ITRM20130501A1 - Nuovi estratti di artiglio del diavolo e loro usi. - Google Patents
Nuovi estratti di artiglio del diavolo e loro usi.Info
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Description
"NUOVI ESTRATTI DI ARTIGLIO DEL DIAVOLO E LORO USI"
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda una frazione di estratto d’artiglio del diavolo (Harpagophytum procumbens) in cui sono presenti solo tracce di glicosidi iridoidi (in particolare l’arpagoside, verso cui si standardizzano tutte le preparazioni a base di artiglio del diavolo) e resine, un procedimento per la preparazione di tale frazione di estratto, composizioni che la comprendono, e l’uso della frazione di estratto e delle composizioni per la protezione o per coadiuvare la protezione della cute o delle mucose o come veicolanti con proprietà mucoadesive..
STATO DELLA TECNICA ANTERIORE
L’artiglio del diavolo,è il nome genericamente attribuito alla pianta desertica Harpagophytum procumbens che si trova normalmente in nel sud e nell’est dell’Africa, nelle aree di savana e del deserto Kalahari.
L’artiglio del diavolo è una pianta la cui radice è stata tipicamente utilizzata per trattare febbri, artrite reumatoide, tendiniti, contusioni, dolori di schiena, osteoartrite, sciatica, e simili ed ha un contenuto di glicosidi iridoidi, misurati come contenuto in arpagoside, superiore a circa il 2,5%.
Sono inoltre presenti altri glicosidi iridoidi come l’arpagide, il procumbide, il procumboside.
L’artiglio del diavolo inoltre contiene sostanze fenoliche come il verbascoside, flavonoidi, triterpeni, zuccheri, resine, minerali.
I glicosidi iridoidi, presenti nell’artiglio del diavolo, sono i principi attivi che conferiscono a quest’ultimo proprietà anti-reumatiche e anti-infiammatorie paragonabili a quelle degli antinfiammatori di sintesi. L’arpagoside è riportato essere in genere circa l’80% degli iridoidi dell’artiglio del diavolo, per questo viene utilizzato come riferimento per standardizzare prodotti a base di artiglio.
L’estratto di radice risulta avere, grazie ai glicosidi iridoidi, attività analgesiche, antiossidanti, digestive.
Comunemente l’estratto secco di artiglio del diavolo contiene solitamente dal 1 al 3% di arpagoside, anche se si possono trovare estratti secchi contenenti fino all’8% di arpagoside, e i vari metodi estrattivi noti sono focalizzati nel migliorare la resa in questi componenti o a rendere tali componenti maggiormente utilizzabili a fini terapeutici.
SOMMARIO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione riguarda una frazione di estratto di artiglio del diavolo sostanzialmente impoverita nelle componenti farmacologicamente attive note rappresentate dai glicosidi iridoidi titolati nel componente maggiormente rappresentato ossia l’arpagoside, di cui restano solo tracce, e un procedimento per ottenere tale frazione. La frazione secondo l’invenzione, può essere utilizzata per un fine completamente diverso da quello per cui l’estratto d’artiglio del diavolo è utilizzato nello stato della tecnica, tale utilizzo potrà essere per la protezione o per coadiuvare la protezione delle mucose o della cute e/o anche per trattenere sostanze desiderate sulle mucose grazie alle capacità mucoadesive della frazione selezionata. La frazione dell’invenzione fornisce, quindi, una nuova fonte di materiale di origine vegetale utilizzabile per la protezione delle mucose e della cute e/o anche per come veicolante farmaceutico o parafarmaceutico in grado di trattenere più a lungo sostanze desiderate sulle mucose, in cui gli effetti farmacologici ascrivibili alle componenti note come principi attivi, sono sostanzialmente ridotti o addirittura eliminati. Tale condizione è particolarmente desiderabile quando si vogliano utilizzare materiali di origine naturale o vegetale per azioni di tipo prevalentemente meccanico (e cioè non per azioni farmacologiche che abbiano, ad esempio effetto diretto sull’attivazione di vie recettoriali, immunitarie o processi metabolici). L’uso di sostanze ad effetto prevalentemente meccanico, come ad esempio sostanze che hanno un effetto barriera o mucoadesivo, sono desiderabili, ad esempio, per coadiuvare una terapia farmacologica. Riducendo al minimo la presenza di sostanze con attività farmacologica nel materiale di origine vegetale o naturale come nella presente invenzione, si ottiene materiale con effetto prevalentemente meccanico che si può usare in combinazione a farmaci, riducendo al minimo possibili interazioni non desiderate con i farmaci e sfruttando, al tempo stesso, la caratteristica tipica delle sostanze di origine vegetale di avere numerosissime componenti in grado di esercitare un effetto protettivo oltre a quelle farmacologicamente attive comunemente utilizzate.
L’utilizzo di frazioni di estratti di sostanze complesse vegetali o naturali impoverite nei principi farmacologicamente attivi ha il duplice vantaggio di fornire materiale ad azione protettiva prevalentemente meccanica (muco protezione e/o dermo protezione) e di permettere un uso concreto e utile di materiali normalmente scartati in procedimenti estrattivi di principi attivi vegetali o naturali.
La presente invenzione riguarda quindi una frazione di estratto di artiglio del diavolo impoverito in glicosidi iridoidi in cui il glicoside arpagoside ha una concentrazione percentuale in peso almeno ≤ 1,3% il suo uso per coadiuvare la protezione della cute o delle mucose e/o come veicolante con elevata capacità mucoadesiva; composizioni comprendenti tale frazione; il loro uso nella protezione della cute o delle mucose e/o per il veicolamento di principi attivi desiderati sulle mucose e metodi per la preparazione di tale frazione e di tali composizioni.
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L’invenzione riguarda anche un procedimento per la preparazione di una frazione di estratto di artiglio del diavolo come definita sopra comprendente i seguenti passaggi: a. si prepara un estratto idroalcolico di radici di artiglio del diavolo, si sottopone detto estratto a centrifugazione e/o decantazione ottenendo un estratto alcolico chiarificato; b. si ottiene dall’estratto alcolico chiarificato preparato in a. una frazione acquosa concentrata
c. si decanta e/o centrifuga e si filtra detta frazione acquosa raccogliendo una frazione C solubile in acqua con caratterizzata da una concentrazione di arpagoside espressa come percentuale in peso ≤1,3%.
