WO2004082699A2 - Verwendung von weihrauch oder seinen hydrierungsprodukten zur prophylaxe und/oder behandlung von zerebraler ischämie und/oder schädel/hirntrauma - Google Patents

Verwendung von weihrauch oder seinen hydrierungsprodukten zur prophylaxe und/oder behandlung von zerebraler ischämie und/oder schädel/hirntrauma Download PDF

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WO2004082699A2
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acid
boswellic acid
keto
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boswellic
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Werner Schmidt
Till Mack
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/32—Burseraceae (Frankincense family)
    • A61K36/324—Boswellia, e.g. frankincense

Definitions

  • the invention relates to the use of frankincense or components thereof, which may optionally be hydrogenated, for the prophylaxis and / or treatment of cerebral ischemia and / or skull / brain trauma.
  • the hydrogenation products of frankincense or the components thereof are particularly advantageous in the prophylaxis and / or treatment of Alzheimer's disease.
  • the invention thus relates in particular to the use of the hydrogenation products of frankincense (olibanum), its hydrogenated ingredients and physiologically acceptable salts and derivatives thereof for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of cerebral ischemia, skull / brain trauma and / or Alzheimer's disease.
  • the invention further relates to the use of frankincense or components of the frankincense for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of cerebral ischemia and / or traumatic brain injury (TBI).
  • TBI traumatic brain injury
  • Ischemia is the interruption of the blood supply to cells, tissues or organs. This situation is particularly critical when a continuous supply of oxygen and / or nutrients (e.g. glucose) is necessary. This applies in particular to the central nervous system (CNS), since nerve cells in particular are extremely sensitive to an interruption in the oxygen and glucose supply. Short-term ischemia, e.g. as a result of a stroke or a heart attack, leads to neuronal cell death in the affected brain areas.
  • oxygen and / or nutrients e.g. glucose
  • Skull / brain trauma is a combined injury to the head, skull and brain, although the external covering may remain intact.
  • the general distinction is between open skull / brain trauma and covered skull / brain trauma distinguished, with an open skull / brain trauma, the dura is destroyed, so that CSF and / or brain matter escapes.
  • a distinction is made between blunt or covered brain trauma, in which the dura is not destroyed.
  • Alzheimer's disease is a degenerative disease with morphological and biochemical changes in brain areas. It represents a progressive atrophy of the large cortex with senile plaques, degeneration of neurofibrils and conophilic angiopathy. The symptoms of Alzheimer's disease include disorientation with impaired cognitive abilities, memory loss, total regression to dementia. Biochemically, a disturbance of the cortical cholinergic system with a decrease in the choline acetylase (reduced acetylcholine synthesis) can be demonstrated.
  • Alzheimer's disease The causes of the development of Alzheimer's disease are unclear. Genetic, metabolic or even "slow virus infections" are the main topics discussed. So far, no targeted therapeutic agents are available. The therapeutic options extend above all to the relief of illness-related symptoms.
  • the cholinesterase inhibitor tacrine is used to treat Alzheimer's disease, which is said to improve cognitive performance. Therapy with this active ingredient is unsatisfactory due to its low response rate and its strong side effects during long-term therapy. There is therefore a strong need for a treatment method that at least progresses in the atrophy of the brain in Alzheimer's Patient delayed. There is also a need for a drug whose active ingredient has a high availability at the target organ (brain) and is well tolerated, especially in long-term therapy.
  • frankincense is already known in folk medicine for the treatment of various diseases, especially inflammation and rheumatism, especially in Chinese and Indian folk medicine.
  • Frankincense or olibanum is understood to mean a gum resin that can be obtained from the bark of the trees Boswellia carteri, Boswellia serrata and other species that are native to Arabia and Somalia.
  • the resin typically contains 5 to 9% of the olibanum oil (or frankincense oil), 15 to 16% resin acids, 25 to 30% ether-insoluble compounds and 45 to 55% ether-soluble compounds, especially the triterpenoid boswellic acids, mainly ß-boswellic acid.
  • Boswellic acid is often referred to as boswellic acid in the literature.
  • frankincense A mixture of the resins of the balsam family Boswellia sacra (southern Arabia), Boswellia carteri and Boswellia frereana (both Somalia) is often referred to as frankincense or olibanum.
  • Indian frankincense (“Salai Guggal”) is also known, which is obtained from extracts of the resin from Boswellia serrata (India).
  • Salai Guggal is a herbal mixture of many substances. It contains essential oils (various mono-, di- and sesquiterpenes), mucus (e.g. galactose, arabinose,
  • Mannose, xylose Mannose, xylose
  • pharmacologically active resin substances pentacyclic and tetracyclic triterpenes, Boswellic acids or Tirucallen acids
  • Boswellia serrata essentially contains the following ingredients: ⁇ -boswellic acid, acetyl- ⁇ -boswellic acid, acetyl-11-keto- ⁇ -boswellic acid , 11-keto-ß-boswellic acid and to a lesser extent ⁇ - and ß-boswellic acid as well as the tirucallic acids.
  • ⁇ -boswellic acid acetate and ⁇ -boswellic acid acetate and their analogues inhibit topoisomerase-I and topoisomerase-II. Therefore, this document suggests using the compounds to treat various types of cancer.
  • frankincense, frankincense extracts, substances contained in frankincense, their physiologically acceptable salts, their derivatives and their physiological salts, pure boswellic acid, a physiologically acceptable salt, a derivative and a salt of the derivative can be used in the treatment of Alzheimer's disease.
  • DE-A 44 45 728 uses pure boswellic acid, physiologically acceptable salts thereof, derivatives thereof or salts of the derivatives and herbal preparations which contain boswellic acid for the treatment of brain tumors.
  • WO 97/07796 uses boswellic acid, a physiologically acceptable salt, a derivative, a salt of the derivative or a boswellic acid-containing plant preparation for the prophylaxis and / or combating of diseases which are caused by increased leukocyte elastase or piasmin activity.
  • This publication therefore proposes to use the compounds in the treatment of diseases such as, for example, pulmonary emphysema, acute respiratory distress syndrome, shock lung, cystic fibrosis, chronic bronchitis, glomerulonephritis and rheumatoid arthritis, and also to inhibit the growth and metastasis of many types of cancer.
  • WO 02/15916 and the priority-establishing DE-A 100 41 217 disclose didydroboswellic acids, physiologically acceptable salts thereof and hydrogenated extracts from Boswellia. They propose to use these compounds for the prophylactic and / or therapeutic treatment of undesirable physical and mental conditions, in particular of somatic, psychosomatic and psychological disorders such as, for example, inflammatory processes which are caused by increased leukotriene formation, leukocyte elastase or piasmin activity.
  • the abovementioned diseases are, for example, inflammatory joint diseases, epidermal lesions, allergic and chronic asthma, endotoxin shock, inflammatory bowel diseases, chronic hepatitis, pulmonary emphysema, acute respiratory distress syndrome, shock lung, cystic fibrosis, chronic bronchitis, glomerulonephritis and rheumatic tumors as well as rheumatic tumors and rheumatoid arthritis.
  • Another object of the invention is also to provide a medicament which has a high bioavailability at the target organ and which, in addition to an excellent effectiveness in the treatment of cerebral ischemia and head / brain trauma, is used particularly advantageously in the treatment of Alzheimer's disease can be.
  • the invention thus provides on the one hand the use of frankincense, frankincense extracts, substances contained in frankincense, their physiologically acceptable salts, their derivatives and their physiologically acceptable salts, pure boswellic acid, a physiologically acceptable salt of boswellic acid, a derivative of boswellic acid, a salt of a derivative the boswellic acid or a boswellic acid-containing herbal preparation for the manufacture of a medicament for the prophylactic and / or therapeutic treatment of skull / brain trauma and / or cerebral ischemia for Available, but also the use of the hydrogenation products of frankincense extracts, substances contained in frankincense, their physiologically acceptable salts, their derivatives and their physiologically acceptable salts, pure boswellic acid, a physiologically acceptable salt of boswellic acid, a derivative of boswellic acid, a salt of a derivative of boswellic acid or a herbal preparation containing boswellic acid for the manufacture of a medicament for the prophylactic
  • the medicinal products can advantageously also be used for the prophylaxis and treatment of cerebral damage from stroke, heart attack or after an operation.
