ＵＳＡ．）を病変上に配置し、周
囲のエナメル質をネイルバーニッシュ（Ｒｅｖｌｏｎ（商標）、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＵＳ
Ａ）で覆うことによって、各病変上に４×４ｍｍ^２のウィンドウを形成すべきである。次
にパラフィルムを注意深く取り外して、エナメル質病変ウィンドウを露出させ、これを半
分に分割して対照ウィンドウおよび試験ウィンドウとした。対照ウィンドウは、ネイルバ
ーニッシュで覆った。各試験片の２つの病変は、２つの再石灰化群の一方に無作為に割り
当てるべきであり；群Ｉ−５％ｗ／ｖＣＰＰ−ＡＣＦＰまたはＣＰＰ−ＡＣＰを用いた処
置、群ＩＩ−溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物で前処理した直後の５％ｗ／ｖ
ＣＰＰ−ＡＣＦＰまたはＣＰＰ−ＡＣＰを用いた処置である。あるいは、群ＩＩは、ＣＰ
Ｐ−ＡＣＦＰまたはＣＰＰ−ＡＣＰと溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物との同
時添加も可能であった。あるいは、群ＩＩは、ＣＰＰ−ＡＣＰまたはＣＰＰ−ＡＣＦＰの
添加の後に溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物を添加することも可能であった。

ＣＰＰ−ＡＣＦＰは、Ｒｅｃａｌｄｅｎｔ Ｐｔｙ Ｌｔｄ（Ｍｅｌｂｏｕｒｎｅ，Ａ
ｕｓｔｒａｌｉａ）より入手され、４７．６％ｗ／ｗのＣＰＰ、１５．７％ｗ／ｗのＣａ
^２＋、２２．９％ｗ／ｗのＰＯ_４ ^３−および１．２％ｗ／ｗのＦ−を含有する。このＣＰ
Ｐ−ＡＣＦＰを蒸留脱イオン水中５％ｗ／ｖで溶解させ、ＨＣｌでｐＨ７．０に調整する
。第１の群の場合、各試験片は、３７℃の５ｍｌプラスチックバイアル中の２ｍｌの５％
ｗ／ｖＣＰＰ−ＡＣＦＰ中に入れるべきである。ＣＰＰ−ＡＣＦＰ溶液は１０日間毎日交
換すべきである。第２の群の場合、各試験片は、溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化
合物を含有する溶液中に２０分間入れ、すすぎ、次に３７℃の５ｍｌプラスチックバイア
ル中の２ｍｌの５％ｗ／ｖＣＰＰ−ＡＣＦＰ中に入れるべきである。ＣＰＰ−ＡＣＦＰ溶
液は１０日間毎日交換することができる。

Ｃｈｒｏｍａ Ｍｅｔｅｒ（Ｍｉｎｏｌｔａ ＣｈｒｏｍａＭｅｔｅｒ ＣＲ２４１、
Ｍｉｎｏｌｔａ、日本）を使用して、表面反射率を記録する。表面反射率測定は、１９７
８年のＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｄｅ Ｌ’ＥｃｌａｉｒａｇｅによるＬ^＊ａ^＊ｂ^＊色空間
で確立され、測定値は３つの色次元における人間の色知覚と関連している（Ｃｏｍｍｉｓ
ｉｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｅ ｄｅ Ｌ’Ｅｃｌａｉｇｅ，１９７８）。Ｌ^＊
値は白から黒までの色の階調を表し、ａ^＊値は緑から赤までの色の階調を表し、ｂ^＊値は
青から黄までの色の階調を表す（Ｃｏｍｍｉｓｉｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｅ
ｄｅ Ｌ’Ｅｃｌａｉｇｅ，１９７８）。Ｌ^＊値測定のみを使用することができ、より白
い色はより高い読取値を有し、より暗い色はより低い読取値を有する。Ｃｈｒｏｍａ Ｍ
ｅｔｅｒ中での試験片の再現性のある位置を保証するために、各試料の蝋型を作製して保
管することができる。すべての試料は、各測定の前に歯科用三重シリンジ（ｔｒｉｐｌｅ
ｘ ｓｙｒｉｎｇｅ）で６０秒間風乾した。個別の試験片は、処置前および処置後の両方
で１０回位置を変えることができ、色反射率Ｌ^＊値を記録した。

