TW201507731A - 用於牙齒礦化之組成物及方法 - Google Patents

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Abstract

本發明與礦化牙齒表面，尤其琺瑯質的組成物有關。也提供礦化琺瑯質中因蛀牙、牙齒侵蝕和氟斑引起之礦化不全病損(包括次表面病損)的方法。特別是本發明與一種礦化牙齒表面或次表面的方法有關，該方法包含以一能夠增加或維持一溶液之pH值的化合物及一礦化劑接觸牙齒表面或次表面。

Description

用於牙齒礦化之組成物及方法 發明領域
本發明與礦化牙齒表面，尤其琺瑯質的組成物有關。也提供了礦化琺瑯質中因各種不同的情況，諸如蛀牙、牙齒腐蝕和氟斑引起之礦化不全病損(包括次表面病損)的方法。
發明背景
礦化不全病損的共同起因是蛀牙和氟斑。
蛀牙通常因飲食中糖被牙菌斑牙病原菌醱酵造成牙齒的硬組織脫礦質而導致。蛀牙仍然是一個重大的公共衛生問題。此外，修復的牙齒表面在修復邊緣周圍可能易發生進一步的蛀牙。即使蛀牙的患病率在大多數已開發國家已經由使用氟化物而減少，此一疾病仍是一項重大的公共衛生問題。牙齒酸蝕或侵蝕是因膳食或反流胃酸而損失牙齒礦物質。牙齒過敏是由於保護性礦化層、齒堊質的失去使得牙本質小管暴露所致。牙齒結石是牙齒表面上磷酸鈣礦物的多餘堆積。因此所有這些情況、蛀牙、牙齒酸蝕，牙齒過敏和牙齒結石為磷酸鈣水平的不均衡。
琺瑯質氟中毒(氟斑)已被識別將近百年，然而，氟化物的病因角色直到1942始被確認。氟斑的外觀特徵可與其他琺瑯質障礙區別。琺瑯質氟斑病損(FLE)的臨床特徵表現從一隨著釉面橫紋的不透明線到白堊狀、白色琺瑯質的一連續範圍。氟斑病損中相當高度礦化琺瑯質外表面與礦化不全次表面的存在模擬初始的琺瑯質「白斑」齲損。隨著逐漸增加的嚴重度，病損中所涉及的琺瑯質深度和礦化不全程度兩者皆增加。氟斑的發展高度依賴於氟化物暴露的劑量、期間和時間點，且相信是與提高的血清氟化物濃度有關。白堊狀「白斑」病損也可能在兒童發育中的牙齒上形成，諸如在以抗生素治療或發燒之後。此種病損表示琺瑯質的礦化不全(亦即過少礦化)的區域。
視病損嚴重度而定，氟斑在已藉由修復置換或微磨去外部琺瑯質臨床處置。因為涉及修復或去除牙齒組織，所以這些治療是不令人滿意的。所期望的是一種將礦化不全的琺瑯質礦化以產生一自然外觀和結構的治療。
特定的酪蛋白磷肽和非晶質磷酸鈣複合體(“CPP-ACP”，以Recaldent®商業銷售)已經顯示在體外原位再礦化琺瑯質次表面病損(Reynolds,1998；Shen et al.,2001；Reynolds et al.,2003)。
墨爾本大學名下的WO 98/40406(其內容完全併入本說明書供參考)描述酪蛋白磷肽-非晶質磷酸鈣複合體(CPP-ACP)和CPP-安定化非晶質氟化鈣磷酸鹽複合體(CPP-ACFP)，其已在鹼性pH值下被生產。此種複合體已經 顯示在動物、人類的原位蛀牙模型中阻止琺瑯質脫礦並促進琺瑯質次表面病損的再礦化(Reynolds,1998)。改進的酪蛋白磷肽-非晶質磷酸鈣複合體(CPP-ACP)和CPP安定化非晶質氟化鈣磷酸鹽複合體(CPP-ACFP)也已經在WO2006/056013和WO2006/135982中被描述。
在形成複合體上具活性的CPP無論是否為全長酪蛋白中的一部份皆有此作用。可在胰蛋白酶消化全長酪蛋白後被分離的活性(CPP)的實例已記載於美國專利第5,015,628號中且包括肽類Bos αs1-酪蛋白X-5P(f59-79),Bos β-酪蛋白X 4P(f1-25),Bos αs2-酪蛋白X-4P(f46-70)以及Bos αs2-酪蛋白X-4P(f1-21)。
對於提供用於礦化不全病損的改進或替代療法存在需求。
本說明書中提及任何前案並非且不應被理解為承認或為以任何形式暗示此一前案在澳洲或其他管轄範圍構成公告常識，或此一前案可能合理地預期被本發明所屬技術領域中具有通常知識者探知、理解及認為緊密相關。
發明概要
從一方面而言，本發明提供一種礦化牙齒表面或次表面的方法，包括使牙齒表面或次表面與一能夠增加或維持一溶液之pH值的化合物及一礦化劑接觸牙齒表面或次表面。該礦化劑為安定化非晶質磷酸鈣(ACP)及/或非晶質氟化鈣磷酸鹽(ACFP)。典型地，該化合物能夠維持一溶液 之pH值在7至9之間，較佳為大約7.5。最好該化合物以一有效將牙齒病損內液體的pH值從6提高到7.5之量被提供。該化合物能夠增加一酸性pH值(即pH值小於7)之溶液的pH值。牙齒表面較佳地是牙齒琺瑯質。在一實施例中，牙齒表面為琺瑯質中的一個病損，諸如因蛀牙、牙齒酸蝕或氟斑引起的病損。
能夠增加或維持一溶液pH值的化合物包括可接受氫陽離子(質子)的化合物或者，更基本地，供給一對價電子。較佳地，化合物為一鹼。該化合物不一定通常被視為鹼，例如有多個酸性和鹼性殘基的多肽但具有維持或增加一溶液之pH值在7-9之間，最好7.5的化合物。該化合物能夠增加一具有酸性pH值(即pH值小於7)之溶液的pH值。例如，該化合物能夠增加一需要再礦化之次表面病損內的酸性病損液體的pH值。最好，該化合物以一有效將牙齒病損之病損內液體的pH值從6提高到7.5之量被提供。在一實施例中，一能夠增加或維持一溶液pH值的化合物是一能釋放氫氧離子的鹼。
一能夠增加或維持一溶液之pH值的化合物也包括一能當作緩衝液，當中性或鹼性溶液暴露於一酸時維持中性或鹼性溶液(亦即pH值大於或等於7)的化合物。典型地，該化合物能夠維持一溶液的pH值在7至9之間，最好大約7.5。
任何被描述為一鹼的製藥上可接受化合物皆適合使用於本發明中。典型地，該鹼適合口腔使用。最好， 該化合物作用為一鹼，亦即在酸的存在下僅釋放氫氧離子或供給電子。鹼可能是一游離鹼的形式，或製藥上可接受之鹽的形式。適合本發明使用之鹼的非限制例子包括氫氧化物、氯化物、硼酸鹽、包括磷酸氫鹽和磷酸二氫鹽的磷酸鹽、檸檬酸鹽、碳酸鹽、重碳酸鹽、次氯酸鹽(諸如次氯酸鈉)，胺及其任一鹽形式包括鹼金屬鹽形式。更明確地，適當之製藥上可接受之鹼的非限制例子包括氫氧化銨、氫氧化鈉、氫氧化鉀，氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化亞鐵、氫氧化鋅、次氯酸鈉、氫氧化銅、氫氧化鋁、氫氧化鐵、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲胺乙醇、2-二乙胺乙醇、離胺酸、精胺酸、組胺酸或尿素。能作用為本文中所描述之鹼的次氟酸酯在本發明也可用作增加或維持pH值之劑。適當的次氟酸酯將會在表面或次表面病損的原位反應，產生氟離子和氫氧化物(或另一鹼)離子。本發明所屬技術領域中具有通常知識者將會理解，氟離子的產生的一個潛在有利結果是氟離子可以在形成氟磷灰石的磷灰石晶體結構中取代氫氧化物。
較佳地ACP及/或ACFP是磷肽(PP)-安定化。較佳地，磷肽(如下文所定義)是酪蛋白磷肽。較佳地，ACP或ACFP是酪蛋白磷肽安定化ACP或ACFP複合體的形式。
在一較佳的實施例中，磷肽安定化非晶質磷酸鈣(ACP)或非晶質氟化鈣磷酸鹽(ACFP)複合體具有緊密結合與鬆散結合之鈣，其中在該複合體中緊密結合之鈣少於在pH7.0下形成之ACP或ACFP複合體中的緊密結合之鈣。選 擇性地，ACP或ACFP主要為鹼之形式。
在一較佳實施例中，安定化ACP或ACFP複合體的鈣離子含量約在每莫耳PP30至100莫耳的範圍內。更佳地是鈣離子含量約每莫耳PP30至50莫耳之範圍內。
在此所描述之任一特點或實施例中，安定化ACP及/或ACFP可能為一添加磷酸鈣的配方。典型地，此配方包括一PP安定化ACP及/或ACFP複合體連同以重量計至少等量之磷酸鈣。
在較佳的實施例中，ACP及/或ACFP是酪蛋白磷肽安定化ACP及/或ACFP複合體的形式。
較佳地，ACP之相主要為鹼相，其中ACP主要包含物種Ca2+，PO4 3-和OH-。ACP的鹼相可具有通式[Ca3(PO4)2]x[Ca2(PO4)(OH)]其中x>1。較佳地x=1-5。更佳地，x=1。較佳地通式的兩個成分是以相等的比例存在。因此，在一實施例中，ACP的鹼相有化學式Ca3(PO4)2Ca2(PO4)(OH)。
較佳地，ACFP的相主要是鹼相，其中ACFP主要包含物種Ca2+，PO4 3-和F-，ACFP的鹼相可具有通式[Ca3(PO4)2]x[Ca2(PO4)F]y其中當y=1時x>1或其中當x=1時y>1。較佳地，y=1且x=1-3。更佳地，y=1且x=1。較佳地為化學式的二成分以等比例存在。因此，在一實施例中，ACFP的鹼相具有化學式Ca3(PO4)2Ca2(PO4)F。
在一實施例中，ACP複合體基本上由磷肽、鈣、磷酸鹽和氫氧離子及水所組成。