L’invenzione riguarda anche la preparazione di miscele di detta frazione C con uno o più estratti e/o principi attivi naturali provenienti da fonti diverse da artiglio del diavolo, tali miscele, nonché la preparazione di composizioni farmaceutiche o di alimenti a fini medici speciali contenenti detta frazione in combinazione con altre sostanze naturali e/o principi attivi provenienti da fonti diverse da artiglio del diavolo e l’uso di tale frazione da sola o miscelata con altre componenti naturali, per coadiuvare la protezione delle mucose e della cute o come veicolante in grado di trattenere sostanze attive desiderate (provenienti da fonti diverse da artiglio del diavolo) sulle mucose in virtù delle efficaci proprietà mucoadesive di detta frazione.
L’invenzione quindi, riguarda una frazione di estratto di artiglio del diavolo e suoi usi per la protezione delle mucose o della cute o per coadiuvare detta protezione, o come veicolante con buone proprietà mucoadesive in cui detta frazione è privata di almeno il 50% dei glicosidi iridoidi ed è quindi fortemente ridotta negli effetti ascrivibili ai principi attivi comunemente utilizzati della artiglio del diavolo.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELLE FIGURE
La figura 1 mostra uno schema a blocchi di una forma di realizzazione del procedimento dell’invenzione.
BREVE GLOSSARIO FILTRATO: frazione che è passata attraverso il filtro per la chiarifica
Per “non superiore”, rispetto alle quantità di principi attivi nella frazione C, nella presente descrizione s’intende ≤.
Per glicosidi iridoidi, nella presente invenzione s’intendono glicosidi iridoidi totali titolati in arpagoside. Ai fini della presente descrizione la concentrazione di arpagoside presente nell’estratto di Artiglio del diavolo di riferimento o nella frazione dell’invenzione è la concentrazione espressa come percentuale in peso rispetto al peso dell’estratto o della frazione liofilizzati.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
Come indicato sopra, è fornita una frazione di estratto di artiglio del diavolo impoverita in glicosidi iridoidi titolati come arpagoside, in cui detto arpagoside ha una concentrazione percentuale in peso ≤ 1,3%.Applicando il processo estrattivo oggetto dell’invenzione sotto descritto è stato possibile ottenere tale frazione di artiglio del diavolo impoverita in resine, glicosidi iridoidi che allo stesso tempo presenta sorprendentemente una maggiore azione protettiva sulla cute e sulle mucose rispetto all’estratto di artiglio del diavolo non frazionato come evidente dai saggi di muco adesività riportati nella parte sperimentale sotto.
Rispetto agli estratti secchi e/o estratti liofilizzati di artiglio del diavolo e alla radice di artiglio del diavolo come tale, che comprendono una quantità glicosidi iridoidi di almeno il 2,5-3% in peso circa, la frazione di estratto della presente invenzione presenta soltanto tracce di tali principi attivi, in quanto comprende una quantità in peso di arpagoside almeno ≤1,3%.
È evidente che tali percentuali corrispondono, in pratica, a una fortissima riduzione di glicosidi iridoidi e che gli effetti farmacologici di tali principi saranno quindi fortemente ridotti.
Poiché il processo come descritto porta alla concentrazione delle resine in una frazione ben definita che non corrisponde alla frazione selezionata C, l’effetto muco adesivo della frazione C dell’estratto non è ascrivibile alle resine.
La frazione selezionata secondo la presente descrizione, sostanzialmente impoverita in principi attivi come i glicosidi iridoidi titolati nel loro maggiore rappresentante l’arpagoside, presenta comunque proprietà mucoadesive migliori rispetto all’estratto di riferimento (non frazionato) come si può vedere nella tabella 1 sotto riportata.
La tabella mostra anche le proprietà mucoadesive di un estratto idroalcolico liofilizzato definibile come estratto totale di Artiglio del diavolo utilizzato come riferimento
Tabella 1.
Mucoadesione su piano Frazione inclinato-%
Artiglio estratto liofilizzato di riferimento, 47%
Artiglio, frazione C, idrosolubile, liofilizzato 84%
L’impoverimento nei principi attivi maggiormente noti di Artiglio del diavolo, rappresentati dai glicosidi iridoidi, è direttamente misurabile mediante la misura di arpagoside.
La misura dell’arpagoside come riportata nella presente descrizione è ottenibile con procedimenti standard mediante determinazione cromatografica HPLC
Il metodo di analisi prevede l’estrazione del campione con Metanolo 80% mediante ultrasuoni alla temperatura di 35°C ±3°C. e l’analisi HPLC mediante colonna in fase inversa C8 e rivelatore UV alla lunghezza d’onda di 278 nm.
Le proprietà mucoadesive delle frazioni sono valutate mediante un test di adesione a cellule anch’esso descritto sotto. E’ evidente che tali proprietà possono essere valutate anche con ulteriori tecniche note all’esperto del settore.
La frazione C secondo l’invenzione presenta una concentrazione di glicosidi iridoidi titolati in arpagoside≤1,3%, quindi un impoverimento in glicosidi iridoidi di circa il 50% rispetto all’estratto di partenza; una composizione in macromolecole idrosolubili con peso molecolare >25000 Da pari a ca. il 4,2%, e una capacità di mucoadesione calcolata mediante il test di adesione a mucina su piano inclinato sotto descritto pari al 84% circa. La frazione C è quindi impoverita del 50% circa in glicosidi iridoidi rispetto all’estratto di artiglio del diavolo di riferimento costituito dal liofilizzato dell’estratto in alcol 70%e mostra un incremento nelle capacità mucoadesive superiore al 40%.
Gli inventori della presente invenzione hanno selezionato la frazione suddetta rispetto ad altre frazioni ottenibili con il procedimento come descritto nel presente documento poiché era l’unica che presentasse riduzioni sufficienti in glicosidi iridoidi e che mantenessero, o meglio presentasse un incremento nelle capacità mucoadesive.
Molte delle frazioni ottenute, infatti, oltre a presentare un arricchimento nei principi attivi, e quindi avendo un marcato effetto farmacologico, in alcuni casi non presentavano alcuna attività mucoadesiva.
Appare quindi evidente come sia difficile prevedere quali frazioni di un estratto vegetale siano in grado di presentare un effetto di mucoadesione.
