DE102009004436A1

DE102009004436A1 - Verwendung einer Tirucallensäure, einer Lupansäure oder einer Robursäure als Arzneimittel

Info

Publication number: DE102009004436A1
Application number: DE102009004436A
Authority: DE
Inventors: Oliver Prof. Dr. Werz; Moritz Verhoff; Arne Henkel; Johann Prof. Dr. Jauch; Stefanie Seitz
Original assignee: AURELIASAN GmbH
Current assignee: ERTELT, JOHANNES, DE
Priority date: 2008-10-15
Filing date: 2009-01-14
Publication date: 2010-04-29

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Tirucallensäure, einer Lupansäure oder einer Robursäure, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Derivates davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des Derivates als Arzneimittel. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Tirucallensäure, einer Lupansäure oder einer Robursäure, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Derivates davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des Derivates zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Schmerzen, Entzündungen, Fieber, Krebs, Allergien oder rheumatischen und/oder arthritischen Erkrankungen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Tirucallensäure, einer Lupansäure oder einer Robursäure, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Derivates davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des Derivates als Arzneimittel.
Die Prostaglandinbiosynthese wird durch die Umwandlung von Arachidonsäure zu Prostaglandin(PG)H₂ mittels Cyclooxygenase (COX)-1 oder COX-2 eingeleitet. Bestimmte Prostaglandine, wozu auch das PGE₂ gehört, sind Mediatorstoffe bei Entzündungen, beispielsweise bei rheumatoider Arthritis, bei Schmerzen und bei Fieber und sind darüber hinaus auch an Krebserkrankungen wie Lungenkrebs, Darmkrebs und Krebs des Endometriums beteiligt. Andere Prostaglandine wiederum erfüllen relevante physiologische Funktionen.
Hemmstoffe der COX-1 und COX-2 unterbinden die Synthese aller Prostaglandine und führen aufgrund des resultierenden Mangels an physiologisch relevanten Prostaglandinen zu beträchtlichen Nebenwirkungen.
Die induzierbare mikrosomale Prostaglandin E₂ Synthase-1 (mPGES-1) ist Mitglied der MAPEG(Membrane Associated Proteins in Eicosanoid and Glutathione metabolism)-Familie und katalysiert die Umwandlung von PGH₂ zu PGE₂. Das PGE₂ weist im Gegensatz zu den physiologisch relevanten Prostaglandinen ausgeprägte pathophysiologische Eigenschaften auf. Seit Entdeckung der mPGES-1 im Jahre 1999 ist man deshalb bestrebt, potente und selektive Hemmstoffe gegen die mikrosomale Prostaglandin E₂ Synthase-1 zu entwickeln, um die PGE₂-Synthese selektiv zu inhibieren ohne dabei die Bildung physiologisch relevanter Prostaglandine zu unterdrücken.
Die mPGES-1 ist somit ein vielversprechendes Arzneimittel-Target, vor allem hinsichtlich chronisch entzündlicher Erkrankungen, die mit Schmerzen und/oder mit Fieber einhergehen, aber auch hinsichtlich diverser Krebserkrankungen wie beispielsweise Lungenkrebs, Darmkrebs oder Krebs des Endometriums. Allerdings ist bislang noch kein Inhibitor der mPGES-1 als Arzneimittel zugelassen. Darüber hinaus ist die Anzahl der derzeit bekannten Hemmstoffe der mPGES-1 äußerst gering.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, Hemmstoffe für die mPGES-1 aufzufinden.
Diese Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung einer Tirucallensäure, einer Lupansäure oder einer Robursäure, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Derivates davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des Derivates.
Überraschenderweise wurde festgestellt, dass Tirucallensäuren, Lupansäuren und Robursäuren, deren pharmazeutisch annehmbare Salze, deren Derivate sowie pharmazeutisch annehmbare Salze der Derivate die mPGES-1 inhibieren können und somit als Arzneimittel eingesetzt werden können, beispielsweise zur Behandlung von rheumatoider Arthritis. Durch die Inhibierung der mPGES-1 mittels der genannten Verbindungen, einzeln oder in beliebiger Kombination miteinander, wird die Umwandlung von PGH₂ zu PGE₂ vermindert oder unterbunden.
Ferner wurde festgestellt, dass die vorstehend genannten Verbindungen, allein oder in beliebiger Kombination miteinander, das Enzym Cathepsin(Cat) G inhibieren können. Im Stand der Technik ist bekannt, dass auch Cat G im Zusammenhang mit einer Vielzahl von Erkrankungen steht.
Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Tirucallensäure, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer Tirucallensäure, eines Derivates einer Tirucallensäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes eines Derivates einer Tirucallensäure; oder einer Lupansäure, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer Lupansäure, eines Derivates einer Lupansäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes eines Derivates einer Lupansäure; oder einer Robursäure, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer Robursäure, eines Derivates einer Robursäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes eines Derivates einer Robursäure als Arzneimittel.
Unter einem Derivat einer Tirucallensäure, einer Lupansäure bzw. einer Robursäure wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Abkömmling der jeweiligen Säure verstanden. Erfindungsgemäß bevorzugt ist es, dass bei dem Abkömmling im Vergleich zu entsprechenden Säure die Carboxylfunktion mit einem Alkohol verestert ist, vorzugsweise mit einem Alkohol der allgemeinen Formel C_nH_2n+1OH mit n von 1 bis 6, eine OH-Funktion, sofern in der entsprechenden Säure vorhanden, acyliert ist, vorzugsweise acetyliert, oder zu einer Keto-Funktion oxidiert ist, eine Keto-Funktion, sofern in der entsprechenden Säure vorhanden, zu einer OH-Funktion reduziert ist und/oder eine oder mehrere C-C-Doppelbindungen, sofern in der entsprechenden Säure vorhanden, hydriert ist/sind.
Unter dem Ausdruck ”pharmazeutisch annehmbares Salz” wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung jegliches Salz von den in Rede stehenden Säuren bzw. von deren Derivaten verstanden, das pharmazeutisch verträglich ist. Beispiele für erfindungsgemäß bevorzugte, pharmazeutisch annehmbare Salze sind Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze sowie Ammoniumsalze der Säuren bzw. deren Derivaten.
Grundsätzlich kann jede Säure, die der Familie der Tirucallensäuren zuzuordnen ist, als Arzneimittel verwendet werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist es jedoch vorgesehen, dass die Tirucallensäure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tirucallensäure, 3-alpha-Hydroxy-tirucallensäure, 3-beta-Hydroxy-tirucallensäure, 3-alpha-Acetyl-tirucallensäure, 3-beta-Acetyl-tirucallensäure, 3-Oxo-tirucallensäure und 3-alpha-Hydroxy-7,24-dien-tirucallensäure.