  • frankincense in particular frankincense extracts and substances contained in frankincense, and their derivatives, in each case optionally in the salt form, and the hydrogenation products of the above compounds and active mixtures are outstandingly suitable for preventing and / or treating cerebral ischemia and head / brain trauma are.
  • frankincense and frankincense extracts are known as traditional natural remedies or as medicinal products for the treatment of various mental and physical conditions
  • the literature does not provide any information about the availability of the active substances contained in the target organ (place of action). This so-called bioavailability is particularly important in the prophylaxis and / or treatment of diseases that affect the brain.
  • An effective active ingredient should namely be able to penetrate the blood / brain barrier, which can lead to an increase in activity with the same or lower dosage of the drug.
  • acetyl-11-keto- ⁇ -boswellic acid AKBA
  • 11-keto- ⁇ -boswellic acid KBA
  • ⁇ -boswellic acid ß-boswellic acid can contain small amounts of ⁇ - or ⁇ -boswellic acid
  • ß-boswellic acid can be obtained in a manner known per se from plants containing boswellic acid, in particular from Boswellia serrata.
  • Boswellia species are Boswellia papyrifera, Boswellia frereana, Boswellia carteri, Boswellia thunfera or Boswellia glabra, however other representatives of the Boswellia family can also be used.
  • Physiologically acceptable salts of boswellic acid are preferably the sodium, potassium, ammonium and calcium salts.
  • Preferred derivatives of boswellic acid are C. -C 6 - Alkyl esters in which the carboxyl group of boswellic acid has been esterified with an appropriate alcohol. Methyl esters, ethyl esters, n-propyl esters, / so-propyl esters, n-butyl esters, / so-butyl esters and feit-but esters are particularly preferred.
  • the hydroxyl group of the boswellic acid has been esterified with a physiologically acceptable carboxylic acid, preferably with a C .- to C 2 o, in particular with a d- C 6 carboxylic acid, in particular formic acid or acetic acid.
  • a physiologically acceptable carboxylic acid preferably with a C .- to C 2 o, in particular with a d- C 6 carboxylic acid, in particular formic acid or acetic acid.
  • Derivatives of boswellic acid which are preferably used according to the invention are ⁇ -boswellic acid acetate.
  • herbal preparations in particular frankincense or frankincense extracts, are preferably used for the production of the medicaments for the prophylactic and / or therapeutic treatment of cerebral ischemia and / or skull / brain trauma.
  • the extracts preferably contain one or more of the aforementioned compounds.
  • frankincense or frankincense extracts which contain boswellic acid, in particular ⁇ -boswellic acid, for the production of a medicament for the prophylactic and / or therapeutic treatment of cerebral ischemia and / or skull / brain trauma.
  • Boswellic acids in particular ⁇ -boswellic acid
  • Boswellia serrata can be obtained in a manner known per se from plants containing boswellic acid, in particular from Boswellia serrata.
  • Other suitable Boswellia species are Boswellia papyrifera, Boswellia frereana, Boswellia carteri, Boswellia thurifera or Boswellia glabra, however other members of the Boswellia family can also be used.
  • the frankincense used or the frankincense extracts used according to the invention preferably contain ⁇ -boswellic acid and / or acetyl- ⁇ -boswellic acid and / or acetyl-11-keto- ⁇ -boswellic acid and / or 11-keto- ⁇ -boswellic acid ,
  • Herbal preparations which according to the invention can preferably be used for the production of the medicaments for the prophylactic and / or therapeutic treatment of cerebral ischemia and / or skull / brain trauma are commercially available, for example from Ayurmedica, Pöcking, for example under the name H15.
  • This is a lipophilic extract from Boswellia serrata, which contains a dry extract from Olibanum as the active ingredient.
  • the product is available as a tablet or as granules. According to DE-A 44 44 288, one tablet contains 400 mg of dry extract from olibanum (4.2-5.9: 1), extracting agent: chloroform / methanol. 1 g of granules contains 500 mg of dry extract from olibanum (4.2-5.9: 1), extracting agent: chloroform / methanol.
  • ingredients of frankincense in particular acetyl-11-keto-ß-boswellic acid and / or 11-keto-ß-boswellic acid and / or ß-boswellic acid, optionally in a mixture with ⁇ - and / or ⁇ -boswellic acid and / or one or more of the derivatives of boswellic acid preferably used according to the invention as described above for the manufacture of the medicament for the prophylactic and / or therapeutic treatment of cerebral ischemia and / or Skull / brain trauma can be used.
  • active substances and active substance compositions which are preferred according to the invention and which can be used to prepare the medicaments for the prophylactic and / or therapeutic treatment of cerebral ischemia and / or skull / brain trauma are described, for example, in DE-A 44 44 288 and DE-A 44 45 728 described, to which extent reference is made.
  • Preferred boswellic acids and Derivatives of boswellic acids are also described in DE-A 42 01 903, to which reference is also made in this respect.
  • the active substances and active substance compositions which are described in DE-A 4444 288 are preferred.
  • a plant extract which has been obtained from frankincense for example by ethanolic extraction.
  • the medicament for the prophylactic and / or therapeutic treatment of cerebral ischemia and / or skull / brain trauma can contain further active substances, in particular further herbal active substances, in addition to the active substances based on frankincense defined here.
  • the hydrogenation products of the incense are very well absorbed and can penetrate the blood / brain barrier sufficiently so that a sufficient concentration of the active compounds in the target organ can be achieved, the activity of the products being essentially retained, advantageously even being improved ,
  • the hydrogenation products of frankincense, its ingredients and the physiologically acceptable salts and derivatives of these hydrogenation products, but also hydrogenated frankincense extracts, are suitable for producing a medicament according to the invention for the prophylactic and / or therapeutic treatment of cerebral ischemia, skull / brain trauma and / or Alzheimer's disease.
  • Also suitable according to the invention are hydrogenation products of boswellic acid-containing plant extracts, boswellic acid, physiologically acceptable salts of boswellic acid, derivatives of boswellic acid, physiologically acceptable salts of these derivatives, boswellic acid-containing vegetable preparations or keto-boswellic acid-containing plant extracts.
  • hydrogenation products of further ingredients in frankincense such as, for example, tirucallenic acid or other triterpenoid compounds, salts or derivatives thereof, and of vegetable extracts which contain these compounds.
  • Also suitable according to the invention are the hydrogenation products of acetyl-11-keto- ⁇ -boswellic acid, 11-keto- ⁇ -boswellic acid or ⁇ -boswellic acid, the latter being able to contain small amounts of ⁇ - or ⁇ -boswellic acid. Also suitable according to the invention are hydrogenation products of ß-boswellic acid acetate, ß-boswellic acid formate, ß-boswellic acid methyl ester, acetyl-ß-boswellic acid, but also of the boswellic acids and derivatives of boswellic acids described in DE-A 42 01 903, to which reference is made in this regard becomes.
  • Dihydroboswellic acids their physiologically acceptable salts, derivatives thereof as well as physiological salts of the derivatives, in particular ⁇ -dihydroboswellic acid acetate, ⁇ -dihydroboswellic acid methyl ester, ⁇ -dihydroboswellic acid methyl ester, acetyl- ⁇ -dihydroboswellic acid, ⁇ -dihydro acid acid, ⁇ -dihydrogen acid, ⁇ -dihydro acid, ⁇ -di-dihydroic acid, ⁇ -di-dihydro-well acid, ⁇ -di-dihydro-well acid, ⁇ -di-dihydro-well acid, ⁇ -di-dihydro-well acid, ⁇ -di-dihydro-well acid, ⁇ -di-dihydro-well acid, ⁇ -di-dihydro-diacid, ⁇ -di-dihydro-well acid Formyl dihydroboswellic acid can be
  • keto-dihydroboswellic acids their physiologically acceptable salts, derivatives thereof and physiological salts of the derivatives, in particular acetyl-11-keto- ⁇ -dihydroboswellic acid, 11-keto- ⁇ -dihydroboswellic acid or formyl-11-keto- ⁇ -dihydroboswellic acid.
