ITRM20120453A1 - Nuovi estratti di incenso e loro usi. - Google Patents
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"NUOVI ESTRATTI DI INCENSO E LORO USI"
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda un nuovo estratto d’incenso in cui sono presenti solo tracce di acidi boswelici e resine, un metodo per la preparazione di tale estratto, composizioni che lo comprendono, e l’uso dell’estratto e delle composizioni per la protezione della cute o delle mucose.
STATO DELLA TECNICA ANTERIORE
L’incenso, à ̈ il nome genericamente attribuito alle oleogommoresine secrete da diverse piante arbustive che crescono in India, nelle regioni meridionali della Penisola Arabica e delle antistanti coste dell'Africa orientale, la più importante delle quali, appartenente al genere Boswellia, à ̈ la Boswellia sacra.
L’incenso à ̈ quindi un’oleogommoresina di origine vegetale secreta dalle piante fisiologicamente o, più spesso, in risposta a traumi meccanici (incisioni, tagli) o ad uno stress (attacco di patogeni) costituita da un gruppo complesso di sostanze solide, traslucide, occasionalmente liquide, insolubili in acqua, solubili in alcool, acetone, etere e cloroformio costituita prevalentemente da acido boswellico e olibanoresene, da un olio essenziale (5%), da una gomma solubile in acqua (20-30%) e da bassorina.
Tale resina contiene miscele complesse di, alcoli o acidi alifatici, lignani, acidi resinici, resinotannoli, esteri e reseni (che traggono origine da processi di polimerizzazione e di ossidazione di terpeni degli oli essenziali) ed altro.
Fino al 16 per cento della resina à ̈ olio essenziale, essendo l’alfa-thujene ed il pcimene i maggiori costituenti. Quattro sono infine gli acidi triterpenici pentaciclici presenti nell’olio essenziale, l’acido beta-boswellico à ̈ il principale.
Gli acidi boswellici, presenti nell’incenso, sono i principi attivi che conferiscono a quest’ultimo proprietà antiartritiche, antisettiche, espettoranti, astringenti e stimolanti e lo rendono indicato ad esempio nel trattamento dell’asma, della sindrome da colon irritabile, dell’artrite e del morbo di Crohn.
Comunemente l’estratto di incenso ottenuto per estrazione con miscele idroalcoliche contiene dal 10 al 30% in peso di acidi boswellici totali e i vari metodi estrattivi noti sono focalizzati nel migliorare la resa in questi componenti o a rendere tali componenti maggiormente utilizzabili a fini terapeutici.
SOMMARIO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un estratto di incenso sostanzialmente impoverito nelle componenti farmacologicamente attive note rappresentate dagli acidi boswellici, di cui restano solo tracce, e impoverito anche nelle resine e un metodo per ottenere tale estratto. L’estratto secondo l’invenzione che può essere utilizzato per un fine completamente diverso da quello per cui l’estratto d’incenso à ̈ utilizzato nello stato della tecnica, e cioà ̈ come protettore delle mucose o della cute. Tale utilizzo à ̈ realizzabile grazie le attività protettive delle componenti rimanenti, di cui l’estratto à ̈ arricchito del 15-25% rispetto al prodotto iniziale grazie all’allontanamento dallo stesso dell’oleoresina e degli acidi boswellici. L’estratto dell’invenzione fornisce quindi una nuova fonte di materiale di origine vegetale utilizzabile per la protezione delle mucose e della cute, in cui gli effetti farmacologici ascrivibili alle componenti note come principi attivi, sono sostanzialmente ridotti o eliminati.
Tale condizione à ̈ particolarmente desiderabile quando si vogliano utilizzare material i di origine naturale o vegetale sostanzialmente per azioni di t ipo prevalentemente meccanico ad esempio per coadiuvare una terapia farmacologica, riducendo al minimo la presenza di sostanze con attività farmacologica nel materiale di origine vegetale o naturale al fine di ridurre al minimo possibili interazioni non desiderate con i farmaci sfruttando, pur tuttavia, la caratteristica tipica delle sostanze di origine vegetale di avere numerosissime componenti oltre a quelle farmacologicamente attive comunemente utilizzate.
L’utilizzo di estratti di sostanze complesse vegetali o naturali impoverite nei principi farmacologicamente attivi ha il duplice vantaggio di fornire materiale ad azione protettiva prevalentemente meccanica (muco protezione o dermo protezione) e di permettere un uso concreto e utile di materiali normalmente scartati in procedimenti estrattivi di principi attivi vegetali o naturali.
La presente invenzione riguarda quindi un estratto di incenso impoverito in acidi boswellici totali, in cui detti acidi boswellici hanno una concentrazione percentuale in peso ≤ 0,1%, il suo uso come protettore della cute o delle mucose, composizioni comprendenti tale estratto e il loro uso nella protezione della cute o delle mucose e un metodo per la preparazione di tale estratto e di tali composizioni.
L’invenzione riguarda anche un metodo per la preparazione dell’estratto di incenso come definito sopra comprendente i seguenti passaggi::
a. grani di incenso, opzionalmente frammentati, sono sottoposti a due o più passaggi di estrazione in etanolo a concentrazione decrescente;
b. gli estratti alcolici ottenuti al punto a. sono riuniti e sottoposti a decantazione e/o centrifugazione;
c. il sovranatante ottenuto dopo il passaggio b) à ̈ concentrato per evaporazione dell’etanolo ottenendo e un estratto acquoso concentrato;
d. l’estratto acquoso concentrato ottenuto al punto c. à ̈ decantato e/o filtrato;
f. il ritenuto o il sovranatante ottenuto dal passaggio d. Ã ̈ raccolto
in cui detto permeato comprende acidi boswellici ad una concentrazione in peso non superiore allo 0,1%.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELLE FIGURE
La figura 1 mostra uno schema a blocchi di una forma di realizzazione del procedimento dell’invenzione in cui non à ̈ presente il passaggio e.
La figura 2 mostra uno schema a blocchi del passaggio e.
BREVE GLOSSARIO NMWCO= Nominal Molecular weight Cut-off, cutoff di peso molecolare nominale
PERMEATO: estratto che à ̈ passato attraverso la membrane semipermeabile di ultrafiltrazione
RITENUTO: estratto che non à ̈ passato attraverso la membrane ultrafiltrazione ULTRAFILTRAZIONE: tecnica di filtrazione su membrana semipermeabile caratterizzata da pori aventi dimensioni da 100000 dalton (0.1 um) a 1000 dalton (0.005 um circa)
La figura 3 mostra un grafico di mucoadesione su piano inclinato (saggio descritto sotto) in cui la sostanza saggiata à ̈ l’acqua.
I rombi indicano i risultati ottenuti su piano inclinato con mucina e acqua mentre i quadrati quelli ottenuti sul controllo (bianco) in cui l’acqua à ̈ saggiata su piano inclinato senza mucina.
Le figura mostra che per l’acqua, sostanza non mucoadesiva, la misurazione dello scorrimento sul piano inclinato con e senza mucina à ̈ praticamente sovrapponibile. La figura 4 mostra un grafico di mucoadesione su piano inclinato (saggio descritto sotto) in cui la sostanza saggiata à ̈ il sodio alginato, sostanza con note proprietà mucoadesive.
I rombi indicano i risultati ottenuti su piano inclinato con mucina e sodio alginato mentre i quadrati quelli ottenuti sul controllo (bianco) in cui il sodio alginato à ̈ saggiato su piano inclinato senza mucina.