各試験片を石灰化溶液から取り出し、ＤＤＷ中で６０秒間洗浄し、吸取紙で吸い取って
乾燥させた。対照ウィンドウ上のネイルバーニッシュは、アセトンで軽く除去する。対照
ウィンドウおよび試験ウィンドウは、次にウィンドウ間の中央線に沿って切断して分離す
る。次に、２つの半スラブは、病変ウィンドウを並列させて配置し、低温硬化性メタクリ
レート樹脂（Ｐａｌａｄｕｒ，Ｈｅｒａｕｓ Ｋｕｌｚｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中に埋め
込むべきである。２組のエナメル質半スラブを切断し、マイクロラジオグラフィおよびマ
イクロデンシトメーター画像解析を行って、Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．（２００１）により
記載されるように正確に無機質含有量を求めた。

各病変（対照および試験）の各マイクロラジオグラフィ像の中央線付近の欠陥のない領
域を選択して、６回走査することができる（Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００１）。各走
査は、フッ素症病変全体を含むようにするためエナメル質表面から中間エナメル質領域ま
で取得した２００の読取値を含んだ。試験（ＣＰＰ−ＡＣＦＰ処置済み）病変は対照（未
処置）病変と正確に同じ深さで走査すべきである。各走査で得たグレー値は、各断面を含
むアルミニウム段階くさびを用いてアルミニウム相当厚さ（ｔＡ）に変換される（Ｓｈｅ
ｎ ｅｔ ａｌ．，２００１）。Ａｎｇｍａｒ ｅｔ ａｌ．（１９６３）の式を用いて
、各読取値から無機質の体積パーセント値を以下のように求めた：Ｖ＝（５２．７７（ｔ
Ａ）−４．５４）／ｔＳ。式中：Ｖ＝無機質のパーセント値としての体積；ｔＡ＝走査し
たグレー値から得たアルミニウムの相対厚さ；およびｔＳ＝断片厚さ（８０μｍ）である
。

各病変の［（体積％分対病変深さ（ｍｍ）］のデンシトメータープロファイルから、台
形積分を用いてＤＺ値を計算した（Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，１９９７）。対照ウィンドウ中の
未処置のフッ素症エナメル質および隣接する正常エナメル質のプロファイルの下の面積の
差がＤＺｆで示され、試験ウィンドウ中のＣＰＰ−ＡＣＦＰで処置したフッ素症エナメル
質および隣接する正常エナメル質の下の面積の差がＤＺｒで示される。したがって、フッ
素症病変のパーセント石灰化（％Ｍ）は（１−ＤＺｒ／（ＤＺｆ）×１００であった（Ｒ
ｅｙｎｏｌｄｓ，１９９７）。

マイクロラジオグラフィ後、対照および石灰化ＦＬＥの両方を有する断片に対して、従
来の記載のようにエネルギー分散型Ｘ線分析（ＥＤＡＸ）を行うことができる（Ｒｅｙｎ
ｏｌｄｓ、１９９７）。平均Ｌ^＊値は、Ｓｃｈｅｆｆｅ多重比較を用いた一元分類分散分
析（ＡＮＯＶＡ）を用いて比較できる。平均％Ｍ値も一元ＡＮＯＶＡを用いて比較できる
。全体平均Ｌ^＊および％Ｍ値は、対データのスチューデントのｔ検定を用いて分析される
。

実施例９
ＣＰＰ−ＡＣＰによるエナメル質表面下再石灰化に対するハイポクロライトの影響
Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，（１９９７）．Ｊ Ｄｅｎｔ Ｒｅｓ ７６：１５８７−１５９５の
方法を用いて、ヒトの歯のエナメル質の脱灰表面下病変を作製した。すべての吸着タンパ
ク質を除去するために研磨することによってエナメル質表面を除去した。これによって、
約５０〜１００μｍのエナメル質が除去されて、研究用の研磨された被覆されないエナメ
ル質表面が露出した。さらに、表面下病変を得るために使用した酸緩衝液はタンパク質を
含有せず、そのためタンパク質はこれらの表面下病変に入らなかった。実施例１のように
ｐＨ５．０で作製されるＣＰＰ−ＡＣＰの商業的供給源であるＲｅｃａｌｄｅｎｔ（登録
商標）［Ｋｒａｆｔ Ｆｏｏｄｓ］を用いて、１％ｗ／ｖＣＰＰ−ＡＣＰのｐＨ５．０溶
液を調製した。すべてのブロックを、３７℃において１％ＣＰＰ−ＡＣＰのｐＨ５溶液を
７日用いて再石灰化させた。しかし、半分は、１％ｖ／ｖ次亜塩素酸ナトリウム溶液に、
ＣＰＰ−ＡＣＰ再石灰化期間の開始時に１分間曝露した。言い換えると、次亜塩素酸ナト
リウムおよびＣＰＰ−ＡＣＰを表面下病変に同時に曝露した。再石灰化後、Ｒｅｙｎｏｌ
ｄｓ（１９９７）に記載のように、エナメル質ブロックを埋め込み、切断して、横方向の
マイクロラジオグラフィおよびデンシトメーター画像解析を行って、表３に示されるよう
なパーセント無機質含有量増加（％再石灰化）を求めた。Ｔｕｋｅｙ ＨＳＤ事後比較を
用いて求めた平均の差の分散の一元分析から、ハイポクロライトを用いた処理によって、
ＣＰＰ−ＡＣＰ溶液による再石灰化量が３１％だけ大幅に増加したことが示された。

