CN104703617A - 新的香料提取物级分及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及新的香料提取物，其中仅仅存在痕量乳香酸类和树脂类；用于制备该提取物的方法；包括该香料提取物的组合物；以及该提取物和该组合物用于保护皮肤或粘膜的用途。

Description

新的香料提取物级分及其用途

技术领域

本发明涉及新的香料提取物级分，其中仅仅存在痕量乳香酸类和树脂类；用于制备该提取物的方法；包括该香料提取物级分的组合物；以及该提取物级分和该组合物用于保护或修复皮肤或粘膜的用途。

背景技术

香料是一般给予在印度、阿拉伯半岛和其对岸的东非海岸的南部地区生长的各种灌木植物分泌的油胶树脂类的名称；属于乳香属(Boswellia)的最相关的树脂为橄榄科植物乳香木(Boswellia sacra)。

因此香料是植物生理学上或更多时候响应于物理创伤(抽取、切割)或应激(病原体攻击)的植物来源的油胶树脂，包括不溶于水但可溶于醇、丙酮、乙醚和氯仿的固体半透明物质(有时为液体)的复合组，主要包括乳香酸和乳香树脂烃，包括精油(5％)、水溶性胶(20-30％)和黄蓍胶糖。

该树脂含有脂肪族醇类或酸类、木脂素类、树脂酸类、树脂鞣醇类、酯类和树脂烃类(来源于精油萜烯聚合和氧化过程)等的复合混合物。

树脂的最多16％是精油，α-侧柏烯和对伞花烃为精油的主要成分。最后，精油中存在五环三萜酸类，β-乳香酸是主要的五环三萜酸。

存在于香料中的乳香酸类是活性成分，给予香料抗关节炎、防腐、祛痰、收敛和兴奋的性质，且使香料可以用于例如治疗哮喘、肠易激综合征、关节炎和克罗恩病。

常见的是，通过使用水醇混合物的提取而得到的干燥或冻干的香料提取物含有10重量％至30重量％的总乳香酸类，通常含有约22重量％的总乳香酸类，且各种已知提取方法集中于提高这些组分的产率或使这样的组分对治疗目的更有用。

发明内容

本发明涉及由乳香酸类代表的已知药理活性组分(仅仅剩余痕量)基本上贫化和树脂也贫化的香料提取物级分，和一种用于得到这样的提取物级分的方法。根据本发明的提取物级分可以用于与现有技术中香料提取物的使用目的完全不同的目的，即用于保护或修复粘膜或皮肤。由于剩余组分的保护活性，该用途可以被实现，其中由于从初始产品除去油树脂和乳香酸类，与初始产品相比，提取物级分中的剩余组分被富集至15％至25％。因此，本发明的提取物级分提供了用于保护粘膜和皮肤的植物来源的新的材料源，其中可归因于称为活性成分的组分的药理作用被大幅度降低或消除。

当天然来源或植物来源的材料将基本上用于主要物理类型的作用(例如与药理治疗合作，使植物来源或天然来源的材料中具有药理活性的物质的存在最小化以便最小化与药物的可能的不需要的相互作用，然而利用除了人们通常使用的药理活性组分之外还具有大量组分的植物来源的物质的典型特征)时，该情况是特别需要的。

贫药理活性成分的植物或天然复合物质的使用导致了双重优点：提供具有主要物理保护作用(粘膜保护或皮肤保护)的材料，能够明确和有用地使用植物或天然活性成分的提取过程中通常丢弃的材料。

因此，本发明涉及总乳香酸类贫化的香料提取物级分，其中所述乳香酸类的浓度为1.3重量％或0.1重量％；这些香料提取物级分在保护和/或修复皮肤或粘膜中的用途；包括该提取物的组合物和该组合物在保护和/或修复皮肤或粘膜中的用途；和用于制备该提取物级分和该组合物的方法。

本发明还涉及一种用于制备以上限定的香料提取物级分的方法，包括以下步骤：

a.将任选地破碎的香料颗粒经历在浓度逐渐降低的乙醇中的三个或更多个提取步骤，所述三个或更多个提取步骤包括至少一个使用85％乙醇的提取步骤、一个使用13％乙醇的提取步骤和一个使用3％乙醇的提取步骤；

b.将步骤a中使用13％乙醇和3％乙醇得到的醇提取物收集且经历倾析和/或离心；

c.将步骤b)之后得到的上清液浓缩，得到此处定义为级分C的浓缩水提取物级分，其中所述级分C包括以重量百分数表示的浓度为1.3％的乳香酸类；

d.任选地将所述级分C过滤；和

f.步骤d中得到的渗透物作为级分D被收集且包括以重量百分数表示的浓度为0.1％的乳香酸类。

简略术语表

NMWCO＝额定分子量截留

渗透物：穿过半渗透性过滤或超滤膜的提取物

渗余物：没有穿过过滤或超滤膜的提取物

过滤：在特征为具有30至0.1微米尺寸的孔的半渗透性膜上的过滤技术

超滤：在特征为具有100,000道尔顿(0.1微米)至1,000道尔顿(约0.005微米)的孔的半渗透性膜上的过滤技术

根据本说明书的重量百分数是相对于在冻干之后测量的目标提取物或者目标级分重量而记录的。

附图说明

图1示出了本发明的方法的实施例的框图，其中不存在超滤步骤e。

图2示出了步骤e的框图。

图3示出了倾斜平面上的粘膜粘附(以下描述的试验)的曲线图，其中被测试的物质是水。菱形表示在倾斜平面上使用黏蛋白和水得到的结果，而正方形表示关于对照物(空白)得到的结果，其中在不存在黏蛋白的情况下在倾斜平面上测试水。该图表明对于水(非粘膜粘附物质)，在存在黏蛋白的情况下和不存在黏蛋白的情况下在倾斜平面上滑动的测量实际上可重叠。