Nel caso del campione costituito da sodio alginato si assiste ad una notevole differenza di comportamento in presenza ed assenza di mucina.
La figura 5 mostra un grafico di mucoadesione su piano inclinato (saggio descritto sotto) in cui la sostanza saggiata à ̈ l’estratto d’incenso secondo la presente descrizione al fine di verificarne le proprietà mucoadesive.
I rombi indicano i risultati ottenuti su piano inclinato con mucina ed estratto d’incenso secondo la presente descrizione, mentre i quadrati quelli ottenuti sul controllo (bianco) in cui l’estratto d’incenso secondo la presente descrizione à ̈ saggiato su piano inclinato senza mucina.
Come à ̈ possibile notare e l’estratto ha un comportamento simile al sodio alginato, si assiste ad una notevole differenza di comportamento in presenza ed assenza di mucina e risultando così con caratteristiche mucoadesive.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
Come indicato sopra, à ̈ fornito nella presente descrizione un estratto di incenso impoverito in acidi boswell ici total i , in cui dett i acidi boswell ici hanno una concentrazione percentuale in peso ≤ 0,1%.
Applicando il processo estrattivo oggetto dell’invenzione sotto descritto e tecniche separative su membrana semipermeabile à ̈ stato possibile ottenere un estratto di incenso impoverito di resine e di acidi boswellici ed allo stesso tempo sorprendentemente arricchito nelle rimanenti sostanze che ha mostrato una efficace azione protettiva sulla cute e sulle mucose come evidente dai saggi di muco adesività e dai test barriera riportati nella parte sperimentale sotto.
Rispetto agli estratti secchi di incenso e all’incenso come tale, che comprende una quantità di acidi boswellici minimo tra il 10 ed il 30% in peso circa, e rispetto agli estratti resinosi di incenso, che comprendono una quantità di acidi boswellici tra il 15 ed il 60%, l’estratto della presente invenzione presenta soltanto tracce di tali principi attivi, in quanto comprende una quantità di acidi boswellici ≤ 0,1% in peso circa, e anche inferiore o uguale allo 0,01% circa.
È evidente che tali percentuali sono in pratica tracce di acidi boswellici che non possono essere responsabili delle proprietà muco adesive e di barriera presentate dall’estratto dell’invenzione.
Poiché l’estratto à ̈ parallelamente impoverito anche di resine, che sono anch’esse quasi completamente eliminate dall’estratto negli stessi passaggi di eliminazione degli acidi boswellici, l’effetto muco adesivo e l’effetto barriera non sono ascrivibili neppure alle resine.
L’estratto dell’invenzione à ̈ quindi utilizzabile per le sue proprietà di muco adesione e di effetto barriera in tutti quei casi in cui à ̈ necessaria o auspicabile la protezione di cute o mucose, che possono essere casi in cui deve essere somministrato un farmaco che aggredisce le mucose o la cute, quindi allo scopo di prevenire l’azione dannosa del farmaco, oppure in quei casi in cui à ̈ preferibile o auspicabile la protezione di una cute o di una mucosa parzialmente compromessa in modo da permetterne una migliore e più rapida guarigione, difendendola da ulteriori aggressioni, oppure in quei casi in cui un individuo presenti un disturbo cronico in cui cute o mucose subiscono delle irritazioni o delle alterazioni per cui un effetto barriera può prevenire o limitare i danni sulla cute o sulla mucosa.
Indicando l’effetto di protezione delle mucose, nella presente descrizione si intende che tali mucose possono essere la mucosa orale, la mucosa gastrica, la mucosa intestinale, la mucosa nasale, la mucosa vaginale, la mucosa uterina, la mucosa rettale.
La presente invenzione fornisce anche un metodo per la preparazione dell’estratto come sopra descritto, tale metodo comprendendo i seguenti passaggi: a. grani di incenso, opzionalmente frammentati, sono sottoposti a due o più passaggi di estrazione in etanolo a concentrazione decrescente;
b. gli estratti alcolici ottenuti al punto a. sono riuniti e sottoposti a decantazione e/o centrifugazione;
c. il sovranatante ottenuto dopo il passaggio b) à ̈ concentrato per evaporazione dell’etanolo ottenendo e un estratto acquoso concentrato;
d. l’estratto acquoso concentrato ottenuto al punto c. à ̈ decantato e/o filtrato;
f. il sovranatante o il filtrato ottenuto al passaggio d. Ã ̈ raccolto.
Detto sovranatante comprende acidi boswellici ad una concentrazione in peso non superiore allo 0,1%.
Secondo l’invenzione, il procedimento sopra descritto à ̈ realizzabile effettuando al punto a. almeno due, almeno tre, o almeno quattro passaggi in concentrazioni decrescenti di etanolo, in cui le concentrazioni decrescente di etanolo passa da etanolo a circa l’85% ad etanolo a circa 5%.
Ad esempio, il punto a. del procedimento può essere realizzato effettuando un passaggio con etanolo a circa l’85%, un passaggio con etanolo a circa il 50%, e un passaggio in etanolo a circa il 20%.
Oppure, il punto a. del procedimento potrà essere realizzato effettuando un passaggio con etanolo a circa l’85%, un passaggio con etanolo a circa il 50%, un passaggio in etanolo a circa il 20% e un passaggio con etanolo a circa il 5%.
Ciascuno di questi passaggi fornirà un risultante estratto alcolico che sarà poi utilizzato nel punto b. del procedimento.
Gli estratti alcolici ottenuti al punto a. sono riuniti a formare un nuovo estratto alcolico e sottoposte a decantazione e/o centrifugazione nel punto b. del procedimento. Queste possono essere riunite a ad esempio in rapporti reciproci uguali, come 50:50 nel caso di due passaggi in etanolo, o come 33,3:33,3:33,3 nel caso di tre passaggi in etanolo o 25:25:25:25 nel caso di quattro passaggi in etanolo. È evidente che tali miscele potranno essere riunite secondo rapporti diversi secondo le conoscenze generali del tecnico del settore.
Come già indicato sopra, il nuovo estratto alcolico ottenuto al punto b potrà essere decantato e/o centrifugato in modo da formare un precipitato ed un sovranatante.
La decantazione potrà essere effettuata ad esempio da 1 a 10 ore, e potrà essere seguita o sostituita da una o più centrifugazioni a circa 3000-4000 (es. circa 3500) giri al minuto per un periodo compreso tra 1 e 10 minuti, ad esempio circa 5 minuti.
Il sovranatante ottenuto dopo questo o questi passaggi à ̈ quindi prelevato e sottoposto, nel punto c., ad evaporazione dell’alcol mediante tecniche standard, come ad esempio mediante utilizzo di impianto di distillazione a strato sottile (thin film), o impianto di concentrazione a batch secondo protocolli standard comunemente utilizzati dal tecnico del settore.
Il risultato di questa evaporazione à ̈ una soluzione acquosa concentrata che viene, nel punto d. del procedimento, sottoposta a decantazione e/o filtrata.
La soluzione acquosa concentrata (o estratto acquoso concentrato) può essere sottoposta a decantazione per un periodo compreso tra 1 e 10 ore, e il sovranatante à ̈ quindi recuperato ottenendo così una soluzione chiarificata.
Alternativamente, la soluzione acquosa concentrata à ̈ filtrata ottenendo così una soluzione chiarificata. La filtrazione potrà essere effettuata, ad esempio, su filtro a pannello con un cutoff da 25 micron .