  • the hydrogenation products which can be used according to the invention can be obtained by hydrogenation, preferably by catalytic hydrogenation.
  • the hydrogenation of these compounds is carried out in a manner known to the person skilled in the art, preferably in such a way that the basic structure of the compound is selectively hydrogenated. Such a method is described for example in WO 02/15916.
  • a hydrogenated plant extract obtained from frankincense for example by ethanolic extraction, can also be used to produce the medicament according to the invention for the prophylactic and / or therapeutic treatment of cerebral ischemia and / or skull / brain trauma and / or Alzheimer's disease.
  • the physiologically acceptable salts of the hydrogenation products according to the invention are understood to be the sodium, potassium, ammonium and calcium salts of the abovementioned compounds.
  • C.-C 6 alkyl esters are the derivatives Understand dihydroboswellic acid in which the carboxyl group of dihydroboswellic acid has been esterified with a corresponding alcohol.
  • dihydroboswellic acid alkyl esters are, for example, the methyl ester, ethyl ester, n-propyl ester, / so-propyl ester, ⁇ -butyl ester, / so-butyl ester and fe / t-butyl ester.
  • hydroxyl group of dihydroboswellic acid prefferably esterified with a physiologically tolerable carboxylic acid, for example with a C to C 20 , in particular with a C.-C 6, carboxylic acid, in particular with formic acid or acetic acid.
  • a physiologically tolerable carboxylic acid for example with a C to C 20 , in particular with a C.-C 6, carboxylic acid, in particular with formic acid or acetic acid.
  • Herbal preparations that can be used to produce the hydrogenation products according to the invention are commercially available, for example from Ayurmedica, Pöcking, for example under the name H15.
  • hydrogenation products from other preparations with frankincense extract can also be used; in particular, according to the invention, hydrogenation products of synthetically produced or naturally obtained ingredients of frankincense, in particular acetyl-11-keto-ß-boswellic acid and / or 11-keto-ß- boswellic acid and / or ⁇ -boswellic acid, optionally in a mixture with ⁇ - and / or ⁇ -boswellic acid and / or one or more of the derivatives of boswellic acid which are preferably used according to the invention, as described above, can be used for the preparation of the medicament.
  • synthetically produced or naturally obtained ingredients of frankincense in particular acetyl-11-keto-ß-boswellic acid and / or 11-keto-ß- boswellic acid and / or ⁇ -boswellic acid, optionally in a mixture with ⁇ - and / or ⁇ -boswellic acid and / or one or more
  • Active substances and active substance compositions which are suitable according to the invention and which can be used to produce the medicaments according to the invention with the hydrogenation products are described, for example, in WO 02/15916, to which reference is made in this regard.
  • the medicament for the prophylactic and / or therapeutic treatment of cerebral ischemia and / or skull / brain trauma and / or Alzheimer's disease can contain further active substances, in particular further herbal active substances, in addition to the active substances based on frankincense defined here.
  • hydrogenation products from other preparations with frankincense extract can also be used; in particular, according to the invention, hydrogenation products can also be synthetically produced or in a natural way Incense ingredients obtained, in particular acetyl-11-keto-ß-boswellic acid and / or 11-keto-ß-boswellic acid and / or ß-boswellic acid, optionally in a mixture with ⁇ - and / or ⁇ -boswellic acid and / or one or more the boswellic acid derivatives preferably used according to the invention, as described above, can be used for the preparation of the medicament.
  • the medicament is preferably formulated according to the invention in such a way that it is present in unit doses which can be administered orally, one or more times a day, in particular one to four times a day, preferably.
  • the medicaments can be formulated in a manner known per se for customary administration routes, for example as oral, parenteral, rectal, intranasal, intracranial or intrathecal administrations. Oral, parenteral, rectal and intranasal applications are preferred here. It is also possible that the formulations are designed for inhalation or insufflation. Formulations for intracranial or intrathecal administration are also possible.
  • the pharmaceuticals according to the invention can, for example, be in solid, semi-solid or liquid form.
  • they can be formulated in the form of tablets, granules or capsules which, in addition to the active substance or the active substance, also contain pharmaceutically acceptable additives, such as binders, fillers, lubricants, explosives or, if appropriate, wetting agents, and which can be coated.
  • medicaments which are in the form of tablets or granules or pellets, the granules or pellets generally being in conventional capsules.
  • the granules or tablets contain customary pharmaceutically acceptable additives such as binders, for example pregelatinized maize starch, polyvinylpyrrolidone or hydroxypropylmethyl cellulose, fillers such as lactose, sucrose, mannitol, corn starch, microcrystalline cellulose or calcium hydrogenphosphate, lubricants such as stearic acid, polyethylene glycol .
  • Tablets, pellets or capsules can be coated in a manner known per se (for example with a water-soluble or enteric coating) or they can be present uncoated. Coated tablets are preferred.
  • the medicaments can be in the form of liquid preparations for oral administration.
  • Liquid preparations for oral administration can be present, for example, as aqueous or oily solutions, syrups, elixirs, emulsions or suspensions. It is also possible that formulations are available as a dry product for reconstitution with a suitable solvent, in particular water. The production of such liquid preparations is also known, and conventional additives such as e.g.
  • Suspension agents such as sorbitol, cellulose derivatives, glucose, sugar syrup, gelatin, aluminum stearate gel or hydrogenated edible fats, emulsifiers such as lecithin, gum arabic or sorbitan monooleate, non-aqueous vehicles such as almond oil, oily esters, ethyl alcohol or fractionated vegetable oils, preservatives or methyl or benzyl para-para Sorbic acid, buffers, flavoring and aroma agents, coloring and sweetening agents are present.
  • sorbitol cellulose derivatives, glucose, sugar syrup, gelatin, aluminum stearate gel or hydrogenated edible fats
  • emulsifiers such as lecithin, gum arabic or sorbitan monooleate
  • non-aqueous vehicles such as almond oil, oily esters, ethyl alcohol or fractionated vegetable oils, preservatives or methyl or benzyl para-para Sorbic acid, buffers, flavoring and aroma agents, coloring and sweetening
  • Medicaments according to the invention can also be formulated as preparations for injection in a manner known per se.
  • Preparations for injection in particular for intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrathecal or intracranial injection, which are suitably present in unit dosage form such as ampoules or in multiple dose containers, are preferred according to the invention.
  • the formulations contain a customary preservative and other customary auxiliaries.
  • the medicaments according to the invention can also be prepared as suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles in a manner known to the person skilled in the art.
  • the preparations can be in the form of suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles and can contain customary auxiliaries such as suspending, stabilizing and / or dispersing agents and / or agents for adjusting the tonicity.
  • the agent is present as a dry powder for reconstitution in a suitable carrier.
  • Liquid sprays, nasal drops or snuff powder can be mentioned as intranasal drugs.
  • the compounds are made available, for example, as an aerosol spray.
  • the compounds or extracts according to the invention can be present in pressurized packs using suitable blowing agents.
  • the package will also contain a suitable dosing device.
  • Capsules or cartridges made of, for example, gelatin for use in an inhalation device or an insufflation device can be prepared in the usual way so that a powder mixture of a compound used according to the invention and a suitable powder base such as lactose or starch is used.
  • the medicinal products can be formulated in a corresponding manner.
  • Sprague Dawley rats 250-280g are clamped into a head stereotaxy under halothane inhalation anesthesia and the skin in the skull area is opened.
  • a hole (1 mm in diameter) is drilled in the cranial bones according to the coordinates: 0.90 mm anterior bregma, 5.2 mm lateral to the satura sagittalis.
  • a Hamilton syringe is now lowered from the dura mater 7.5 mm deep into the brain and 3 ⁇ l (90 pmol) endothelin 1 is injected into the vicinity of the central cerebral artery. Endothelin 1 has a vasoconstructive effect, which closes the vessel and thus induces the stroke.
  • Endothelin 1 has a vasoconstructive effect, which closes the vessel and thus induces the stroke.
  • the syringe is removed and the skin over the Skull bones sewn up. The animals are kept normothermal throughout the operation.
  • the animals are perfusion-fixed in deep pentobarbital anesthesia with 4% paraformaldehyde in 0.1 M phosphate buffer.