图4示出了倾斜平面上的粘膜粘附(以下描述的试验)的曲线图，其中被测试的物质是海藻酸钠，具有已知的粘膜粘附性质的物质。菱形表示在倾斜平面上使用黏蛋白和海藻酸钠得到的结果，而正方形表示关于对照物(空白)得到的结果，其中在不存在黏蛋白的情况下在倾斜平面上测试海藻酸钠。在由海藻酸钠组成的样品的情况下，证明在存在黏蛋白的情况下和不存在黏蛋白的情况下性能的显著差异。

图5示出了倾斜平面上的粘膜粘附(以下描述的试验)的曲线图，其中被测试的物质是根据本说明书的香料提取物级分C，以便验证香料提取物级分C的粘膜粘附性质。菱形表示在倾斜平面上使用黏蛋白和根据本说明书的香料提取物得到的结果，而正方形表示关于对照物(空白)得到的结果，其中在不存在黏蛋白的情况下在倾斜平面上测试根据本说明书的香料提取物级分C。现在可以注意到，提取物级分怎样具有与海藻酸钠类似的性能；证明在存在黏蛋白的情况下和不存在黏蛋白的情况下性能的显著差异，由此导致粘膜粘附特征。

具体实施方式

如以上指出的，在本说明书中，提供了一种总乳香酸类贫化的香料提取物级分，其中所述乳香酸类的浓度为1.3重量％或甚至0.1重量％，例如约1.2重量％或0.05重量％。

通过应用以下描述的本发明的目的的提取方法和在半渗透性膜上的分离技术，可以得到各种香料提取物级分，各种香料提取物级分中的一些贫含树脂类和乳香酸类且伴随地出人意料地富含剩余的物质；该级分显示出对皮肤和粘膜的有效保护作用，如从以下实验部分报道的粘膜粘附试验和阻隔试验明显看出的。

特别地，本发明中分离的级分表现出比该级分从其中分离的初始香料提取物好的阻隔作用特征和粘膜粘附作用特征。

相对于香料的干燥提取物和香料本身(包括最小量为约10重量％至30重量％的乳香酸类)，且相对于香料的树脂提取物(包括量为15重量％至60重量％的乳香酸类)，本发明的级分仅仅具有痕量的这样的活性成分，因为本发明的级分包括量为1.3重量％或甚至约0.1重量％至约0.05重量％的乳香酸类。

明显地，该百分数实际上是痕量乳香酸类，因此，乳香酸类不是本发明的级分表现出的粘膜粘附性质和阻隔性质的原因。

因为提取物级分同样贫含树脂类，在消除乳香酸类的相同步骤中树脂类也几乎完全从提取物级分中消除，因此，所观察到的粘膜粘附作用和阻隔作用也不能归因于树脂类。

因此，本发明的提取物级分可以因为其粘膜粘附作用性质和阻隔作用性质而用于需要或可需要皮肤或粘膜的保护的所有情况；这些情况可以是攻击粘膜或皮肤的药物将被给药的情况，因此以便防止药物的损害作用；或者缺乏免疫力或甚至部分地缺乏免疫力的皮肤或粘膜的保护是优选的或需要的以便能够更好和更快治愈皮肤或粘膜情况，保护缺乏免疫力或甚至部分地缺乏免疫力的皮肤或粘膜免受进一步侵害；或者个体具有其中皮肤或粘膜遭受刺激或改变的慢性疾病的情况，因此阻隔作用可以防止或限制对皮肤或粘膜的损害，且粘膜粘附作用能够使阻隔物在待保护区域上存留更久。特别地，该级分还可以作为用于除乳香酸类之外的活性药物成分的保护和粘膜粘附载体使用。

在描述粘膜的保护作用过程中，在本说明书中，该粘膜可以指的是口腔粘膜、胃粘膜、肠黏膜、鼻粘膜、阴道粘膜、子宫粘膜、直肠粘膜。

本发明还涉及一种用于制备以上描述的提取物级分的方法，该方法包括以下步骤：

a.将任选地破碎的香料颗粒经历在浓度逐渐降低的乙醇中的三个或更多个提取步骤，所述三个或更多个提取步骤包括至少一个使用85％乙醇的提取步骤、一个使用13％乙醇的提取步骤和一个使用3％乙醇的提取步骤；

b.将步骤a中使用13％乙醇和3％乙醇得到的醇提取物收集且经历倾析和/或离心；

c.将步骤b)之后得到的上清液浓缩，得到此处定义为级分C的浓缩水提取物级分，其中所述级分C包括以重量百分数表示的浓度为1.3％的乳香酸类；

d.任选地将所述级分C过滤；和

f.步骤d中得到的渗透物作为级分D被收集且包括浓度为0.1重量％的乳香酸类。

根据本发明，以上描述的方法可以通过在步骤a中进行在浓度逐渐降低的乙醇中的至少三个步骤或至少四个步骤而进行，其中逐渐降低的乙醇浓度在约85％乙醇至约3％乙醇范围内。