In una ulteriore forma di realizzazione la soluzione acquosa concentrata potrà essere decantata come descritto sopra ed il sovranatante ottenuto potrà essere poi filtrato come descritto sopra.
Il sovranatante o il filtrato ottenuti come descritto sopra sono recuperati nel punto f. del procedimento e costituiranno un estratto d’incenso comprendente acidi boswellici ad una percentuale in peso non superiore allo 0,1% ovvero ≤0,1% in peso.
Opzionalmente, il metodo dell’invenzione potrà comprendere un ulteriore trattamento del sovranatante o del filtrato ottenuto al punto d. sopra descritto prima della raccolta dell’estratto desiderato.
In questa ulteriore forma di realizzazione, il metodo comprenderà un passaggio e. in cui il filtrato o il sovranatante ottenuto al punto d. à ̈ sottoposto a uno o più passaggi di ultrafiltrazione su membrana con un cutoff da 1000 a 10000 Dalton, ad esempio circa 10,000 dalton.
La presente invenzione riguarda quindi anche un procedimento per la preparazione di un estratto di incenso comprendente i seguenti passaggi:
a. grani di incenso, opzionalmente frammentati, sono sottoposti a due o più passaggi di estrazione in etanolo a concentrazione decrescente;
b. gli estratti alcolici ottenuti al punto a. sono riuniti e sottoposti a decantazione e/o centrifugazione;
c. il sovranatante ottenuto dopo il passaggio b) à ̈ concentrato per evaporazione dell’etanolo ottenendo e un estratto acquoso concentrato;
d. l’estratto acquoso concentrato ottenuto al punto c. à ̈ decantato e/o filtrato;
e. il filtrato o il sovranatante ottenuto al punto d. à ̈ sottoposto a uno o più passaggi di ultrafiltrazione su membrana con un cutoff di circa 10,000 dalton.
f’. il ritenuto ottenuto al passaggio e. à ̈ raccolto
in cui detto ritenuti comprende acidi boswellici ad una concentrazione in peso non superiore allo 0,01% (≤0,01%).
Ovviamente l’estratto conterrà solo tracce anche delle altre sostanze a struttura terpenoidica presenti nel prodotto iniziale oltre agli acidi boswellici.
In questo ulteriore passaggio, l’estratto acquoso (risultato della filtrazione o sovranatante della decantazione) à ̈ sottoposto ad uno o più passaggi di ultrafiltrazione su membrane con un cutoff di peso molecolare (NMCWO) da 1000 a 10000 dalton ad esempio da 10.000 dalton,. L’estratto ritenuto così ottenuto à ̈ sostanzialmente privo di acidi boswellici e resine e di sostanze a struttura terpenoidica mentre à ̈ arricchito di sostanze ad azione protettiva e può essere utilizzato tal quale o sottoposto a processo di liofilizzazione per fornire un estratto liofilizzato utilizzabile per formulazioni aventi impiego terapeutico per uso interno e/o esterno.
Questo ulteriore passaggio quindi permette una ulteriore eliminazione di acidi boswellici poiché l’estratto ottenuto dal procedimento comprendente tutti i passaggi da a ad f’ qui elencati (a. b. c. d. e. f’.) comprende una concentrazione in peso di acidi boswellici ≤0,01%.
L’estratto chiamato ottenuto al punto f’ ha le caratteristiche come ad esempio quelle riportate in tabella 1, dove à ̈ posto a confronto con l’estratto di partenza e con l’estratto ottenuto al punto f.
Tabella 1
Frazione<Acidi boswellici>
totali HPLC %
Estratto Resinoso
(ottenuto al passaggiob) 15.0-60.0
Estratto alcolico
(ottenuto al passaggio b) 1.5
Estratto acquoso
(ottenuto al passaggio d) 0.1
Estratto Ritenuto
(ottenuto al passaggio e)
> 10.000 dalton<0.01>
Il procedimento secondo la presente invenzione, in cui l’ordine dei passaggi deve essere a, b, c, d, f oppure a, b, c, d, e, f’ permette quindi di ottenere un estratto di incenso come descritto sopra che à ̈ impoverito di oleoresina e quindi di acidi boswellici e sorprendentemente ricco in sostanze ad azione protettiva. Il procedimento sopra descritto elimina anche le resine per via dei reagenti e dei passaggi utilizzati come evidente al tecnico del settore.
Pertanto l’estratto dell’invenzione sarà anche sostanzialmente privo di resine che si troveranno nel precipitato del passaggio d e nel permeato del passaggio e.
La presente invenzione riguarda anche una composizione comprendente l’estratto in una qualsiasi delle forme di realizzazione sopra descritte utilizzabile nella protezione della cute o delle mucose.
Tale protezione, ovviamente con riferimento sia all’estratto in se che alla composizione, potrà essere una protezione preventiva o una protezione di cute o mucose parzialmente compromesse.
Ad esempio, la composizione o l’estratto possono, in virtù del loro effetto barriera, facilitare la riparazione del tessuto cutaneo leso con conseguente ripristino di una cute sana ed elastica.
Le lesioni cutanee secondo la presente invenzione sono, ad esempio, lesioni che possono interessare anche il tessuto sottostante la cute e in cui non sono presenti ferite aperte.
Per lesioni cutanee che non implicano la presenza di ferite aperte, secondo la presente descrizione, sono intese quelle lesioni in cui lo strato superficiale della cute, e gli strati sottostanti, pur non essendo feriti, sono particolarmente fragili, irritati e danneggiati.
Esempi non limitanti di questo tipo di lesioni sono rappresentati da ustioni di primo grado, lesioni da decubito di primo grado, lesioni da pressione, arrossamenti, ferite o ustioni neo cicatrizzate, irritazioni, eritemi.
La composizione o l’estratto dell’invenzione potranno quindi essere utilizzati per la cura o la prevenzione di lesioni cutanee che non implicano la presenza di ferite aperte o nella prevenzione o rallentamento di aggravamenti delle stesse.
Le composizioni secondo l ’ invenzione potranno vantaggiosamente comprendere ulteriori componenti, ad esempio di origine vegetale, aventi, ad esempio, proprietà emollienti, digestive, pro cinetiche, colagoghe, carminative, prebiotiche, rilassanti, eccipienti, conservanti, umidificanti.
Quando la composizione o l’estratto dell’invenzione sono utilizzati per la protezione della cute, l’applicazione degli stessi sarà per via topica. Le forme di realizzazione delle composizioni per uso topico sono riportate di seguito nella descrizione.
La composizione secondo l’invenzione potrà essere realizzata ad esempio come emulsione olio in acqua, emulsione acqua in olio, olio in gel o gel in olio, emulsioni multiple, spray, e formulazioni anidre (pomata, gel, pasta, crema, unguento) e comprenderà uno o più eccipienti idonei alla realizzazione della forma finale desiderata.
Tali eccipienti potranno essere, ad esempio, emulsionanti (cetearil alcol, cetearil glucoside, olio di ricino idrogenato), additivi reologici, antiossidanti (come ad esempio vitamine, tocoferoli o altri antiossidanti noti nel settore).