  • the brains are removed and 1 mm thick coronal sections are made in a rat brain matrix.
  • 20 ⁇ m thick cryostat sections are made, mounted on slides and stained with toluidine Nissl.
  • a light microscope Nekon, Eclipse TE 3000
  • image analysis software Lucia version 4.2.1 the cortical and striatal infarct area is determined and the infarct volume is calculated by multiplying by the section thickness.
  • the data are analyzed for statistical significance using Student's t-test.
  • the occlusion of the middle cerebral artery leads to the death of nerve cells in the brain regions of the cortex and striatum. 7 days after induction of cerebral ischemia and parallel administration of frankincense extract, a significant and significant reduction in the infarct volume can be observed compared to the untreated control group. This finding is surprising and new.
  • test groups were formed from eight test animals each, with group 1 being administered intraperitoneally with 10 mg / kg of frankincense extract two hours before induction of ischemia, six hours after reperfusion, on the third day after the operation and on the sixth day after the operation ,
  • Group 2 received an aqueous solution containing 10% ethanol and 0.9% sodium chloride intraperitoneally instead of frankincense extract, using the same administration regimen as for group 1.
  • Group 3 received no treatment, neither with frankincense extract nor with solvent, and group 4 was a control group in which no ischemia was induced.
  • the animals were perfusion-fixed in deep pentobarbital anesthesia with 4% paraformaldehyde in 0.1 M phosphate buffer, and the infarct volume was determined.
  • the brains were removed and 1 mm thick coronal sections were made in a rat brain matrix.
  • 20 ⁇ m thick cryostat sections were made, on one Slides were drawn up and stained with toluidine Nissl.
  • a light microscope Nemkon, Eclipse TE 3000
  • Lucia version 4.2.1 image analysis software the cortical and striatal trauma area was determined and the trauma volume was calculated by multiplying by the section thickness. The data were analyzed for statistical significance using Student's t-test.
  • the medication produced according to the invention can reduce the damage to cerebral tissue and the resulting neurological abnormalities as a result of a skull / brain trauma or that such damage can be prevented.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung der Hydrierungsprodukte von Weihrauch (Olibanum), dessen hydrierten Inhaltsstoffen sowie physiologisch annehmbaren Salzen und Derivaten davon sowie von hydrierten Weihrauchextrakten zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von zerebraler Ischämie, Schädel/Hirntrauma und/oder Alzheimer-Krankheit. Erfindungsgemäss wird ferner die Verwendung von Weihrauch, Weihrauchextrakt, in Weihrauch enthaltenen Substanzen, ihren physiologisch annehmbaren Salzen, ihren Derivaten und deren physiologischen Salzen, reine Boswellinsäuren, Tirucallensäuren oder andere Triterpene, ihre physiologisch annehmbaren Salze, Derivate oder deren Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von zerebraler Ischämie und/oder Schädel/Hirntrauma zur Verfügung gestellt.

Description

Verwendung von Weihrauch oder seinen Hydrierungsprodukten zur Prophylaxe und/oder Behandlung von zerebraler Ischämie und/oder Schädel/Hirntrauma
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Weihrauch oder Bestandteilen davon, die gegebenenfalls hydriert sein können, zur Prophylaxe und/oder Behandlung von zerebraler Ischämie und/oder Schädel/Hirntrauma. Darüber hinaus wurde gefunden, daß die Hydrierungsprodukte des Weihrauchs bzw. der Bestandteile davon besonders vorteilhaft bei der Prophylaxe und/oder Behandlung der Alzheimer-Krankheit sind.
Die Erfindung betrifft damit insbesondere die Verwendung der Hydrierungsprodukte von Weihrauch (Olibanum), dessen hydrierten Inhaltsstoffen sowie physiologisch annehmbaren Salzen und Derivaten davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von zerebraler Ischämie, Schädel/Hirntrauma und/oder Alzheimer-Krankheit. Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von Weihrauch oder Bestandteilen des Weihrauchs zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von zerebraler Ischämie und/oder Schädel/Hirntrauma (traumatic brain injury, TBI).
Als Ischämie wird die Unterbrechung der Blutversorgung von Zellen, Geweben oder Organen bezeichnet. Diese Situation ist insbesondere dann kritisch, wenn eine kontinuierliche Versorgung mit Sauerstoff und/oder Nährstoffen (z.B. Glucose) notwendig ist. Dies gilt insbesondere für das zentrale Nervensystem (ZNS), da gerade Nervenzellen extrem empfindlich auf eine Unterbrechung der Sauerstoff- und Glucoseversorgung reagieren. Bereits eine kurzzeitige Ischämie, z.B. infolge eines Schlaganfalls oder eines Herzinfarkts, führt zum neuronalen Zelltod in den betroffenen Hirnarealen.
Die zellulären Mechanismen Ischämie-bedingter Schädigungsprozesse sind vielschichtig und in ihrer Komplexizität bisher nur ungenügend verstanden. Daher sind wirkungsvolle Maßnahmen zur Prävention und Therapie problematisch.
Unter Schädel/Hirntrauma versteht man eine kombinierte Verletzung von Kopfscharte, Schädel und Hirn, wobei die äußere Bedeckung unter Umständen intakt bleibt. Allgemein wird zwischen offenem Schädel/Hirntrauma und gedecktem Schädel/Hirntrauma unterschieden, wobei bei einem offenen Schädel/Hirntrauma die Dura zerstört ist, so daß Liquor und/oder Hirnsubstanz austritt. Hiervon unterschieden wird das stumpfe oder gedeckte Hirntrauma, bei dem die Dura nicht zerstört wird.
Die mit einem Schädel/Hirntrauma verbundenen Verletzungen des Schädels und/oder des Gehirns führen zu einer intrakranialen Druckerhöhung und damit zu einer Schädigung verschiedener Hirnareale. Derart indizierte neuronale Schädigungsprozesse können kognitive, physische und psychische Eigenschaften des Patienten beeinflussen, wobei die zellulären Mechanismen traumatischer Schädigungsprozesse vielschichtig sind und in ihrer Komplexität bisher nur ungenügend verstanden werden.
Es sind zwar verschiedene Behandlungsmethoden bei zerebraler Ischämie oder Schädel/Hirntrauma bekannt, es besteht jedoch ein erheblicher Bedarf nach einer Behandlungsmethode, die insbesondere das Absterben von Nervenzellen und im Falle eines Schädel/Hirntraumas insbesondere auch das Auftreten von Trauma-induzierten Läsionen verhindert.
Die Alzheimer-Krankheit ist eine Degenerationskrankheit mit morphologischen und biochemischen Veränderungen von Gehirnarealen. Sie stellt eine fortschreitende Großhimrindenatropie mit senilen Plaques, Degeneration von Neurofibrillen und kongophiler Angiopathie dar. Die Symptome der Alzheimer-Krankheit sind unter anderen Desorientiertheit mit Störungen kognitiver Fähigkeiten, Gedächtnisschwund, totale Regression bis zur Demenz. Biochemisch ist unter anderen eine Störung des kortikalen cholinergen Systems mit einer Verminderung der Cholinacetylase (reduzierte Acetylcholinsynthese) nachweisbar.
Die Ursachen für die Entstehung der Alzheimer-Krankheit sind unklar, diskutiert werden vor allem genetische, metabolische oder sogar "Slow-virus-infections". Bisher stehen keine gezielt wirkenden Therapeutika zur Verfügung. Die therapeutischen Möglichkeiten erstrecken sich v.a. auf die Linderung krankheitsbedingter Symptome. Zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit wird beispielsweise der Cholinesterase-Hemmstoff Tacrin eingesetzt, der die kognitiven Leistungen verbessern soll. Eine Therapie mit diesem Wirkstoff ist jedoch wegen seiner geringen Ansprechrate und seinen starken Nebenwirkungen bei Langzeittherapie unbefriedigend. Es besteht deshalb ein starker Bedarf nach einer Behandlungsmethode, die zumindest das Fortschreiten der Hirnatrophie bei Alzheimer- Patienten verzögert. Weiterhin besteht ein Bedarf nach einem Arzneimittel, dessen Wirkstoff eine hohe Verfügbarkeit am Zielorgan (Gehirn) aufweist und hierbei vor allem bei der Langzeittherapie gut verträglich ist.