在一實施例中，ACFP複合體基本上由磷肽、鈣、磷酸鹽、氟化物和氫氧離子及水所組成。
在本發明的另一方面，提供一種礦化牙齒表面的方法，包含提供一能夠增加或維持一溶液之pH值的化合物及一ACP或ACFP來源。在一較佳的實施例中，該牙齒表面是琺瑯質。較佳地該能夠增加或維持一溶液之pH值的化合物為一鹼。該鹼可為本文中所描述之任一鹼，包括但不限於重碳酸鈉，次氯酸鈉、次氟酸酯或尿素。
在本發明的另一方面，提供一種治療氟斑病損的方法，包含以一能夠增加或維持一溶液之pH值的化合物和安定化ACP及/或ACFP接觸琺瑯質中之一氟斑病損。較佳地該能夠增加或維持一溶液之pH值的化合物為一鹼。該鹼可為本文中描述的任一鹼，包括但不限於，重碳酸鈉，次氯酸鈉、次氟酸酯或尿素。
在本發明的又一方面，提供一種治療蛀牙的方法，包含以一能夠增加或維持一溶液之pH值的化合物和安定化ACP及/或ACFP接觸琺瑯質中之一蛀牙病損。較佳地該能夠增加或維持一溶液之pH值的化合物為一鹼。該鹼可為本文中描述之任一鹼，包括但不限於，重碳酸鈉，次氯酸鈉、次氟酸酯或尿素。
在本發明的又一方面，提供一種治療牙齒酸蝕的方法，包含以一能夠增加或維持一溶液之pH值的化合物和安定化ACP及/或ACFP接觸琺瑯質中因酸蝕引起之病損。較佳地該能夠增加或維持一溶液之pH值的化合物為一鹼。該 鹼可為本文中描述之任一鹼，包括但不限於，重碳酸鈉，次氯酸鈉、次氟酸酯或尿素。
在本發明的再一方面，提供一種減少琺瑯質上之白斑病損的方法，包含以一能夠增加或維持一溶液之pH值的化合物和ACP及/或ACFP接觸一白斑病損。較佳地該能夠增加或維持一溶液之pH值的化合物為一鹼。該鹼可為本文中描述之任一鹼，包括但不限於，重碳酸鈉，次氯酸鈉、次氟酸酯或尿素。
在本發明的又一方面，提供一種再礦化琺瑯質中之一病損的方法，包含以一能夠增加或維持一溶液之pH值的化合物和安定化ACP及/或ACFP接觸該病損。較佳地該能夠增加或維持一溶液之pH值的化合物為一鹼。該鹼可為本文中描述之任一鹼，包括但不限於，重碳酸鈉，次氯酸鈉、次氟酸酯或尿素。
在本發明的再一方面，提供一種再礦化琺瑯質中之一病損的方法，包含以安定化ACP及/或ACFP接觸該病損，接著給予一包含重碳酸鈉或尿素的組成物。較佳地，組成物是包含重碳酸鈉或尿素的潄口水或潄口劑。
在一實施例中，能夠增加或維持一溶液之pH值的化合物不是次氯酸鈉(NaOCl)且本發明的一組成物不含次氯酸鈉(NaOCl)。
在本文所描述之本發明實施例的任一方面，該能夠增加或維持一溶液之pH值的化合物係與一安定化ACP或ACFP源同時地、作為前處理，或作為後處理而被給予。較 佳地該化合物能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物為一鹼。該鹼可為本文中描述之任一鹼，包括但不限於，重碳酸鈉、次氯酸鈉、次氟酸酯或尿素。
在本文所描述之本發明實施例的任一方面，該能夠增加或維持一溶液之pH值的化合物係與一安定化ACP或ACFP源同時地、或作為後處理，而被給予。較佳地該化合物能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物為一鹼。該鹼可為本文中描述之任一鹼，包括但不限於，重碳酸鈉、次氯酸鈉、次氟酸酯或尿素。
在本文所描述之本發明實施例的任一方面，該能夠增加或維持一溶液之pH值的化合物與安定化ACP或ACFP係由口腔衛生保健專業人士施加到需要治療者的口、牙齒或病損。
在本文所描述之本發明實施例的任一方面，ACP及/或ACFP是磷肽(PP)-安定化。較佳地，磷肽(如下文中定義)是一酪蛋白磷肽。較佳地，ACP或ACFP為酪蛋白磷肽ACP或ACFP複合體的形式。
能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物可與牙齒表面接觸長達約1-60分鐘，或約1-30分鐘。在一實施例中，能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物與牙齒表面接觸約20分鐘之久。
較佳地安定化ACP及/或ACFP與牙齒表面接觸約長達1分鐘至2小時，或5分鐘至60分鐘或約10分鐘。安定化ACP及/或ACFP可在1天至數月之時間內重複應用到牙齒 表面。
在一實施例中，能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物在用安定化ACP及/或ACFP接觸牙齒表面之前與牙齒表面接觸1-60分鐘、或1-30分鐘、或1-5分鐘。
在一實施例中，能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物在用安定化ACP及/或ACFP接觸牙齒表面1-5分鐘之後與牙齒表面接觸1-60分鐘或1-30分鐘。
在本發明的再一方面，提供一種礦化牙齒表面的方法，包含施加安定化ACP及/或ACFP複合體與一能夠增加或維持一溶液pH值的化合物至牙齒表面。較佳地牙齒表面是琺瑯質。典型地，牙齒表面是包含擇自於由白斑病損；氟斑病損；蛀牙病損；或由牙齒酸蝕導致之病損所組成之群組中的病損。較佳地，安定化ACP及/或ACFP複合體與一能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物被包含在被施加到牙齒表面的同一組成物中。較佳地能夠增加或維持一溶液pH值的化合物是一鹼。該鹼可為本文中描述的任一鹼，包括但不限於，重碳酸鈉、次氯酸鈉、次氟酸酯或尿素。
在一實施例中，牙齒表面需要這樣的治療。因此本發明在本文所描述之任一方法的步驟以外還包括一確認一對象患有氟斑、蛀牙、齒質過敏或牙結石、白斑病損；氟斑病損；蛀牙病損；或因牙齒酸蝕造成之病損的步驟。
在一方面，本發明提供礦化牙齒表面或次表面之組成物，包含一能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物和一礦化劑。較佳地，礦化劑為安定化非晶質磷酸鈣(ACP) 及/或非晶質氟化鈣磷酸鹽(ACFP)。較佳地，能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物是以該化合物以一能有效將牙齒病損內的pH值從6.0提高到7.5之量存在。較佳地，該能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物是本文中描述之化合物中的一或一個以上，較佳地為一鹼。該鹼可為本文中描述之任一鹼，包括但不於，重碳酸鈉，次氯酸鈉、次氟酸酯或尿素。
本文中描述的任一組成物可為一生理上可接受的組成物，配製成牙膏、牙粉、潔牙液、潄口劑、潄口水、口腔噴劑、塗劑、牙科用黏固劑、片劑、口香糖、錠劑、牙科用膏劑，牙齦按摩霜，潄口片，乳製品和其他食品。
本文中描述的任何組成物可以被使用在本文所描述的任一方法中。該組成物為本文中所描述之一生理上可接受的組成物。
在另一方面，本發明提供一種組成物，其包含一能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物與一使用在礦化牙齒表面或次表面的礦化劑。較佳地，礦化劑為安定化非晶質磷酸鈣(ACP)及/或非晶質氟化鈣磷酸鹽(ACFP)。較佳地該能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物為一鹼。該鹼可為本文所描述的任一鹼，包括但不限於，重碳酸鈉，次氯酸鈉、次氟酸酯或尿素。
在又一方面，目前提供一種治療或預防蛀牙、齲齒、牙齒酸蝕和氟斑各別之一或一者以上的方法，包含向一對象之牙齒給予一能夠增加或維持一溶液的pH值的化合 物，接著給予一ACP或ACFP複合體或組成物。較佳的是局部給藥。該方法較佳地包括給予上文描述之配方的複合體。較佳地該能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物是一鹼。該鹼可為本文中描述的任何鹼，包括但不限於，重碳酸鈉、次氯酸鈉、次氟酸酯或尿素。
在又一方面，目前提供使用一能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物和一安定化非晶質磷酸鈣(ACP)或非晶質氟化鈣磷酸鹽製造一種治療及/或預防蛀牙、齲齒、牙齒酸蝕和氟斑中一或一者以上的組成物。較佳地該能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物是一鹼。該鹼可為本文中所描述的任一鹼，包括但不限於，重碳酸鈉，次氯酸鈉、次氟酸酯或尿素。
在另一方面，目前提供一組成物，包含作為活性劑之一能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物和一用於礦化牙齒表面或次表面之安定化非晶質磷酸鈣(ACP)或非晶質氟化鈣磷酸鹽(ACFP)。典型地，礦化牙齒表面或次表面是用於治療及/或預防蛀牙、齲齒、牙齒酸蝕和氟斑中之一或一者以上。