例如，该方法的步骤a可以通过使用约85％乙醇的步骤而进行，然后从该步骤得到的残留物经历使用约13％乙醇的步骤，然后在约3％乙醇中对使用13％乙醇的提取步骤得到的残留物进行另一提取步骤。

或者该方法的步骤a可以通过在使用约85％乙醇的步骤之前，还进行在较高的乙醇浓度条件下的步骤，例如通过进行使用约96％乙醇的提取而进行。

然后，从13％乙醇和3％乙醇的步骤得到的醇提取物中的每一种用于该方法的步骤b。

在该方法的步骤b中，将从步骤a中13％乙醇和3％乙醇的步骤得到的醇提取物收集以形成新的醇提取物，且经历倾析和/或离心。

如以上已经指出的，将步骤b中得到的新的醇提取物倾析和/或离心，以形成沉淀物和上清液。

倾析可以进行例如1至72小时，且接着是在约3000至4000(例如约3500)rpm下进行1分钟至10分钟(例如约5分钟)的一次或更多次离心，或者被在约3000至4000(例如约3500)rpm下进行1分钟至10分钟(例如约5分钟)时间的一次或更多次离心代替。

然后，将该步骤之后得到的上清液收集和通过醇蒸发而浓缩，在步骤c中，通过标准技术(诸如例如通过使用薄膜蒸馏系统，或本领域技术人员通常使用的根据标准规程的分批浓缩系统)将上清液经历醇蒸发。

该蒸发的结果是浓缩水溶液，也称为级分C，级分C具有以重量百分数表示的浓度为1.3％(即，约1.2％)的乳香酸类，级分C的特征是约75％的根据以下描述的方法测量的阻隔作用(与对照标准水醇提取物(通过60％水醇提取和随后的冻干得到的提取物)的23％相比)和>50％的使用倾斜平面粘附试验测量的粘膜粘附(与对照提取物几乎没有粘膜粘附(在该试验中似乎是零)相比)。

然后，在该方法的步骤d中，级分C任选地在过滤之前经历倾析。

浓缩水溶液或级分C可以经历倾析1至72小时的时间，然后将上清液回收和随后过滤，由此得到澄清溶液。

可选地，浓缩水溶液或级分C经历一个或更多个过滤步骤(使用截留从约30微米逐渐降低至0.5微米和0.1微米的过滤器)，由此得到澄清溶液，也称为级分D。过滤可以在例如截留为约30微米至约0.1微米的板式过滤器上进行，且得到的渗透物以级分D收集。

如以上描述得到的滤液(级分D)在该方法的步骤f中回收，且构成香料提取物级分，该香料提取物级分包括以重量百分数表示的浓度不高于0.1％(即0.1重量％)的乳香酸类。

特别地，级分D的特征是乳香酸类的以重量百分数表示的浓度为约0.05％。

然后，所有以上描述的级分通常经历冻干或干燥步骤。

任选地，在收集需要的提取物之前，本发明的方法可以包括在以上描述的步骤d中得到的滤液(级分D)的另一处理。

在该另一实施例中，该方法包括步骤e，其中步骤d中得到的滤液或上清液经历在截留为1,000道尔顿至10,000道尔顿(例如为约10,000道尔顿)的膜上的一个或更多个超滤步骤，且将渗余物作为级分E收集。

当然，除了乳香酸类之外，本发明的级分还含有仅仅痕量存在于起始产品中的具有萜类结构的其他物质。

在该另一步骤中，水提取物级分(或级分D，过滤的结果)经历在分子量截留(NMCWO)为1,000道尔顿至10,000道尔顿(例如为10,000道尔顿)的膜上的一个或更多个超滤步骤。这样得到的渗余物级分基本上不含乳香酸类和树脂类和具有萜类结构的物质，而渗余物级分富含具有保护作用的物质，且可以本身使用或者经历冻干工艺以提供可用于具有内用和/或外用的治疗用途的制剂的冻干提取物级分。

以上描述的级分具有表1中记录的特征，其中将该级分与对照级分(通过香料颗粒的60％水醇提取得到和随后冻干的级分，即现有技术中通常称为“香料提取物”的类型的提取物)比较。

表1

因此，其中步骤的顺序为a、b、c和任选的d、f的根据本发明的方法能够得到以上描述的贫含油树脂和因此贫含乳香酸类且出人意料地富含具有保护作用的物质的香料提取物级分。以上描述的方法也通过使用的试剂和步骤消除了树脂类，如本领域技术人员明白的。