Die Verwendung von Weihrauch ist bereits in der Volksmedizin zur Behandlung verschiedenster Krankheiten, insbesondere von Entzündungen und von Rheumatismus, bekannt, vor allem in der chinesischen und indischen Volksmedizin.
Unter Weihrauch oder Olibanum wird ein Gummiharz verstanden, das aus der Rinde der in Arabien und Somalia beheimateten Bäume Boswellia carteri, Boswellia serrata und anderen Arten erhalten werden kann. In dem Harz sind in der Regel 5 bis 9% des Olibanumöls (oder Weihrauchöls), 15 bis 16% Harzsäuren, 25 bis 30% etherunlösliche Verbindungen und 45 bis 55% etherlösliche Verbindungen enthalten, insbesondere die triterpenoiden Boswellinsäuren, hauptsächlich ß-Boswellinsäure. Boswellinsäure wird in der Literatur häufig auch als Boswelliasäure bezeichnet.
Als Weihrauch oder Olibanum wird häufig auch eine Mischung der Harze der Balsambaumgewächse Boswellia sacra (Südarabien), Boswellia carteri und Boswellia frereana (beide Somalia) bezeichnet. Auch der indische Weihrauch ("Salai Guggal") ist bekannt, der aus Extrakten des Harzes von Boswellia serrata (Indien) gewonnen wird. Bei Salai Guggal handelt es sich um ein pflanzliches Vielstoffgemisch. Es enthält ätherische Öle (verschiedene Mono-, Di- und Sesquiterpene), Schleime (u.a. Galaktose, Arabinose,
Mannose, Xylose) und die, nach heutigem Wissensstand pharmakolog seh wirksamen Harzstoffe (pentazyklische und tetrazyklische Triterpene, Boswell nsäuren bzw. Tirucallensauren). Nach Extraktion mit lipophilen Lösungsmitteln nach spezi eilen Verfahren
(s. u.) wird ein sog. "standardisierter indischer Weihrauchtrockenextrakt" erhalten.
Pardhy & Bhattacharyya berichten in Ind. J. Chem., 16 b: 176-178, 1978, daß Boswellia serrata im wesentlichen die folgenden Inhaltsstoffe enthält: ß-Boswellinsäure, Acetyl-ß- boswellinsäure, Acetyl-11-keto-ß-boswellinsäure, 11-Keto-ß-boswellinsäure und zu geringeren Anteilen α- und ß-Boswellinsäure sowie die Tirucallensauren.
In neuerer Zeit wurden mehrere medizinische Anwendungen für Weihrauch oder Weihrauchextrakt und insbesondere für Boswellinsäure und deren Derivate gefunden. So berichtet die WO 90/01937, daß α-Boswellinsäureacetat und ß-Boswellinsäureacetat und deren Analoge Topoisomerase-I und Topoisomerase-Il hemmen. Daher schlägt diese Druckschrift vor, die Verbindungen zur Behandlung von verschiedenen Krebsarten einzusetzen.
Die DE-A 42 01 903 und die dazu äquivalente EP-A 552 657 offenbaren, daß reine Boswellinsäure, physiologisch annehmbare Salze davon, Derivate davon und Salze der Derivate oder eine Boswellinsäure-enthaltende pflanzliche Zubereitung Entzündungsvorgänge bekämpfen können, die durch gesteigerte Leukotrienbiidung hervorgerufen werden. Daher schlagen diese Druckschriften vor die Verbindungen insbesondere zur Behandlung von entzündlichen Gelenkerkrankungen, epidermalen Läsionen, allergischem und chronischem Asthma, Endotoxinschock, entzündlichen Darmerkrankungen und chronischer Hepatitis zu verwenden.
Die DE-A 4444 288 und die dazu äquivalente EP-B 0 796 103 offenbaren, daß Weihrauch, Weihrauchextrakte, in Weihrauch enthaltene Substanzen, ihre physiologisch annehmbaren Salze, ihre Derivate und deren physiologischen Salze, reine Boswelliasäure, ein physiologisch annehmbares Salz, ein Derivat und ein Salz des Derivats bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit eingesetzt werden können.
Die DE-A 44 45 728 verwendet reine Boswellinsäure, physiologisch annehmbare Salze davon, Derivate davon oder Salze der Derivate sowie pflanzliche Zubereitungen, die eine Boswellinsäure enthalten, zur Behandlung von Hirntumoren.
Die WO 97/07796 verwendet Boswelliasäure, ein physiologisch annehmbares Salz, ein Derivat, ein Salz des Derivats oder eine Boswelliasäure-enthaltende pflanzliche Zubereitung für die Prophylaxe und/oder die Bekämpfung von Krankheiten, die durch gesteigerte Leukozytenelastase- oder Piasminaktivität hervorgerufen werden. Daher schlägt diese Druckschrift vor die Verbindungen bei der Behandlung von Krankheiten wie beispielsweise Lungenemphysem, akutes Atemnotsyndrom, Schocklunge, zystische Fibröse, chronische Bronchitis, Glomerulonephritis und rheumatische Arthritis sowie ferner zur Hemmung des Wachstums und Metastasenbildung vieler Krebsarten einzusetzen.
Die WO 02/15916 und die prioritätsbegründende DE-A 100 41 217 offenbaren Didydroboswelliasäuren, physiologisch annehmbare Salze davon sowie hydrierte Extrakte aus Boswellia. Sie schlagen vor diese Verbindungen zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von unerwünschten körperlichen und seelischen Zuständen, insbesondere von somatischen, psychosomatischen und psychischen Erkrankungen wie beispielsweise Entzündungsvorgängen, die durch gesteigerte Leukotrienbiidung, Leukozytenelastase- oder Piasminaktivität hervorgerufen werden zu verwenden. Die vorgenannten Erkrankungen sind beispielsweise entzündliche Gelenkerkrankungen, epidermale Läsionen, allergisches und chronisches Asthma, Endotoxinschock, entzündliche Darmerkrankungen, chronische Hepatitis, Lungenemphysem, akutes Atemnotsyndrom, Schocklunge, zystische Fibröse, chronische Bronchitis, Glomerulonephritis und rheumatische Arthritis sowie spezielle Tumore und Tumormetastasen.
Keiner dieser Druckschriften kann entnommen werden, daß Weihrauch oder hydrierte Weihrauchprodukte zur Vorbeugung und Behandlung von zerebraler Ischämie und/oder Schädel/Hirntrauma eingesetzt werden kann. Auch die hervorragenden Eignung hydrierter Weihrauchprodukte zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit ist aus der Literatur nicht herleitbar.
Eine Aufgabe der Erfindung besteht somit darin, ein Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, das erfolgreich zur Prävention und/oder Behandlung von zerebraler Ischämie und/oder Schädel/Hirntrauma eingesetzt werden können.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es auch, ein Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, das eine hohe Bioverfügbarkeit am Zielorgan besitzt und das neben einer ausgezeichneten Wirksamkeit bei der Behandlung der zerebralen Ischämie und des Schädel/Hirntraumas besonders vorteilhaft bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit eingesetzt werden kann.
Diese Aufgaben werden durch den Gegenstand der Patentansprüche gelöst.
Die Erfindung stellt damit zum einen die Verwendung von Weihrauch, Weihrauchextrakten, in Weihrauch enthaltenen Substanzen, ihren physiologisch annehmbaren Salzen, ihren Derivaten und deren physiologisch annehmbaren Salzen, reiner Boswellinsäure, eines physiologisch annehmbaren Salzes der Boswellinsäure, eines Derivats der Boswellinsäure, eines Salzes eines Derivats der Boswellinsäure oder einer Boswellinsäure-enthaltenden pflanzlichen Zubereitung zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Schädel/Hirntrauma und/oder zerebraler Ischämie zur Verfügung, aber auch die Verwendung der Hydrierungsprodukte von Weihrauchextrakten, in Weihrauch enthaltenen Substanzen, ihren physiologisch annehmbaren Salzen, ihren Derivaten und deren physiologisch annehmbaren Salzen, reiner Boswellinsäure, eines physiologisch annehmbaren Salzes der Boswellinsäure, eines Derivats der Boswellinsäure, eines Salzes eines Derivats der Boswellinsäure oder einer Boswellinsäure-enthaltenden pflanzlichen Zubereitung zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von zerebraler Ischämie, Schädel/Hirntrauma und/oder Alzheimer-Krankheit.