Nachstehend sind die Formeln der folgenden Tirucallensäuren angegeben: 3-Oxo-tirucallensäure (I); 3-alpha-Hydroxy-tirucallensäure (II); 3-beta-Hydroxy-tirucallensäure (III); 3-alpha-Acetyl-tirucallensäure (IV)
Prinzipiell kann jede Saure, die der Familie der Lupansäuren zuzuordnen ist, als Arzneimittel verwendet werden. Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist es jedoch vorgesehen, dass die Lupansäure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Lupansäure, Acetyl-lupansäure, Acetyl-hydroxy-lupansäure, 3- alpha-O-Acetyl-28-beta-hydroxy-lupansäure, 3-alpha-Hydroxy-lup-20(29)ensäure und 3-alpha-Acetyl-lup-20(29)ensäure.
Nachstehend sind die Formeln der folgenden Lupansäuren angegeben: Acetyl-lupansäure (V); 3-alpha-O-Acetyl-28-beta-hydroxy-lupansäure (VI); Acetyl-hydroxy-lupansäure (VII)
Grundsätzlich kann jede Säure, die der Familie der Robursäuren zuzuordnen ist, als Arzneimittel verwendet werden. Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist es jedoch vorgesehen, dass die Robursäure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Robursäure, Dihydrorobursäure, Keto-Robursäure, Dihydronycthantinsäure und Dihydro-keto-robursäure.
Nachstehend sind die Formeln der folgenden Robursäuren angegeben: Robursäure (VIII); Dihydrorobursäure (IX); Dihydro-keto-robursäure (X); Dihydronycthantinsäure (XI)
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist es vorgesehen, dass die Säure, das pharmazeutisch annehmbare Salz davon, das Derivat der Säure bzw. das pharmazeutisch annehmbare Salz des Derivates in Form eines Naturstoffextraktes vorliegt.
Im Rahmen der in Rede stehenden erfindungsgemäßen Verwendung kann es vorgesehen sein, dass die Säure, das pharmazeutisch annehmbare Salz davon, das Derivat der Säure bzw. das pharmazeutisch annehmbare Salz des Derivates in reiner Form eingesetzt wird. Darüber hinaus ist es erfindungsgemäß auch bevorzugt, dass die Säure, das pharmazeutisch annehmbare Salz davon, das Derivat der Säure bzw. das pharmazeutisch annehmbare Salz des Derivates als Bestandteil eines Naturstoffextraktes als Arzneimittel verwendet wird, vorzugsweise als Bestandteil eines Weihrauchextraktes.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Tirucallensäure, einer Lupansäure oder einer Robursäure, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Derivates davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des Derivates zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Schmerzen, Entzündungen, Fieber, Krebs, insbesondere Lungenkrebs, Darmkrebs oder Krebs des Endometriums, Allergien, vorzugsweise Neurodermitis, Kontaktekzem, Urtikaria oder Asthma bronchiale, oder rheumatischen und/oder arthritischen Erkrankungen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die erfindungsgemäße Verwendung die Verwendung einer Tirucallensäure, einer Lupansäure oder einer Robursäure, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Derivates davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des Derivates zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Schmerzen und/oder Entzündungen bei akuten Arthritiden einschließlich Gichtanfall, bei chronischen Arthritiden, insbesondere bei rheumatoider Arthritis (chronische Polyarthritis), bei entzündlich-rheumatischen Wirbelsäulenleiden, insbesondere bei Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew), bei Reizzuständen bei Arthrosen und Spondylarthrosen, bei entzündlichen weichteilrheumatischen Erkrankungen, bei schmerzhaften Schwellungen oder Entzündungen nach Verletzungen oder zur Behandlung von Tumorschmerzen, insbesondere bei Skelettbefall oder entzündlichem peritumoralem Ödem.
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform betrifft die erfindungsgemäße Verwendung die Verwendung einer Tirucallensäure, einer Lupansäure oder einer Robursäure, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Derivates davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des Derivates zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Morbus Chron, Psoriasis, aktivierter Arthrose, rheumatoider Arthritis oder Morbus Bechterew.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist es vorgesehen, dass die Tirucallensäure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tirucallensäure, 3-alpha-Hydroxy-tirucallensäure, 3-beta-Hydroxy-tirucallensäure, 3-alpha-Acetyl-tirucallensäure, 3-beta-Acetyl-tirucallensäure, 3-Oxo-tirucallensäure und 3-alpha-Hydroxy-7,24-dien-tirucallensäure.
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist es vorgesehen, dass die Lupansäure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Lupansäure, Acetyl-lupansäure, Acetyl-hydroxy-lupansäure, 3-alpha-O-Acetyl-28-beta-hydroxy-lupansäure, 3-alpha-Hydroxy-lup-20(29)ensäure und 3-alpha-Acetyl-lup-20(29)ensäure.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist es vorgesehen, dass die Robursäure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Robursäure, Dihydrorobursäure, Keto-robursäure, Dihydronycthantinsäure und Dihydro-keto-robursäure.
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist es vorgesehen, dass die Schmerzen, Entzündungen, das Fieber, der Krebs, die Allergien bzw. die rheumatischen und/oder arthritischen Erkrankungen PGE₂- und/oder Cathepsin G-vermittelt sind.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist es vorgesehen, dass die Säure, das pharmazeutisch annehmbare Salz davon, das Derivat der Säure bzw. das pharmazeutisch annehmbare Salz des Derivates in Form eines Naturstoffextraktes vorliegt.
Im Rahmen der in Rede stehenden erfindungsgemäßen Verwendung kann es vorgesehen sein, dass die Säure, das pharmazeutisch annehmbare Salz davon, das Derivat der Säure bzw. das pharmazeutisch annehmbare Salz des Derivates in reiner Form zur Behandlung der vorgenannten Krankheiten eingesetzt wird. Darüber hinaus ist es erfindungsgemäß auch bevorzugt, dass die Säure, das pharmazeutisch annehmbare Salz davon, das Derivat der Säure bzw. das pharmazeutisch annehmbare Salz des Derivates als Bestandteil eines Naturstoffextraktes verwendet wird, vorzugsweise als Bestandteil eines Weihrauchextraktes.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Tirucallensäure, eine Lupansäure oder einer Robursäure, ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Derivat davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz des Derivates.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass die Tirucallensäure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tirucallensäure, 3-alpha-Hydroxy-tirucallensäure, 3-beta-Hydroxy-tirucallensäure, 3-alpha-Acetyl-tirucallensäure, 3- beta-Acetyl-tirucallensäure, 3-Oxo-tirucallensäure und 3-alpha-Hydroxy-7,24-dien-tirucallensäure.