在本發明的任一方法或應用中，更進一步提供施加一氟離子源的步驟。氟離子源可與能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物及該ACP或ACFP源同時被施加。或者，氟離子源可在施加能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物、或ACP或ACFP源之前、或之後，被施加。
本發明也提供一種組成物，包含一能夠增加或維 持一溶液的pH值的化合物和一礦化劑。較佳地，該礦化劑為安定化非晶質磷酸鈣(ACP)或非晶質氟化鈣磷酸鹽(ACFP)。較佳地，該組成物更進一步包括一製藥上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。較佳地該能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物是一鹼。該鹼可為本文中描述之任一鹼，包括但不限於，重碳酸鈉、次氯酸鈉、次氟酸酯或尿素。
在本發明各個方面的一較佳實施例中，組成物中的磷肽安定化非晶質磷酸鈣(ACP)或非晶質氟化鈣磷酸鹽(ACFP)複合體具有緊密結合與鬆散結合之鈣，其中在該複合體中結合之鈣少於在pH7.0下形成之ACP或ACFP複合體中的緊密結合之鈣。選擇性地，ACP或ACFP主要為鹼之形式。
在本發明各個方面特點的另一較佳實施例中，組成物中之安定化ACP或ACFP複合體的鈣離子含量是在每莫耳PP約30至100莫耳鈣的範圍。更佳者為鈣離子含量是在每莫耳PP約30至約50莫耳鈣的範圍。
在任何實施例中，該組成物中的ACP及/或ACFP是酪蛋白磷肽安定化ACP及/或ACFP複合體的形式。
在另一方面，本發明是一種適合口腔給藥的生理上可接受組成物，包括本文中描述之安定化非晶質磷酸鈣(ACP)及/或非晶質氟化鈣磷酸鹽(ACFP)、一鹼及一賦形劑、稀釋劑或載體。該鹼可為本文中描述的任一鹼，包括但不限於，重碳酸鈉、次氯酸鈉、次氟酸酯或尿素。
本發明也與一種套組有關，該套組用於治療或預 防蛀牙、齲齒、牙齒酸蝕與氟斑各別之一或一者以上，包括(a)能夠增加或維持一溶液的pH值的一化合物及(b)在一製藥上可接受之載體中的安定化ACP及/或安定化ACFP複合體較佳地，該套組更進一步包括其使用在礦化需要此一治療之患者之牙齒表面的說明書。此說明書可描述該套組在治療或預防蛀牙，齲齒、牙齒酸蝕和氟斑各別之一或一者以上的使用。在一實施例中，活性劑和複合體是以用於治療一患者的適當量存在。較佳地，安定化ACP及/或ACFP是磷肽(PP)-安定化。較佳地，磷肽(如下文中所定義)是酪蛋白磷肽。較佳地，ACP或ACFP為酪蛋白磷肽安定化ACP或ACFP複合體的形式。
本發明之組成物或套組可更進一步包括一氟離子源。氟離子可能來自於任何適當的來源。一氟離子源可包括游離氟離子或氟化鹽。氟離子源的例子包括，但不限於下列：氟化鈉，一氟磷酸鈉、二氟化錫、氟矽化鈉、氟化銀，氟化胺或任何金屬離子氟化物鹽。一氟離子源可為次氟酸酯。這些氟離子源可被提供為一溶液(典型地為一水溶液)，或一懸浮液。
較佳實施例之詳細說明
在本發明進一步的特點以及前述段落中所描述特點的進一步實施例由以下藉由實例及參照附圖的說明將 變得容易明白。將瞭解的是在本說明書中揭露並定義的發明延伸至本文或圖式中提到或由之顯而易見的兩個或兩個以上個別特徵的所有替代組合。所有這些不同的組合構成本發明的各種替代特點。
現在將詳細參照本發明的特定實施例。雖然本發明將連同實施例被描述，將理解的是此非意欲將本發明限制於該等實施例。相反地，本發明意欲涵蓋本發明申請專利範圍界定之範圍內所包括的所有替代方案、修改和等同物。
本發明所屬技術領域中具有通常知識者將會認知許多與本文描述者相似或相等，可被用於本發明實施上的方法和材料。本發明不以任何方式被限制於所描述的方法和材料。
所有在本文中被提到的專利和出版物全部併入本文中以供參考。
為瞭解釋本說明書的目的，使用單數的名詞將包括複數，反之亦然。
除了上下文另有要求外，本文中所使用的「包含(comprise)」一詞以及該詞之變化形式，諸如“comprising”，“comprises”及“comprised”，不欲排除進一步的添加劑、組分、整數或步驟。除了上下文另有要求外，本文中所使用的「包含(comprise)」和「包括(include)」可以交換地被使用。
在一方面，本發明提供一種礦化牙齒表面或次表面的方法，包含以一能夠增加或維持一溶液的pH值的化合 物及一礦化劑接觸牙齒表面或次表面。一牙齒次表面典型地是礦化不全病損，因此接觸牙齒表面之化合物與礦化劑遷移通過任何表面層，即菌膜及/或牙菌斑，通過多孔性的牙齒表面到需要礦化的區域。較佳地，該礦化劑為安定化非晶質磷酸鈣(ACP)及/或非晶質氟化鈣磷酸鹽(ACFP)。牙齒表面較佳地為琺瑯質。牙齒表面可能是琺瑯質中的病損，諸如因一蛀牙、牙齒酸蝕或氟斑所導致的病損。
能夠增加或維持一溶液的pH值的任何化合物皆可被使用於本發明的方法。不受限於任何理論或作用方式，據信在病損內礦化期間維持鹼性pH值使因任何酸性分子物種對礦化過程的限制減到最低。因此，據信能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物藉由中和在礦化過程中產生之酸而促進礦化。
牙齒表面的礦化能藉由在礦化過程期間增加病損的pH值而被大大提高。尤其，已發現如果病損內pH值是酸性，琺瑯質藉安定化可溶形式之ACP(CPP-ACP)和ACFP(CPP-ACFP)的礦化由一化合物提高，該一化合物在如果病損內之pH值是酸性時增加病損內pH值，或如果病損內pH值是中性或鹼性，則維持病損內pH值。舉例而言，在蛀牙的發展期間，病損內液體的pH值可能是6或6以下。化合物為可以提高或維持再礦化可發生的礦化不全表面或次表面之pH值者。
能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物可與牙齒表面接觸長達約1到60分鐘，或約1到30分鐘。在一實施 例中，能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物與牙齒表面接觸約20分鐘。一個達成方式的例子是將該化合物配製成一口腔組成物，諸如一膏，並接著使該組成物接觸或施加到牙齒表面。該口腔組成物，諸如一膏，具有足夠的黏度以在需要的時間保留在牙齒上。
較佳地該安定化ACP及/或ACFP是與牙齒表面接觸長達約1分鐘至2小時，或5分鐘至60分鐘或約10分鐘。安定化ACP及/或ACFP可在為期1日至數月內重複施加到牙齒表面。
在一實施例中，能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物是在牙齒表面與安定化ACP及/或ACFP接觸之前與牙齒表面接觸1至60分鐘，或1至30分鐘，或1至5分鐘。
在一實施例中，能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物是在牙齒表面與安定化ACP及/或ACFP接觸之後與牙齒表面接觸1至60分鐘，或1至30分鐘，或1至5分鐘。
在本發明的再一方面，提供一種礦化牙齒表面的方法，包含施加一ACP及/或ACFP複合體與一能夠對牙齒表面增加或維持一溶液之pH值的化合物。較佳地該牙齒表面是琺瑯質。典型地，牙齒表面是包含一擇自於由氟斑病損；蛀牙病變；或因牙齒酸蝕導致之病損的一或一者以上所組成之群組的病損。
在一實施例中，牙齒表面需要此種治療。因此，在另一方面，在本文描述之任一方法的步驟之外，本發明包括一確認患有氟斑、蛀牙、齒質過敏或牙結石、白斑病 損；氟斑病損；蛀牙病損；或因牙齒酸蝕造成之病損之對象的步驟。
在另一方面，本發明提供一種組成物，包含一能夠增加或維持一溶液之pH值的化合物及一使用於礦化牙齒表面或次表面的礦化劑。
一能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物包括一能接受氫陽離子(質子)的化合物或者，通常更常，供給一對價電子。較佳地，該化合物可能通常為一鹼。該化合物能夠增加具有酸性pH值(亦即pH值小於7)之溶液的pH值。較佳地，該化合物能夠將一牙齒病損的病損內液體的pH值從6提高到7.5。在一實施例中，一能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物為具有釋放氫氧離子之能力的鹼。