因此，本发明的提取物级分也基本上不含在步骤d中的沉淀物和超滤步骤中的渗余物中会发现的树脂类。

本发明还涉及一种包括一种或两种以上描述的实施例中的任一实施例中的提取物级分的组合物，该组合物可用于保护和/或修复皮肤和/或粘膜。

该保护(当然参考提取物本身和组合物)可以是预防保护或对缺乏免疫力或部分地缺乏免疫力的皮肤或粘膜的保护。

例如，该组合物或提取物可以由于其阻隔作用促进损害的皮肤或粘膜的修复，引起健康和有弹性的皮肤或粘膜的恢复。

根据本发明的皮肤损伤例如为涉及皮肤下的组织且其中不存在开放性创伤的损伤，或者当本发明的级分与愈合、抗炎性、抗生素活性成分和治疗开放性创伤过程中通常使用的其他活性成分相关联时，还可以使用本发明的级分或组合物，以与具有开放性创伤的损伤的治疗配合。

根据本说明书，不涉及开放性创伤的存在的皮肤损伤是指其中尽管皮肤的浅层和下层没有被损伤，但是特别脆弱、被刺激和损害的损伤。

该类型的损伤的非限制性示例由一度烧伤、一度褥疮损伤、压迫性损伤、新结瘢的疹、创伤或烧伤、刺激、红斑代表。

然后，本发明的组合物或提取物级分(C和/或D)可以用于治疗或预防不涉及开放性创伤的存在的皮肤损伤，或者预防或减缓该皮肤损伤的恶化，或者与适当的活性成分(不包括乳香酸类)结合，用于治疗涉及开放性创伤的存在的皮肤损伤。

根据本发明的组合物或级分可以有利地包括例如植物来源的具有例如润肤、助消化、促动力、利胆、驱风、益生(prebiotic)、放松、赋形、防腐、保湿性质的另外的组分(不包括乳香酸类)。

当本发明的组合物或提取物用于保护皮肤时，该组合物或提取物的涂覆可以是局部的。用于局部使用的组合物的实施例在说明书中在下文中描述。

根据本发明的组合物可以例如作为水包油乳剂、油包水乳剂、凝胶包油乳剂或油包凝胶乳剂、多种乳剂、喷剂、和无水制剂(油膏剂、凝胶剂、糊剂、霜剂、软膏剂)被制备，且可以包括适合用于制备需要的最终形式的一种或更多种赋形剂。

该赋形剂可以是例如乳化剂(鲸蜡硬脂醇、鲸蜡硬脂基葡糖苷、氢化蓖麻油)、流变添加剂、抗氧化剂(如维生素类、生育酚类、或本领域已知的其他抗氧化剂)。

乳化剂可以是表面活性剂，通过降低界面张力而降低体系的自由能；可选地，也可以使用非表面活性物质，例如阿拉伯树胶、明胶、亲水胶体或精细地细分的粉末(例如滑石)。在一个实施例中，赋形剂可以以3重量％至8重量％的总浓度存在，该浓度当然是参考性的，考虑到无论如何本领域技术人员也会知道怎样根据他/她意欲进行的实施例调节必要的赋形剂的浓度，而不需要加入创造性劳动。

而且，组合物可以包括使组合物气味好闻的芳香剂和/或着色剂，例如一种或更多种精油，例如薰衣草精油、白千层精油、柠檬精油、薄荷精油、橘子精油；和/或能够例如容易地识别组合物的涂覆区域的着色剂，该着色例如是暂时的，以便不干扰组合物的其他随后的涂覆。

在一个实施例中，该着色剂和/或芳香剂的按重量计的总浓度为0.001％至3％。

“按重量计的总浓度”是指各种赋形剂的总和在组合物中的按重量计的浓度，或者组合物中存在的各种芳香剂和/或着色剂的总和在组合物中的按重量计的浓度。

关于组合物在保护皮肤中的用途，本发明还涉及医疗设备，例如药用硬膏剂、药用纱布、药用绷带、药用组织、药用卫生棉、药用尿布(垫子)，即硬膏剂、纱布、绷带、组织、卫生棉或尿布(垫子)，该医疗设备包括描述的本发明的组合物或最适当形式的描述的级分，或至少部分地覆盖有描述的本发明的组合物或最适当形式的描述的级分，或至少部分地浸有描述的本发明的组合物或最适当形式的描述的级分。

通过使用以例如软膏剂、糊剂或霜剂形式制备的组合物，纱布可以作为脂肪纱布制备，绷带和硬膏剂也是如此。组织可以浸有油与水或凝胶的乳剂形式的组合物，且尿布(垫子)或卫生棉可以通过将组合物或级分插入本领域已知的用于插入保护或抗刺激组合物的适当层中而制备。

该产品(例如尿布、用于女性的卫生棉(通常称为“卫生巾”)和用于成人失禁的垫子)通常例如在婴儿/幼儿相关的领域、女性领域和老人领域使用，且本领域技术人员在不需要特殊教导的情况下和通过仅仅基于本领域常规的技术，就知道在哪里插入此处描述的组合物或级分，以及哪个实施例是最适当的实施例。

可以将该设备应用在将要治疗和/或通过预防保护的部分上。

如以上已经指出的，本发明的组合物可以是用于局部使用的组合物，该组合物可以根据本领域通常使用的技术以水包油乳剂、油包水乳剂、多种乳剂、喷剂、和无水制剂(油膏剂、软膏剂、凝胶剂、糊剂、霜剂、喷剂)的形式实现。此处指出的作为“喷剂”的制剂可以是无水制剂或甚至乳液制剂，该形式使用喷雾器，以能够自涂覆在较难够到的区域(例如背部)，可用于使用制剂的所有情况，例如减轻晒疹、红斑或各种类型的皮肤刺激。