La frazione dell’invenzione, rappresentata dalla frazione C come sopra definita e ottenibile con il procedimento sopra descritto, è quindi utilizzabile per le sue proprietà di muco adesione in tutti quei casi in cui è necessaria o auspicabile la protezione di cute o mucose, che possono essere casi in cui deve essere somministrato un farmaco che aggredisce le mucose o la cute, quindi allo scopo di prevenire l’azione dannosa del farmaco, oppure in quei casi in cui è preferibile o auspicabile la protezione di una cute o di una mucosa parzialmente compromessa in modo da permetterne una migliore e più rapida guarigione, difendendola da ulteriori aggressioni, oppure in quei casi in cui un individuo presenti un disturbo cronico in cui cute o mucose subiscono delle irritazioni o delle alterazioni per cui la presenza di proprietà mucoadesive può prevenire o limitare i danni sulla cute o sulla mucosa. Le proprietà mucoadesive della frazione selezionata permettono infatti una protezione diretta della mucosa o della cute e permettono anche di utilizzare tale frazione come veicolante con proprietà mucoadesive ovvero un veicolante che permette una più efficace presenza dei principi attivi con esso miscelati sulle mucose aumentando quindi l’efficacia stessa dei principi attivi farmacologici desiderati.
In particolare, il veicolante potrà essere un veicolante farmaceutico o parafarmaceutico comprendente la o consistente nella frazione di estratto secondo l’invenzione caratterizzato dal promuovere l’adesione dei principi attivi alle mucose.
Indicando l’effetto di protezione delle mucose o coadiuvante nella protezione delle mucose s’intende una protezione meccanica, conferita dalle capacità mucoadesive della frazione stessa o anche una protezione farmacologica legata a principi attivi che sono preferenzialmente veicolati alle mucose quando miscelati alla frazione dell’invenzione grazie alle capacità mucoadesive della stessa. Nella presente descrizione si intende che tali mucose possono essere la mucosa orale, la mucosa gastrica, la mucosa intestinale, la mucosa nasale, la mucosa vaginale, la mucosa uterina, la mucosa rettale.
La frazione C potrà essere utilizzata da sola o potrà essere miscelata con estratti di altre piante e/o principi attivi di altre piante al fine di potenziare l’attività meccanica come sopra definita delle miscele risultanti.
Secondo l’invenzione, la frazione potrà essere ottenuta mediante il procedimento descritto di seguito.
Procedimento per la preparazione una frazione di estratto di artiglio del diavolo impoverita in glicosidi iridoidi titolati in arpagoside comprendente i seguenti passaggi: a. si prepara un estratto idroalcolico di radici di artiglio del diavolo, si sottopone detto estratto a centrifugazione e/o decantazione ottenendo un estratto alcolico chiarificato; b. si ottiene dall’estratto alcolico chiarificato preparato in a. una frazione acquosa concentrata
c. si decanta e/o centrifuga e si filtra detta frazione acquosa raccogliendo una frazione C solubile in acqua con una concentrazione di arpagoside espressa come percentuale in peso ≤1,3% e si raccoglie detta frazione C.
La frazione C ottenibile mediante il passaggio c. sopra descritto presenta caratteristiche molto interessanti riportate nella tabella 1 sotto ovvero:
Impoverimento nei principi attivi di circa il 50%, percentuale di mucoadesione mediante test di adesione misurata mediante il test di adesione a mucina su piano inclinato riportato sotto pari al 84% circa.
L’estratto ottenuto secondo il procedimento dell’invenzione avrà una concentrazione percentuale in peso di arpagoside≤1,3% ed elevate capacità mucoadesive.
Il procedimento qui descritto potrà essere realizzato partendo da radici di artiglio del diavolo da estratti secchi o liofilizzati, ripristinando tali estratti secchi in soluzioni idroalcoliche contenenti il 70% circa di alcol in rapporto 1:10.
Secondo l’invenzione, il procedimento sopra descritto è realizzabile effettuando al punto a. almeno due, almeno tre, o almeno quattro passaggi in concentrazioni decrescenti di etanolo, in cui le concentrazioni decrescente di etanolo passa da etanolo a circa l’96% ad etanolo a circa 5%.
Ad esempio, il punto a. del procedimento può essere realizzato effettuando un passaggio con etanolo a circa il 96%, e un passaggio in etanolo a circa il 5%, tra i quali possono essere effettuati, opzionalmente, un passaggio con etanolo a circa il 50% e/o un passaggio in etanolo a circa il 20%.
Quindi, il punto a. del procedimento potrà essere realizzato effettuando un passaggio con etanolo a circa l’96%, un passaggio con etanolo a circa il 50%, un passaggio in etanolo a circa il 20% e un passaggio con etanolo a circa il 5%.
Gli estratti ottenuti come sopra descritto sono riuniti a formare un estratto idroalcolico. Questi possono essere riuniti a ad esempio in rapporti reciproci uguali, come 50:50 nel caso di due passaggi in etanolo, o come 33,3:33,3:33,3 nel caso di tre passaggi in etanolo o 25:25:25:25 nel caso di quattro passaggi in etanolo. È evidente che gli estratti ottenuti effettuando i vari passaggi in etanolo sopra descritti potranno essere riuniti secondo rapporti diversi secondo le conoscenze generali del tecnico del settore.
Come già indicato sopra, l’estratto idroalcolico ottenuto al punto a. sarà utilizzato per preparare una frazione acquosa concentrata al punto b.
In c. la frazione acquosa è decantata e/o centrifugata in modo da formare un precipitato ed un sovranatante, costituendo così la frazione acquosa concentrata che sarà ulteriormente filtrata ad ottenere la frazione C
La decantazione potrà essere effettuata ad esempio da 1 a 72ore, e potrà essere seguita o sostituita da una o più centrifugazioni a circa 3000-4000 (es. circa 3500) giri al minuto per un periodo compreso tra 1 e 10 minuti, ad esempio circa 5 minuti.
Il sovranatante ottenuto al punto a. è quindi prelevato e sottoposto in b. ad evaporazione dell’alcol mediante tecniche standard, come ad esempio mediante utilizzo di impianto di distillazione a strato sottile (thin film), o impianto di concentrazione a batch secondo protocolli standard comunemente utilizzati dal tecnico del settore.
Il risultato di questa evaporazione è una frazione di estratto acquosa concentrata che viene ulteriormente purificata mediante filtrazione ad ottenere la frazione C nel punto c..
La frazione acquosa concentrata (che potrà essere indicata anche come soluzione acquosa concentrata) può essere sottoposta a decantazione per un periodo compreso tra 1 e 10 ore, e il sovranatante è quindi recuperato ottenendo così una soluzione chiarificata.