一能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物也包括一能當作緩衝液，當中性或鹼性溶液暴露於一酸時維持中性或鹼性溶液(亦即pH值大於或等於7)的化合物。典型地，該化合物能夠維持一溶液的pH值在7到9之間，最好大約7.5。依本文中之使用提到增加或維持一溶液的pH值包括增加或維持在一次表面病損中之液體，即病損內液體的pH值。
任何被描述成一鹼之製藥上可接受化合物皆適合使用在本發明中。典型地，適合口腔使用之鹼。較佳地，化合物作用為一鹼，亦即在酸的存在下僅釋放氫氧離子或供給電子。鹼可能是一游離鹼的形式，或製藥上可接受之鹽的形式。適合本發明使用之鹼的非限制例子包括氫氧化物、氯化物、硼酸鹽、包括磷酸氫鹽和磷酸二氫鹽的磷酸 鹽、檸檬酸鹽、碳酸鹽、重碳酸鹽、次氯酸鹽、胺及其任一鹽形式包括鹼金屬鹽形式。更明確地，適當之製藥上可接受鹼的非限制例子包括氫氧化銨、氫氧化鈉、氫氧化鉀，氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化亞鐵、氫氧化鋅、氫氧化銅、氫氧化鋁、氫氧化鐵、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲胺乙醇、2-二乙胺乙醇、離胺酸、精胺酸、如本文中描述之作用為一鹼的次氟酸酯在本發明也可用作增加或維持pH值之劑。適當的次氟酸酯將會原位產生氟離子和氫氧化物(或另一鹼)離子。本發明所屬技術領域中具有通常知識者將會理解氟離子在磷灰石形成氟磷灰石的晶體結構中可取代氫氧化物。
本說明書中描述之安定化ACP或ACFP複合體可以是Cross等人.,2007 Current Pharmaceutical Design,13,793-800之第2圖中所示之「封閉」複合體。
本文中提到之安定化ACP或ACFP包括如WO2006/056013中所描述之一安定化ACP或ACFP複合體。
在一個較佳實施例中，磷肽安定化非晶質磷酸鈣(ACP)或非晶質氟化鈣磷酸鹽(ACFP)複合體具有緊密結合與鬆散結合之鈣，其中在複合體中結合之鈣少於在pH7.0下形成之ACP或ACFP複合體中的緊密結合之鈣。選擇性地，ACP或ACFP主要為鹼之形式。
本文中提到的安定化ACP或ACFP複合體包括一在pH值7.0以下被形成的安定化ACP或ACFP複合體。較佳該複合體是在約5.0以上但低於7.0之範圍內的pH值下被形 成。更佳者為該複合體在約5.0至約6.0之pH範圍內被形成。在一較佳實施例中，複合體是在約5.0或5.5之pH值被形成。較佳地，該複合體中之ACP或ACFP主要為一鹼之形式。
一安定化ACP可藉由包含以下步驟的方法被生產：(i)獲得包含至少一磷肽之溶液，以及(ii)混合包含鈣離子、磷酸離子和氫氧離子之溶液，其間維持pH值於約7.0或以下。
一安定化ACP可藉由包含以下步驟的方法被生產：(i)取得包含至少一磷肽的溶液及；(ii)混合包含鈣離子、磷酸離子、氫氧離子和氟離子的溶液，其間維持ph值於約7.0或以下。
氫氧離子可被滴定到溶液中以維持磷肽溶液實質上一定的pH值。鈣和磷酸離子在不斷混合下且以一避免磷肽溶液中形成磷酸鈣沈澱的速度被滴定到磷肽溶液中。
一磷肽安定化非晶質磷酸鈣(ACP)1或非晶質氟化鈣磷酸鹽(ACFP)複合體也可包括其中在複合體中之ACP具有緊密結合與鬆散結合之鈣，其中在該複合體中的緊密結合之鈣少於在pH值7.0之下形成之ACP或ACFP複合中的緊密結合之鈣，且該ACP或ACFP主要為鹼的形式，藉由包含以下步驟的方法可取得或取得：a)將包含鈣離子之第一溶液，一包含磷酸離子之第二溶液，以及選擇性地一包含氟離子之第三溶液混合至一包 含磷肽和一pH值由大約5至最高7以下之溶劑的溶液，以及b)藉由在混合期間添加氫氧離子維持該溶液的pH值在大約5.0至最高7.0以下。
“緊密地”和“鬆散地”結合之鈣和磷酸鹽可以由使用實例2中所示之分析超過濾來測定。簡言之，在維持pH值於約7.0或以下時混合之磷肽、鈣、磷酸鹽和選擇性之氟化物的溶液首先可經由一0.1微米之過濾器過濾以移除游離鈣和未與複合體締合的磷酸鈣。此一游離鈣與磷酸鹽存在於濾液且被丟棄。任何未以任何方式與複合體締合的游離鈣或磷酸鹽將不是具有生物活性的，即藉磷肽輸送給牙齒。0.1微米過濾的截留物可進一步藉離心通過一3000分子量切割過濾器於1000g下離心15分鐘。生成的濾液含有與複合體鬆散結合或締合的鈣與磷酸鹽。在此一離心力下，未與複合體緊密結合的鈣與磷酸鹽被釋放且移入濾液。緊密結合在複合體中的鈣與磷酸鹽保留在截留物中。截留物中之緊密結合鈣與磷酸鹽之量接著可藉由從0.1微米過濾之截留物中減去濾液中的鈣和磷酸之鹽量而被測定。
本文中提到之一安定化ACP或ACFP複合體包括如WO2006/135982中所描述者，其內容併入供參考。
“超載”磷肽或磷蛋白(PP)是一已超載鈣和磷酸盬離子的磷肽或磷蛋白。超載之PP中的鈣離子可以在每莫耳PP為30-1000莫耳Ca的範圍內，或在每莫耳PP是30-100或30-50莫耳Ca的範圍內。在另一實施例中，每莫耳PP之莫耳Ca為至少25，30，35，40，45或50。其可為一安定化非晶 質磷酸鈣(ACP)或非晶質氟化鈣磷酸鹽(ACFP)複合體。該複合體可在任何pH值(例如3-10)下被形成。較佳地磷肽包括序列-A-B-C-，其中A是一磷酸胺基酸，較佳地是磷絲胺酸，B是包括一磷酸胺基酸的任何胺基酸且C是麩胺酸、天冬胺酸或一磷酸胺基酸。該磷酸胺基酸可為磷絲胺酸。
在一方面，本發明包括之磷肽或磷蛋白(PP)安定化非晶質磷酸鈣或非晶質氟化鈣磷酸鹽複合體具有大於每莫耳PP約30莫耳鈣的鈣離子含量，在一較佳實施例中，鈣離子含量是在每莫耳PP大約30-100莫耳鈣的範圍內。更佳地，鈣離子含量是在每莫耳PP約30至約50莫耳鈣的範圍內。
本發明也提供由包括以下步驟之方法生產的磷肽或磷蛋白(PP)安定化非晶質磷酸鈣(ACP)或非晶質氟化鈣磷酸鹽(ACFP)複合體：(i)取得包含鈣、無機磷酸鹽和氟化物(選擇性)的溶液；以及(ii)將(i)與包含PP-ACP之溶液混合。
在一較佳之實施例中，PP是酪蛋白磷肽(CPP)。
在另一方面，本發明也包括使用一PP安定化ACP及/或ACFP加上以重量計至少等量之磷酸鈣的配方。較佳地磷酸鈣是CaHPO4或乳酸鈣或任何其他的可溶的磷酸鈣化合物。較佳地，磷酸鈣(例如CaHPO4)是與PP安定化ACP及/或ACFP複合體乾混合。在一較佳的實施例中，PP-ACP及/或PP-ACFP複合體：磷酸鈣之比是大約1：1-50更佳地是大 約1：1-25，又更佳地是大約1：5-15。在一實施例中，PP-ACP及/或PP-ACFP複合體：磷酸鈣比大約是1：10。
該口腔護理配方包括磷肽或磷蛋白(PP)安定化非晶質磷酸鈣(ACP)及/或非晶質氟化鈣磷酸鹽(ACFP)，當使用在口腔中時具有大於每莫耳PP30莫耳鈣的鈣離子含量，可由包括以下步驟的方法被生產：(i)取得一包括PP-ACP及/或PP-ACFP複合體的粉末；(ii)與一有效量之磷酸鈣乾混合；以及(iii)將該被乾混合的PP-ACP及/或PP-ACFP與磷酸鈣混合物配製成一口腔護理配方。
較佳地，用於乾混合之磷酸鈣的形式是任何可溶的磷酸鈣，包括但不限於CaHPO4、Ca2HPO4和乳酸鈣。
本發明也提供一種包括以下步驟的礦化牙齒表面或次表面包括的方法：(i)使牙齒表面與一蛋白質破壞劑接觸，以及(ii)使牙齒表面與本發明的一組成物接觸。
牙齒表面較佳地是琺瑯質。在一實施例中，牙齒表面是琺瑯質中的病損，諸如一由蛀牙、齒酸蝕或氟斑引起的病損。任何適當的蛋白質干擾劑可被使用在本發明的方法中。該干擾劑需要減少在欲被治療的表面上所形成的蛋白質類屏障，諸如在牙齒上的菌膜。適當的干擾劑的例子包括漂白劑、清潔劑，促溶劑諸如尿素、高磷酸鹽濃度，雞尾酒式蛋白酶(例如，內肽酶、蛋白酶和肽鏈端解酶)，及任何其他的蛋白質增溶、干擾或水解劑。適當之漂白劑的 例子包括次氯酸鈉(NaOCl)、和過氧化脲漂白劑。在一較佳的實施例中，漂白劑為一鹼性漂白劑。在另一較佳的實施例中該鹼性漂白劑是NaOCl。蛋白質干擾劑作用以溶解且將蛋白質，特別是將菌膜的蛋白質從牙齒表面部分或全部移除。
本文所描蒁之組成物可進一步包括游離的氟離子。氟離子可能來自於任何適當的來源。一氟離子的來源可包括游離的氟離子或氟化鹽。氟離子來源的例子包括但不限於下列各項：氟化鈉、一氟磷酸鈉、二氟化錫、氟矽化鈉和氟化胺。這些可被提供為溶液(典型地為水溶液)，或懸浮液。
氟離子在組成物中存在之量較佳為大於1ppm。更佳地，該量為大於3ppm。在另一實施例中，較佳為大於10ppm。在下文中描述的典型實施例中，其量可為數百或數千ppm。氟含量典型地是用本發明所屬技術領域中通常使用的方式測量在口腔組成物中之ppm。在氟化由一具有安定化ACP之來源被提供的情況下，ppm指氟在該來源中的濃度，典型地為生物活性氟的溶液或懸浮液。