根据另一个实施例，本发明的级分C和/或D或组合物可以由于其粘膜粘附作用和阻隔作用而用于保护和/或修复粘膜。

同样，在这种情况下，该保护可以是预防保护，例如在设想给药具有攻击粘膜的副作用的药物的所有情况下，或者在表现出粘膜的复发刺激疾病的患者中。在其他情况下，代替地，该保护可以是用于治愈目的或者为了避免被刺激或部分地缺乏免疫力的粘膜的恶化的保护。最后，组合物或级分由于其阻隔作用和粘膜粘附作用可以通过物理地防止刺激性或侵蚀性试剂的作用，积极地促进和使得能够修复缺乏免疫力或部分地缺乏免疫力的粘膜组织。

在这些情况下，级分或组合物的给药对于局部给药在其上是可能的所有粘膜(例如，口腔粘膜、直肠粘膜、阴道粘膜、鼻粘膜)可以是局部的，或者在该粘膜例如为肠粘膜或胃粘膜的情况下可以是口服的。

因此，用于保护粘膜的组合物可以以胶囊、片剂、锭剂、颗粒剂、粉剂、糖浆、酏剂、硬明胶、软明胶、悬浮剂、乳剂、溶液、栓剂、霜剂、凝胶剂、喷剂、软膏剂、油膏剂、糊剂、水包油乳剂、油包水乳剂、凝胶包油乳剂、油包凝胶乳剂的形式制备。

在用于局部使用的制剂的情况下，可以遵循关于用于保护皮肤的组合物的以上说明，或者可以制备例如用于保护口腔、喉咙、鼻的粘膜的糖浆、冲洗剂、喷剂。

对于直肠粘膜上的应用，可以使用栓剂或灌肠剂或微型灌肠剂，以及本领域技术人员已知的用于制备该组合物的赋形剂。

如已经提到的，本发明的组合物可以处于以下形式：胶囊、片剂、锭剂、硬明胶、软明胶、颗粒剂、粉剂、糖浆、酏剂、悬浮剂、乳剂。为了口服给药，组合物可以以每日单位剂量或者每日单位剂量的级分(例如，根据主治医生的判断，一天可以服用2、3、4、5、6或更多个胶囊、片剂、锭剂、颗粒剂或粉剂单剂量，或者明胶)制备，且可以含有常规的赋形剂，包括，例如，粘合剂，如阿拉伯树胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍树胶、和/或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，如乳糖、糖、玉米淀粉、米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇和/或甘氨酸；压片润滑剂，如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇和/或硅石；崩解剂，例如土豆淀粉；和润湿剂，如硫酸月桂酸钠。片剂可以根据标准药物实践中公知的方法涂布。

组合物还可以以液体或半液体形式(如悬浮剂、乳剂、溶液)制备，用于口服给药，且可以任选地含有给予组合物可口味道的天然芳化试剂。

粉剂或颗粒剂形式的组合物可以在适当的容器中预先测量且准备使用，通过摄入本身或再悬浮在适当的液体(例如水、茶等)中。同样，在这种情况下，组合物可以含有给予组合物可口味道的天然芳化试剂。

明显地，所有以上指出的赋形剂可以以药学上可接受的等级使用。

在一个实施例中，在以上指出的实施例中的任一实施例中的此处描述的组合物可以处于药物组合物的形式，即包括药物级成分，或者组合物可以是特殊用途食品或被引入特殊用途食品或医疗设备。

根据本说明书的组合物可以以药物组合物或Directive 93/42/EEC中关于医疗设备描述的种类中的任一种的医疗设备(还包括物质，而不是仅仅包括该术语的物理意义上的“设备”)的形式，以医疗食品的形式，以根据生产该组合物的国家的监管规定的任何形式制备。

医疗设备或医疗食品还可以含有作为成分的其他组分，包括，例如，维生素类、矿物盐类和针对饮食补充的其他物质的组合。

因此，本发明的级分或组合物可以因为其粘膜粘附作用性质和/或阻隔作用性质而用于需要或可需要皮肤或粘膜的保护的所有情况，这些情况可以是攻击粘膜或皮肤的药物将被给药的情况，因此以便防止或限制药物的损害作用；或者部分地缺乏免疫力的皮肤或粘膜的保护是优选的或需要的以便能够更好和更快治愈皮肤或粘膜情况，保护部分地缺乏免疫力的皮肤或粘膜免受进一步侵害；或者个体具有其中皮肤或粘膜遭受刺激或改变的慢性疾病的情况，因此阻隔作用可以防止或限制对皮肤或粘膜的损害。

在另一实施例中，本发明的级分(单独地或以混合物形式)可以作为药物制剂中的粘膜粘附和粘膜保护载体。

本发明还涉及一种用于治疗或预防涉及或不涉及开放性创伤的皮肤损伤的发作或恶化的方法，其中该方法包括本发明的组合物或包括该组合物的医疗设备每天一次或更多次在有关部分上的一次或更多次涂覆。

