Die
Endometriose ist eine weit verbreitete chronische Erkrankung der
Frauen. Der Name "Endometriose" leitet sich aus
dem medizinischen Begriff für
die Gebärmutterschleimhaut
(Endometrium) ab. Sie wird derzeit mit einer Häufigkeit von bis zu 10% der
Frauen im gebärfreudigen
Alter angegeben. Die Endometriose ist eine chronische Erkrankung,
bei der sich Gewebe, das der Gebärmutterschleimhaut
in Aufbau und Funktion sehr ähnlich
ist, außerhalb
der Gebärmutter
ansiedelt. Sie wird als eine proliferative Erkrankung angesehen, die
sich ohne Therapie in beträchtlichem
Ausmaß ausweiten
kann. Dabei können
die Gebärmutterschleimhautteile
an allen Stellen des Körpers
auftreten. Bevorzugt treten sie aber am Bauchfell des kleinen Beckens, an
den Haltebändern
der Gebärmutter,
auf den Eierstöcken
und im Douglas'schen
Raum, einer Vertiefung hinter der Gebärmutter, auf. Es kann aber
auch Endometrioseherde an der Lunge oder am Brustfell (Pleura) geben.
Das ist allerdings sehr selten.
Wie
die Gebärmutterschleimhaut
selbst, unterliegt das Endometriosegewebe in den meisten Fällen dem
hormonellen Monatszyklus der Frau. Es imitiert sozusagen die Funktion
der Gebärmutterschleimhaut
und reagiert auf natürliche
Weise auf die Hormone des Eierstocks. Das Endometriosegewebe kann – dem Zyklus angepasst – wachsen
und bluten. Endometrioseherde bilden Zysten und Verwachsungen. Sie
können
kleine rote oder weißliche
Knoten bilden, oder große
schwarzbraune Zysten. Dieses unterschiedliche Aussehen ist ein Erschwernis
bei der Diagnostik.
Es
können
auch Beschwerden außerhalb
des Zyklus auftreten, die keinen hormonellen Einflüssen unterliegen.
Insgesamt ist das Beschwerdebild sehr unterschiedlich und richtet
sich nach der Schwere der Erkrankung und nach dem Ort, an dem sich
Endometrioseherde ansiedeln. Allerdings gibt es auch hier immer wieder
Abweichungen und individuelle Verläufe. Die Endometriose ist eine
Erkrankung mit unvorhersehbaren Beschwerden.
Endometriose
ist eine chronische Erkrankung, die unbehandelt häufig eine
fortschreitende Entwicklung hat. Die entstehenden Zysten und Verwachsungen
sind gutartig. Das Risiko einer bösartigen Entartung ist sehr
gering und liegt unter einem Prozent. Bisher gilt Endometriose als
nicht vollständig
heilbar, weil immer wieder Rezidive auftreten können. So können zwar die Beschwerden durch
eine gezielte Behandlung vollständig
verschwinden und die Fruchtbarkeit der betroffenen Frauen kann verbessert
werden, die Krankheit kann aber wieder ausbrechen.
Am
häufigsten
kommt bei Endometriose die Schmerzbehandlung zum Einsatz, wobei
Prostaglandinsynthesehemmer oder krampflösende Medikamente verabreicht
werden. Verschiedene Analgetika wie z.B. Acetylsalicylsäure oder
Ibuprofen sind hier die Mittel der Wahl. Eine Operation ist i.d.R.
die wirksamste Therapie. Je nach Größe und Lokalisation der Endometrioseherde
stehen verschiedene Operationstechniken zur Verfügung. Eine medikamentöse hormonelle
Behandlung wird häufig
als Zusatzbehandlung vor oder nach einer Operation eingesetzt. Sie
ist jedoch auch als alleinige Therapie möglich. Ihr Ziel ist eine Blockade
des hormonellen Zyklus, wodurch es zu einer Rückbildung der Endometrioseherde
kommt. Eingesetzt werden hierfür Östrogen-Gestagen-Kombinationen, verschiedene
Gestagene, Danazol und so genannte GnRH-Agonisten. Die Medikamente müssen im
Allgemeinen über
sechs Monate eingenommen werden. Sie zeigen bei kleineren Endometrioseherden
häufig
gute Erfolge. Allerdings führen
sie in vielen Fällen
zu einer Reihe von unangenehmen Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme,
Müdigkeit,
Schlaflosigkeit, Stimmungsveränderungen
und Schweißausbrüchen.