在此描述的任一層面或實施例中，安定化ACP及/或ACFP是磷肽(PP)-安定化。較佳地，磷肽(如下文中定義)是酪蛋白磷肽。較佳地，ACP或ACFP是酪蛋白磷肽安定化ACP或ACFP複合體的形式。
在本發明說明書描述的脈絡中，「磷肽」意指其中至少一個胺基酸被使磷酸化的胺基酸序列。較佳地，磷 肽包括一或多個胺基酸序列-A-B-C-，其中A是一磷酸氨基殘基，B是包括一個磷酸氨基殘基之任何氨醯殘基且C是擇自於麩胺醯基、天冬胺醯基或磷酸氨基殘基中的任一者。任一磷酸氨基殘基可能獨立地為一磷絲胺酸殘基。B最好是一側鏈既非相當大也非疏水性的殘基。其可為Gly,Ala,Val,Met,Leu,Ile,Ser,Thr,Cys,Asp,Glu,Asn,Gln或Lys。此序列中的至少二個磷酸胺基酸較佳是相鄰的。較佳地磷肽包括序列A-B-C-D-E，其中A、B、C、D和E獨立地是磷絲胺酸、磷酸蘇胺酸、磷酪胺酸、麩胺酸或天冬胺酸，且A、B、C、D和E中至少二個、較佳地有三個是磷酸胺基酸。在一個較佳的實施例中，磷酸胺基酸殘基是磷絲胺酸，最佳地是三個鄰近的磷絲胺酸殘基。D和E獨立地是麩胺或天冬胺酸亦屬較佳者。
在一實施例中，ACP或ACFP藉一完整酪蛋白或酪蛋白碎片形式的酪蛋白磷肽(CPP)被安定化，且形成的複合體較佳地具有化學式[CPP(ACP)8]n或[(CPP)(ACFP)8]n，其中n等於或大於1，例如6。被形成的複合體可為膠態複合體，核心粒子聚集形成懸浮在水中的大(例如100nm)膠體粒子。因此，PP可為酪蛋白或磷肽。
PP可能來自於任何來源；在本文中可能以一較大的多肽存在，包括一全長酪蛋白多肽，或其可藉胰蛋白酶或其他酵素或化學消化酪蛋白被分離、或其他富含蛋白質的磷酸胺基酸，諸如磷蛋白(phosphitin)，或可藉由化學或重組合成，只要其包含上述的序列-A-B-C-或A-B-C-D-E。 核心序列的側翼序列可以是任何序列。但那些在αs1(59 79),β(1-25),αs2(46-70)及αs2(1-21)的側翼序列為較佳者。側翼序列選擇性地可藉刪除、增加或由一或多個殘基保守性置換而被修改。側翼區的胺基酸組成及序列並不是關鍵。
磷肽可選自於WO2006/056013，WO2006/135982或美國專利權第5,015,628號中所記載者。
保守性置換的例子示於以下之表1。
側翼序列也可能包括非自然產生的胺基酸殘基。 常見的未由遺傳密碼編碼的胺基酸包括：2-胺己二酸(Aad)對Glu和Asp；2-胺基庚二酸(Apm)對Glu和Asp；2-胺基丁(Abu)酸對Met,Leu，和其他脂族胺基酸；2-胺基庚酸(Ahe)對Met,Leu和其他脂族胺基酸；2-胺基異丁酸(Aib)對Gly；環己基丙氨酸(Cha)鎮對Val，和Leu以及Ile；高精胺酸(Har)對Arg和Lys；2,3-二胺基丙酸(Dpr)對Lys,Arg和His；N-乙胺乙酸(EtGly)對Gly,Pro，和Ala；N-乙基天冬醯胺(EtAsn)對Asn，和Gln；羥離胺酸(Hyl)對Lys；別羥離胺酸(AHyl)對Lys；3-(和4)羥脯胺酸(3Hyp,4Hyp)對Pro,Ser，及Thr；別異白胺酸(Alle)對Ile,Leu，及Val；ρ-胺基苯丙氨酸對Ala；N-甲胺乙酸(MeGly，肌胺酸)對Gly,Pro,Ala. N-甲基異白胺酸(MeIle)對Ile；正纈胺酸(Nva)對Met及其他脂族胺基酸；正白胺酸(Nle)對Met及其他脂族胺基酸；鳥胺酸(Orn)對Lys,Arg及His；瓜胺酸(Cit)和甲硫氨酸亞碸(MSO)對Thr,Asn及Gln；N-甲基苯丙胺(MePhe)，三甲基苯丙胺，鹵(F,Cl,Br和I)苯丙胺，三氟苯丙胺，對Phe。
在一實施例中，PP是選自於由αs1(59 79),β(1-25),αs2(46-70)和αs2(1-21)所組成之群組中的一或多個磷肽。
在本發明的另一實施例中，安定化ACFP或ACP複合體和一能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物被合併於口腔組成物諸如牙膏、潄口水或口腔製劑中以幫助預防及/或治療蛀牙、齲齒、牙齒酸蝕或氟斑。以組成物的重量計ACFP或ACP複合體可包含0.01-50%，較佳為1.0-50%。就口腔組成物而言，較佳地是CPP-ACP及/或CPP-ACFP之施用量為組成物重量的0.01-50%，較佳為1.0%-50%。在一特別優選的實施例中，本發明的口腔組成物包含大約2% CPP-ACP、CPP-ACFP或兩者之混合物。包含上述藥劑的本發明口腔組成物可以各種不同適用於口腔的形式被製備及使用，諸如包括牙膏、牙粉和潔牙液的潔牙劑、潄口劑、潄口水、口腔噴劑、塗劑、牙科用黏固劑、片劑、口香糖、錠劑、牙科用膏劑，牙齦按摩霜，潄口片，乳製品和其他食品。依據本發明的口腔組成物可進一步包括另外的習知成分，視特定之口腔組成物的類型和形式而定。
在本發明的某些較佳形式中口腔組成物實質上為液體屬性，諸如潄口劑、潄口水或噴劑。在此一製劑中，載體典型地為一最佳地包括下文所描述之一保濕劑的水-醇混合物。通常，水與醇的重量比是在從大約1：1到大約20：1的範圍內。在此一類型的製劑中水-酒精的總量典型是在以製劑重量計的大約70至大約99.9%的範圍內。醇典型地是乙醇或異丙醇。乙醇為較佳者。
在本發明的其他較佳形式中，組成物屬性實質上可為固體或漿狀，諸如牙粉、牙科用錠或牙膏(牙霜)或凝膠狀潔牙劑。此種固體或糊狀口腔製劑之載體通常含有牙科可接受的拋光材料。拋光材料的例子是不溶於水的偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、磷酸三鈣、二水合磷酸鈣、無水磷酸二鈣、焦磷酸鈣、正磷酸鎂、磷酸三鎂、碳酸鈣、水合氧化鋁、煆氧化鋁、矽酸鋁、矽酸鋯、矽石、膨土及其混合物。其他適當的拋光材料包括微粒熱硬化樹脂，諸如三聚氰胺-、酚、和脲-甲醛、以及交聯聚環氧化物和聚酯。較佳的拋光材料包括具有細微性高達約5微米，平均細微性高達約1.1微米，且表面積最大約50000cm2/g的結晶矽石，矽膠或細微性，以及複合非晶質鹼金屬鋁矽酸盬。
當使用視覺上透明的凝膠時，一膠質矽石的拋光劑，諸如商標SYLOID之下以Syloid72和Syloid 74銷售者或商標SANTOCEL之下以Santocel 100銷售者，鹼金屬鋁矽酸鹽複合體特別合意，因為他們的折射率接近常用在潔牙劑中之膠化劑液體(包括水及/或保濕劑)的折射率。
許多所謂「不溶於水」的拋光材料屬性上是陰離子的且包括少量的可溶材料。因此，不溶性的偏磷酸鈉可能以任何適當的方式形成，舉例而言如Thorpe's應用化學辭典，第9冊、第4版，第510-511頁中說明之方式。習稱為德爾氏鹽和庫羅爾氏鹽的不溶性偏磷酸鈉形式為適當材料的另一例子。這些偏磷酸鹽僅在水中展現微小的溶解度，因此一般稱為不溶性偏磷酸鹽(IMP)。其中存在一小量之可溶 性磷酸鹽材料為雜質，通常以重量計為百分之幾諸如達4%。可溶性酸鹽材料的數量，其在不溶性偏磷酸鈉的情況下相信包括可溶性三偏磷酸鈉，若有需要可藉由用水清洗以減少或消除。不溶性鹼金屬偏磷酸鈉典型地是以粉末形式被應用，因此不超過1%的材料大於37微米。
拋光材料一般在固體或漿狀組成物中存在大約10%至大約99%的重量濃度。較佳地，其在牙膏中存在從大約10%到大約75%之量，且在牙粉中存在從大約70%到大約99%之量。在牙膏中，當拋光材料本質上含矽時，其以重量計一般存在大約10-30%之量。其他拋光材料典型地以重量計存在大約30-75%之量。
在一牙膏中，液態載體可包含水與保濕劑，典型地以製劑重量計可包含範圍從大約10%到80%之量。甘油、丙二醇、山梨醇和聚丙二醇是適當的保濕劑/載體範例。水、甘油和山梨醇的液態混合物也是合意的。在折射率為重要考慮的透明凝膠中，較佳地使用大約2.5-30%w/w的水，0至大約70% w/w的甘油和大約20-80% w/w的山梨醇。
牙膏、霜及凝膠典型地以大約0.1至大約10，較佳地大約0.5至大約5% w/w的比例含有一種天然或合成的增稠劑或增黏劑。一適當的增稠劑是合成膨潤石，合成膠態鎂鹼金屬矽酸鹽複合黏土，市售者例如Laporte實業有限公司銷售之Laponite(例如CP,SP 2002,D)。Laponite D以重量計大約為58.00% SiO2、25.40% MgO、3.05% Na2 O、0.98%Li2O以及一些水及微量金屬。其真比重是2.53且在8% 水分下具有1.0克/毫升的視體密度。