组合物的涂覆可以例如每当需要时(例如，在预防失禁相关的疹的情况下每次更换垫子时)重复，或者通常每天重复一次、两次、三次、四次或更多次。

本发明还涉及一种用于制备根据以上描述的实施例中的任一实施例的组合物的方法，其中乳香酸类的浓度为1.3重量％或甚至0.1重量％的总乳香酸类贫化的香料提取物级分与以上描述的赋形剂和/或具有润肤、助消化、促动力、利胆、驱风、益生、放松、赋形、防腐、保湿性质的天然来源和/或植物来源的物质中的至少一种混合，其中这些物质不是乳香酸类。

在这些物质中，例如可以使用下列中的一种或更多种：龙胆根提取物、波尔多叶提取物、乳蓟果提取物、洋蓟叶提取物、蒲公英根提取物、茴香籽提取物、迷迭香叶提取物、薄荷叶提取物、马郁兰叶提取物、莳萝籽提取物、芫荽籽提取物、生姜提取物、小茴香籽提取物、葛缕子籽提取物、木炭、菊粉。

本发明的目的还是一种用于保护(预防或治愈)治疗皮肤或粘膜的方法，将本发明的级分或组合物的给药提供给需要该级分或组合物的患者。该给药也可以与其他药物的给药协同进行。

提取物级分或组合物中不存在香料的药理活性成分使该产品特别适合与其他药物协同给药，因为级分之间或本发明的组合物与同时给药或协同给药的药物之间的相互作用副作用明显不太可能。

用于治疗和/或预防皮肤或粘膜的非限制性例子可以包括根据主治医生的判断，给药描述的每日剂量(细分为单个剂量或多个剂量)的根据本说明书的混合物或组合物一星期至六星期(例如三星期至六星期)的时间段，或者甚至长于六星期的时间段。

该给药可以在给药药物之前延长的时间，以优化待治疗的皮肤或粘膜的健康状况。

主治医生基于患者的健康状况、体重、性别和年龄知道怎样建立最适当的剂量和给药次数。

皮肤的结构与粘膜的结构的一个实质差异是粘膜中不存在选择性阻隔物，例如角质层。因此，口腔黏膜与环境中存在的有毒或刺激性的物质(污染物、病原微生物)的接触可以导致该物质在粘膜和相关气道(支气管、肺等)内的高渗透，引起发炎性和/或过敏性的病状。

本发明的提取物级分的保护作用通过粘膜粘附试验和阻隔作用试验评价。

粘膜粘附试验旨在评估试验中的产品的粘膜粘附性，以便建立该产品是否具有附着至粘膜的能力且因此发挥保护作用。

例如，可利用用于评估相关产品的粘膜粘附性的两个简单设计。

在黏蛋白的存在下通过倾斜平面评估粘附百分数

测量通过恒温至37℃的包括45°倾斜平面的仪器进行；在该平面下设置微量天平，其以规则的1秒间隔进行测量且在纸上打印记录的测量。然后，将进行的测量记录且在Excel电子表格中再处理。

倾斜平面用作生物底物的支架，由黏蛋白膜组成，黏蛋白膜通过在保持水平的树脂玻璃平面上沉积体积等于3ml的浓度为8％(重量/重量)的猪胃黏蛋白在pH为6.4的磷酸盐缓冲液中的悬浮液而形成。

然后，将分散体在44℃的温度下干燥，以得到已知表面积等于33.6cm²的薄膜。

将精确称量量的根据本发明的提取物溶于溶剂中。然后，在6秒内将提取物使用多通道移液器以恒定的时间和速度沉积在测量平面上。

将多通道移液器校准，以在工作平面上测量溶液(或分散体)。在每次试验时测量总量(该体积的重量在试验前测量且取决于分析中的样品的密度)。

运行结束时落在微量天平上的样品加载在倾斜平面的顶部，包含黏蛋白膜，且在倾斜平面上滑动。落下的样品的量通过根据时间记录重量变化而测量。此处进行的试验持续40秒，尽管通常在20秒之后没有重量变化。

使用相同量的样品和在相同测试条件下，也进行在不存在黏蛋白膜的情况下在倾斜平面上的测量(表示为空白的测量)。

因此，可以评价样品内在的滑动性质，而不管样品与生物底物相互作用的能力。

附着百分数(％)计算：限定为相对于沉积在倾斜平面上的量归一化的、测量结束时仍然附着至黏蛋白膜或倾斜平面(没有黏蛋白，空白)的样品的量。

而且，确定附着至具有黏蛋白的平面的样品量与附着至没有黏蛋白的平面的样品量之间的百分数差异。计算根据以下等式进行：

百分数(％)差异＝(附着的黏蛋白％-附着的空白％)/空白的附着百分数(％)