L’agente emulsionante potrà essere un tensioattivo, che abbassando la tensione interfacciale diminuisce l'energia libera del sistema; in alternativa, si possono utilizzare anche sostanze non tensioattive, quali la gomma arabica, la gelatina, colloidi idrofili o polveri finemente suddivise (ad es., talco). In una forma di realizzazione gli eccipienti potranno essere presenti ad una concentrazione complessiva in peso compresa tra il 3 e l’8%, tale concentrazione essendo ovviamente indicativa, tenendo conto che comunque il tecnico del settore saprà adattare la concentrazione degli eccipienti necessari secondo la forma di realizzazione che intende preparare senza aggiunta di attività inventiva.
Inoltre la composizione potrà comprendere agenti profumanti e/o coloranti che ne rendano gradevole l’odore, come ad esempio uno o più oli essenziali come ad esempio olio essenziale di lavanda, olio essenziale di melaleuca, limone, menta, arancio, e/o agenti coloranti che permettano, ad esempio, di riconoscere facilmente le zone di applicazione della composizione, la colorazione essendo ad esempio temporanea in modo tale da non interferire con altre, successive, applicazioni della composizione.
In una forma di realizzazione detti agenti coloranti e/o profumanti sono compresi ad una concentrazione complessiva in peso tra lo 0,001 e il 3%.
Per “concentrazione complessiva in peso†s’intende la concentrazione in peso nella composizione della somma dei vari eccipienti o la concentrazione in peso nella composizione della somma dei vari agenti profumanti e/o coloranti presenti nella composizione.
Per quanto concerne l’uso della composizione nella protezione della cute, l’invenzione riguarda anche dispositivi medici ad come ad esempio cerotti medicati, garze medicate, bende medicate, salviette medicate, tamponi assorbenti medicati, pannolini medicati e cioà ̈ cerotti, garze, bende, salviette, tamponi o pannolini che comprendono la o siano coperti almeno in parte dalla o siano imbevuti almeno in parte della composizione dell’invenzione descritta nella forma più appropriata.
Le garze potranno essere realizzate come garze grasse, così le bende ed i cerotti utilizzando la composizione realizzata in forma di unguento, pasta o crema ad esempio. Le salviette potranno essere imbevute della composizione in forma di emulsione di olio con acqua o gel, e i pannolini o i tamponi assorbenti potranno essere realizzati inserendo la composizione negli appositi strati noti nel settore per l’inserimento di composizioni protettive o anti irritanti.
Tali prodotti come ad esempio pannolini per infanti, tamponi assorbenti o comunemente “assorbenti†per donne e pannolini per incontinenza dell’adulto, sono comunemente utilizzati ad esempio nel settore relativo all’infanzia, nel settore femminile e nel settore geriatrico e il tecnico del settore saprà dove inserire la composizione qui descritta e quale sua forma di realizzazione sia quella più idonea senza bisogno di particolari insegnamenti e basandosi unicamente su tecniche convenzionali nel settore.
Tali dispositivi saranno applicabili sulla parte da trattare e/o da proteggere a scopo preventivo.
Come già indicato sopra, la composizione dell’invenzione può essere composizione per uso topico che potrà essere realizzata in forma di emulsione olio in acqua, emulsione acqua in olio, emulsioni multiple, spray, e formulazioni anidre (pomata, unguento, gel, pasta, crema, spray,) secondo tecniche comunemente utilizzate nel settore. La formulazione qui indicata come “spray†potrà essere una formulazione anidra o anche una formulazione in emulsione, la forma con erogatore nebulizzante permettendo anche auto applicazioni in zone più difficili da raggiungere (come ad esempio la schiena), utile in tutti quei casi in cui la formulazione à ̈ utilizzata, ad esempio, per alleviare arrossamenti solari, eritemi, o irritazioni cutanee di vario genere.
Secondo un’altra forma di realizzazione, l ’estratto o la composizione dell’invenzione potranno essere utilizzati, grazie al loro effetto muco adesivo e barriera, per la protezione delle mucose.
Anche in questo caso tale protezione potrà essere una protezione preventiva, ad esempio in tutti quei casi in cui si prevede la somministrazione di farmaci che hanno l’effetto collaterale di aggredire le mucose, oppure in quei pazienti che presentano condizioni di irritazione ricorrente delle stesse. In altri casi la protezione potrà essere invece una protezione a fini curativi oppure al fine di evitare il peggioramento di mucose irritate o parzialmente compromesse.
In questi casi la somministrazione dell’estratto o della composizione potrà essere topica per tutte quelle mucose su cui à ̈ possibile una somministrazione topica (ad esempio mucosa buccale, rettale, vaginale, nasale) o orale nei casi in cui si tratti ad esempio di mucose intestinali o gastriche.
Le composizioni per la protezione delle mucose potranno quindi essere realizzate in forma di capsula, compressa, pasticca, granulato, polvere, sciroppo, elisir, gelatina dura, gelatina morbida, sospensione, emulsione, soluzione, supposta, crema, gel, spray, unguento, pomata, pasta, emulsione olio in acqua, emulsione acqua in olio, emulsione olio in gel, emulsione gel in olio.
Nel caso di formulazioni ad uso topico potranno essere seguite le indicazioni relative alle composizioni per la protezione della cute sopra oppure potranno essere realizzati sciroppi, risciacqui, spray, ad esempio, per la protezione delle mucose della bocca, della gola, del naso.
Per l’applicazione sulla mucosa rettale potranno essere utilizzate supposte o clisteri o microclismi, con gli eccipienti noti al tecnico del settore per la realizzazione di tali composizioni.
Come già detto, la composizione dell’invenzione potrà essere in forma di capsula, compressa, pasticca, gelatina dura, gelatina morbida, granulato, polvere, sciroppo, elisir, sospensione, emulsione. Per la somministrazione orale la composizione potrà essere realizzata in forma di dosaggio unitario giornaliero o di frazioni di dosaggio unitario giornaliero (ad esempio 2, 3, 4, 5, 6, o più capsule, compresse, pasticche, monodosi di granulato o polvere, o gelatine potranno essere assunti nell’arco della giornata, secondo il giudizio del medico curante), e possono contenere eccipienti convenzionali inclusi, per esempio, agenti leganti, come gomma arabica, gelatina, sorbitolo, gomma adragante, e/o polivinilpirrolidone; riempitivi come lattosio, zucchero, amido di mais, amido di riso, fosfato di calcio, sorbitolo e/o glicina; lubrificanti di pastigliatura, come stearato di magnesio, talco, polietilenglicole e/o silice; disintegranti, per esempio amido di patata; e agenti umidificanti come sodio laurilsolfato. Le compresse possono essere rivestite secondo metodi ben noti nella normale pratica farmaceutica.
La composizione potrà essere anche realizzata in forma liquida o semi liquida, sospensione, emulsione, soluzione per somministrazione orale e potrà opzionalmente contenere agenti naturali aromatizzanti che conferiscano alla stessa un gusto gradevole al palato.
La composizione in forma di polvere o granulato potrà essere pre-dosata in appositi contenitori e pronta all’uso o per ingestione in quanto tale o da risospendere in un opportuno liquido come acqua o tà ̈ o altro. Anche in questo caso la composizione potrà contenere agenti naturali aromatizzanti che conferiscano alla stessa un gusto gradevole al palato.
È evidente che tutti gli eccipienti sopra indicati potranno essere utilizzati in grado farmaceuticamente accettabile.
In una forma di realizzazione la composizione come qui descritta, in qualsiasi delle forme di realizzazione sopra indicate, potrà essere in forma di composizione farmaceutica, ovvero comprendere ingredienti di grado farmaceutico oppure potrà essere o essere inserita in, in un alimento a fini speciali o in un dispositivo medico.