なんらかの理論または作用機序によって束縛されるものではないが、ハイポクロライト
により向上するＣＰＰ−ＡＣＰ再石灰化の機構は、ハイポクロライトがエナメル質表面下
病変中に拡散することと関連すると考えられる。病変流体中でゆっくり分解することによ
って、塩素、酸素、ナトリウム、および水酸化物のイオンが放出される。
４ＮａＣｌＯ＋２Ｈ_２Ｏ→４Ｎａ^＋＋４ＯＨ⁻＋２Ｃｌ_２＋Ｏ_２

エナメル質表面下病変中のこのハイポクロライトの遅い分解によって、塩基（水酸化物
イオン）が生成され、それによって追加の水酸化物イオンの結果として、病変内液中のハ
イドロキシアパタイトの飽和度が増加した。ＡＣＰがハイドロキシアパタイトに変換され
るときに放出されうる、または齲蝕形成中などのより低いｐＨ環境中に存在するプロトン
によって、ハイドロキシアパタイトの形成が阻害されると考えられる。これらの方法にお
いて、追加の水酸化物イオン、または中性以上に維持されたｐＨによって、病変中のＣＰ
Ｐ−ＡＣＰによるハイドロキシアパタイト形成（石灰化）が促進される。したがって、ハ
イポクロライトは、ＣＰＰ−ＡＣＰまたはＣＰＰ−ＡＣＦＰによる再石灰化を促進する、
病変内で塩基を生成する化合物の非限定的な一例である。

本明細書において開示され規定される本発明が、記載の特徴、または文章もしくは図面
もしくは表から明らかな個別の特徴の２つ以上のあらゆる別の組合せまで拡張されること
は理解されよう。これらの異なる組合せのすべてが、本発明の種々の別の態様を構成する
。

参考文献
・Ｆｅｊｅｒｓｋｏｖ Ｏ，Ｂａｅｌｕｍ Ｖ，Ｍａｎｊｉ Ｆ，Ｍｏｌｌｅｒ Ｉ （
１９８８）．Ｄｅｎｔａｌ Ｆｌｕｏｒｏｓｉｓ − Ａ ｈａｎｄｂｏｏｋ ｆｏｒ
ｈｅａｌｔｈ ｗｏｒｋｅｒｓ Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ：Ｍｕｎｋｓｇａｒｄ．
・Ｒｅｙｎｏｌｄｓ ＥＣ（１９９８）．Ａｎｔｉｃａｒｉｏｇｅｎｉｃ ｃｏｍｐｌｅ
ｘｅｓ ｏｆ ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｓｔａｂｉ
ｌｉｚｅｄ ｂｙ ｃａｓｅｉｎ ｐｈｏｓｐｈｏｐｅｐｔｉｄｅｓ：ａ ｒｅｖｉｅｗ
．Ｓｐｅｃ Ｃａｒｅ Ｄｅｎｔｉｓｔ １８：８−１６．
・Ｒｅｙｎｏｌｄｓ ＥＣ，Ｃａｉ Ｆ，Ｓｈｅｎ Ｐ，Ｗａｌｋｅｒ ＧＤ（２００３
）．Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｉｎ ｐｌａｑｕｅ ａｎｄ ｒｅｍｉｎｅｒａｌｉｚａｔｉ
ｏｎ ｏｆ ｅｎａｍｅｌ ｌｅｓｉｏｎｓ ｂｙ ｖａｒｉｏｕｓ ｆｏｒｍｓ ｏｆ
ｃａｌｃｉｕｍ ｉｎ ａ ｍｏｕｔｈｒｉｎｓｅ ｏｒ ｓｕｇａｒ−ｆｒｅｅ ｃ
ｈｅｗｉｎｇ ｇｕｍ．Ｊ Ｄｅｎｔ Ｒｅｓ ８２：２０６−１１．
・Ｓｈｅｎ Ｐ，Ｃａｉ Ｆ，Ｎｏｗｉｃｋｉ Ａ，Ｖｉｎｃｅｎｔ Ｊ，Ｒｅｙｎｏｌ
ｄｓ ＥＣ（２００１）．Ｒｅｍｉｎｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎａｍｅｌ ｓ
ｕｂｓｕｒｆａｃｅ ｌｅｓｉｏｎｓ ｂｙ ｓｕｇａｒ−ｆｒｅｅ ｃｈｅｗｉｎｇ
ｇｕｍ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｃａｓｅｉｎ ｐｈｏｓｐｈｏｐｅｐｔｉｄｅ−ａｍｏ
ｒｐｈｏｕｓ ｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ．Ｊ Ｄｅｎｔ Ｒｅｓ ８０：２
０６６−７０．