La frazione acquosa concentrata, ulteriormente decantata o meno, è filtrata ottenendo così una soluzione chiarificata che corrisponde alla frazione C dell’invenzione. In alcuni casi sarà possibile effettuare una o più filtrazioni successive dell’estratto su filtri a cut off via via decrescenti, a partire da 200 micron fino ad arrivare a 0.1 micron La filtrazione potrà essere effettuata, ad esempio, su filtro pannello filtrante con un cutoff da 25 micron.
Il filtrato ottenuto come descritto sopra è quindi recuperato come frazione C e presenta le caratteristiche sopra descritte.
La frazione ottenibile con il procedimento dell’invenzione risulta impoverita in glicosidi iridoidi e comprende arpagoside ad una concentrazione in peso ≤1,3%.
Il procedimento secondo la presente invenzione, in cui l’ordine dei passaggi come descritto sopra permette quindi di ottenere una frazione di estratto diartiglio del diavolo come descritta sopra che è impoverita in glicosidi iridoidi e sorprendentemente ricca in sostanze ad azione mucoadesiva. Il procedimento sopra descritto elimina anche le resine per via dei reagenti e dei passaggi utilizzati come evidente al tecnico del settore.
Pertanto la frazione dell’invenzione sarà anche sostanzialmente privo di resine che si troveranno nelle frazioni scartate.
La presente invenzione riguarda anche una composizione comprendente la frazione in una qualsiasi delle forme di realizzazione sopra descritte utilizzabile nella protezione o nel coadiuvare la protezione della cute o delle mucose.
Tale protezione, ovviamente con riferimento sia alla frazione in se che alla composizione, potrà essere una protezione preventiva o una protezione di cute o mucose parzialmente compromesse.
La presente invenzione riguarda anche un veicolante naturale avente le capacità mucoadesive sopra descritte che consiste o comprende la frazione C sopra descritta.
Le lesioni cutanee secondo la presente invenzione sono, ad esempio, lesioni che possono interessare anche il tessuto sottostante la cute e in cui non sono presenti o in cui sono presenti ferite aperte.
Per lesioni cutanee che non implicano la presenza di ferite aperte, secondo la presente descrizione, sono intese quelle lesioni in cui lo strato superficiale della cute, e gli strati sottostanti, pur non essendo feriti, sono particolarmente fragili, irritati e danneggiati.
Esempi non limitanti di questo tipo di lesioni sono rappresentati da ustioni di primo grado, lesioni da decubito di primo grado, lesioni da pressione, arrossamenti, ferite o ustioni neo cicatrizzate, irritazioni, eritemi.
La composizione o la frazione dell’invenzione potranno quindi essere utilizzati per coadiuvare, in associazione con idonee sostanze attive (non estratte e quindi non derivanti da Artiglio del diavolo) la cura di lesioni cutanee e/o mucosali per la prevenzione o rallentamento di aggravamenti delle stesse grazie alle buone capacità di mucoadesione e di adesione cellulare (saggiata con altro test) della frazione qui descritta.
Le composizioni secondo l’invenzione potranno vantaggiosamente comprendere ulteriori componenti, ad esempio di origine vegetale, aventi, ad esempio, proprietà emollienti, digestive, pro cinetiche, colagoghe, carminative, prebiotiche, rilassanti, eccipienti, conservanti, umidificanti.
Quando la composizione o la frazione dell’invenzione sono utilizzati per la protezione o per coadiuvare la protezione della cute, l’applicazione degli stessi sarà per via topica. Le forme di realizzazione delle composizioni per uso topico sono riportate di seguito nella descrizione.
La composizione secondo l’invenzione potrà essere realizzata ad esempio come emulsione olio in acqua, emulsione acqua in olio, olio in gel o gel in olio, emulsioni multiple, spray, e formulazioni anidre (pomata, gel, pasta, crema, unguento) e comprenderà uno o più eccipienti idonei alla realizzazione della forma finale desiderata.
Tali eccipienti potranno essere come già detto, oltre alla frazione C stessa che, come qui descritto può essere utilizzata come veicolante mucoadesivo, , emulsionanti (cetearil alcol, cetearil glucoside, olio di ricino idrogenato), additivi reologici, antiossidanti (come ad esempio vitamine, tocoferoli o altri antiossidanti noti nel settore).
L’agente emulsionante potrà essere un tensioattivo, che abbassando la tensione interfacciale diminuisce l'energia libera del sistema; in alternativa, si possono utilizzare anche sostanze non tensioattive, quali la gomma arabica, la gelatina, colloidi idrofili o polveri finemente suddivise (ad es., talco). In una forma di realizzazione gli eccipienti potranno essere presenti ad una concentrazione complessiva in peso compresa tra il 3 e l’8%, tale concentrazione essendo ovviamente indicativa, tenendo conto che comunque il tecnico del settore saprà adattare la concentrazione degli eccipienti necessari secondo la forma di realizzazione che intende preparare senza aggiunta di attività inventiva.
Inoltre la composizione potrà comprendere agenti profumanti e/o coloranti che ne rendano gradevole l’odore, come ad esempio uno o più oli essenziali come ad esempio olio essenziale di lavanda, olio essenziale di melaleuca, limone, menta, arancio, e/o agenti coloranti che permettano, ad esempio, di riconoscere facilmente le zone di applicazione della composizione, la colorazione essendo ad esempio temporanea in modo tale da non interferire con altre, successive, applicazioni della composizione.
In una forma di realizzazione detti agenti coloranti e/o profumanti sono compresi ad una concentrazione complessiva in peso tra lo 0,001 e il 3%.
Per “concentrazione complessiva in peso” s’intende la concentrazione in peso nella composizione della somma dei vari eccipienti o la concentrazione in peso nella composizione della somma dei vari agenti profumanti e/o coloranti presenti nella composizione.
Per quanto concerne l’uso della composizione nella protezione o per coadiuvare la protezione della cute, l’invenzione riguarda anche dispositivi medici ad come ad esempio cerotti medicati, garze medicate, bende medicate, salviette medicate, tamponi assorbenti medicati, pannolini medicati e cioè cerotti, garze, bende, salviette, tamponi o pannolini che comprendono la o siano coperti almeno in parte dalla o siano imbevuti almeno in parte della composizione dell’invenzione descritta nella forma più appropriata.
Le garze potranno essere realizzate come garze grasse, così le bende ed i cerotti utilizzando la composizione realizzata in forma di unguento, pasta o crema ad esempio. Le salviette potranno essere imbevute della composizione in forma di emulsione di olio con acqua o gel, e i pannolini o i tamponi assorbenti potranno essere realizzati inserendo la composizione negli appositi strati noti nel settore per l’inserimento di composizioni protettive o anti irritanti.