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass die Lupansäure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Lupansäure, Acetyl-lupansäure, Acetyl-hydroxy-lupansäure, 3-alpha-O-Acetyl-28-beta-hydroxy-lupansäure, 3-alpha-Hydroxy-lup-20(29)ensäure und 3-alpha-Acetyl-lup-20(29)ensäure.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass die Robursäure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Robursäure, Dihydrorobursäure, Keto-robursäure, Dihydronycthantinsäure und Dihydro-keto-robursäure.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass die Säure, das pharmazeutisch annehmbare Salz davon, das Derivat der Säure bzw. das pharmazeutisch annehmbare Salz des Derivates in Form eines Naturstoffextraktes vorliegt.
Im Rahmen der in Rede stehenden erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann es vorgesehen sein, dass die Säure, das pharmazeutisch annehmbare Salz davon, das Derivat der Säure bzw. das pharmazeutisch annehmbare Salz des Derivates in reiner Form enthalten ist. Darüber hinaus ist es erfindungsgemäß auch bevorzugt, dass die Säure, das pharmazeutisch annehmbare Salz davon, das Derivat der Säure bzw. das pharmazeutisch annehmbare Salz des Derivates als Bestandteil eines Naturstoffextraktes in der Zusammensetzung vorliegt, vorzugsweise als Bestandteil eines Weihrauchextraktes.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner einen ersten Weihrauchextrakt, erhältlich durch ein Verfahren umfassend

– Extrahieren eines Weihrauchharzes der Spezies Boswellia papyrifera mittels eines Ethers, wobei ein erster Ether-Extrakt erhalten wird;
– Extrahieren des ersten Ether-Extraktes mit einer wässrigen basischen Lösung, wobei ein wässriger Extrakt erhalten wird;
– Einstellen des pH-Wertes des wässrigen Extraktes auf einen Wert kleiner/gleich 7;
– Extrahieren des auf einen pH-Wert von kleiner/gleich 7 eingestellten wässrigen Extraktes mittels eines Ethers, wobei ein zweiter Ether-Extrakt erhalten wird;
– Entfernen des Ethers des zweiten Ether-Extrakts.

In dem Verfahren, mittels welchem der erste erfindungsgemäße Weihrauchextrakt erhältlich ist, wird eines Weihrauchharz der Spezies Boswellia papyrifera mittels eines Ethers extrahiert, wobei ein erster Ether-Extrakt erhalten wird. Als Ether wird vorzugsweise Diethylether oder tert.-Butylmethylether eingesetzt, wobei letzterer besonders bevorzugt ist.
In dem Verfahren zum Erhalt des ersten erfindungsgemäßen Weihrauchextraktes wird ferner der erste Ether-Extrakt mit einer wässrigen basischen Lösung extrahiert, wobei ein wässriger Extrakt erhalten wird. Dabei gehen die Säurebestandteile des Ether-Extrakts in die wässrige Lösung über, während die Neutralbestandteile in der organischen Phase verbleiben und mit dieser abgetrennt werden. Als wässrige basische Lösung wird vorzugsweise eine Alkali- oder Erdalkalihydroxid-Lösung eingesetzt, vorzugsweise eine NaOH- oder eine KOH-Lösung. Die Konzentration der Lösung an Alkali- bzw. Erdalkalihydroxid liegt erfindungsgemäß bevorzugt in einem Bereich von 0,1 molar bis 1,5 molar.
In dem Verfahren, mittels welchem der erste erfindungsgemäße Weihrauchextrakt erhältlich ist, wird der pH-Wert des wässrigen Extraktes auf einen Wert kleiner/gleich 7 eingestellt, vorzugsweise auf einen pH-Wert von 3 bis 5 und bevorzugt auf einen pH-Wert von 4. Die Einstellung des pH-Wertes kann beispielsweise mittels Salzsäure erfolgen. Durch das Ansäuern werden die Säurebestandteile des Extrakt in die protonierte Form überführt und können in diesem Zustand leicht von der wässrigen Phase in organische Lösungsmittel wie z. B. Ether überführt werden. Beim Ansäuern des wässrigen Extrakts kann es zur Ausfällung der Säurebestandteile kommen.
In dem Verfahren wird ferner der auf einen pH-Wert von kleiner/gleich 7 eingestellte wässrige Extrakt mittels eines Ethers extrahiert, wobei ein zweiter Ether-Extrakt erhalten wird. Dabei gehen die Säurebestandteile des angesäuerten wässrigen Extrakts in die organische Phase über. Als Ether wird auch hier vorzugsweise Diethylether oder tert.-Butylmethylether eingesetzt, wobei letzterer besonders bevorzugt ist.
Zur Herstellung eines Trockenextrakts wird in dem Verfahren zur Herstellung des ersten erfindungsgemäßen Weihrauchextraktes der Ether des zweiten Ether-Extrakts entfernt. Das Entfernen des Ethers kann beispielsweise an einem Rotationsverdampfer vorgenommen werden.
Der erste erfindungsgemäße Weihrauchextrakt zeichnet sich durch eine verhältnismäßig starke Inhibierung der mPGES-1 bzgl. der Synthese von PGE₂ aus PGH₂ aus, und zwar mit einem IC₅₀-Wert kleiner als 1,0 μg/ml, wobei auch Werte von kleiner/gleich 0,6 μg/ml beobachtet werden konnten. Der IC₅₀-Wert des ersten erfindungsgemäßen Extrakts kann in Abhängigkeit von der Qualität des eingesetzten Harzes ein wenig variieren, ebenso von den ausgewählten Verfahrensparametern des Verfahrens zu seiner Herstellung.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des ersten erfindungsgemäßen Weihrauchextraktes ist es vorgesehen, dass der Weihrauchextrakt 3-alpha-Hydroxy-tirucallensäure, 3-beta-Hydroxy-tirucallensäure, 3-alpha-Acetyl-tirucallensäure, 3-beta-Acetyl-tirucallensäure, 3-Oxo-tirucallensäure, 3-alpha-Hydroxy-7,24-dien-tirucallensäure, Lupansäure, 3-alpha-Acetyl-lupansäure, 3-alpha-O-Acetyl-28-beta-hydroxy-lupansäure, 3-alpha-O-Acetyl-11-alpha-hydroxy-beta-boswelliasäure, 11-Keto-beta-boswelliasäure, Acetyl-keto-beta-boswelliasäure, alpha-Boswelliasäure, beta-Boswelliasäure, Acetyl-alpha-boswelliasäure und Acetyl-beta-boswelliasäure umfasst.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform des ersten erfindungsgemäßen Weihrauchextrakts ist es vorgesehen, dass der Anteil des Weihrauchextraktes an den Tirucallensäuren größer/gleich 4 Gew.-% ist bezogen auf das Trockengewicht des Extrakts, vorzugsweise 5 Gew.-% bis 10 Gew.-% und besonders bevorzugt 5,5 Gew.-% bis 8 Gew.-%. Der Anteil des Extrakts an den Tirucallensäuren kann in Abhängigkeit von der Qualität des eingesetzten Harzes sowie von Verfahrensparametern des Verfahrens zu seiner Herstellung variieren.