Zusammenfassend
muss festgestellt werden, dass jede der genannten drei Hauptrichtungen
in der Therapie Mängel
aufweist. Bei medikamentösen
Therapien müssen
die medimenkatös
bedingten Nebenwirkungen in Kauf genommen werden. Bei einer operativen
Entfernung der endometrischen Herde sind die allgemein bekannten
Risiken von chirurgischen Eingriffen zu beachten.
Bisher
existieren keine Arzneimittel, die nebenwirkungsfrei und hoch wirksam
zur Therapie von Endometriose-bedingten Schmerzen oder zur Behandlung
von Endometriose einsetzbar sind und eine Rückbildung endometrischer Herde
bewirken.
Teezubereitungen
bzw. Extrakte aus Teufelskrallewurzeln (Radix hapagophytii) werden
schon lange bei dyspeptischen Beschwerden bzw. zur Behandlung rheumatischer
Erkrankungen eingesetzt. Die Südafrikanische
Teufelskralle – Harpagophytum
procumbens –,
eine mehrjährige
krautige Pflanze aus dem südwestlichen
Afrika, insbesondere der Savannen der Kalahari Namibias und Südafrikas,
zählt zur
Familie der Sesamgewächse
(Pedaliaceae). Ausgangsmaterial zur Gewinnung der Droge Harpagophyti
radix sind die sekundären
Speicherwurzeln, die sofort nach der Ernte zerkleinert und dann
getrocknet werden.
Die
Kommission E des ehemaligen Bundesgesundheitsamtes (B Anz. Nr. 43
vom 02-März
1989 und Nr. 264 vom 01.04.1990) hat in der Drogenmonographie „Hapagophyti
radix" die Anwendung
zur unterstützenden
Therapie bei degenerativen Erkrankungen des Bewegungsapparates auf
Basis der bis 1989 publizierten Daten positiv bewertet. Die ESCOP
(EUROPEAN SCIENTIFIC COOPERATIVE ON PHYTOTHERAPY) hat in ihrer 1996
erschienenen Monographie „Harpagophyti
radix – Devil's Claw" die Monotherapie
der Droge und ihren Extrakten als wirksam und gut verträglich zur
Therapie der schmerzhaften Arthrose und Sehnenscheidenentzündung (Tendinitis)
anerkannt.
Aus
DE 196 03 788 A1 ist
ein Verfahren zur Herstellung von hochkonzentrierten Extrakten der
Teufelskralle beschrieben, wobei ein roher wässriger Extrakt mit einem nicht
ionogenen Adsorberharz in Kontakt gebracht wird und die daran gebundenen
Wirkstoffe in einer zweiten Stufe durch Behandlung mit vorzugsweise einem
Alkohol gelöst
und der Extrakt danach konzentriert wird. Dieser Extrakt wird zur
Behandlung von schmerzhaften Beschwerden des menschlichen oder tierischen
Bewegungsapparates eingesetzt. Weiterhin ist aus
DE 197 16 660 C2 die Verwendung
von Teufelskrallewurzel-Extrakten zur Wachstumshemmung von Helicobacter
pylori-Bakterien bekannt.
Der
Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Arzneimittelzubereitungen zu
suchen und/oder zu entwickeln, die auf der Basis natürlicher
Wirkstoffe zur Endometriosetherapie geeignet sind.
Es
wurde gefunden, dass Extrakte aus der Teufelskrallewurzel (Harpagophytum
procumbens) in der Endometriostherapie effektiv und unbedenklich
applizierbar sind.
Es
wird davon ausgegangen, dass die Versorgung der Endometrioseherde
nicht über
das im Blut zirkulierende Östrogen
erfolgt. So wurde in Stromazellen der Endometrioseherde ein wirksamer
Spiegel an Aromataseaktivität
festgestellt. Im eutopischen Endometrium ist die Aromataseaktivität dagegen
nicht oder nur im geringen Umfang nachzuweisen. Der Grund für diese
deutlich erhöhte
Aromataseexpresion in Endometriumherden könnte darin bestehen, dass die
endometrialen Stromazellen nach der Einnistung außerhalb
der Gebärmutter über lokalproduzierte
parakrine Faktoren eine entsprechende Transformation durchlaufen.