Tali prodotti come ad esempio pannolini per infanti, tamponi assorbenti o comunemente “assorbenti” per donne e pannolini per incontinenza dell’adulto, sono comunemente utilizzati ad esempio nel settore relativo all’infanzia, nel settore femminile e nel settore geriatrico e il tecnico del settore saprà dove inserire la composizione qui descritta e quale sua forma di realizzazione sia quella più idonea senza bisogno di particolari insegnamenti e basandosi unicamente su tecniche convenzionali nel settore.
Tali dispositivi saranno applicabili sulla parte da trattare e/o da proteggere a scopo preventivo.
Come già indicato sopra, la composizione dell’invenzione può essere composizione per uso topico che potrà essere realizzata in forma di emulsione olio in acqua, emulsione acqua in olio, emulsioni multiple, spray, e formulazioni anidre (pomata, unguento, gel, pasta, crema, spray,) secondo tecniche comunemente utilizzate nel settore. La formulazione qui indicata come “spray” potrà essere una formulazione anidra o anche una formulazione in emulsione, la forma con erogatore nebulizzante permettendo anche auto applicazioni in zone più difficili da raggiungere (come ad esempio la schiena), utile in tutti quei casi in cui la formulazione è utilizzata, ad esempio, per alleviare arrossamenti solari, eritemi, o irritazioni cutanee di vario genere.
Secondo un’altra forma di realizzazione, la frazione o la composizione dell’invenzione potranno essere utilizzati, grazie al loro effetto muco adesivo, per la protezione o per coadiuvare la protezione delle mucose.
Anche in questo caso tale protezione potrà essere una protezione preventiva, ad esempio in tutti quei casi in cui si prevede la somministrazione di farmaci che hanno l’effetto collaterale di aggredire le mucose, oppure in quei pazienti che presentano condizioni di irritazione ricorrente delle stesse. In altri casi la protezione potrà essere invece una protezione a fini curativi oppure al fine di evitare il peggioramento di mucose irritate o parzialmente compromesse.
In questi casi la somministrazione della frazione o della composizione potrà essere topica per tutte quelle mucose su cui è possibile una somministrazione topica (ad esempio mucosa buccale, rettale, vaginale, nasale) o orale nei casi in cui si tratti ad esempio di mucose intestinali o gastriche.
Le composizioni per la protezione delle mucose potranno quindi essere realizzate in forma di capsula, compressa, pasticca, granulato, polvere, sciroppo, elisir, gelatina dura, gelatina morbida, sospensione, emulsione, soluzione, supposta, crema, gel, spray, unguento, pomata, pasta, emulsione olio in acqua, emulsione acqua in olio, emulsione olio in gel, emulsione gel in olio.
Nel caso di formulazioni ad uso topico potranno essere seguite le indicazioni relative alle composizioni per la protezione della cute sopra oppure potranno essere realizzati sciroppi, risciacqui, spray, ad esempio, per la protezione delle mucose della bocca, della gola, del naso.
Per l’applicazione sulla mucosa rettale potranno essere utilizzate supposte o clisteri o microclismi, con gli eccipienti noti al tecnico del settore per la realizzazione di tali composizioni.
Come già detto, la composizione dell’invenzione potrà essere in forma di capsula, compressa, pasticca, gelatina dura, gelatina morbida, granulato, polvere, sciroppo, elisir, sospensione, emulsione. Per la somministrazione orale la composizione potrà essere realizzata in forma di dosaggio unitario giornaliero o di frazioni di dosaggio unitario giornaliero (ad esempio 2, 3, 4, 5, 6, o più capsule, compresse, pasticche, monodosi di granulato o polvere, o gelatine potranno essere assunti nell’arco della giornata, secondo il giudizio del medico curante), e possono contenere eccipienti convenzionali inclusi, per esempio, agenti leganti, come gomma arabica, gelatina, sorbitolo, gomma adragante, e/o polivinilpirrolidone; riempitivi come lattosio, zucchero, amido di mais, amido di riso, fosfato di calcio, sorbitolo e/o glicina; lubrificanti di pastigliatura, come stearato di magnesio, talco, polietilenglicole e/o silice; disintegranti, per esempio amido di patata; e agenti umidificanti come sodio laurilsolfato. Le compresse possono essere rivestite secondo metodi ben noti nella normale pratica farmaceutica.
La composizione potrà essere anche realizzata in forma liquida o semi liquida, sospensione, emulsione, soluzione per somministrazione orale e potrà opzionalmente contenere agenti naturali aromatizzanti che conferiscano alla stessa un gusto gradevole al palato.
La composizione in forma di polvere o granulato potrà essere pre-dosata in appositi contenitori e pronta all’uso o per ingestione in quanto tale o da risospendere in un opportuno liquido come acqua o tè o altro. Anche in questo caso la composizione potrà contenere agenti naturali aromatizzanti che conferiscano alla stessa un gusto gradevole al palato.
Come già detto la composizione potrà comprendere la frazione dell’invenzione come veicolante a forte attività mucoadesiva in associazione con farmaci idonei o potrà invece comprendere la frazione dell’invenzione per una sola protezione di tipo meccanico. In tutti i casi la composizione potrà comprendere ulteriori eccipienti come sopra indicato.
È evidente che tutti gli eccipienti sopra indicati potranno essere utilizzati in grado farmaceuticamente accettabile.
In una forma di realizzazione la composizione come qui descritta, in qualsiasi delle forme di realizzazione sopra indicate, potrà essere in forma di composizione farmaceutica, ovvero comprendere ingredienti di grado farmaceutico oppure potrà essere o essere inserita in, in un alimento a fini speciali o in un dispositivo medico.
La composizione secondo la presente descrizione potrà essere realizzata in forma di composizione farmaceutica oppure di dispositivo medico secondo una qualsiasi delle classi descritte nella Direttiva CEE 93/42 sui dispositivi medici (che comprende anche sostanze e non solo “dispositivi” nel senso meccanico del termine), o in forma di alimento a fini medici speciali, integratore alimentare o in qualsiasi forma secondo le disposizioni regolatorie del paese in cui tale composizione sarà prodotta.
Il dispositivo medico o l’alimento a fini medici speciali potranno contenere anche ingredienti altre componenti comprendenti ad esempio combinazioni di vitamine, sali minerali e altre sostanze volte all’integrazione della dieta.