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform des ersten erfindungsgemäßen Weihrauchextraktes ist es vorgesehen, dass der Anteil des Weihrauchextraktes an den Lupansäuren 2 Gew.-% bis 10 Gew.-% beträgt, vorzugsweise 3 Gew.-% bis 8 Gew.-% bezogen auf das Trockengewicht des Extrakts.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform des ersten erfindungsgemäßen Weihrauchextraktes ist es vorgesehen, dass der Anteil des Weihrauchextraktes an Boswelliasäuren 30 Gew.-% bis 70 Gew.-% beträgt, vorzugsweise 40 Gew.-% bis 60 Gew.-% bezogen auf das Trockengewicht des Extrakts.
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform des ersten erfindungsgemäßen Weihrauchextraktes ist es vorgesehen, dass der Extrakt einen IC₅₀-Wert bezüglich der Inhibierung von mPGES-1 hinsichtlich der Synthese von PGE₂ aus PGH₂ von kleiner/gleich 1 μg/ml aufweist, vorzugsweise einen IC₅₀-Wert kleiner/gleich 0,7 μg/ml und besonders bevorzugt einen IC₅₀-Wert von 0,3 μg/ml bis 0,6 μg/ml. Der IC₅₀-Wert wird wie in dem entsprechenden Ausführungsbeispiel angegeben bestimmt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner einen zweiten Weihrauchextrakt, umfassend 3-alpha-Hydroxy-tirucallensäure, 3-beta-Hydroxy-tirucallensäure, 3-alpha-Acetyl-tirucallensäure, 3-beta-Acetyl-tirucallensäure, 3-Oxo-tirucallensäure, 3-alpha-Hydroxy-7,24-dien-tirucallensäure, Lupansäure, 3-alpha-Acetyl-lupansäure, 3-alpha-O-Acetyl-28-beta-hydroxy-lupansäure, 3-alpha-O-Acetyl-11-alpha-hydroxy-beta-boswelliasäure, 11-Keto-beta-boswelliasäure, Acetyl-keto-beta-boswelliasäure, alpha-Boswelliasäure, beta-Boswelliasäure, Acetyl-alpha-boswelliasäure und Acetyl-beta-boswelliasäure. Ein derartiger Extrakt ist mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens erhältlich.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des zweiten erfindungsgemäßen Weihrauchextrakts ist es vorgesehen, dass der Anteil des Weihrauchextraktes an den Tirucallensäuren größer/gleich 4 Gew.-% ist bezogen auf das Trockengewicht des Extrakts, vorzugsweise 5 Gew.-% bis 10 Gew.-% und besonders bevorzugt 5,5 Gew.-% bis 8 Gew.-%.
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform des zweiten erfindungsgemäßen Weihrauchextraktes ist es vorgesehen, dass der Anteil des Weihrauchextraktes an den Lupansäuren 2 Gew.-% bis 10 Gew.-% beträgt, vorzugsweise 3 Gew.-% bis 8 Gew.-% bezogen auf das Trockengewicht des Extrakts.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform des zweiten erfindungsgemäßen Weihrauchextraktes ist es vorgesehen, dass der Anteil des Weihrauchextraktes an Boswelliasäuren 30 Gew.-% bis 70 Gew.-% beträgt, vorzugsweise 40 Gew.-% bis 60 Gew.-% bezogen auf das Trockengewicht des Extrakts.
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform des zweiten erfindungsgemäßen Weihrauchextraktes ist es vorgesehen, dass der Extrakt einen IC₅₀-Wert bezüglich der Inhibierung von mPGES-1 hinsichtlich der Synthese von PGE₂ aus PGH₂ von kleiner/gleich 1 μg/ml aufweist, vorzugsweise einen IC₅₀-Wert kleiner/gleich 0,7 μg/ml und besonders bevorzugt einen IC₅₀-Wert von 0,3 μg/ml bis 0,6 μg/ml. Der IC₅₀-Wert wird wie in dem entsprechenden Ausführungsbeispiel angegeben bestimmt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner einen dritten Weihrauchextrakt, umfassend Tirucallensäuren, wobei dass der Anteil des Weihrauchextraktes an den Tirucallensäuren größer/gleich 4 Gew.-% ist bezogen auf das Trockengewicht des Extrakts, vorzugsweise 5 Gew.-% bis 10 Gew.-% und besonders bevorzugt 5,5 Gew.-% bis 8 Gew.-%.
Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform des dritten erfindungsgemäßen Weihrauchextraktes ist es vorgesehen, dass die Tirucallensäuren 3-alpha-Hydroxy-tirucallensäure, 3-beta-Hydroxy-tirucallensäure, 3-alpha-Acetyl-tirucallensäure, 3-beta-Acetyl-tirucallensäure, 3-Oxo-tirucallensäure und 3-alpha-Hydroxy-7,24-dien-tirucallensäure sind.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform des dritten erfindungsgemäßen Weihrauchextraktes ist es vorgesehen, dass der Extrakt ferner Lupansäure, 3-alpha-Acetyl-lupansäure, 3-alpha-O-Acetyl-28-beta-hydroxy-lupansäure, 3-alpha-O-Acetyl-11-alpha-hydroxy-beta-boswelliasäure, 11-Keto-beta-boswelliasäure, Acetyl-keto-beta-boswelliasäure, alpha-Boswelliasäure, beta-Boswelliasäure, Acetyl-alpha-boswelliasäure und Acetyl-beta-boswelliasäure umfasst.
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform des dritten erfindungsgemäßen Weihrauchextraktes ist es vorgesehen, dass der Anteil des Weihrauchextraktes an den Lupansäuren 2 Gew.-% bis 10 Gew.-% beträgt, vorzugsweise 3 Gew.-% bis 8 Gew.-% bezogen auf das Trockengewicht des Extrakts.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform des dritten erfindungsgemäßen Weihrauchextraktes ist es vorgesehen, dass der Anteil des Weihrauchextraktes an Boswelliasäuren 30 Gew.-% bis 70 Gew.-% beträgt, vorzugsweise 40 Gew.-% bis 60 Gew.-% bezogen auf das Trockengewicht des Extrakts.