Aufgrund ihrer Wirksamkeit bei der Prophylaxe und Behandlung von zerebraler Ischämie können die Arzneimittel vorteilhafterweise auch zur Prophylaxe und Behandlung von zerebralen Schädigungen durch Schlaganfall, Herzinfarkt oder nach einem operativen Eingriff eingesetzt werden.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß Weihrauch, insbesondere Weihrauchextrakte und in Weihrauch enthaltene Substanzen sowie deren Derivate, jeweils gegebenenfalls in der Sal∑form, und die Hydrierungsprodukte der vorstehenden Verbindungen und Wirkungsgemische hervorragend zur Vorbeugung und/oder Behandlung der zerebralen Ischämie und des Schädel/Hirntraumas geeignet sind.
Anders als in der Literatur angegeben, sind auch nicht nur Weihrauch und Weihrauchextrakte zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit geeignet, sondern auch die vorstehend genannten Hydrierungsprodukte, die darüber hinaus auch noch eine gute Bioverfügbarkeit aufweisen.
Obwohl, wie oben dargestellt, Weihrauch sowie Weihrauchextrakte als traditionelle Naturheilmittel oder als Arzneimittel zur Behandlung von unterschiedlichen seelischen und körperlichen Zuständen bekannt sind, kann der Literatur keine Angabe über die am Zielorgan (Wirkort) vorhandene Verfügbarkeit der darin enthaltenen wirksamen Substanzen entnommen werden. Gerade bei der Prophylaxe und/oder der Behandlung von Krankheiten, die das Gehirn betreffen ist diese sogenannte Bioverfügbarkeit von besonderer Bedeutung. Ein effektiver Wirkstoff sollte nämlich in der Lage sein die Blut/Hirnschranke zu durchdringen, was zu einer Wirkungssteigerung bei gleicher oder geringerer Dosierung des Arzneimittels führen kann. Darüber hinaus muß auch eine ausreichende Resorption im Darm erfolgen. Als Boswellinsäure werden erfindungsgemäß vorzugsweise Acetyl-11-keto-ß- boswellinsäure (AKBA), 11-Keto-ß-boswellinsäure (KBA) und ß-Boswellinsäure verwendet. ß-Boswellinsäure kann geringe Mengen an α- oder γ-Boswellinsäure enthalten, ß- Boswellinsäure kann auf an sich bekannte Art und Weise aus Boswellinsäure-enthaltenden Pflanzen gewonnen werden, insbesondere aus Boswellia serrata. Andere geeignete Boswelliaarten sind Boswellia papyrifera, Boswellia frereana, Boswellia carteri, Boswellia thunfera oder Boswellia glabra, allerdings können auch andere Vertreter der Boswelliafamilie verwendet werden.
Physiologisch annehmbare Salze der Boswellinsäure sind bevorzugt die Natrium-, Kalium-, Ammonium- und Calciumsalze. Bevorzugte Derivate der Boswellinsäure sind C.-C6- Alkylester, bei denen die Carboxylgruppe der Boswellinsäure mit einem entsprechenden Alkohol verestert wurde. Besonders bevorzugt sind Methylester, Ethylester, n-Propylester, /so-Propylester, n-Butylester, /so-Butylester und feit-But lester. Es ist ebenfalls möglich, daß die Hydroxylgruppe der Boswellinsäure mit einer physiologisch verträglichen Carbonsäure verestert wurde, bevorzugt mit einer C .- bis C2o-, insbesondere mit einer d- C6-Carbonsäure, insbesondere mit Ameisensäure oder Essigsäure. Erfindungsgemäß bevorzugt verwendete Derivate der Boswellinsäure sind ß-Boswellinsäureacetat,. ß- Boswellinsäureformiat, ß-Boswellinsäuremethylester, Acetyl-ß-boswellinsäure, Acetyl-11- keto-ß-boswellinsäure (AKBA) und 11-Keto-ß-boswellinsäure (KBA).
Erfindungsgemäß bevorzugt werden für die Herstellung der Arzneimittel zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von zerebraler Ischämie und/oder Schädel/Hirntrauma pflanzliche Zubereitungen verwendet, insbesondere Weihrauch oder Extrakte von Weihrauch. Die Extrakte enthalten bevorzugt eine oder mehrere der vorstehend genannten Verbindungen.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist damit die Verwendung von Weihrauch oder Weihrauchextrakten, die Boswellinsäure, insbesondere ß-Boswellinsäure, enthalten, zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von zerebraler Ischämie und/oder Schädel/Hirntrauma.
Boswellinsäuren, insbesondere ß-Boswellinsäure, können auf an sich bekannte Art und Weise aus Boswellinsäure-enthaltenden Pflanzen gewonnen werden, insbesondere aus Boswellia serrata. Andere geeignete Boswelliaarten sind Boswellia papyrifera, Boswellia frereana, Boswellia carteri, Boswellia thurifera oder Boswellia glabra, allerdings können auch andere Vertreter der Boswellia-Familie verwendet werden.
Der erfindungsgemäß verwendete Weihrauch bzw. die erfindungsgemäß verwendeten Weihrauchextrakte (z.B. Salai Guggal) enthalten bevorzugt ß-Boswellinsäure und/oder Acetyl-ß-boswellinsäure und/oder Acetyl-11-keto-ß-boswellinsäure und/oder 11-Keto-ß- boswellinsäure.
Pflanzliche Zubereitungen, die erfindungsgemäß bevorzugt zur Herstellung der Arzneimittel zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von zerebraler Ischämie und/oder Schädel/Hirntrauma eingesetzt werden können, sind kommerziell erhältlich, beispielsweise von der Firma Ayurmedica, Pöcking, beispielsweise unter der Bezeichnung H15. Hierbei handelt es sich um einen lipophilen Extrakt aus Boswellia serrata, der als Wirkstoff einen Trockenextrakt aus Olibanum enthält. Das Produkt ist als Tablette bzw. als Granulat erhältlich. Ausweislich der DE-A 44 44 288 enthält eine Tablette 400 mg Trockenextrakt aus Olibanum (4,2-5,9:1), Auszugsmittel: Chloroform/Methanol. 1 g Granulat enthält 500 mg Trockenextrakt aus Olibanum (4,2-5,9:1), Auszugsmittel: Chloroform/Methanol.
Erfindungsgemäß können allerdings auch andere Zubereitungen mit Weihrauchextrakt verwendet werden, insbesondere können erfindungsgemäß auch synthetisch hergestellte oder auf natürliche Art und Weise gewonnene Inhaltsstoffe des Weihrauchs, insbesondere Acetyl-11-keto-ß-boswellinsäure und/oder 11-Keto-ß-boswellinsäure und/oder ß- Boswellinsäure, gegebenenfalls im Gemisch mit α- und/oder γ-Boswellinsäure und/oder ein oder mehrere der erfindungsgemäß bevorzugt verwendeten Derivate der Boswellinsäure wie vorstehend beschrieben zur Herstellung des Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von zerebraler Ischämie und/oder Schädel/Hirntrauma verwendet werden.
Die erfindungsgemäß bevorzugten Wirkstoffe und Wirkstoffzusammensetzungen, die zur Herstellung der Arzneimittel zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von zerebraler Ischämie und/oder Schädel/Hirntrauma verwendet werden können, sind beispielsweise in der DE-A 44 44 288 und der DE-A 44 45 728 beschrieben, auf die insoweit Bezug genommen wird. Erfindungsgemäß bevorzugte Boswellinsäuren und Derivate der Boswellinsäuren sind ebenfalls in der DE-A 42 01 903 beschrieben, auf die insoweit ebenfalls Bezug genommen wird.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Wirkstoffe und Wirkstoffzusammensetzungen, die in der DE-A 4444 288 beschrieben sind.