其中：

·附着的黏蛋白％＝测量结束时仍然附着至黏蛋白膜的样品的百分数

·附着的空白％＝空白测量结束时倾斜平面处的样品的百分数

阻隔作用试验

阻隔作用试验是用于评价成品和/或原料通过形成薄“隔离”层而保护粘膜和皮肤免受与环境污染物(粉末、花粉、微生物等)接触的能力的生物类型的体外试验。

开发该试验，以体外模拟涂覆在皮肤和/或粘膜上目的是产生对抗外部侵害物的保护膜的产品发挥的作用。

该设计利用的原理是：经历与炎症试剂接触的细胞在细胞外环境中以与引起的炎症程度相关联的量产生且分泌促炎介质(细胞因子类)；在一定范围内，炎症试剂的浓度和暴露于炎症试剂的次数与释放的细胞因子类之间存在直接比例。

采用的实验设计提供了物理上被半渗透性膜(0.4μm孔)分开的两个腔。细胞接种在底部腔中，而顶部腔容纳炎症试剂；在分离两个腔的半渗透性膜上，使分析中的样品的薄膜分层，以突出对炎症试剂的自由移动的阻隔作用(如果存在)。

半渗透性膜允许炎症试剂在底部腔中移动，且构成待测试的样品在其上分层的支架。取决于样品的“隔离”能力，LPS从顶部腔到底部腔的迁移降低(因此较少地刺激细胞产生细胞因子)。

以下描述的示例旨在指出本发明的一些实施例，或者提供关于技术步骤的细节，然后不是限制性的。因此，示例中指出的应被认为是本发明的可能实施例的一部分。

示例

示例1

提取物级分的制备

将香料颗粒破碎且经历在浓度逐渐降低的乙醇中的三个提取步骤；对香料进行使用85％乙醇的步骤、使用13％乙醇的步骤、使用3％乙醇的步骤。

将描述的使用13％乙醇的步骤和使用3％乙醇的步骤得到的醇提取物收集且经历在等于3500rpm的转速下的离心1至5分钟时间；将上清液回收，且使用根据标准方案的薄膜蒸馏系统通过乙醇蒸发而浓缩，以约500l/h的速度提供待浓缩的提取物的进料。操作通过设置0.6至0.8巴的残留真空而进行，且加热蒸发壁的流体设置为140℃，由此在乙醇消除之后，得到与级分C对应的浓缩水提取物级分，该浓缩水提取物级分包括以重量百分数表示的浓度等于1.2％的乳香酸类。

还将这样得到的级分在截留从30微米逐渐降低到0.1微米(30、0.5和0.1)的板式过滤器上过滤。

这样得到的滤液(级分D)包括以重量百分数表示的浓度为0.5％的乳香酸类。

示例2

评价本发明的提取物级分在倾斜平面上的粘膜粘附能力

测量通过恒温至37℃的包括45°倾斜平面的仪器进行；在该平面下设置微量天平，其以规则的1秒间隔进行测量且在纸上打印记录的测量。将进行的测量记录且在Excel电子表格中再处理。

倾斜平面用作生物底物的支架，由黏蛋白膜组成。黏蛋白膜通过在保持水平的由树脂玻璃组成的平面上沉积体积等于3ml的浓度为8％(重量/重量)的猪胃黏蛋白在pH为6.4的磷酸盐缓冲液中的悬浮液而形成。

然后，将分散体在44℃的温度下干燥，以得到已知表面积等于33.6cm²的薄膜。在工艺进行过程中，限定量、浓度和沉积平面。

将精确称量量的根据本发明的相关提取物级分和对照级分溶于溶剂(0.5％水)中。在6秒内将提取物使用多通道移液器以恒定的时间和速度沉积在测量平面上。

将多通道移液器调节，以在工作平面上测量280微升溶液(或分散体)。在每次试验时测量的总量为每个样品1.12ml(该体积的重量在试验前测量且取决于分析中的样品的密度)。

落在微量天平上的样品加载在倾斜平面的顶部，包含黏蛋白膜，且在倾斜平面上滑动。

落下的样品的量通过根据时间记录重量变化而测量。

试验持续40秒，然而强调的是在20秒之后没有重量变化。

使用相同量的样品和在相同测试条件下，但是在黏蛋白层没有沉积在倾斜平面上的情况下，也进行在不存在黏蛋白膜的情况下的测量(表示为空白的测量)。

因此，可以评价样品内在的滑动性质，而不管样品与生物底物相互作用的能力。

附着百分数(％)计算：限定为相对于沉积在倾斜平面上的量归一化的、测量结束时仍然附着至黏蛋白膜或倾斜平面(没有黏蛋白，空白)的样品的量。

而且，确定附着至具有黏蛋白的平面的样品量与附着至没有黏蛋白的平面的样品量之间的百分数差异。计算根据以下等式进行：

百分数(％)差异＝(附着的黏蛋白％-附着的空白％)/空白的附着百分数(％)

其中：

·附着的黏蛋白％＝测量结束时仍然附着至黏蛋白膜的样品的百分数

·附着的空白％＝空白测量结束时倾斜平面处的样品的百分数

被分析的样品：

对以下样品进行测量：

·水：作为阴性对照物，即作为没有粘膜粘附的溶液使用

·水中的0.5％海藻酸钠作为阳性对照物，即作为具有已知粘膜粘附性质的物质使用

·香料样品：

-参比冻干的提取物(60％乙醇中的)