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform des dritten erfindungsgemäßen Weihrauchextraktes ist es vorgesehen, dass der Extrakt einen IC₅₀-Wert bezüglich der Inhibierung von mPGES-1 hinsichtlich der Synthese von PGE₂ aus PGH₂ von kleiner/gleich 1 μg/ml aufweist, vorzugsweise einen IC₅₀-Wert kleiner/gleich 0,7 μg/ml und besonders bevorzugt einen IC₅₀-Wert von 0,3 μg/ml bis 0,6 μg/ml. Der IC₅₀-Wert wird wie in dem entsprechenden Ausführungsbeispiel angegeben bestimmt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner einen vierten Weihrauchextrakt, der einen IC₅₀-Wert bezüglich der Inhibierung von mPGES-1 hinsichtlich der Synthese von PGE₂ aus PGH₂ von kleiner/gleich 1 μg/ml aufweist, vorzugsweise einen IC₅₀-Wert kleiner/gleich 0,7 μg/ml und besonders bevorzugt einen IC₅₀-Wert von 0,3 μg/ml bis 0,6 μg/ml. Der IC₅₀-Wert wird wie in dem entsprechenden Ausführungsbeispiel angegeben bestimmt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend den ersten, zweiten, dritten oder vierten Weihrauchextrakt gemäß der Erfindung.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung des ersten, zweiten, dritten oder vierten erfindungsgemäßen Weihrauchextraktes als Arzneimittel.
Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung des ersten, zweiten, dritten oder vierten erfindungsgemäßen Weihrauchextraktes zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Schmerzen, Entzündungen, Fieber, Krebs, insbesondere Lungenkrebs, Darmkrebs oder Krebs des Endometriums, Allergien, insbesondere Neurodermitis, Kontaktekzem, Urtikaria oder Asthma bronchiale, oder rheumatischen und/oder arthritischen Erkrankungen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die erfindungsgemäße Verwendung die Verwendung des jeweiligen Extrakts zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Schmerzen und/oder Entzündungen bei akuten Arthritiden einschließlich Gichtanfall, bei chronischen Arthritiden, insbesondere bei rheumatoider Arthritis (chronische Polyarthritis), bei entzündlich-rheumatischen Wirbelsäulenleiden, insbesondere bei Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew), bei Reizzuständen bei Arthrosen und Spondylarthrosen, bei entzündlichen weichteilrheumatischen Erkrankungen, bei schmerzhaften Schwellungen oder Entzündungen nach Verletzungen oder zur Behandlung von Tumorschmerzen, insbesondere bei Skelettbefall oder entzündlichem peritumoralem Ödem.
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform betrifft die erfindungsgemäße Verwendung die Verwendung des jeweiligen Extrakts zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Morbus Chron, Psoriasis, aktivierter Arthrose, rheumatoider Arthritis oder Morbus Bechterew.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung eines Weihrauchextrakts, insbesondere eines erfindungsgemäßen Weihrauchextrakts, umfassend

Die bezüglich des Verfahrens zum Erhalt des ersten erfindungsgemäßen Weihrauchextrakts gemachten Ausführungen und erwähnten bevorzugten Verfahrensmaßnahmen gelten für das erfindungsgemäße Verfahren analog.
Zur pharmazeutischen Anwendung im Sinne der vorliegenden Erfindung kann eine Tirucallensäure, eine Lupansäure, eine Robursäure, ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Derivat davon, ein pharmazeutisch annehmbares Salz des Derivates bzw. ein erfindungsgemäßer Weihrauchextrakt beispielsweise eingenommen (z. B. oral) oder topisch verabreicht werden. Die Art der Anwendung kann von der zu behandelnden Erkrankung abhängig sein. Die Tagesdosis für eine erwachsene Person beträgt beispielsweise von 100 mg bis 3000 mg.
Die nachfolgenden Beispiele dienen im Zusammenhang mit der Zeichnung der Erläuterung der Erfindung. Es zeigen:
1: Graphische Darstellung der Hemmung der mPGES-1-vermittelten Synthese von PGE₂ (prozentuale Aktivität gegenüber einer Kontrolle mit DMSO als Lösungsmittel) in einer mikrosomalen Fraktion von Interleukin-1-stimulierten A549 Zellen durch: Balken 1: DMSO; Balken 2: 3-alpha-Hydroxy-tirucallensäure; Balken 3: 3-beta-Hydroxy-tirucallensäure; Balken 4: 3-Oxo-tirucallensäure; Balken 5: Robursäure; Balken 6: Dihydrorobursäure; Balken 7: Dihydro-keto-robursäure; Balken 8: Dihydronycthantinsäure; Balken 9: 3-alpha-O-Acetyl-28-beta-hydroxy-lupansäure; Balken 10: Acetyl-hydroxy-lupansäure. Abgebildet sind der arithmetische Mittelwert sowie der Standardfehler von jeweils drei Messungen;
2: graphische Darstellung der Hemmung von Cathepsin G (prozentuale Aktivität gegenüber einer Kontrolle mit DMSO als Lösungsmittel) durch: Balken 1: DMSO; Balken 2: Robursäure; Balken 3: Dihydrorobursäure; Balken 4: Dihydro-keto-robursäure; Balken 5: Dihydronycthantinsäure; Balken 6: 3-alpha-O-Acetyl-28-beta-hydroxy-lupansäure; Balken 7: Acetyl-hydroxy-lupansäure. Abgebildet sind der arithmetische Mittelwert sowie der Standardfehler von jeweils vier Messungen.
Ausführungsbeispiel 1:
Einfluss von Tirucallensäuren, Robursäuren und Lupansäuren auf die Aktivität von mPGES-1 in einer mikrosomalen Fraktion von A549 Zellen
A549 Zellen wurden mit Interleukin-1 (1 ng/ml) für 72 h inkubiert. Nach Ernte und Zellzahlbestimmung wurden die pelletierten Zellen auf Trockeneis/Ethanol schockgefroren, durch Zugabe von 1 ml auf 4°C temperierten Homogenisierungspuffer (0,1 M Kaliumphosphatpuffer, pH 7,4, 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid, 60 μg/ml Sojabohnen-Trypsin-Inhibitor, 1 μg/ml Leupeptin, 2,5 mM Glutathion und 250 mM Sucrose) wieder aufgetaut und mittels Ultraschall homogenisiert. Nach Zentrifugation bei 10000 g für 10 min bei 4°C wurde der erhaltene Überstand bei 174000 g und 4°C für 1 h zentrifugiert, um die Mitochondrien der Zellen zu gewinnen.