La composizione secondo la presente descrizione potrà essere realizzata in forma di composizione farmaceutica oppure di dispositivo medico secondo una qualsiasi delle classi descritte nella Direttiva CEE 93/42 sui dispositivi medici (che comprende anche sostanze e non solo “dispositivi†nel senso meccanico del termine), o in forma di alimento a fini medici speciali, o in qualsiasi forma secondo le disposizioni regolatorie del paese in cui tale composizione sarà prodotta.
Il dispositivo medico o l’alimento a fini medici speciali potranno contenere anche ingredienti altre componenti comprendenti ad esempio combinazioni di vitamine, sali minerali e altre sostanze volte all’integrazione della dieta.
L’estratto o la composizione dell’invenzione à ̈ quindi utilizzabile per le sue proprietà di muco adesione e di effetto barriera in tutti quei casi in cui à ̈ necessaria o auspicabile la protezione di cute o mucose, che possono essere casi in cui deve essere somministrato un farmaco che aggredisce le mucose o la cute, quindi allo scopo di prevenire o limitare l’azione dannosa del farmaco, oppure in quei casi in cui à ̈ preferibile o auspicabile la protezione di una cute o di una mucosa parzialmente compromessa in modo da permetterne una migliore e più rapida guarigione, difendendola da ulteriori aggressioni, oppure in quei casi in cui un individuo presenti un disturbo cronico in cui cute o mucose subiscono delle irritazioni o delle alterazioni per cui un effetto barriera può prevenire o limitare i danni sulla cute o sulla mucosa.
L’invenzione riguarda anche un metodo per la cura o per la prevenzione dell’insorgenza o dell’aggravamento di lesioni cutanee che non implichino la presenza di ferite aperte in cui tale metodo comprende una o più applicazioni della composizione dell’invenzione o del dispositivo medico che la comprende una o più volte al dì sulla parte interessata.
L’applicazione della composizione, ad esempio, potrà essere ripetuta ogni qualvolta se ne presenti la necessità (ad esempio ad ogni cambio di pannolino nel caso della prevenzione di arrossamenti legati all’incontinenza) o una, due, tre, quattro o più volte al giorno in generale.
L’ invenzione r iguarda anche un metodo per la preparazione di una composizione secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione sopra descritte in cui un estratto di incenso impoverito in acidi boswellici totali, in cui detti acidi boswellici hanno una concentrazione percentuale in peso ≤ 0,1% o anche ≤ 0,01%, à ̈ miscelato con almeno uno tra eccipienti e/o sostanze di origine naturale e/o vegetale aventi proprietà emollienti, digestive, pro cinetiche, colagoghe, carminative, prebiotiche, rilassanti, eccipienti, conservanti, umidificanti come sopra descritti.
Tra queste, ad esempio, potranno essere utilizzati uno o più di: estratto di genziana radice, estratto di boldo foglie, estratto di cardo mariano frutti, estratto di carciofo foglie, estratto di tarassaco radice, estratto di anice frutti, estratto rosmarino foglie, estratto di menta foglie, estratto di maggiorana foglie, estratto di cumino frutti, estratto di coriandolo frutti, estratto di zenzero radice, estratto di finocchio frutti, estratto di carvi frutti, carbone vegetale, inulina
È anche oggetto della presente invenzione un metodo per il trattamento protettivo (preventivo o curativo) della cute o delle mucose che prevede la somministrazione dell’estratto o della composizione della presente invenzione ad un paziente che lo necessiti. Tale somministrazione potrà essere anche in concomitanza con la somministrazione di altri farmaci.
L’assenza dei principi farmacologicamente attivi dell’incenso nell’estratto o nella composizione rende tali prodotti particolarmente idonei alla somministrazione in concomitanza con altri farmaci in quanto à ̈ fortemente improbabile un effetto collaterale di interazione tra l’estratto o la composizione dell’invenzione e il farmaco co somministrato o somministrato in concomitanza.
Un esempio non limitativo del metodo di trattamento e/o di prevenzione della cute o delle mucose, potrà comprendere la somministrazione di un dosaggio giornaliero, suddiviso in una sola dose o in più dosi, descritta della miscela o della composizione secondo la presente descrizione, per un periodo di tempo compreso tra una e sei settimane, ad esempio compreso tra tre e sei settimane o anche per un periodo di tempo superiore alle sei settimane secondo il giudizio del medico curante.
Tale somministrazione potrà precedere la somministrazione del farmaco anche per un periodo prolungato in modo da ottimizzare lo stato di salute della cute o della mucosa da trattare.
Il medico curante saprà stabilire sia il dosaggio più opportuno che i tempi di somministrazione anche in base allo stato di salute, al peso, al sesso e all’età del paziente.
Una delle sostanziali differenze tra la struttura della pelle e quella delle mucose à ̈ rappresentata dall’assenza, nelle mucose, di una barriera selettiva come lo strato corneo. Il contatto delle mucose orali con sostanze nocive o irritanti presenti nell’ambiente (inquinanti, microrganismi patogeni, etc.) può provocare quindi una elevata penetrazione di queste sia all’interno delle mucose che nelle vie aeree collegate (bronchi, polmoni etc.) provocando patologie infiammatorie e/o allergiche.
L’effetto protettivo dell’estratto della presente invenzione à ̈ stato valutato mediante saggi di mucoadesione e mediante test di effetto barriera.
Il primo ha lo scopo di valutare la mucoadesività del prodotto in esame al fine di stabilire se tale prodotto ha la capacità di aderire alle mucose e conseguentemente di esercitare un’azione protettiva.
Sono ad esempio disponibili due semplici modelli di valutazione della mucoadesività del prodotto di ineteresse.
Valutazione della percentuale di inibizione del legame lectinaglicoproteina
Nel primo modello la mucoadesività à ̈ determinata mediante la valutazione della percentuale di inibizione del legame lectina-glicoproteina. In questo modello possono essere utilizzate, ad esempio, cellule mucosali buccali o vaginali. Inizialmente le cellule sono trattate con lectina biotinilata (Con-A), che presenta una elevata affinità per i residui glucosidici e mannosidici presenti nelle glicoproteine di membrana. In tal modo i siti delle glicoproteine delle membrane mucosali saranno occupati dalla lectina biotinilata. La presenza della biotina (vitamina H) nella lectina à ̈ indispensabile per il successivo stadio. Alle cellule, già trattate con lectina biotinilata, à ̈ aggiunta di streptavidina perossidasi consentendo, grazie all’elevata affinità tra biotina e spreptavidina, di formare il complesso proteina-glucosio-lectina-biotina-streptavidina perossidasi. A questo punto le cellule sono lavate ed il complesso proteina-glucosiolectina-biotina-streptavidina perossidasi à ̈ quantificato, grazie alla presenza della perossidasi, mediante la reazione di ossidazione dell’orto-fenilendiammina.
I l c o m p l e s s o p r o t e i n a-glucosio-lectina-biotina-streptavidina-perossidasi catalizza la reazione di polimerizzazione:
.
H2O2
O-fenildiamina → 2,3-diaminofenazina (gialla).
Strep.perox
L’intensità della colorazione giallo-arancio della soluzione (misurata con spettrofotometro a λ=450 nm) à ̈ proporzionale alla quantità di legami glicoproteinalectina e quindi alla quantità di siti disponibili (glicoproteine) per la mucoadesione. Il valore di assorbanza così determinato costituisce il “controllo†.