其他適當的增稠劑包括愛爾蘭苔、鹿角菜膠、紫雲英樹膠、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、羥基乙基丙基纖維素、羥丁基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素(例如，以Natrosol之名稱銷售)，羧甲基纖素鈉、及膠質矽石，諸如細磨之Syloid.(例如244)。也可能包括助溶劑，諸如多元醇型保濕劑如丙二醇、二丙烯甘醇和2-甲-2,4-戊二醇，賽路蘇類諸如甲賽路蘇與乙賽路蘇，含有至少約12個直鏈的碳的植物油與蠟，諸如橄欖油、篦蔴油和石蠟脂以及酯類，諸如乙酸戊酯、乙酸乙酯和苯甲酸苄酯。
將瞭解的是，傳統上口腔製劑通常會以適當的標籤包裝銷售或分配。因此，一個潄口水的瓶子上將會有一標籤，大體描述其為一潄口水或潄口劑且具有使用指示；且一牙膏、霜或凝膠通常會容置在可壓縮管，典型地為鋁材、內襯鉛或塑膠管內，或其他擠壓、泵壓或加壓的分配器中以便計量送出內容物，具有一大體描述其為一牙膏、凝膠或牙霜的的標籤。
有機界面活性劑可能被使用在本發明的組成物中以達成增加的預防作用，協助達成活性劑在口腔各處的完全分散，而且使本發明的組成物表面上更令人滿意。有機的界面活性材料較佳地本質上是陰離子、非離子或兩性的，且較佳地不與活性劑相互作用。最好應用一有清潔效力的材料作為界面活性劑，該材料賦予組成物清潔和起泡性質。適當的陰離子界面活性劑例子是高級脂肪酸單酸甘 油酯單硫酸酯類的水溶性鹽類，諸如氫化椰子油脂肪酸類之單硫酸化單甘油酯的鈉鹽，高級烷基硫酸鹽類諸如硫酸月桂酯鈉，烷基芳基磺酸鹽類諸如十二烷基苯磺酸鈉，高級烷基磺基醋酸酯類，1,2-二羥基丙烷磺酸鹽之高級脂肪酸酯類，及低級脂族氨基羧酸化合物的實質上飽和高級脂族醯基醯胺，諸如在脂肪酸、烷基或醯基中有12-16個碳者，以及同類。最後提到的醯胺類的例子為N-月桂醯基肌胺酸，以及N-月桂醯基，N-肉豆蔻醯基之鈉，鉀，及乙醇胺鹽，或N-棕櫚醯基肌氨酸鈉，其應實質上不含皂或類似之高級脂肪酸物質。本發明的口腔組成物中使用這些肌氨酸化合物特別有利，由於這些物質除了使琺瑯質在酸性溶液中的溶解度有某些減少外，在抑制口腔中因碳水化合物分解的酸形成上展現長期顯著效果。適合使用的水溶性非離子界面活性劑的例子為環氧乙烷和可與之反應、具有長疏水鏈(例如約12至20個碳原子的脂族鏈)的各種不同反應性含氫化合物的縮合產物，該縮合產物(“ethoxamers”)含有親水性的聚氧乙烯分部分，諸如聚(環氧乙烷)與脂肪酸、脂肪醇、脂肪醯胺、多元醇(例如去水山梨醇單硬脂酸酯)和聚環氧丙烷(例如Pluronic材料)的縮合產物。
界面活性劑典型存在之量以重量計為0.1-5%。值得注意的是，界面活性劑可幫助溶解本發明的活性劑且藉此減少所需要的增溶保濕劑之量。
各種不同的其他材料可被合併在本發明的口腔製劑中，諸如增白劑、防腐劑、聚矽氧，葉綠素化合物及/ 或氨化物質諸如尿素，磷酸二銨，及其混合物。於存在這些佐劑的情況下，其係以不致實質上不利影響所需性質與特性之量被合併在製劑中。
任何適當的調味或甜味材料也能被使用。適當調味成份的例子是調味油類，例如綠薄荷、薄荷、冬青、黃樟、丁香、鼠尾草、尤加利、墨角蘭、肉桂、檸檬和柑橘之油，以及柳酸甲酯。適當的甜味劑包括蔗糖、乳糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、賽克拉美鈉、紫蘇糖、AMP(天冬胺醯苯丙胺酸，甲酯)、糖精，及同類。適當地，調味和甜味劑可各別或共同佔有製劑的0.1%至5%以上。
本發明之組成物也能被合併在錠劑中、或在口香糖或者其他產品中，例如藉由攪入至一溫熱的膠基中或塗覆一膠基的外表面，膠基的例證有節路頓膠、橡膠乳膠、乙烯基樹脂等等，較佳地具有習知的塑化劑或軟化劑，糖或其他甜味劑或諸如葡萄糖、山梨醇和同類。本發明的組成物可為二階段組成物，其中每一相許可在不同時間釋放成分。舉例而言，在使用中，一個二階段組成物可由第一階段釋放安定化ACP及/或ACFP，較佳地是CPP-ACP及/或CPP-ACFP，其速率比釋放能夠增加或維持一溶液pH值之一化合物的第二階段更快。較佳地，二階段組成物是二階段口香糖。
在另一方面，本發明提供之組成物包括包含以上所述任一種ACFP及/或ACP複合體加上一能夠增加或維持一溶液之pH值的化合物以及一製藥上可接受的載體的醫藥 組成物。此種組成物可選自於由牙科、抗蛀組成物和治療性組成物所組成之群組。牙用組成物或治療性組成物可為凝膠、液體、固體、粉、霜或錠劑的形式。治療性組成物亦可為片或膠囊的形式。在一實施例中，ACP及/或ACFP複合體實質上是此種組成物的唯一再礦化活性成分。舉例而言，一種可應用的霜配方包含：水；甘油；CPP-ACP；D-山梨醇；二氧化矽；羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)；丙二醇；二氧化鈦；木糖醇；磷酸；瓜爾膠；氧化鋅；糖精鈉；對羥苯甲酸乙酯；氧化鎂；對羥苯甲酸丁酯和對羥苯甲酸丙酯。
本發明進一步包括上述之一配方加上其使用來治療或防止蛀牙或齲齒、牙齒酸蝕及氟斑中之一或一者以上的說明書。
在一實施例中，組成物的活性成分基本上由能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物和安定化ACP及/或ACFP所組成。未受任何理論或作用模式約束地，吾人相信安定化ACP及/或ACFP及能夠增加或維持一溶液之pH值的化合物對於本發明上述實施例的治療性或預防作用很重要，且基本上由那些成分(依需要具有載體、賦形劑等)所組成的實施例是被包括在本發明的範圍內。
本發明也與一種用以治療或預防蛀牙、氟斑和牙齒酸蝕中之一或一者以上的套組有關，其包括(a)能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物及(b)在一製藥上可接受之載體中的CPP-ACP或CPP-ACFP複合體。合意的是，此套組更進一步包括其用於礦化需要此一治療之患者的牙齒表面 的說明書。該說明書可描述使用此套組來治療或預防蛀牙，蛀牙、牙齒酸蝕和氟斑。在一實施例中，藥劑和複合體是以用於治療一患者的適當量存在。說明書可指示使用者在一製藥上可接受載體中的CPP-ACP或CPP-ACFP複合體之前、同時或之後使用一能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物。
在又另一方面本發明的一套組被組構成使得一能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物是與一在製藥上可接受載體中的CPP-ACP或CPP-ACFP複合體同時或在其後被分配。
在又一方面，提供一種治療或預防蛀牙、齲齒、牙齒酸蝕和氟斑中之一或一者以上的方法，包括以下步驟：將一能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物施用至一對象的牙齒上，接著施用一ACP或ACFP複合體或組成物。該複合體局部施用是較佳的。本方法最好包括施用如以上描述之配方的複合體。
在另一方面，提供一能夠增加或維持一溶液的pH的化合物與一安定化非晶質磷酸鈣(ACP)或非晶質氟化鈣磷酸鹽(ACFP)使用在製造用於治療及/或預防蛀牙、齲齒、牙齒酸蝕和氟斑中一或一者以上之組成物中。
在又一層面上提供一種組成物，其包含一能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物作為活性劑以及一用於礦化牙齒表面或次表面的安定化非晶質磷酸鈣或非晶質氟化鈣磷酸鹽(ACFP)。典型地，礦化牙齒表面或次表面是為了 治療及/或預防蛀牙、齲齒、牙齒酸蝕和氟斑中的一或一者以上。
依據本發明的又一層面，提供一種用於牙齒修復的組成物，包括可添加本發明之組成物的牙齒修復材料。該牙齒修復材料的基質可為一玻璃離子體黏合劑、一複合材料或任何其他相容的修復材料。優選的是安定化ACP或ACFP，較佳地為CPP-ACP複合體或CPP-ACFP複合體被包含在牙齒修復材料中之量係以重量計0.01-80%，較佳地為0.5-10%且更佳地為1-5%。包含上述藥劑的本發明牙齒修復材料可被製備並以適用於牙科專業的各種不同形式被使用。依據此一實施例的牙齒修復材料可進一步包括其他離子，例如抗菌離子Zn2+,Ag+，等等或者視一特定之牙齒修復材料的類型和形式而定的其他添加成分。最好依據此一實施例之牙齒修復材料的pH值是在2-10之間，更佳地是5-9且尤更佳者是5-7。最好是包含CPP-ACP之複合體或ACFP複合體的牙齒修復材料的pH值在大約2至10的範圍內，更佳地為在大約5至9的範圍內，且尤其佳者在大約5至7的範圍內。
依據本發明的再一層面提供一塗劑，其包括一能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物及一礦化劑。較佳地，該礦化劑是在此的描述的任何安定化ACP及/或ACFP複合體。