Das so erhaltene Mitochondrien-Pellet wurde in Homogenisierungspuffer (0,1 M Kaliumphosphatpuffer, pH 7,4, 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid, 60 μg/ml Sojabohnen-Trypsin-Inhibitor, 1 μg/ml Leupeptin, 2,5 mM Glutathion und 250 mM Sucrose) gelöst und mit DMSO, 3-alpha-Hydroxy-tirucallensäure, 3-beta-Hydroxy-tirucallensäure, 3-Oxo-tirucallensäure, Robursäure, Dihydro-robursäure, Dihydro-keto-robursäure, Dihydronycthantinsäure, 3-alpha-O-Acetyl-28-beta-hydroxy-lupansäure bzw. Acetyl-hydroxy-lupansäure für 10 min bei 4°C vorinkubiert. Die Testsubstanzen waren jeweils in einer Konzentration von 10 mM in DMSO enthalten. Dann wurde eine 20 μM PGH₂-Lösung (Lösungsmittel Ethanol, PGH₂ ist das Substrat) bei 4°C zugegeben und die Reaktion nach 1 min mittels Stopplösung, welche u. a. Fe²⁺, Zitronensäure und 11-β-PGE₂ als Standard enthielt, beendet. Nach Extraktion des PGE₂ mittels Acetonitril als Extraktionsmittel über eine RP-18-Festphasenextraktionskartousche wurde das PGE₂ mittels HPLC (RP-18, UV-Detektion bei 190 nm) quantifiziert. Die Ergebnisse sind in der 1 graphisch dargestellt.
Die Ergebnisse zeigen, dass die Vorinkubation der mikrosomalen Fraktion von Interleukin-1-stimulierten A549 Zellen mit den genannten Säuren zu einer Hemmung der mPGES-1-Aktivität führt, wodurch die PGE₂-Synthese aus PGH₂ vermindert wird. Die IC₅₀-Werte der getesteten Säuren bzgl. der mPGES-1 betragen zwischen ca. 0,5 μM und 10 μM (vgl. 1). Die IC₅₀ Werte wurden mittels des Computerprogramms „Graphpad Prism 4” berechnet.
Ausführungsbeispiel 2:
Einfluss von Robursäuren und Lupansäuren auf die Aktivität des humanen Cathepsin G
Zur Bestimmung des Einflusses von Robursäuren und Lupansäuren auf die Aktivität von rohem Cathepsin(Cat) G wurde frisch aus menschlichen Neutrophilen gewonnenes Cat G eingesetzt. Zur Gewinnung des Cat G wurden 2,5 × 10 Neutrophile/ml mit 10 μM Cytochalasin B und 2,5 μM fMLP für 5 min bei 37°C stimuliert. Nach Zentrifugation bei 1200 g für 5 min bei 4°C wurde ca. 1 ml eines Überstandes erhalten, der ca. 10 μg Cat G/ml enthielt. Dieser Überstand wurde direkt in die Cat G-Aktivitätsbestimmung eingesetzt.
20 μl des wie vorstehend beschrieben erhaltenen Überstands wurden mit 200 μl 0,1 M HEPES-Puffer mit einem pH-Wert von 7,4, einer NaCl-Konzentration von 0,5 M und einem Gehalt von 10% DMSO verdünnt. Die Testsubstanzen (gelöst in DMSO) wurden 10 min vor Substratzugabe zu einer Endkonzentration von 0,3, 1, 3, 10, 30 und 100 μM zugegeben. Als Substrat für Cat G wurde N-Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-pNA (Suc-AAPF-pNA) zu dem verdünnten Überstand gegeben. Die Konzentration des verdünnten Überstands an Suc-AAPF-pNA betrug 1 mM.
Die Absorption, verursacht durch freigesetztes p-Nitrophenol, wurde bei 410 nm und 25°C gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der 2 graphisch dargestellt.
Die Ergebnisse zeigen, dass die Säuren Robursäure, Dihydrorobursäure, Dihydro-keto-robursäure, Dihydronycthantinsäure, 3-alpha-O-Acetyl-28-beta-hydroxy-lupansäure und Acetyl-hydroxy-lupansäure Cat G hemmen. Die Dihydro-keto-robursäure und die Acetyl-hydroxy-lupansäure sind am potentesten. Die IC₅₀-Werte dieser beiden Säuren bzgl. Cat G betragen zwischen ca. 10 μM und 30 μM (vgl. 2).
Ausführungsbeispiel 3:
Einfluss des gemäß Ausführungsbeispiel 4 gewonnenen erfindungsgemäßen Weihrauchextrakts auf die Aktivität von mPGES-1 in einer mikrosomalen Fraktion von A549 Zellen
Die Effekte des Weihrauchextraktes auf die PGE₂-Bildung wurden analog der Beschreibung im Ausführungsbeispiel 1 bestimmt, wobei anstelle der Testsubstanzen der Weihrauchextrakt (gelöst in DMSO) eingesetzt wurde.
Das Ergebnis zeigt, dass die Vorinkubation der mikrosomalen Fraktion von Interleukin-1-stimulierten A549 Zellen mit dem erfindungsgemäßen Weihrauchextrakt zu einer Hemmung der mPGES-1-Aktivität führt, wodurch die PGE₂-Synthese aus PGH₂ vermindert wird. Der IC₅₀-Wert des Weihrauchextrakts bzgl. der mPGES-1 beträgt 0,6 μg/ml.
Ausführungsbeispiel 4:
Herstellung eines erfindungsgemäßen Weihrauchextrakts
100 g handelsübliches Weihrauchharz der Spezies Boswellia papyrifera wurden in Pulverform über einen Zeitraum von 4 h mit 500 ml tert.-Butylmethylether unter Verwendung eines Soxhlets extrahiert. Der dabei erhaltene erste tert.- Butylmethylether-Extrakt wurde mit 100 ml einer 1 N wässrigen KOH-Lösung extrahiert, wobei ein wässriger Extrakt erhalten wurde. Der wässrige Extrakt wurde drei Mal mit je 100 ml tert.-Butylmethylether gewaschen und danach mittels einer 1 N wässrigen HCl-Lösung auf einen pH-Wert von 4 eingestellt.
Der auf einen pH-Wert von 4 eingestellte wässrige Extrakt wurde vier Mal mit je 100 ml tert.-Butylmethylether extrahiert, die vereinigten Etherphasen (zweiter tert.-Butylmethylether-Extrakt) über MgSO₄ als Trockenmittel getrocknet, das Trockenmittel abfiltriert und der so erhaltene zweite tert.-Butylmethylether-Extrakt im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Die Ausbeute an so erhaltenem trockenem Weihrauchextrakt betrug 36% bezogen auf das eingesetzte Weihrauchharz.