La frazione o la composizione dell’invenzione è quindi utilizzabile per le sue proprietà di muco adesione come veicolante o come componente principale in tutti quei casi in cui è necessaria o auspicabile la protezione di cute o mucose, che possono essere casi in cui deve essere somministrato un farmaco che aggredisce le mucose o la cute, quindi allo scopo di prevenire o limitare l’azione dannosa del farmaco, oppure in quei casi in cui è preferibile o auspicabile la protezione di una cute o di una mucosa parzialmente compromessa in modo da permetterne una migliore e più rapida guarigione, difendendola da ulteriori aggressioni, oppure in quei casi in cui un individuo presenti un disturbo cronico in cui cute o mucose subiscono delle irritazioni o delle alterazioni per cui un effetto barriera può prevenire o limitare i danni sulla cute o sulla mucosa.
L’invenzione riguarda anche un procedimento per la cura o per la prevenzione dell’insorgenza o dell’aggravamento di lesioni cutanee in cui tale procedimento comprende una o più applicazioni della composizione dell’invenzione o del dispositivo medico che la comprende una o più volte al dì sulla parte interessata.
L’applicazione della composizione, ad esempio, potrà essere ripetuta ogni qualvolta se ne presenti la necessità (ad esempio ad ogni cambio di pannolino nel caso della prevenzione di arrossamenti legati all’incontinenza) o una, due, tre, quattro o più volte al giorno in generale.
L’invenzione riguarda anche un procedimento per la preparazione di una composizione secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione sopra descritte in cui una frazione di estratto di artiglio del diavolo impoverita in glicosidi iridoidi in cui detti glicosidi iridoidi titolati come arpagoside hanno una concentrazione percentuale in peso ≤1,3, è miscelata con almeno uno tra eccipienti e/o sostanze di origine naturale e/o vegetale aventi proprietà emollienti, digestive, pro cinetiche, colagoghe, carminative, prebiotiche, rilassanti, eccipienti, conservanti, umidificanti come sopra descritti in cui dette sostanze non siano principi attivi estratti da artiglio del diavolo.
Tra queste, ad esempio, potranno essere utilizzati uno o più di: estratto di genziana radice, estratto di boldo foglie, estratto di cardo mariano frutti, estratto di carciofo foglie, estratto di tarassaco radice, estratto di anice frutti, estratto rosmarino foglie, estratto di menta foglie, estratto di maggiorana foglie, estratto di cumino frutti, estratto di coriandolo frutti, estratto di zenzero radice, estratto di finocchio frutti, estratto di carvi frutti, estratto di altea radice, estratto di arnica fiori, olio di jojoba, carbone vegetale, inulina, aloe gel. È anche oggetto della presente invenzione un procedimento per il trattamento protettivo (preventivo o curativo) della cute o delle mucose che prevede la somministrazione della frazione o della composizione della presente invenzione ad un paziente che lo necessiti. Tale somministrazione potrà essere anche in concomitanza con la somministrazione di altri farmaci.
La forte riduzione nei principi farmacologicamente attivi di artiglio del diavolonella frazione o nella composizione dell’invenzione rende tali prodotti particolarmente idonei alla somministrazione in concomitanza con altri farmaci in quanto è fortemente improbabile un effetto collaterale di interazione tra la frazione o la composizione dell’invenzione e il farmaco co-somministrato o somministrato in concomitanza.
Un esempio non limitativo del procedimento di trattamento e/o di prevenzione della cute o delle mucose, potrà comprendere la somministrazione di un dosaggio giornaliero, suddiviso in una sola dose o in più dosi, della frazione o della composizione secondo la presente descrizione, per un periodo di tempo compreso tra una e sei settimane, ad esempio compreso tra tre e sei settimane o anche per un periodo di tempo superiore alle sei settimane secondo il giudizio del medico curante.
Tale somministrazione potrà precedere la somministrazione del farmaco anche per un periodo prolungato in modo da ottimizzare lo stato di salute della cute o della mucosa da trattare.
Il medico curante saprà stabilire sia il dosaggio più opportuno che i tempi di somministrazione anche in base allo stato di salute, al peso, al sesso e all’età del paziente.
Una delle sostanziali differenze tra la struttura della pelle e quella delle mucose è rappresentata dall’assenza, nelle mucose, di una barriera selettiva come lo strato corneo. Il contatto delle mucose orali con sostanze nocive o irritanti presenti nell’ambiente (inquinanti, microrganismi patogeni, etc.) può provocare quindi una elevata penetrazione di queste sia all’interno delle mucose che nelle vie aeree collegate (bronchi, polmoni etc.) provocando patologie infiammatorie e/o allergiche.
L’effetto protettivo della frazione della presente invenzione è stato valutato mediante saggi di mucoadesione che hanno lo scopo di valutare la mucoadesività del prodotto in esame al fine di stabilire se tale prodotto ha la capacità di aderire alle mucose e conseguentemente di esercitare un’azione protettiva.
E’ ad esempio disponibile un semplice modello di valutazione della mucoadesività del prodotto di interesse, che valuta la capacità muco adesiva del campione misurando la sua capacità di legarsi a mucina disposta su un piano inclinato, consentendo l’allontanamento per scivolamento del campione privo di capacità muco adesiva.
Valutazione della percentuale di adesione mediante piano inclinato con mucina.
Le misure di capacità mucoadesiva si effettuano mediante un’apparecchiatura costituita da un piano inclinato a 45°, termostatato a 37°C, al di sotto del quale è posta una microbilancia che esegue misure ad intervalli regolari di 1 secondo e stampa le misure registrate su carta. Le misure effettuate sono quindi trascritte e rielaborate su foglio di calcolo Excel.
Il piano inclinato funge da supporto per il substrato biologico, costituito da un film di mucina allestito deponendo, su di un piano di plexiglass mantenuto orizzontale, un volume pari a 3ml di una sospensione di mucina gastrica suina alla concentrazione dell’8% (p/p) in tampone fosfato pH 6.4.
La dispersione è quindi portata a secchezza alla temperatura di 44°C in modo da ottenere un film di area superficiale nota pari a 33.6 cm<2>.
Una quantità esattamente pesata della frazione secondo l’invenzione è sciolta in solvente. La frazione è quindi deposta nel piano di misurazione con una pipetta multicanale a tempo e velocità costante durante 6 secondi.
La pipetta multicanale è tarata in modo da dosare la soluzione (o dispersione) sopra il piano di lavoro. La quantità totale è misurata ad ogni prova (il peso di tale volume viene misurato prima della prova e dipende dalla densità del campione in analisi).