Erfindungsgemäß bevorzugt wird auch ein Pflanzenextrakt eingesetzt, der aus Weihrauch, beispielsweise durch ethanolische Extraktion, gewonnen wurde.
Erfindungsgemäß kann das Arzneimittel zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von zerebraler Ischämie und/oder Schädel/Hirntrauma zusätzlich zu den hier definierten, auf Weihrauch basierenden Wirkstoffen noch weitere Wirkstoffe, insbesondere weitere pflanzliche Wirkstoffe, enthalten.
Erfindungsgemäß wurde ebenfalls gefunden, daß die Hydrierungsprodukte des Weihrauchs sehr gut resorbiert werden und die Blut/Hirnschranke ausreichend durchdringen können, so daß eine ausreichende Konzentration der Wirkstoffe im Zielorgan erreicht werden kann, wobei die Aktivität der Produkte im wesentlichen erhalten bleibt, vorteilhafterweise sogar verbessert wird.
Zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von zerebraler Ischämie, Schädel/Hirntrauma und/oder Alzheimer-Krankheit sind die Hydrierungsprodukte von Weihrauch, seiner Inhaltsstoffe sowie die physiologisch annehmbaren Salze und Derivate dieser Hydrierungsprodukte, aber auch hydrierte Weihrauchextrakte geeignet.
Erfindungsgemäß geeignet sind ferner Hydrierungsprodukte von Boswellinsäure- enthaltenden pflanzlichen Extrakten, Boswellinsäure, physiologisch annehmbaren Salzen der Boswellinsäure, Derivaten der Boswellinsäure, physiologisch annehmbaren Salzen dieser Derivate, Boswellinsäure-enthaltenden pflanzlichen Zubereitungen oder Keto- Boswellinsäure-enthaltenden pflanzlichen Extrakten. Ferner geeignet sind Hydrierungsprodukte von weiteren Inhaltsstoffen des Weihrauchs, wie beispielsweise von der Tirucallensäure oder anderen triterpenoiden Verbindungen, Salzen oder Derivaten davon sowie von pflanzlichen Extrakten, die diese Verbindungen enthalten. Erfindungsgemäß geeignet sind weiterhin die Hydrierungsprodukte von Acetyl-11-keto-ß- boswellinsäure, 11-Keto-ß-boswellinsäure oder ß-Boswellinsäure, wobei letztere geringe Mengen an α- oder γ-Boswellinsäure enthalten kann. Weiterhin erfindungsgemäß geeignet sind Hydrierungsprodukte von ß-Boswellinsäureacetat, ß-Boswellinsäureformiat, ß- Boswellinsäuremethylester, Acetyl-ß-boswellinsäure, aber auch von den Boswellinsäuren und Derivaten der Boswellinsäuren die in der DE-A 42 01 903 beschrieben sind, auf die insoweit Bezug genommen wird.
Als erfindungsgemäße Hydrierungsprodukte können Dihydroboswellinsäuren, ihre physiologisch annehmbaren Salze, Derivate davon sowie physiologische Salze der Derivate, insbesondere ß-Dihydroboswellinsäureacetat, ß-Dihydroboswellinsäureformiat, ß- Dihydroboswellinsäuremethylester, Acetyl-ß-dihydroboswellinsäure, α-Dihydroboswellin- säure, Acetyl-α-dihydroboswellinsäure und Formyl- -dihydroboswellinsäure verwendet werden.
Erfindungsgemäß geeignet sind ebenso Keto-Dihydroboswellinsäuren, ihre physiologisch annehmbaren Salze, Derivate davon sowie physiologische Salze der Derivate, insbesondere Acetyl-11-keto-ß-dihydroboswellinsäure, 11-Keto-ß-dihydroboswellinsäure oder Formyl-11-keto-ß-dihydroboswellinsäure.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Hydrierungsprodukte sind durch Hydrierung, vorzugsweise durch katalytische Hydrierung erhältlich. Die Hydrierung dieser Verbindungen wird in einer dem Fachmann bekannter Weise durchgeführt, vorzugsweise so, daß das Grundgerüst der Verbindung selektiv hydriert wird. Ein solches Verfahren ist beispielsweise in der WO 02/15916 beschrieben.
Zur Herstellung des erfindungsgemäßen Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von zerebraler Ischämie und/oder Schädel/Hirntrauma und/oder der Alzheimer-Krankheit kann weiterhin ein hydrierter Pflanzenextrakt, der aus Weihrauch, beispielsweise durch ethanolische Extraktion, gewonnen wird, eingesetzt werden.
Als erfindungsgemäße physiologisch annehmbare Salze der Hydrierungsprodukte werden die Natrium-, Kalium-, Ammonium- und Calciumsalze der oben genannten Verbindungen verstanden. Als Derivate werden insbesondere solche C.-C6-Alkylester der Dihydroboswellinsäure verstanden, bei denen die Carboxylgruppe der Dihydroboswellinsäure mit einem entsprechenden Alkohol verestert wurde. Solche Dihydroboswellinsäurealkylester sind beispielsweise der Methylester, Ethylester, n- Propylester, /so-Propylester, π-Butylester, /so-Butylester und fe/t-Butylester. Es ist ebenfalls möglich, daß die Hydroxylgruppe der Dihydroboswellinsäure mit einer physiologisch verträglichen Carbonsäure verestert wird, z.B. mit einer C bis C20-, insbesondere mit einer C.-C6-Carbonsäure, insbesondere mit Ameisensäure oder Essigsäure.
Pflanzliche Zubereitungen, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Hydrierungsprodukte eingesetzt werden können, sind kommerziell erhältlich, beispielsweise von der Firma Ayurmedica, Pöcking, beispielsweise unter der Bezeichnung H15.
Erfindungsgemäß können allerdings auch Hydrierungsprodukte von anderen Zubereitungen mit Weihrauchextrakt verwendet werden, insbesondere können erfindungsgemäß auch Hydrierungsprodukte synthetisch hergestellter oder auf natürliche Art und Weise gewonnener Inhaltsstoffe des Weihrauchs, insbesondere Acetyl-11-keto-ß-boswellinsäure und/oder 11-Keto-ß-boswellinsäure und/oder ß-Boswellinsäure, gegebenenfalls im Gemisch mit α- und/oder γ-Boswellinsäure und/oder ein oder mehrere der erfindungsgemäß bevorzugt verwendeten Derivate der Boswellinsäure, wie vorstehend beschrieben, zur Herstellung des Arzneimittels verwendet werden.
Erfindungsgemäß geeignete Wirkstoffe und Wirkstoffzusammensetzungen, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel mit den Hydrierungsprodukten verwendet werden können, sind beispielsweise in der WO 02/15916 beschreiben, auf die insoweit Bezug genommen wird.
Erfindungsgemäß kann das Arzneimittel zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von zerebraler Ischämie und/oder Schädel/Hirntrauma und/oder der Alzheimer- Krankheit zusätzlich zu den hier definierten, auf Weihrauch basierenden Wirkstoffen noch weitere Wirkstoffe, insbesondere weitere pflanzliche Wirkstoffe, enthalten.
Erfindungsgemäß können allerdings auch Hydrierungsprodukte von anderen Zubereitungen mit Weihrauchextrakt verwendet werden, insbesondere können erfindungsgemäß auch Hydrierungsprodukte synthetisch hergestellter oder auf natürliche Art und Weise gewonnener Inhaltsstoffe des Weihrauchs, insbesondere Acetyl-11-keto-ß-boswellinsäure und/oder 11-Keto-ß-boswellinsäure und/oder ß-Boswellinsäure, gegebenenfalls im Gemisch mit α- und/oder γ-Boswellinsäure und/oder ein oder mehrere der erfindungsgemäß bevorzugt verwendeten Derivate der Boswellinsäure, wie vorstehend beschrieben, zur Herstellung des Arzneimittels verwendet werden.
Da die vorstehenden Weihrauchprodukte und die hydrierten Weihrauchprodukte eine sehr geringe Toxizität aufweisen, ist ihre Verträglichkeit in der Regel gut. Ihre Dosierungen können in Abhängigkeit von der Schwere der zu behandelnden Erkrankung sowie weiteren Faktoren wie der Dauer der Erkrankung, möglichen bekannten Unverträglichkeiten des Patienten, dem Allgemeinzustand des Patienten, etc. von dem behandelnden Arzt leicht gewählt werden. Bevorzugt wird das Arzneimittel erfindungsgemäß derart formuliert, daß es in Einheitsdosen vorliegt, die ein- oder mehrmals täglich, insbesondere ein- bis viermal täglich, bevorzugt oral verabreicht werden können.