Claims (23)

1. 歯の表面または表面下の石灰化方法であって、前記歯の表面または表面下に、溶液のｐ
   Ｈの上昇または維持が可能な化合物と石灰化剤とを接触させるステップを含む、方法。
2. 前記歯の表面が、齲蝕、歯牙酸蝕症、またはフッ素症によって生じるエナメル質中の病
   変である、請求項１に記載の方法。
3. 前記石灰化剤が、安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）および／または非晶質フッ
   化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）である、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）および／または非晶質フッ化リン酸カル
   シウム（ＡＣＦＰ）が、練り歯磨き、歯磨き粉、液体歯磨き、マウスウォッシュ、マウス
   リンス、マウススプレー、バーニッシュ、歯科用セメント、トローチ、チューインガム、
   ロゼンジ、歯科用軟膏、歯肉マッサージクリーム、うがい用錠剤、乳製品、およびその他
   の食品の形態である、請求項３に記載の方法。
5. 溶液のｐＨの上昇または維持が可能な前記化合物と前記石灰化剤とが、同時に前記歯の
   表面または表面下に接触する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記石灰化剤の後に、溶液のｐＨの上昇または維持が可能な前記化合物が前記歯の表面
   または表面下に接触する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
7. 溶液のｐＨの上昇または維持が可能な前記化合物が水酸化物イオンを生成可能である、
   請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記化合物が溶液のｐＨを７〜９の間、好ましくは約７．５に維持可能である、請求項
   １〜７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記化合物が、歯の病変の病変内液のｐＨを６から７．５に上昇させるのに有効な量で
   供給される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
10. 歯の表面または表面下の石灰化に使用するための組成物であって、
    前記歯の表面または表面下に接触する溶液のｐＨの上昇または維持に有効なある量の塩基
    と、
    石灰化剤と
    を含む、組成物。
11. 前記溶液が表面下病変中に含まれる、請求項１０に記載の組成物。
12. 溶液のｐＨの上昇または維持が可能な前記化合物が、重炭酸ナトリウム、次亜塩素酸ナ
    トリウム、または尿素である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記重炭酸ナトリウムがマウスリンスまたはマウスウォッシュの形態で提供される、請
    求項１２に記載の方法。
14. 前記表面下の歯の表面が、家畜、コンパニオンアニマル、または動物園の動物のもので
    ある、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記コンパニオンアニマルがネコまたはイヌである、請求項１４に記載の方法。
16. 前記家畜が、ウシ、ヒツジ、ウマ、および家禽からなる群から選択される、請求項１４
    に記載の方法。
17. 前記塩基が、重炭酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ハイポフルオライト、または
    尿素である、請求項１０または１１に記載の組成物。
18. 前記石灰化剤が、安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）および／または非晶質フッ
    化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）である、請求項１０、１１、または１７のいずれか一項
    に記載の組成物。
19. 練り歯磨き、歯磨き粉、液体歯磨き、マウスウォッシュ、マウスリンス、マウススプレ
    ー、バーニッシュ、歯科用セメント、トローチ、チューインガム、ロゼンジ、歯科用軟膏
    、歯肉マッサージクリーム、うがい用錠剤、乳製品、およびその他の食品からなる群から
    選択される、請求項１０、１１、１７、または１８のいずれか一項に記載の組成物。
20. 家畜、コンパニオンアニマル、または動物園の動物に使用するための、請求項１０、１
    １または１７〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
21. 前記コンパニオンアニマルがネコまたはイヌである、請求項２０に記載の組成物。
22. 前記家畜がウシ、ヒツジ、ウマ、および家禽からなる群から選択される、請求項２０に
    記載の組成物。
23. 齲蝕、フッ素症、および歯牙酸蝕症の１つ以上の処置または予防のためのキットであっ
    て、（ａ）溶液のｐＨの上昇または維持が可能な化合物と、（ｂ）薬学的に許容される担
    体中のＣＰＰ−ＡＣＰまたはＣＰＰ−ＡＣＦＰ複合体とを含む、キット。