應清楚理解的是，雖然本說明書特別提到在人類中的應用，本發明也能作為獸醫目的使用。因此本發明的所有方面均可使用於家畜，諸如牛、羊、馬和家禽；可用 於伴侶動物諸如貓和狗；且可用於動物園動物。
本發明現在將參照以下非限制性的實例被描述。
一礦化組成物或劑的一個例子包含下列(依比例遞減順序)：水
甘油
CPP-ACP
D-山梨醇
二氧化矽
羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)
丙二醇
二氧化鈦
木糖醇
磷酸
氟化鈉
瓜爾膠
氧化鋅
糖精鈉
對羥苯甲酸乙酯
氧化鎂
對羥苯甲酸丁酯
對羥苯甲酸丙酯
此一組成物由GC公司以Tooth MousseTM.之商標名稱銷售。這適合在能夠增加或維持一溶液的pH值的一化合物之後使用且係為膏或霜的形式以使其容易保留在牙齒上一段合適時間。或者，此一礦化組成物可包含一能夠增或維持一溶液的pH值的化合物。
實例1 CPP-ACFP和CPP-ACP溶液的製備
3.25M CaCl2，1.25M Na2HPO4，1M NaOH和1M NaF的儲備溶液以約30等分(aliquot)被加入至10-15% w/v酪蛋白的胰蛋白酶消化物中直到一最終濃度大約78mM Ca2+，48mM磷酸鹽和12mM氟化物濃度被得到為止。溶液緩慢地被加入(即每分鐘加入少於大約1%體積)。1等分磷酸鹽溶液首先被加入，接著是1等分鈣溶液。使用NaOH和完全混合將pH值維持在7.0,6.5,6.0,5.5和5.0。氫氧化鈉溶液用pH值自動穩定器自動加入，隨之添加氫氧離子-一般是在每一次加入鈣離子之後。在添加鈣離子、磷酸離子、氫氧離子和氟離子之後，溶液以一0.1微米過濾器被過濾而濃縮1-2倍。如果需要，截留物可用水洗移除鹽和不活性(且有苦味)肽。CPP-ACP溶液依上述被製備而不需添加氟化物。
實例2 測定鬆散與緊密結合之鈣與磷酸鹽
在完成實例1中對於每一pH值的滴定與過濾時，取每一截留物的一試樣並使用一3000切割分子量的離心過濾裝置Centriprep-3超濾膜收集少於10%之濾液。包含試樣 的Centripreps在一使用JA10.5轉子的Beckman J2-21離心機中於1000g下離心15分鐘。取Centriprep離心前的原始試樣與Centriprep離心後的一濾液試樣用以分析鈣、磷酸鹽和氟離子濃度且濾液之分析提供鬆散結合之鈣、磷酸鹽和氟化物濃度。總量與鬆散結合濃度之差為緊密結合之Ca濃度，CPP之Pi和F。
實例3 CPP-ACFP與CPP-ACP溶液之製備
Recaldent®(CPP-ACP)係購自於澳洲維多利亞省的Recaldent Pty公司。產品(#841117)按重量基礎計包含14.3%鈣，22.3%磷酸鹽和47%酪蛋白磷肽。產品被溶解0.5%且以添加HCl調整成pH值5.5。接著藉由滴定3.25M CaCl2和2M NaH2PO4被添加同時以添加2.5M NaOH將pH值保持在5.5。鈣和磷酸離子的滴定持績直到溶液變為半透明為止。所添加的鈣與磷酸離子濃度被記錄。溶液也可藉由將鈣和磷酸離子滴定到一0.5%CPP-ACP溶液且藉由添加更進一步的磷酸鈣讓pH值成為5.5而被形成。
這些結果證明CPP-ACP可超載鈣與磷酸離子以 在介穩溶液中產生熱力學上穩定的複合體。
實例4 CPP-ACP和磷酸鈣之配方的製備
在另一個例子中Recaldent®(CPP-ACP)粉末與CaHPO4粉末以重量基礎上CPP-ACP：CaHPO4等於1：10之比例乾混合。此一粉末接著以1-5% w/w被加入無糖型口香糖和牙膏配方。
實例5
一局部用霜可依據本發明被生產而具有以下成分：水
甘油
安定化ACP及/或ACFP
能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物
D-山梨醇
羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)
丙二醇
二氧化矽
二氧化鈦
木糖醇
磷酸
氟化鈉
調味料
糖精鈉
對羥苯甲酸乙酯
對羥苯甲酸丙酯
對羥苯甲酸丁酯
實例6
依據本發明被生產之一潄口水配方具有以下組成：水
醇
Poloxamer 407
月桂基硫酸鈉
安定化ACP及/或ACFP
能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物
氟化鈉
調味料
糖精鈉
對羥苯甲酸乙酯
對羥苯甲酸丙酯
對羥苯甲酸丁酯
實例7
一依據本發明被生產的無糖型口香糖配方具有以下組成：結晶之山梨醇/甘露醇/木糖醇
膠基
碳酸鈣
甘油
安定化ACP及/或ACFP
能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物
氟化鈉
經調味之油
水
實例8
本發明的效力可藉下述實驗證明。七顆有琺瑯質氟斑病損(Thylstrup Fejerskov Index,TF=3)的前臼齒可可由因齒顎矯正原因從澳洲墨爾本的皇家牙科醫院的10-28歲健康患者拔除的牙齒中被選出。應取得知情患者對於拔除之牙齒的同意且研究方案經墨爾本的人類研究倫理委員會批准。所有樣本應將黏附之軟組織清除且貯存在室溫下的18% w/v福馬林醋酸鹽溶液中。
牙齒接著用一旋轉橡皮杯與浮石清潔且在雙去離子水(DDW)(Fejerskov et al.,1988)中被沖洗。使用一水冷金剛石將解剖冠鋸片由根部切斷。每一牙冠被切割以提 供一對各別包含FLE的琺瑯質塊。應在每一病損上方藉由放置一Parafilm®(American National Can,Chicago,Ill.,USA.)矩形片創建一個4 x 4mm2之視窗且以指甲油(RevlonTM,New York,USA)被覆周圍的琺瑯質。然後將parafilm小心地移除以顯露被區分成二等分作為對照與測試視窗的琺瑯質病損視窗。以指甲油覆蓋對照視窗。每件樣本的這兩個病損應隨機指定給兩個再礦化組之一，組I-用5% w/v CPP-ACFP或CPP-ACP處理，及組II-用5% w/v CPP-ACFP或CPP-ACP處理立即接著用一能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物預處理。組II可替代地與一能夠增加或維持一溶液之pH值的化合物同時添加CPP-ACFP或CPP-ACP。或者，組II可添加CPP-ACP或CPP-ACFP接著添加一能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物。
CPP-ACFP由Recaldent Pty公司(澳洲，墨爾本)取得且包含47.6% w/w CPP，15.7%w/w Ca2+,22.9% w/w PO4 3-和1.2% w/w F-。CPP-ACFP以5%w/v被溶解在蒸餾且去離子水中並用HCl調整為pH值7.0。對於第1組，每件樣本應被放在5毫升塑膠瓶內的37℃之2毫升5% w/v CPP-ACFP中。CPP-ACFP溶液應連續10天每日更換。對於第2組，每件樣本應被放在包含一能夠增加或維持一溶液的pH值的化合物的溶液中20分鐘，被沖洗並接著放在一5毫升塑膠瓶內的37℃之2毫升5% w/v CPP-ACFP中。CPP-ACFP溶液可連續10天每日更換。
使用色度儀(Minolta ChromaMeter CR241、 Minolta，日本)記錄表面反射。表面反射測量由國際照明委員會於1978年建立在L*a*b*色彩空間中，且測量關於人類在三色維度(國際照明委員會，1978)中的顏色感知。L*值代表從白到黑的顏色梯度，a*值代表從綠到紅，且b*值代表從藍到黃的顏色梯度(國際照明委員會，1978)。僅L*值測量可被使用，較白的顏色有較高讀值，而較暗的顏色有較低的讀值。為確保樣本在色度儀中的再現位置，可製備每一樣本之蠟模並儲存。所有試樣在每一次測量前用牙科三重注射器空氣乾燥60秒。個別樣本可在處理前和處理後重定位10次，且顏色反射L*值被記錄。
每件樣本從礦化溶液被移除且在DDW中沖洗60秒並用吸墨紙吸乾。用丙酮輕輕地移除對照視窗上的指甲油。對照與測試視窗接著藉由切割視窗之間的中線被分離。這兩個半板塊接著被放置成使病損視窗平行並嵌埋在冷固化甲基丙烯酸樹脂(Paladur,Heraus Kulzer，德國)中。兩對琺瑯質半板塊被切片，且接受顯微放射照相與顯微密度計測定影像分析以精確測定由Shen等人(2001)所描述的礦物含量。