Il campione, che andrà a cadere sulla microbilancia alla fine della corsa, si carica nella parte alta del piano inclinato, contenente il film di mucina, e si lascia scivolare su di esso. La quantità di campione caduto si misura registrando la variazione di peso in funzione del tempo. Il test come qui realizzato, ha la durata di 40 secondi, anche se normalmente dopo 20 secondi non si presenta alcuna variazione della pesata.
Si conducono anche misure in assenza del film di mucina sul piano inclinato (misure indicate come bianco) con le stesse quantità di campione e nelle medesime condizioni del test.
In tale modo è possibile valutare le proprietà di scorrimento intrinseche del campione indipendentemente dalla sua capacità di interagire con il substrato biologico.
Si calcola la % adesa: definita come la quantità di campione rimasta adesa al film di mucina o al piano inclinato (senza mucina, bianco) alla fine della misura, normalizzata rispetto alla quantità deposta sul piano inclinato.
Si determina inoltre la differenza percentuale tra quantità di campione adesa al piano con mucina e quantità di campione adesa al piano senza mucina. Il calcolo è effettuato in accordo con la seguente equazione:
Differenza % = (% adesa mucina - %adesa bianco)/ % adesa del bianco Dove:
• %adesa mucina= percentuale di campione rimasta adesa al film di mucina alla fine della misura
• %adesa bianco= percentuale di campione al piano inclinato alla fine delle misure di bianco.
ESEMPI
Esempio 1
Preparazione della frazione secondo l’invenzione
Sono state frammentate radici di artiglio del diavolo e sono state sottoposte a due passaggi di estrazione in etanolo a concentrazione decrescente; effettuando un passaggio con etanolo all’96%, e un passaggio con etanolo al 5%.
Gli estratti alcolici ottenuti come descritto sono stati riuniti in rapporto 50:50 e sono sottoposti a decantazione per 72 ore e successivamente e dopo aver spillato il 1° surnatante, per centrifugazione per un tempo di 1-5 minuti alla velocità di rotazione pari a 3500 giri minuto ed è stato recuperato il restante sovranatante che, riunito al primo, è stato concentrato per evaporazione dell’etanolo mediante utilizzo di impianto di distillazione a strato sottile (thin film) secondo protocollo standard, che prevede l’alimentazione dell’estratto da concentrare ad una portata di circa 500 l/h; si opera impostando un vuoto residuo di 06-0.8bar e il fluido riscaldante le pareti di evaporazione è impostato a 140°C ottenendo in questo modo, dopo l’eliminazione dell’etanolo, un estratto acquoso concentrato.
L’estratto acquoso così ottenuto è stato filtrato su filtro a pannello con un cutoff da 25 micron.
Il filtrato così ottenuto (frazione C), che comprendeva arpagoside ad una concentrazione in peso non superiore allo 1.3% è stato raccolto e utilizzato nei test di mucoadesione.
Esempio 2
Valutazione della capacità muco adesiva della frazione di estratto dell’invenzione su mucina disposta su piano inclinato e saggio comparativo. Le misure sono state effettuate per mezzo di un’apparecchiatura costituita da un piano inclinato a 45°, termostatato a 37°C, al di sotto del quale è posta una microbilancia che esegue misure ad intervalli regolari di 1 secondo e stampa le misure registrate su carta. Le misure effettuate sono state trascritte e rielaborate su foglio di calcolo Excel.
Il piano inclinato funge da supporto per il substrato biologico, costituito da un film di mucina. Il film di mucina è stato allestito deponendo, sul piano costituito da plexiglass mantenuto orizzontale, un volume pari a3ml di una sospensione di mucina gastrica suina alla concentrazione dell’8% (p/p) in tampone fosfato pH 6.4.
La dispersione è stata portata a secchezza alla temperatura di 44°C in modo da ottenere un film di aerea superficiale nota pari a 33.6 cm<2>. La quantità, la concentrazione e il piano di deposizione sono stati messi a punto in fase di sviluppo del procedimento.
Una quantità esattamente pesata della frazione dell’invenzione e dell’estratto liofilizzato di riferimento è stata sciolta in solvente (EtOH al 20%). I campioni così ottenuti sono stati posti nel piano di misurazione con una pipetta multicanale a tempo e velocità costante durante 6 secondi.
La pipetta multicanale è stata tarata in modo da dosare 280 microlitri di soluzione (o dispersione) sopra il piano di lavoro. La quantità totale misurata ad ogni prova è di 1.12 ml a campione (il peso di tale volume viene misurato prima della prova e dipende dalla densità del campione in analisi).
Il campione, che andrà a cadere sulla microbilancia, è caricato sulla parte alta del piano inclinato, contenente il film di mucina, e lasciato scivolare su di esso.
La quantità di campione caduto è stata misurata registrando la variazione di peso in funzione del tempo.
Il test ha la durata di 40 secondi, tuttavia si mette in evidenza che dopo 20 secondi non si presenta alcuna variazione della pesata.
Sono state condotte anche misure in assenza del film di mucina (misure indicate come bianco) con le stesse quantità di campione e nelle medesime condizioni del test, ma senza lo strato di mucina depositato nel piano.
In tale modo è possibile valutare le proprietà di scorrimento intrinseche del campione indipendentemente dalla sua capacità di interagire con il substrato biologico.
Si calcola la % adesa: definita come la quantità di campione rimasta adesa al film di mucina o al piano inclinato (senza mucina, bianco) alla fine della misura, normalizzata rispetto alla quantità deposta sul piano inclinato.
Si determina inoltre la differenza percentuale tra quantità di campione adesa al piano con mucina e quantità di campione adesa al piano senza mucina. Il calcolo è effettuato in accordo con la seguente equazione:
Differenza % = (% adesa mucina - %adesa bianco)/ % adesa del bianco.
Dove:
• %adesa mucina= percentuale di campione rimasta adesa al film di mucina alla fine della misura
• %adesa bianco= percentuale di campione al piano inclinato alla fine delle misure di bianco.