Nel saggio di muco adesione sotto riportato le cellule mucosali sono trattate per circa 15 minuti a 30°C con il prodotto in esame prima del trattamento con lectina. In presenza di prodotti muco adesivi, questi inibiranno il legame della lectina diminuendo in maniera proporzionale alla loro capacità di muco adesione l’intensità di segnale nel campione rispetto al controllo come sopra descritto.
La percentuale di muco adesione del prodotto (%MA) potrà essere determinata come
%MA = (1 – abs campione/abs controllo) x 100
Valutazione della percentuale di adesione mediante piano inclinato con mucina.
Le misure si effettuano mediante un’apparecchiatura costituita da un piano inclinato a 45°, termostatato a 37°C, al di sotto del quale à ̈ posta una microbilancia che esegue misure ad intervalli regolari di 1 secondo e stampa le misure registrate su carta. Le misure effettuate sono quindi trascritte e rielaborate su foglio di calcolo Excel.
Il piano inclinato funge da supporto per il substrato biologico, costituito da un film di mucina allestito deponendo, su di un piano di plexiglass mantenuto orizzontale, un volume pari a 3ml di una sospensione di mucina gastrica suina alla concentrazione dell’8% (p/p) in tampone fosfato pH 6.4.
La dispersione à ̈ quindi portata a secchezza alla temperatura di 44°C in modo da ottenere un film di area superficiale nota pari a 33.6 cm<2>.
Una quantità esattamente pesata dell’estratto secondo l’invenzione à ̈ sciolta in solvente. L’estratto à ̈ quindi deposto nel piano di misurazione con una pipetta multicanale a tempo e velocità costante durante 6 secondi.
La pipetta multicanale à ̈ tarata in modo da dosare la soluzione (o dispersione) sopra il piano di lavoro. La quantità totale à ̈ misurata ad ogni prova (il peso di tale volume viene misurato prima della prova e dipende dalla densità del campione in analisi).
Il campione, che andrà a cadere sulla microbilancia alla fine della corsa, si carica nella parte alta del piano inclinato, contenente il film di mucina, e si lascia scivolare su di esso. La quantità di campione caduto si misura registrando la variazione di peso in funzione del tempo. Il test come qui realizzato, ha la durata di 40 secondi, anche se normalmente dopo 20 secondi non si presenta alcuna variazione della pesata.
Si conducono anche misure in assenza del film di mucina sul piano inclinato (misure indicate come bianco) con le stesse quantità di campione e nelle medesime condizioni del test.
In tale modo à ̈ possibile valutare le proprietà di scorrimento intrinseche del campione indipendentemente dalla sua capacità di interagire con il substrato biologico.
Si calcola la % adesa: definita come la quantità di campione rimasta adesa al film di mucina o al piano inclinato (senza mucina, bianco) alla fine della misura, normalizzata rispetto alla quantità deposta sul piano inclinato.
Si determina inoltre la differenza percentuale tra quantità di campione adesa al piano con mucina e quantità di campione adesa al piano senza mucina. Il calcolo à ̈ effettuato in accordo con la seguente equazione:
Differenza % = (% adesa mucina - %adesa bianco)/ % adesa del bianco Dove:
• %adesa mucina= percentuale di campione rimasta adesa al film di mucina alla fine della misura
• %adesa bianco= percentuale di campione al piano inclinato alla fine delle misure di bianco.
Test effetto barriera Il test effetto barriera à ̈ un test in vitro di tipo biologico impiegato per valutare la capacità di prodotti finiti e/o materie prime di proteggere, attraverso la formazione di un sottile strato “isolante†, mucose e cute dal contatto con contaminanti ambientali (polvere, pollini, microorganismi, ecc. )
Il test à ̈ stato sviluppato per simulare in Vitro l’azione esercitata da prodotti che vengono applicati su cute e/o mucose con la finalità di creare un film protettivo nei confronti di aggressori esterni.
Il modello sfrutta il principio per cui cellule sottoposte al contatto con un agente inf iammatorio producono e secernono mediatori pro-infiammatori (citochine) nell’ambiente extracellulare in quantità correlata al grado di infiammazione provocato; entro un certo range, esiste una diretta proporzionalità tra concentrazione e tempi di esposizione all’agente infiammatorio e quantità di citochine rilasciate.
Il modello sperimentale adottato prevede due camere fisicamente separate da una membrana semipermeabile (pori di 0.4µm). Nella camera inferiore vengono seminate le cellule mentre la camera superiore ospita l’agente infiammatorio; sulla membrana semipermeabile che separa le due camere viene stratificato un sottile film del campione in analisi per evidenziare, qualora presente, un effetto di barriera al libero passaggio dell’agente infiammatorio.
La membrana semipermeabile consente il passaggio dell’agente infiammatorio nella camera inferiore e costituisce il supporto su cui viene stratificato il campione da testare. In funzione della capacità “isolante†del campione, si avrà una diminuzione della migrazione dell’LPS dalla camera superiore a quella inferiore quindi una minore stimolazione delle cellule alla produzione di citochine.)
Gli esempi sotto riportati hanno lo scopo di indicare alcune forme di realizzazione dell’invenzione o di fornire dettagli su procedure tecniche senza peraltro essere limitativi della stessa. Pertanto, quando indicato negli esempi à ̈ da considerare come parte delle possibili forme di realizzazione dell’invenzione.
ESEMPI
Esempio 1
Preparazione dell’estratto
Sono stati frammentati grani di incenso e sono stati sottoposti a quattro o passaggi di estrazione in etanolo a concentrazione decrescente; effettuando un passaggio con etanolo all’85%, un passaggio con etanolo al 50%, un passaggio in etanolo al 20% e un passaggio con etanolo al 5%.
Gli estratti alcolici ottenuti come descritto sono stati riuniti in rapporto 25:25:25:25 e sono sottoposti a centrifugazione per un tempo di 1-5 minuti alla velocità di rotazione pari a 3500 giri minuto ed à ̈ stato recuperato il sovranatante che à ̈ stato concentrato per evaporazione dell’etanolo mediante utilizzo di impianto di distillazione a strato sottile (thin film) secondo protocollo standard, che prevede l’alimentazione dell’estratto da concentrare ad una portata di circa 500 l/h; si opera impostando un vuoto residuo di 06-0.8bar e il fluido riscaldante le pareti di evaporazione à ̈ impostato a 140°C ottenendo in questo modo, dopo l’eliminazione dell’etanolo, un estratto acquoso concentrato.
L’estratto acquoso così ottenuto à ̈ stato filtrato su filtro a pannello con un cutoff da 25 micron.
Il filtrato così ottenuto, che comprendeva acidi boswellici ad una concentrazione in peso non superiore allo 0.1% à ̈ stato sottoposto a un passaggio di ultrafiltrazione su membrana con un cutoff di 10,000 dalton.
Il filtrato ritenuto in questo modo ottenuto comprendeva acidi boswellici ad una concentrazione in peso non superiore allo 0,01%.