選擇擇靠近每一病損(對照和測試)的每一顯微放射照相圖像中線的一無缺損區域並掃描六次(Shen等人，2001)。每一掃描包括取自琺瑯質表面到琺瑯質中間區域的200個讀值以包括全體氟斑病損。測試(CPP-ACFP處理的)的病損應與對照(未被處理的)病損完全相同地被掃描。將每一次掃描獲得的灰度值使用每一切片包括的鋁步進式光楔 之影像(Shen等人，2001)轉化成等同的鋁厚度(tA)。使用Angmar等人的公式(1963)，獲得每一讀值之礦物體積百分比如下：V=(52.77(tA)-4.54)/tS。其中：V=礦物體積的百分比；tA=由掃描的灰度值獲得之鋁的相對厚度；以及tS=切片厚度80μm)。
使用梯形積分法(Reynolds,1997)從每一病損的[(礦物體積百分比對病損深度(mm)]的密度分佈曲線計算DZ值。對照視窗中未經處理的氟斑琺瑯質分佈曲線下的面積與鄰近之正常琺瑯質分佈曲線下的面積之差被指定為DZf，且測試視窗中經CPP-ACFP處理的氟斑琺瑯質曲線下面積和鄰近之正常琺瑯質的曲線下面積之差被指定為DZr。因此氟斑病損的礦化百分比(%M)為(1-DZr/(DZf)x 100(Reynolds,1997)。
在顯微放射照相之後，含有對照和礦化FLE的切片接受先前描述(Reynolds,1997)的能量色散X射線分析(EDAX)。平均L*值可使用單向變異數分析法(ANOVA)與雪費多重比較(Scheffe multiple comparison)相比較。平均%M值也使用單向ANOVA進行比較。總體平均L*和%M值使用配對資料學生t檢驗被分析。
實例9 次氯酸鹽對於琺瑯質次表面藉CPP-ACP再礦化的效果。
人類琺瑯質脫礦次表面病損使用Reynolds方法被預備，.(1997)J Dent Res 76：1587-1595。琺瑯質表面藉由 拋光除去所有被吸附的蛋白質而被移除。此移除了大約50-100μm的琺瑯質以暴露一未塗覆、經拋光的琺瑯質表面共此研究之用。此外，用以製造次表面病損的酸緩衝液不包含蛋白質因此沒有蛋白質會進入這些次表面病損。1% w/v一CPP-ACP的pH值5.0溶液使用Recaldent®〔卡夫食品］被預備，為一依照實例1所製備之pH值5.0的商業來源CPP-ACP。所有的塊以1% CPP-ACP pH值5的溶液中於37℃下再礦化7天。惟一半是在CPP-ACP再礦化時期的開始暴露至一1% v/v次氯酸鈉溶液1分鐘。換言之，次氯酸鈉和CPP-ACP同時對次表面病損暴露。在再礦化之後，琺瑯質塊被嵌埋、切片並接受如前述之Reynolds(1997)的橫向顯微放射線照相與密度影像分析以測定如表3中所示的百分比礦物質含量增益(%再礦化)。使用杜凱氏最誠實顯著性差異(Tukey HSD)事後檢定比較所確定的平均數差異之單向變異數證明以次氯盬處理使藉由CPP-ACP溶液再礦化的水平顯著增加31%。
未受任何理論或作用模式約束地，吾人相信藉由次氯酸鹽提高CPP-ACP再礦化的機制是與次氯酸鹽擴散到琺瑯質次表面病損中有關。一旦在病損液體中其被緩慢地分解，由此釋放氯、氧、鈉和氫氧離子。
4 NaClO+2H2O → 4 Na++4 OH-+2Cl2+O2
次氯酸鹽此一在琺瑯質次表面病損中之緩慢分解產生的鹼(氫氧離子)使在病損內液體的羥基磷灰石飽和程度由於增加的氫氧離子而增加。吾人相信羥基磷灰石的 形成是被質子抑制，質子可為釋放的ACP轉換為羥基磷灰石、或存在於諸如蛀牙形成期間的低pH值環境中。以這些方式，增加的氫氧離子、被維持中性或中性以上的pH值，促進在病損中藉由CPP-ACP形成羥基磷灰石(礦化)。因此次氯酸鹽為在病損內產生鹼之化合物的一個非限制性例子，其將驅動藉由CPP-ACP或CPP-ACFP.再礦化。
應瞭解的是本說明書中揭露及界定的發明延伸及於文字或圖式或附表中提到或明顯的兩個或兩個以上個別特徵的所有可選擇組合。所有這些不同組合構成本發明的各種可選擇層面。
參考資料
‧ Fejerskov O, Baelum V, Manji F, Moller I (1988). Dental Fluorosis - A handbook for health workers Copenhagen: Munksgard.
‧ Reynolds EC (1998). Anticariogenic complexes of amorphous calcium phosphate stabilized by casein phosphopeptides: a review. Spec Care Dentist 18:8-16.
‧ Reynolds EC, Cai F, Shen P, Walker GD (2003). Retention in plaque and remineralization of enamel lesions by various forms of calcium in a mouthrinse or sugar-free chewing gum. J Dent Res 82:206-11.
‧ Shen P, Cai F, Nowicki A, Vincent J, Reynolds EC (2001). Remineralization of enamel subsurface lesions by sugar-free chewing gum containing casein phosphopeptide-amorphous calcium phosphate. J Dent Res 80:2066-70.

Claims (23)

  1. 一種礦化牙齒表面或次表面的方法，包含以一能夠增加或維持一溶液之pH值的化合物與一礦化劑接觸該牙齒表面或次表面。
  2. 如請求項1之方法，其中該牙齒表面是由蛀牙、牙齒酸蝕或氟斑所引起的琺瑯質中的一個病損。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該礦化劑是安定化非晶質磷酸鈣(ACP)及/或非晶質氟化鈣磷酸鹽(ACFP)。
  4. 如請求項3之方法，其中該安定化非晶質磷酸鈣(ACP)及/或非晶質氟化鈣磷酸鹽(ACFP)是牙膏、牙粉、潔牙液、潄口劑、潄口水、口腔噴劑、塗劑、牙科用黏固劑、片劑、口香糖、錠劑(lozenge)、牙科用膏劑、牙齦按摩霜、潄口片、乳製品和其他食品的形式。
  5. 如請求項1-4中任一項的方法，其中該能夠增加或維持一溶液之pH值的化合物與該礦化劑同時接觸該牙齒表面或次表面。
  6. 如請求項1-4中任一項之方法，其中該能夠增加或維持一溶液之pH值的化合物於該礦化劑之後接觸該牙齒表面或次表面。
  7. 如請求項1-6中任一項之方法，其中該能夠增加或維持一溶液之pH值的化合物能產生氫氧離子。
  8. 如請求項1-7中任一項之方法，其中該化合物能夠維持一溶液之pH值在7-9之間，較佳大約7.5。
  9. 如請求項1-7中任一項之方法，其中該化合物以一有效將牙齒病損之病損內液體(intra-lesion fluid)的pH值從6提高到7.5之量被提供。
  10. 一種用於礦化牙齒表面或次表面的組成物，包含一有效增加或維持接觸牙齒表面或次表面之溶液的pH值之數量的一鹼，以及一礦化劑。
  11. 如請求項10之組成物，其中該溶液是被包含在一次表面病損內。
  12. 如請求項1-9中任一項之方法，其中該能夠增加或維持一溶液之pH值的化合物是重碳酸鈉、次氯酸鈉或尿素。
  13. 如請求項12之方法，其中該重碳酸鈉是以潄口水或潄口劑的形式被提供。
  14. 如請求項1-9中任一項之方法，其中該牙齒表面或次表面是屬於一家畜、伴侶動物或動物園動物的。
  15. 如請求項14之方法，其中該伴侶動物是貓或狗。
  16. 如請求項14之方法，其中該家畜是選自於由牛、羊、馬和家禽所組成的群組。
  17. 如請求項10或11之組成物，其中該鹼是重碳酸鈉、次氯酸鈉、次氟酸鈉或尿素。
  18. 如申請專利範圍第10、11或17項之組成物，其中礦化劑為安定化非晶質磷酸鈣(ACP)及/或非晶質氟化鈣磷酸鹽(ACFP)。
  19. 如請求項10、11、17或18之組成物，其中該組成物係選 自由牙膏、牙粉、潔牙液、潄口劑，潄口水，口腔噴劑、塗劑、牙科用黏固劑、片劑、口香糖、錠劑、牙科用膏劑、牙齦按摩霜、潄口片、乳製品和其他食品所組成之群組。
  20. 如請求項10、11或17-19中任一項之組成物，用於家畜、伴侶動物或動物園動物。
  21. 如請求項20之組成物，其中該伴侶動物是貓或狗。
  22. 如請求項20之組成物，其中該家畜係選自由牛、羊、馬和家禽所組成之群組。
  23. 一種用於治療或預防蛀牙、氟斑和牙齒酸蝕中之一或一者以上的套組，包括(a)一能夠增加或維持一溶液之pH值的化合物及(b)在一藥學上可接受載體中的CPP-ACP或CPP-ACFP複合體。
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