Des
Weiteren wird in den endometrischen Stromazellen Prostaglandin E2
in hohem Maße
gebildet. Das wird in erster Linie durch verschiedenen Cytokine
(IL-1ß, TNF-α) und Östradiol-17ß induziert
und ein Entzündungsprozess
ausgelöst.
Prostaglandin ist der stärkste
Induktor für
die Aromataseaktivität
in endometrialen Stromazellen. Eine Steigerung der Cyclooxygenase-2
(COX-2) Expression führt
zusätzlich
zur Erhöhung
der Biosyntheserate von Prostaglandin E2. Da man davon ausgehen
kann, dass in endometrialem Gewebe keine Expression der 17ß-Hydroxysteroidhydrogenase
(17ß-HSD)
stattfindet (dieses Enzym wird in eutopischem Endometriumgewebe
durch Progesteron induziert und inaktiviert Östradiol-17ß durch Konversion zu Östron), handelt
es sich hierbei um einen Zyklus mit positiver Rückkopplung.
Die
Erfindung beruht nun auf der überraschenden
Erkenntnis, dass Extrakte der Teufelskralle analog den synthetischen
Cyclooxygenase-2-Hemmern die Prostaglandin- und Cytokin-(Leukotrien)-biosynthese hemmen
und so den o.g. positiven Feedbackmechanismus unterbrechen. Damit
fehlt bzw. ist das Prostaglandin E2 als Induktor für die Aromataseaktivität nicht
in ausreichender Menge vorhanden.
Die
Verwendung der Extrakte bewirkt eine Rückbildung von Endometrioseherden,
führt zur
Unterdrückung
Endometriose-bedingter proliferativer und/oder entzündlicher
Prozesse und zur Verminderung und Ausschaltung damit verbundener
Schmerzen sowie zur Überwindung
anderer Endometriose-bedingter Störungen, wie z.B. Blutungen,
Blutungsstörungen
oder Dyspareunie.
Unter
Endometriose-bedingten Schmerzen werden insbesondere gynäkologisch
bedingte Schmerzen des Unterbauches, Dysmenorrhea und cyklisch unabhängige Schmerzen
verstanden.
Insgesamt
kommen folgende Beschwerden bei Frauen mit Endometriose vor:
Bisher
konnte bei betroffenen Frauen folgende ungefähre Verteilung der Herde beobachtet
werden:
- • 60%
Douglas Raum, Raum zwischen der Gebärmutterhinterwand und dem Dickdarm
und/oder Herde an den Haltebänden
der Gebärmutter,
insbesondere an den Bändern,
die um den Dickdarm herum in die Kreuzbeinhöhle ziehen,
- • 50%
Eierstöcke
- • 15%
Blase
- • 10%
Eileiter
- • 8%
Befall der Bauchhöhle
ohne dass Organe des kleinen Beckens mit befallen sind
- • 20%
Befall von Darm, Enddarm, Blinddarm oder Harnleiter bei Frauen,
deren innere Geschlechtsorgane von Endometriose befallen sind.
Gemäß vorliegender
Erfindung werden zur Endometriosetherapie, insbesondere zur Unterdrückung Endometriose-bedingter
proliferativer und/oder entzündlicher
Prozesse, zur Verminderung und Ausschaltung damit verbundener Schmerzen
sowie zur Überwindung
anderer Endometriose-bedingter Störungen bevorzugt Trockenextrakte
aus der Sekundärspeicherwurzel
der Teufelskralle verwendet.
Zur
Anwendung kommen in erster Linie Extrakte verschiedener Genese.
Der gewonnene Trockenextrakt ist als Pflanzenextrakt keine chemisch
einheitliche Substanz. Als wirksame Hauptinhaltsstoffe der sekundären Speicherwurzel
sind Iridoide und Iridoidglykoside; darunter besonders Harpagosid,
Procumbid und Harpagid zu nennen. Des weiteren kommen Flavonoide,
2-Phenylethanolderivate, verschiedene Zucker, Sterole, Alkane, Fette
und Wachse sowie ätherische Öle vor.