Der wie vorstehend beschrieben gewonnene Weihrauchextrakt wurde mittels HPLC fraktioniert und die Inhaltsstoffe der einzelnen Fraktionen mittels konventioneller Strukturaufklärung (NMR) charakterisiert. Dabei wurde ermittelt, dass der erfindungsgemäße Weihrauchextrakt 3-alpha-Hydroxy-tirucallensäure, 3-beta-Hydroxy-tirucallensäure, 3-alpha-Acetyl-tirucallensäure, 3-beta-Acetyl-tirucallensäure, 3-Oxo-tirucallensäure, 3-alpha-Hydroxy-7,24-dien-tirucallensäure, Lupansäure, 3-alpha-Acetyl-lupansäure, 3-alpha-O-Acetyl-28-beta-hydroxy-lupansäure, 3-alpha-O-Acetyl-11-alpha-hydroxy-beta-boswelliasäure, 11-Keto-beta-boswelliasäure, Acetyl-keto-beta-boswelliasäure, alpha-Boswelliasäure, beta-Boswelliasäure, Acetyl-alpha-boswelliasäure und Acetyl-beta-boswelliasäure umfasst.
Der Anteil des erfindungsgemäßen Extrakts an Tirucallensäuren betrug dabei 6 Gew.-% bezogen auf das Trockengewicht des Extrakts und teilte sich wie folgt auf die einzelnen Tirucallensäuren auf: 1,0 Gew.-% 3-alpha-Hydroxy- tirucallensäure, 1,4 Gew.-% 3-beta-Hydroxy-tirucallensäure, 1,6 Gew.-% 3-alpha- und 3-beta-Acetyl-tirucallensäure, 0,9 Gew.-% 3-Oxo-tirucallensäure, 1,1 Gew.-% 3-alpha-Hydroxy-7,24-dien-tirucallensäure.
Der Anteil des wie vorstehend beschrieben erhaltenen Weihrauchextrakts an Boswelliasäuren wurde zu 48 Gew.-% bestimmt bezogen auf den trockenen Weihrauchextrakt, der Anteil des Extrakts an Lupansäuren zu 4,5 Gew.-%.

Claims

Verwendung einer Tirucallensäure, einer Lupansäure oder einer Robursäure, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Derivates davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des Derivates als Arzneimittel.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Tirucallensäure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tirucallensäure, 3-alpha-Hydroxy-tirucallensäure, 3-beta-Hydroxy-tirucallensäure, 3-alpha-Acetyl-tirucallensäure, 3-beta-Acetyl-tirucallensäure, 3-Oxo-tirucallensäure und 3-alpha-Hydroxy-7,24-dien-tirucallensäure.
Verwendung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Lupansäure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Lupansäure, Acetyl-lupansäure, Acetyl-hydroxy-lupansäure, 3-alpha-O-Acetyl-28-beta-Hydroxy-lupansäure, 3-alpha-Hydroxy-lup-20(29)ensäure und 3-alpha-Acetyl-lup-20(29)ensäure.
Verwendung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Robursäure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Robursäure, Dihydrorobursäure, Keto-robursäure, Dihydronycthantinsäure und Dihydro-keto-robursäure.
Verwendung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure, das pharmazeutisch annehmbare Salz davon, das Derivat der Säure bzw. das pharmazeutisch annehmbare Salz des Derivates in Form eines Naturstoffextraktes vorliegt.
Verwendung einer Tirucallensäure, einer Lupansäure oder einer Robursäure, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Derivates davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des Derivates zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Schmerzen, Entzündungen, Fieber, Krebs, Allergien oder rheumatischen und/oder arthritischen Erkrankungen.
Verwendung nach Anspruch 6 zur Behandlung von Schmerzen und/oder Entzündungen bei akuten Arthritiden, bei chronischen Arthritiden, bei entzündlich-rheumatischen Wirbelsäulenleiden, bei Reizzuständen bei Arthrosen und Spondylarthrosen, bei entzündlichen weichteilrheumatischen Erkrankungen, bei schmerzhaften Schwellungen oder Entzündungen nach Verletzungen oder zur Behandlung von Tumorschmerzen.
Verwendung nach Anspruch 6 zur Behandlung von Morbus Chron, Psoriasis, aktivierter Arthrose, rheumatoider Arthritis oder Morbus Bechterew.
Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Tirucallensäure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tirucallensäure, 3-alpha-Hydroxy-tirucallensäure, 3-beta-Hydroxy-tirucallensäure, 3-alpha-Acetyl-tirucallensäure, 3-beta-Acetyl-tirucallensäure, 3-Oxo-tirucallensäure und 3-alpha-Hydroxy-7,24-dien-tirucallensäure.
Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Lupansäure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Lupansäure, Acetyl-lupansäure, Acetyl-hydroxy-lupansäure, 3-alpha-O-Acetyl-28-beta-hydroxy-lupansäure, 3-alpha-Hydroxy-lup-20(29)ensäure und 3-alpha-Acetyl-lup-20(29)ensäure.
Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Robursäure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Robursäure, Dihydrorobursäure, Keto-robursäure, Dihydronycthantinsäure und Dihydro-keto-robursäure.
Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Schmerzen, Entzündungen, das Fieber, der Krebs, die Allergien bzw. die rheumatischen und/oder arthritischen Erkrankungen PGE₂- und/oder Cathepsin G-vermittelt sind.
Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure, das pharmazeutisch annehmbare Salz davon, das Derivat der Säure bzw. das pharmazeutisch annehmbare Salz des Derivates in Form eines Naturstoffextraktes vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Tirucallensäure, eine Lupansäure oder einer Robursäure, ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Derivat davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz des Derivates.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Tirucallensäure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tirucallensäure, 3-alpha-Hydroxy-tirucallensäure, 3-beta-Hydroxy-tirucallensäure, 3-alpha-Acetyl-tirucallensäure, 3-beta-Acetyl-tirucallensäure, 3-Oxo-tirucallensäure und 3-alpha-Hydroxy-7,24-dien-tirucallensäure.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Lupansäure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Lupansäure, Acetyl-lupansäure, Acetyl-hydroxy-lupansäure, 3-alpha-O-Acetyl-28-beta-hydroxy-lupansäure, 3-alpha-Hydroxy-lup-20(29)ensäure und 3-alpha-Acetyl-lup-20(29)ensäure.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Robursäure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Robursäure, Dihydrorobursäure, Keto-robursäure, Dihydronycthantinsäure und Dihydro-keto-robursäure.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 14 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure, das pharmazeutisch annehmbare Salz davon, das Derivat der Säure bzw. das pharmazeutisch annehmbare Salz des Derivates in Form eines Naturstoffextraktes vorliegt.