Campioni analizzati:
Le misurazioni sono state eseguite per i seguenti campioni:
• Solvente: utilizzato come controllo negativo ovvero come una soluzione priva di muco adesione, preparato come nei campioni anilizzati
• Sodio alginato allo 0,7% in acqua utilizzato come controllo positivo ovvero come una sostanza con note proprietà muco adesive
• Campione di artiglio del diavolo: frazione C liofilizzata, 20mg/ml in EtOH al 20%. • Campione comparativo di artiglio del diavolo: estratto di riferimento liofilizzato solubilizzata in EtOH al 70% e diluita in acqua prima dell’esecuzione del testfino ad una concentrazione di 5 mg/m.l
I dati ottenuti, riassunti nella Tabella 1, dimostrano anche che, nonostante l’eliminazione delle resine (eliminate insieme ad glicosidi iridoidi) la frazione di artiglio del diavolo secondo la presente invenzione mantiene un’ottima capacità muco adesiva.
Esempio 3
Determinazione Quantitativa Di Arpagoside In Hplc
Preparazione della soluzione di analisi.
Pesare accuratamente 0.50g ±0.025g di campione macinato. Estrarre il campione per 30min con 25ml di MeOH 80% mediante ultrasuoni alla temperatura di 35°C ±3°C. Centrifugare e decantare l’estratto in un matraccio tarato da 50ml. Sul residuo si ripete l’estrazione nelle stesse condizioni. Centrifugare e decantare l’estratto nello stesso matraccio da 50ml. A temperatura ambiente, portare gli estratti riuniti al volume di 50ml con il solvente d’estrazione. Filtrare con filtro in acetato di cellulosa da 0.45micorm e iniettare in sistema HPLC.
Condizioni cromatografiche:
colonna cromatografica: C8, 150x4.6mm 5μ precolonna C84x3mm 5μ temperatura della colonna: 20°C
detector: UV-Vis λ= 278nm
flusso: 1ml/min
volume d’iniezione: 20ul
La fase mobile risulta composta dai solventi: acqua ultrapura (A) e metanolo (B). All’inizio dell’analisi cromatografica la fase mobile è composta al 50% di acqua (A) e al 50% da metanolo (B), quindi in 15 minuti la percentuale di metanolo passa al 70% e quella di acqua si riduce al 30%. Il gradiente di eluzione è lineare.
Gradiente di A % B %
eluizione: min.
0 50 50
15 30 70
Lo standard arpagoside è solubilizzato in metanolo 80%.
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Frazione di estratto di artiglio del diavolo impoverita in glicosidi iridoidi, in cui il glicoside iridoide arpagoside ha una concentrazione espressa come percentuale in peso ≤1,3% 2. Frazione secondo la rivendicazione 1 per uso nel trattamento protettivo della cute o delle mucose. 3. Frazione secondo le rivendicazioni 1 o 2 in cui dette mucose sono la mucosa orale, la mucosa gastrica, la mucosa intestinale, la mucosa nasale, la mucosa vaginale, la mucosa uterina, la mucosa rettale. 4. Frazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui detto estratto di artiglio del diavolo è un estratto idroalcolico. 5. Procedimento per la preparazione di un una frazione di estratto di artiglio del diavolo comprendente i seguenti passaggi: a. si prepara un estratto idroalcolico di radici di artiglio del diavolo b. si ottiene dall’estratto preparato in a. una frazione acquosa concentrata; c. si decanta e/o centrifuga e si filtra detta frazione acquosa raccogliendo una frazione C solubile in acqua caratterizzata da una concentrazione di arpagoside espressa come percentuale in peso ≤1,3%. 6. Procedimento secondo la rivendicazione 5 in cui detto estratto idroalcolico al punto a. è preparato sottoponendo radici di artiglio del diavolo, opzionalmente frammentate, a due o più passaggi di estrazione in etanolo a concentrazione decrescente. 7. Procedimento secondo la rivendicazione 6 in cui detta concentrazione decrescente di etanolo al punto a. passa da etanolo a circa l’96% ad etanolo a circa 5%. 8. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 6 o 7 in cui detti due o più passaggi in a. comprendono un passaggio con etanolo a circa l’96% e un passaggio in etanolo a circa il 5%. 9. Veicolante farmaceutico comprendente la frazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4 in cui detto veicolante promuove l’adesione dei principi attivi alle mucose. 10. Composizione comprendente la frazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4 o il veicolante secondo la rivendicazione 10. 11. Composizione secondo la rivendicazione 10per uso nel trattamento protettivo della cute o delle mucose. 12. Composizione secondo la rivendicazione 11in cui dette mucose sono la mucosa orale, la mucosa gastrica, la mucosa intestinale, la mucosa nasale, la mucosa vaginale, la mucosa uterina, la mucosa rettale. 13. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 10 a 12 ulteriormente comprendente sostanze di origine naturale e/o vegetale aventi proprietà emollienti, digestive, pro cinetiche, colagoghe, carminative, prebiotiche, rilassanti, eccipienti, conservanti, umidificanti. 14. Composizione secondo la rivendicazione 13in cui dette sostanze di origine naturale e/o vegetale sono selezionate tra una o più tra: estratto di genziana radice, estratto di boldo foglie, estratto di cardo mariano frutti, estratto di carciofo foglie, estratto di tarassaco radice, estratto di anice frutti, estratto rosmarino foglie, estratto di menta foglie, estratto di maggiorana foglie, estratto di cumino frutti, estratto di coriandolo frutti, estratto di zenzero radice, estratto di finocchio frutti, estratto di carvi frutti, estratto di altea radice, aloe vera gel, estratto di arnica fiori, carbone vegetale, inulina, olio di jojoba. 15. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 10a 14 in forma di capsula, compressa, pasticca, granulato, polvere, sciroppo, elisir, gelatina dura, gelatina morbida, sospensione, emulsione, soluzione, supposta, crema, gel, spray, unguento, pomata, pasta, emulsione olio in acqua, emulsione acqua in olio, emulsione olio in gel , emulsione gel in olio. 16. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 10a 15 in cui detta composizione è una composizione farmaceutica, è compresa in o consiste in un dispositivo medico, è compresa in o consiste in un integratore alimentare o è compresa in un alimento a fini medici speciali. 17. Dispositivo medico, farmaco, integratore alimentare o alimento a fini medici speciali comprendente una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 10a 1915 18. Procedimento per la preparazione di una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 10 a 15 in cui una frazione di estratto di artiglio del diavolo impoverita glicosidi iridoidi in cui il glicoside arpagoside ha una concentrazione percentuale in peso ≤1,3%, è miscelata con almeno uno tra eccipienti e/o sostanze di origine naturale e/o vegetale aventi proprietà emollienti, digestive, pro cinetiche, colagoghe, carminative, prebiotiche, rilassanti, eccipienti, conservanti, umidificanti.
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