Für die
Droge fordert das Europäische
Arzneibuch einen Mindestgehalt von 1,2% Harpagosid als wirksamkeitsmitbestimmende
Substanz.
Die
Extrakte werden gemäß vorliegender
Erfindung bevorzugt oral, in fester oder flüssiger Form verabreicht.
Im
Handel befinden sich insbesondere oral einzunehmende Kapsel- und
Tablettenpräparate,
die einfache wässrige
bzw. wässrig-alkoholische
Extrakte aus Teufelkrallewurzeln enthalten.
Die
erfindungsgemäß bevorzugt
verwendeten Trockenextrakte aus Teufelskrallewurzeln werden derart
hergestellt, dass man Speicherwurzeln von Teufelskralle mit Wasser
oder einem Gemisch aus Ethanol und Wasser extrahiert, den erhaltenen
Extrakt konzentriert, die unlösliche
Fraktion abtrennt und die erhaltene lösliche Fraktion trocknet.
Der
Trockenextrakt ist in Wasser trüb
löslich
und enthält
ein Drogen-Extraktionsverhältnis (DEV)
von 1,5 bis 5:1 und weist einen Harpagosid-Gehalt, gemessen mittels
HPLC von mindestens 2,10 bis 3,10 Gew.% auf.
Besonders
bevorzugt werden Trockenextrakte aus Teufelskrallewurzeln verwendet,
die ein
DEV: 4,4–5,0:1,
Extraktionsmittel: Ethanol 60% (V/V),
DEV: 2,6–3,1:1,
Extraktionsmittel: Ethanol 30%, oder ein
DEV: 1,5–2,5:1,
Extraktionsmittel: Wasser besitzen.
Ganz
besonders bevorzugt wird ein Trockenextrakt mit einem DEV: 2,6–3,1:1,
Extraktionsmittel: Ethanol 30% erfindungsgemäß eingesetzt.
Die
erfindungemäß eingesetzten
Extrakte können
unter Zusatz an sich bekannter pharmazeutischer Hilfs- und Zusatzstoffe
in bekannter Weise vorzugsweise zu oral applizierbaren festen und
flüssigen
Arzneimittelzubereitungen verarbeitet und appliziert werden.
Erfindungsgemäß weisen
die Arzneimittel Wirkstoffgehalte (Drogenanteile) von 100 bis 3000
mg auf, vorzugsweise 200, 375, 400, 410, 480, 2000 mg.
In
weiteren Ausführungsvarianten
kann der Extrakt allein oder in Kombination mit weiteren Therapeutika
eingesetzt werden.
Alternativ
können
auch einzelne Inhaltsstoffe des Extraktes, vorzugsweise Harpagosid
(mindestens 1,2 mg/Kapsel) und Procumbid und Harpagid in ausreichender
Dosierung unter Zusatz an sich bekannter pharmazeutischer Hilfs- und Zusatzstoffe
in bekannter Weise zu oral applizierbaren festen und flüssigen Arzneimittelzubereitungen
verarbeitet und appliziert werden.
Die
Verwendung von Extrakten der Teufelskralle hat den großen Vorteil,
dass die erfindungsgemäß eingesetzten
Präparate
gut verträglich
und deshalb riskofrei einsetzbar sind. Die analgetische Wirkung
führt zur
umgehenden Schmerzlinderung bei Endometriose-bedingten Schmerzen
bis zur Schmerzausschaltung bei Langzeitwirkung. Der Entzündungsprozess
in den Endometrioseherden, der zu einer erhöhten Produktion von Zytokinen
(IL-1ß,
TNF-α) durch
Monozyten und Makrophagen führt,
wird effektiv unterbunden. Endometrioseherde bilden sich zurück.
Die
erfindungsgemäß eingesetzten
Extrakte unterbinden die Östrogenproduktion
in den Endometrioseherden, also außerhalb der Gebärmutter,
ohne dabei die normale Östrogenproduktion
in den Eierstöcken
zu beeinflussen. Das hat im Vergleich zu einer Standardhormontherapie
den großen
Vorteil, dass diese Präparate wesentlich
besser verträglich
sind.