Esempio 2
Valutazione della capacità muco adesiva dell’estratto dell’invenzione mediante valutazione della percentuale di inibizione del legame lectinaglicoproteina
La cavità orale di 8-10 donatori maschi e femmine (età 20-35 anni), a digiuno da almeno 60 minuti, à ̈ stata delicatamente raschiata con una spatola di legno e le cellule immerse in TBS (Tris Buffer Saline) 0,05 M pH 7,6. Dopo la conta con Tripan blu 0.5% le cel lule sono state di luite con NaCl 0.9% fino ad ottenere una concentrazione finale di 480.000 cellule per ogni campione da utilizzare nella sperimentazione. Le cellule sono state mantenute alla temperatura di 4°C. Le sospensioni cellulari sono state quindi centrifugate a 2000 rpm per 5 minuti ed incubate con con 5 ml di una soluzione contenente l’estratto dell’invenzione allo 0,5%. Per il controllo, le sospensioni cellulari sono state invece incubate con 5 ml di NaCl 0.9%. L’incubazione à ̈ stata protratta per 15 minuti alla temperatura di 30 °C, agitando leggermente. Effettuati 3 lavaggi con TBS, le cellule buccali sono state incubate con 5 ml di 10 mg L-1 di Con-A a 30°C per 30 minuti, lavate 3 volte con TBS e quindi incubate a 30°C per 60 minuti con 5 ml di 5 mg L-1 di streptavidina perossidasi. Effettuati 3 lavaggi con TBS, 240.000 cellule per campione sono state aggiunte a 2,5 ml di o-fenilenediamina (o-pd) in fosfato citrato 0,05M e H2O2 e, dopo 5 minuti, la reazione à ̈ stata arrestata con H2SO41M.
Si à ̈ proceduto quindi alla lettura, mediante spettrofotometro, dei valori di assorbanza per le singole determinazioni. Poiché la composizione possiede una colorazione che potrebbe interferire con l’esatta determinazione del valore di assorbanza che si registra alla fine del protocollo, per la lettura dei campioni à ̈ stato utilizzato come bianco una soluzione di NaCl (0,9%) (per il controllo) oppure la soluzione del prodotto opportunamente diluito con la soluzione di NaCl 0.9%. I singoli campioni sono stati ripetuti 3 volte ed i risultati riportati rappresentano le medie ± SEM di tutti gli esperimenti effettuati.
Campioni % mucoadesione
A 86.5
B 79.2
C 88.3
Media ± S.D. 84.6± 4,8
I risultati ottenuti dimostrano che l’estratto saggiato possiede una elevata capacità mucoadesiva nei confronti delle mucose della cavità orale. Alla luce dei risultati ottenuti, à ̈ possibile affermare che la composizione, dimostrando di possedere un’elevata e resistente mucoadesività , possa essere in grado di svolgere un interessante ruolo protettivo nei confronti delle cellule mucosali.
Esempio 3
Valutazione della capacità muco adesiva dell’estratto dell’invenzione su piano inclinato
Le misure sono state effettuate per mezzo di un’apparecchiatura costituita da un piano inclinato a 45°, termostatato a 37°C, al di sotto del quale à ̈ posta una microbilancia che esegue misure ad intervalli regolari di 1 secondo e stampa le misure registrate su carta. Le misure effettuate sono state trascritte e rielaborate su foglio di calcolo Excel.
Il piano inclinato funge da supporto per il substrato biologico, costituito da un film di mucina. Il film di mucina à ̈ stato allestito deponendo, sul piano costituito da plexiglass mantenuto orizzontale, un volume pari a 3ml di una sospensione di mucina gastrica suina alla concentrazione dell’8% (p/p) in tampone fosfato pH 6.4.
La dispersione à ̈ stata portata a secchezza alla temperatura di 44°C in modo da ottenere un film di aerea superficiale nota pari a 33.6 cm<2>. La quantità , la concentrazione e il piano di deposizione sono stati messi a punto in fase di sviluppo del metodo.
Una quantità esattamente pesata dell’estratto dell’invenzione à ̈ stata sciolta in solvente (acqua allo 0.5%). L’estratto à ̈ stato deposto nel piano di misurazione con una pipetta multicanale a tempo e velocità costante durante 6 secondi.
La pipetta multicanale à ̈ stata tarata in modo da dosare 280 microlitri di soluzione (o dispersione) sopra il piano di lavoro. La quantità totale misurata ad ogni prova à ̈ di 1.12 ml a campione (il peso di tale volume viene misurato prima della prova e dipende dalla densità del campione in analisi).
Il campione, che andrà a cadere sulla microbilancia, à ̈ caricato sulla parte alta del piano inclinato, contenente il film di mucina, e lasciato scivolare su di esso.
La quantità di campione caduto à ̈ stata misurata registrando la variazione di peso in funzione del tempo.
Il test ha la durata di 40 secondi, tuttavia si mette in evidenza che dopo 20 secondi non si presenta alcuna variazione della pesata.
Sono state condotte anche misure in assenza del film di mucina (misure indicate come bianco) con le stesse quantità di campione e nelle medesime condizioni del test, ma senza lo strato di mucina depositato nel piano.
In tale modo à ̈ possibile valutare le proprietà di scorrimento intrinseche del campione indipendentemente dalla sua capacità di interagire con il substrato biologico.
Si calcola la % adesa: definita come la quantità di campione rimasta adesa al film di mucina o al piano inclinato (senza mucina, bianco) alla fine della misura, normalizzata rispetto alla quantità deposta sul piano inclinato.
Si determina inoltre la differenza percentuale tra quantità di campione adesa al piano con mucina e quantità di campione adesa al piano senza mucina. Il calcolo à ̈ effettuato in accordo con la seguente equazione:
Differenza % = (% adesa mucina - %adesa bianco)/ % adesa del bianco.
Dove:
• %adesa mucina= percentuale di campione rimasta adesa al film di mucina alla fine della misura
• %adesa bianco= percentuale di campione al piano inclinato alla fine delle misure di bianco.
Campioni analizzati:
Le misurazioni sono state eseguite per i seguenti campioni:
• Acqua: utilizzata come controllo negativo ovvero come una soluzione priva di muco adesione
• Sodio alginato allo 0.5% in acqua utilizzata come controllo positivo ovvero come una sostanza con note proprietà muco adesive
• Campione di incenso: frazione non solubile di incenso in metanolo liofilizzata, in acqua allo 0.5%.
Risultati e discussione
Nei grafici riportati nelle figure 3, 4 e 5 sono rappresentati, rispettivamente, i profili di scivolata ottenuti con il controllo negativo (acqua), il controllo positivo (sodio alginato allo 0.5%) e il campione in analisi (incenso frazione non solubile in Metanolo allo 0.5%) nelle condizioni sperimentali sopra descritte.
E’ evidente dalle figure, come la quantità scivolata in presenza di mucina sia a ciascun tempo decisamente inferiore rispetto a quella caduta nelle misure di bianco, ad indicare l’avvenuta interazione tra la formulazione ed il substrato biologico. Tale differenza si mantiene alla fine della misura.
Le figure dimostrano anche che, nonostante l’eliminazione delle resine (eliminate insieme agli acidi boswellici, l’estratto di incenso secondo la presente invenzione mantiene una buona capacità muco adesiva (OK).
Nella tabella sottostante si riportano i parametri di muco adesione misurati come descritto nella parte sperimentale.
Tabella 2
Parametro Bianco Mucina Acqua
Time lag (secondi) 3 3
% adesa 13 16 Differenza percentuale (%) 23
Sodio alginato
Time lag (secondi) 6 6
% adesa 17 36 Differenza percentuale (%) 118
Incenso frazione indrofila
ritenuto >10.000Da
Time lag (secondi) 3 4
% adesa 10 18 Differenza percentuale (%) 78
Esempio 4.