Weihrauchextrakt, erhältlich durch ein Verfahren umfassend – Extrahieren eines Weihrauchharzes der Spezies Boswellia papyrifera mittels eines Ethers, wobei ein erster Ether-Extrakt erhalten wird; – Extrahieren des ersten Ether-Extraktes mit einer wässrigen basischen Lösung, wobei ein wässriger Extrakt erhalten wird; – Einstellen des pH-Wertes des wässrigen Extraktes auf einen Wert kleiner/gleich 7; – Extrahieren des auf einen pH-Wert von kleiner/gleich 7 eingestellten wässrigen Extraktes mittels eines Ethers, wobei ein zweiter Ether-Extrakt erhalten wird; – Entfernen des Ethers des zweiten Ether-Extrakts.
Weihrauchextrakt nach Anspruch 19, umfassend 3-alpha-Hydroxy-tirucallensäure, 3-beta-Hydroxy-tirucallensäure, 3-alpha-Acetyl-tirucallensäure, 3-beta-Acetyl-tirucallensäure, 3-Oxo-tirucallensäure, 3-alpha-Hydroxy-7,24-dien-tirucallensäure, Lupansäure, 3-alpha-Acetyl-lupansäure, 3-alpha-O-Acetyl-28-beta-hydroxy-lupansäure, 3-alpha-O-Acetyl-11-alpha-hydroxy-beta-boswelliasäure, 11-Keto-beta-boswelliasäure, Acetyl-keto-beta-boswelliasäure, alpha-Boswelliasäure, beta-Boswelliasäure, Acetyl-alpha-boswelliasäure und Acetyl-beta-boswelliasäure.
Weihrauchextrakt nach Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil des Extraktes an den Tirucallensäuren größer/gleich 4 Gew.-% ist.
Weihrauchextrakt nach einem der Ansprüche 19 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass der Extrakt einen IC₅₀-Wert bezüglich mPGES-1 von kleiner/gleich 1,0 μg/ml aufweist.
Weihrauchextrakt, umfassend 3-alpha-Hydroxy-tirucallensäure, 3-beta-Hydroxy-tirucallensäure, 3-alpha-Acetyl-tirucallensäure, 3-beta-Acetyl-tirucallensäure, 3-Oxo-tirucallensäure, 3-alpha-Hydroxy-7,24-dien-tirucallensäure, Lupansäure, 3-alpha-Acetyl-lupansäure, 3-alpha-O-Acetyl-28-beta-hydroxy-lupansäure, 3-alpha-O-Acetyl-11-alpha-hydroxy-beta-boswelliasäure, 11-Keto-beta-boswelliasäure, Acetyl-keto-beta-boswelliasäure, alpha-Boswelliasäure, beta-Boswelliasäure, Acetyl-alpha-boswelliasäure und Acetyl-beta-boswelliasäure.
Weihrauchextrakt nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil des Extraktes an den Tirucallensäuren größer/gleich 4 Gew.-% ist.
Weihrauchextrakt nach Anspruch 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, dass der Extrakt einen IC₅₀-Wert bezüglich mPGES-1 von kleiner/gleich 1,0 μg/ml aufweist.
Weihrauchextrakt umfassend Tirucallensäuren, wobei der Anteil des Extraktes an Tirucallensäuren größer/gleich 4 Gew.-% ist.
Weihrauchextrakt nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass die Tirucallensäuren 3-alpha-Hydroxy-tirucallensäure, 3-beta-Hydroxy-tirucallensäure, 3-alpha-Acetyl-tirucallensäure, 3-beta-Acetyl-tirucallensäure, 3-Oxo-tirucallensäure und 3-alpha-Hydroxy-7,24-dien-tirucallensäure sind.
Weihrauchextrakt nach Anspruch 26 oder 27, dadurch gekennzeichnet, dass der Extrakt ferner Lupansäure, 3-alpha-Acetyl-lupansäure, 3-alpha-O-Acetyl-28-beta-hydroxy-lupansäure, 3-alpha-O-Acetyl-11-alpha-hydroxy-beta-boswelliasäure, 11-Keto-beta-boswelliasäure, Acetyl-keto-beta-boswelliasäure, alpha-Boswelliasäure, beta-Boswelliasäure, Acetyl-alpha-boswelliasäure und Acetyl-beta-boswelliasäure umfasst.
Weihrauchextrakt nach einem der Ansprüche 26 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass der Extrakt einen IC₅₀-Wert bezüglich mPGES-1 von kleiner/gleich 1,0 μg/ml aufweist.
Weihrauchextrakt, der einen IC₅₀-Wert bezüglich mPGES-1 von kleiner/gleich 1,0 μg/ml aufweist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen Weihrauchextrakt nach einem der Ansprüche 19 bis 30.
Verwendung eines Weihrauchextraktes nach einem der Ansprüche 19 bis 30 als Arzneimittel.
Verwendung eines Weihrauchextraktes nach einem der Ansprüche 19 bis 30 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Schmerzen, Entzündungen, Fieber, Krebs, Allergien oder rheumatischen und/oder arthritischen Erkrankungen.
Verwendung nach Anspruch 33 zur Behandlung von Schmerzen und/oder Entzündungen bei akuten Arthritiden, bei chronischen Arthritiden, bei entzündlich-rheumatischen Wirbelsäulenleiden, bei Reizzuständen bei Arthrosen und Spondylarthrosen, bei entzündlichen weichteilrheumatischen Erkrankungen, bei schmerzhaften Schwellungen oder Entzündungen nach Verletzungen oder zur Behandlung von Tumorschmerzen.
Verwendung nach Anspruch 33 zur Behandlung von Morbus Chron, Psoriasis, aktivierter Arthrose, rheumatoider Arthritis oder Morbus Bechterew.
Verfahren zur Herstellung eines Weihrauchextraktes, umfassend – Extrahieren eines Weihrauchharzes der Spezies Boswellia papyrifera mittels eines Ethers, wobei ein erster Ether-Extrakt erhalten wird; – Extrahieren des ersten Ether-Extraktes mit einer wässrigen basischen Lösung, wobei ein wässriger Extrakt erhalten wird; – Einstellen des pH-Wertes des wässrigen Extraktes auf einen Wert kleiner/gleich 7; – Extrahieren des auf einen pH-Wert von kleiner/gleich 7 eingestellten wässrigen Extraktes mittels eines Ethers, wobei ein zweiter Ether-Extrakt erhalten wird; – Entfernen des Ethers des zweiten Ether-Extrakts.