冻干的级分C：水中的0.1％溶液

冻干的级分D：水中的0.1％溶液

得到的数据表明本发明中选择的级分C和D获得对照提取物中不存在的粘膜粘附性质(比较相同量的每种冻干产品)。

相对于海藻酸钠得到的数据证实被分析的级分的粘膜粘附特征。

示例3

对比阻隔作用试验

(关于阻隔作用试验，使用物理上被半渗透性膜(0.4μm孔)分开的两个腔。人成纤维细胞接种在底部腔中，而炎症试剂LPS(纯化的大肠杆菌(E.Coli)脂多糖)引入顶部腔中；在分离两个腔的半渗透性膜上，使对照香料提取物或香料级分的薄膜分层，如本发明中描述的。

诱导的炎症反应通过底部腔中的培养基中释放的白细胞介素-6(IL6)细胞因子的半定量剂量而评价：阻隔作用评价通过与其中两个腔被相同类型的半渗透性膜分开，然而不含任何阻隔物的阳性对照物比较而得到。)

关于据说物质在其之上在此处描述的试验中引起阻隔作用的阈值，在建立试验过程中，基于对已知具有阻隔作用的物质进行的试验，发明人识别出等于相对于对照物的15％抑制的值。

该实验产生了表1中示出的结果，该结果证明了得到的香料提取物级分产生了比作为参比样品使用的60％香料的水醇提取物好的对LPS移动的阻隔性。

Claims (16)

1.一种总乳香酸类贫化的香料提取物级分，其中所述乳香酸类的以重量百分数表示的浓度为1.3％或0.1％。

2.根据权利要求1所述的提取物级分，用于保护和/或修复皮肤和/或粘膜。

3.根据权利要求1或2所述的提取物级分，其中所述粘膜为口腔粘膜、胃粘膜、肠黏膜、鼻粘膜、阴道粘膜、子宫粘膜、直肠粘膜。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的提取物级分，其中所述香料提取物为水醇提取物。

5.一种用于制备贫乳香酸类的提取物级分的方法，包括以下步骤：

a.将任选地破碎的香料颗粒经历在浓度逐渐降低的乙醇中的三个或更多个提取步骤，所述三个或更多个提取步骤包括至少一个使用85％乙醇的提取步骤、一个使用13％乙醇的提取步骤和一个使用3％乙醇的提取步骤；

b.将步骤a中使用13％乙醇和3％乙醇得到的醇提取物收集且经历倾析和/或离心；

c.将步骤b)之后得到的上清液浓缩，得到此处定义为级分C的浓缩水提取物级分，其中所述级分C包括以重量百分数表示的浓度为1.3％的乳香酸类；

d.任选地将所述级分C过滤；和

f.步骤d中得到的渗透物作为级分D被收集且包括浓度为0.1重量％的乳香酸类。

6.根据权利要求5所述的方法，其中步骤d中的所述过滤包括多个步骤，且在截留从30微米逐渐减小到约0.1微米的过滤器上进行。

7.一种组合物，包括一种或更多种根据权利要求1至4中任一项所述的提取物级分。

8.根据权利要求7所述的组合物，用于保护和/或修复皮肤和/或粘膜。

9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述粘膜为口腔粘膜、胃粘膜、肠黏膜、鼻粘膜、阴道粘膜、子宫粘膜、直肠粘膜。

10.根据权利要求7至9中任一项所述的组合物，进一步包括具有润肤、助消化、促动力、利胆、驱风、益生、放松、赋形、防腐、保湿性质的天然来源和/或植物来源的物质。

11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述天然来源和/或植物来源的物质选自下列中的一种或更多种：龙胆根提取物、波尔多叶提取物、乳蓟果提取物、洋蓟叶提取物、蒲公英根提取物、茴香籽提取物、迷迭香叶提取物、薄荷叶提取物、马郁兰叶提取物、莳萝籽提取物、芫荽籽提取物、生姜提取物、小茴香籽提取物、葛缕子籽提取物、木炭、菊粉。

12.根据权利要求7至11中任一项所述的组合物，呈以下形式：胶囊、片剂、锭剂、颗粒剂、粉剂、糖浆、酏剂、硬明胶、软明胶、悬浮剂、乳剂、溶液、栓剂、霜剂、凝胶剂、喷剂、软膏剂、油膏剂、糊剂、水包油乳剂、油包水乳剂、凝胶包油乳剂、油包凝胶乳剂。

13.根据权利要求7至12中任一项所述的组合物，其中所述组合物为药物组合物，被包括在医疗设备中或由医疗设备组成，被包括在医疗食品中或由医疗食品组成。

14.一种医疗设备、药物或医疗食品，包括根据权利要求7至12中任一项所述的组合物。

15.一种用于制备根据权利要求7至13中任一项所述的组合物的方法，其中

乳香酸类具有以重量百分数表示为1.3％的浓度的总乳香酸类贫化的香料提取物级分和/或乳香酸类具有以重量百分数表示为至多0.1％的浓度的总乳香酸类贫化的香料提取物级分

与赋形剂和/或具有润肤、助消化、促动力、利胆、驱风、益生、放松、赋形、防腐、保湿性质的天然来源和/或植物来源的物质中的至少一种混合。

16.一种药物载体，包括根据权利要求1至4中任一项所述的提取物级分，其特征在于，促进活性成分对所述粘膜的粘附。