Test effetto barriera
(Per il test effetto barriera sono state utilizzate due camere fisicamente separate da una membrana semipermeabile (pori di 0.4µm). Nella camera inferiore sono state seminate cellule di fibroblasti umani mentre nella camera superiore à ̈ stato inserito l’agente infiammatorio l’LPS (Lipopolisaccaride purificato di E. Coli); sulla membrana semipermeabile che separa le due camere à ̈ stato stratificato un sottile film di estratto di incenso come descritto nella presente invenzione.
La reazione inf iammator ia indotta à ̈ st imata attraverso i l dosaggio semiquantitativo della citochina Interleuchina 6 (IL6) rilasciate nel terreno di coltura della camera inferiore: La valutazione dell’effetto barriera à ̈ stato ricavato per confronto con il controllo positivo in cui le due camere sono separate dallo stesso tipo di membrana semipermeabile priva però di qualsiasi barriera.)
Per quanto riguarda il valore soglia sopra il quale si può dire che una sostanza provoca un effetto barriera nel test qui riportato à ̈ stato identificato dagli inventori, durante la messa a punto del test, un valore pari al 15% di inibizione rispetto al controllo sulla base di test effettuati su sostanze note per avere un effetto barriera.
L’esperimento ha dato i seguenti risultati, che confermano l’ipotesi sperimentale iniziale ossia che l’estratto di incenso ottenuto secondo la presente invenzione crea una barriera al passaggio di LPS.
CAMPIONE % INIBIZIONE IL-6
Controllo interno 0
INCENSO, ESTRATTO OTTENUTO SECONDO LA 22
PRESENTE INVENZIONE
Claims (19)
- RIVENDICAZIONI 1. Estratto di incenso impoverito in acidi boswellici totali, in cui detti acidi boswellici hanno una concentrazione percentuale in peso ≤ 0,1%.
- 2. Estratto secondo la rivendicazione 1 per uso nella protezione della cute o delle mucose.
- 3. Estratto secondo le rivendicazioni 1 o 2 in cui dette mucose sono la mucosa orale, la mucosa gastrica, la mucosa intestinale, la mucosa nasale, la mucosa vaginale, la mucosa uterina, la mucosa rettale.
- 4. Estratto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3 ulteriormente impoverito in resine.
- 5. Procedimento per la preparazione di un estratto di incenso comprendente i seguenti passaggi: a. grani di incenso, opzionalmente frammentati, sono sottoposti a due o più passaggi di estrazione in etanolo a concentrazione decrescente; b. gli estratti alcolici ottenuti al punto a. sono riuniti e sottoposti a decantazione e/o centrifugazione; c. il sovranatante ottenuto dopo il passaggio b) à ̈ concentrato per evaporazione dell’etanolo ottenendo e un estratto acquoso concentrato; d. l’estratto acquoso concentrato ottenuto al punto c. à ̈ decantato e/o filtrato; f. il permeato o il sovranatante ottenuto dal passaggio precedente à ̈ raccolto in cui detto permeato o sovranatante comprende acidi boswellici ad una concentrazione percentuale in peso non superiore allo 0,1%.
- 6. Procedimento per la preparazione di un estratto di incenso comprendente i seguenti passaggi: a. grani di incenso, opzionalmente frammentati, sono sottoposti a due o più passaggi di estrazione in etanolo a concentrazione decrescente; b. gli estratti alcolici ottenuti al punto a. sono riuniti e sottoposti a decantazione e/o centrifugazione; c. il sovranatante ottenuto dopo il passaggio b) à ̈ concentrato per evaporazione dell’etanolo ottenendo e un estratto acquoso concentrato; d. l’estratto acquoso concentrato ottenuto al punto c. à ̈ decantato e/o filtrato; e. il filtrato o il sovranatante ottenuto al punto d. à ̈ sottoposto a uno o più passaggi di ultrafiltrazione su membrana con un cutoff di circa 1,000-10,000 dalton f’. il ritenuto ottenuto dal passaggio precedente à ̈ raccolto in cui detto ritenuto così ottenuto comprende acidi boswellici ad una concentrazione in peso non superiore allo 0.01%..
- 7. Procedimento secondo la rivendicazione 5 o 6 in cui detta concentrazione decrescente di etanolo al punto a. passa da etanolo a circa l’85% ad etanolo a circa 5%.
- 8. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 5 a 7 in cui detti due o più passaggi in a. comprendono un passaggio in etanolo a circa l’85%, un passaggio in etanolo a circa il 50%, e un passaggio in etanolo a circa il 20%.
- 9. Procedimento secondo la rivendicazione 8 ulteriormente comprendente un passaggio in a. in etanolo a circa il 5%.
- 10. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 5 a 9 in cui detta filtrazione al punto d. à ̈ realizzata con un filtro avente una porosità di circa 25 micrometri.
- 11. Composizione comprendente l ’estratto secondo una qualsiasi del le rivendicazioni da 1 a 4.
- 12. Composizione secondo la rivendicazione 11 per uso nella protezione della cute o delle mucose.
- 13. Composizione secondo la rivendicazione 12 in cui dette mucose sono la mucosa orale, la mucosa gastrica, la mucosa intestinale, la mucosa nasale, la mucosa vaginale, la mucosa uterina, la mucosa rettale.
- 14. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 11 a 13 ulteriormente comprendente sostanze di origine naturale e/o vegetale aventi proprietà emollienti, digestive, pro cinetiche, colagoghe, carminative, prebiotiche, rilassanti, eccipienti, conservanti, umidificanti.
- 15. Composizione secondo la rivendicazione 14 in cui dette sostanze di origine naturale e/o vegetale sono selezionate tra una o più tra: estratto di genziana radice, estratto di boldo foglie, estratto di cardo mariano frutti, estratto di carciofo foglie, estratto di tarassaco radice, estratto di anice frutti, estratto rosmarino foglie, estratto di menta foglie, estratto di maggiorana foglie, estratto di cumino frutti, estratto di coriandolo frutti, estratto di zenzero radice, estratto di finocchio frutti, estratto di carvi frutti, carbone vegetale, inulina.
- 16. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 11 a 15 in forma di capsula, compressa, pasticca, granulato, polvere, sciroppo, elisir, gelatina dura, gelatina morbida, sospensione, emulsione, soluzione, supposta, crema, gel, spray, unguento, pomata, pasta, emulsione olio in acqua, emulsione acqua in olio, emulsione olio in gel , emulsione gel in olio.
- 17. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 11 a 16 in cui detta composizione à ̈ una composizione farmaceutica, à ̈ compresa in o consiste in un dispositivo medico, à ̈ compresa in o consiste in un alimento a fini medici speciali.
- 18. Dispositivo medico, farmaco, o alimento a fini medici speciali comprendente una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 11 a 16.
- 19. Metodo per la preparazione di una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 11 a 17 in cui un estratto di incenso impoverito in acidi boswellici totali, in cui detti acidi boswellici hanno una concentrazione percentuale in peso ≤ 0,1% o ≤0,01%, à ̈ miscelato con almeno uno tra eccipienti e/o sostanze di origine naturale e/o vegetale aventi proprietà emollienti, digestive, pro cinetiche, colagoghe, carminative, prebiotiche, rilassanti, eccipienti, conservanti, umidificanti.
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Patent Citations (1)
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---|---|---|---|---|
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