Erfindungsgemäß können die Arzneimittel in an sich bekannter Art und Weise für übliche Verabreichungswege formuliert werden, beispielsweise als orale, parenterale, rektale, intranasale, intrakraniale oder intrathekale Verabreichungen. Hier sind orale, parenterale, rektale und intranasale Verabrejchungen bevorzugt. Es ist auch möglich, daß die Formulierungen für die Inhalation oder Insufflation ausgestaltet sind. Auch Formulierungen für die intrakraniale oder intrathekale Verabreichung sind möglich.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form vorliegen. Beispielsweise können sie in Form von Tabletten, Granulaten oder Kapseln formuliert sein, die neben dem Wirkstoff bzw. dem Wirkstoff extra kt auch pharmazeutisch verträgliche Zusatzstoffe, wie Bindemittel, Füllstoffe, Schmier-, Sprengoder gegebenenfalls Benetzungsmittel beinhalten, und die beschichtet sein können.
Erfindungsgemäß bevorzugt werden Arzneimittel, die in Form von Tabletten oder Granulaten bzw. Pellets vorliegen, wobei die Granulate oder Pellets in der Regel in üblichen Kapseln vorliegen. Die Granulate bzw. Tabletten enthalten neben dem Wirkstoff bzw. dem Wirkstoffextrakt übliche pharmazeutisch verträgliche Zusatzstoffe wie Bindemittel, z.B. vorgelatinierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose, Füllstoffe wie z.B. Laktose, Saccharose, Mannit, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat, Schmiermittel wie z.B. Stearinsäure, Polyethylenglykol, Magnesiumstearat, Talk oder Siliciumdioxid, Sprengmittel wie Kartoffelstärke, Natriumstärkeglykolat oder Natriumcarboxymethylcellulose und insbesondere die bekannten Superdesintegrationsmittel und gegebenenfalls Benetzungsmittel wie z.B. Natriumlaurylsulfat. Tabletten, Pellets oder Kapseln können auf an sich bekannte Art und Weise beschichtet werden (z.B. mit einem wasserlöslichen oder einem enterischen Überzug) oder sie können unbeschichtet vorliegen. Bevorzugt sind beschichtete Tabletten.
Weiterhin können die Arzneimittel, in einer dem Fachmann bekannter Weise, als flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung vorliegen. Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung können beispielweise als wäßrige oder ölige Lösungen, Sirupe, Elixiere, Emulsionen oder Suspensionen vorliegen. Es ist auch möglich, daß Formulierungen als Trocken produkt für die Rekonstitution mit einem geeigneten Lösemittel, insbesondere Wasser, vorliegen. Auch die Herstellung derartiger flüssiger Zubereitungen ist bekannt, und es können gegebenenfalls übliche Zusatzstoffe wie z.B. Suspensionsmittel wie Sorbit, Cellulosederivate, Glukose, Zuckersirup, Gelatine, Aluminiumstearatgel oder hydrierte Speisefette, Emulgatoren wie Lecithin, Gummi arabicum oder Sorbitanmonooleat, nichtwäßrige Träger wie Mandelöl, ölige Ester, Ethylalkohol oder fraktionierte Pflanzenöle, Konservierungsmittel wie Methyl- oder Propyl-para-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, Puffer, Geschmacks- und Aromamittel, Färb- und Süßstoffe vorhanden sein.
Erfindungsgemäße Arzneimittel können auch als Zubereitungen für die Injektion, in an sich bekannter Art und Weise formuliert sein. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Zubereitungen für die Injektion, insbesondere für die intravenöse, intramuskuläre, subkutane, intrathekale oder intrakraniale Injektion, die geeigneterweise in Einheitsdosisform wie Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern vorliegen. Gegebenenfalls enthalten die Formulierungen einen üblichen Konservierungsstoff und weitere übliche Hilfsmittel. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Arzneimittel auch als Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern in einer dem Fachmann bekannter Weise zubereitet sein. Beispielsweise können die Zubereitungen in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern vorliegen und übliche Hilfsstoffe wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispersionsmittel und/oder Mittel zur Einstellung der Tonizität enthalten. Auch hier ist es wiederum möglich, daß das Mittel als trockenes Pulver zur Rekonstitution in einem geeigneten Träger vorliegt. Als intranasale Arzneimittel können flüssige Sprays, Nasentropfen oder Schnupfpulver genannt werden.
Soll die Verabreichung durch Inhalation erfolgen, werden die Verbindungen beispielsweise als Aerosolspray zur Verfügung gestellt. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Extrakte unter Verwendung geeigneter Treibmittel in unter Druck stehenden Packungen vorliegen. In diesem Fall wird die Packung auch eine geeignete Dosiervorrichtung enthalten. Kapseln oder Patronen aus beispielsweise Gelatine für die Verwendung in einer Inhalationsvorrichtung oder einer Insufflationsvorrichtung können auf übliche Art und Weise so zubereitet werden, daß ein Pulvergemisch aus einer erfindungsgemäß verwendeten Verbindung und einem geeigneten Pulvergrundstoff wie Laktose oder Stärke verwendet wird.
Beispiele für geeignete Formulierungen und Verfahren zu deren Herstellung finden sich in der DE-A 44 44 288 und der DE-A 44 45 728, auf die insoweit vollinhaltlich Bezug genommen wird. Insbesondere wird auf die Beispiele aus der DE-A 44 44 288 Bezug genommen. Erfindungsgemäß können die Arzneimittel in entsprechender Art und Weise formuliert werden.
Die neuroprotektive Wirkung von Weihrauchextrakt, der Boswellinsäure enthält, auf das Infarktvolumen nach experimentell induzierter transienter fokaler zerebraler Ischämie (Schlaganfall) wurde wie folgt überprüft.
Experimentelle Induktion einer fokalen Ischämie durch intrazerebrale Mikroinjektion von Endothelin 1 in die Nähe der mittleren Zerebralarterie (eMCAO)
Sprague Dawley Ratten (250-280g) werden unter Halothan-Inhalationsnarkose in eine Kopf-Stereotaxie eingespannt und die Haut im Schädelbereich geöffnet. Mittels Zahnarztbohrer wird ein Loch (1 mm Durchmesser) in den Schädelknochen entsprechend der Koordinaten: 0,90 mm anterior Bregma, 5,2 mm lateral zur satura sagittalis, gebohrt. Eine Hamiltonspritze wird nun von der Dura mater 7,5 mm tief in das Gehirn abgesenkt und 3 μl (90 pmol) Endothelin 1 in die Nähe der mittleren Zerebralarterie injiziert. Endothelin 1 wirkt vasokonstruktiv, wodurch das Gefäß verschlossen und damit der Schlaganfall induziert wird. Nach 5 Minuten wird die Spritze entfernt und die Haut über dem Schädelknochen zugenäht. Während der gesamten Operation werden die Tier normotherm gehalten.
Versuchsgruppen:
Gruppe 1: (n=8) eMCAO und Weihrauchextrakt (10 mg/kg, intraperitoneal i.p. Injektion) 2 h vor Induktion der Ischämie, 6 h (10 mg/kg, i.p.) nach der Reperfusion, am 3. Tag (10 mg/kg, i.p.) und am 6. Tag (10 mg/kg, i.p.).
Gruppe 2: (n=8) eMCAO und Lösungsmittel (0,9 % NaCI mit 10 % Ethanol) i.p. Injektion wie in Gruppe 1 beschrieben.
Gruppe 3: (n=8) scheinoperierte Kontrollgruppe.
Gruppe 4: (n=8) mechanische Läsion induziert durch den Stichkanal der Hamiltonspritze.
Bestimmung des Infarktvolumens:
Nach einer Überlebenszeit von 7 Tagen werden die Tiere in tiefer Pentobarbital-Narkose mit 4 % Paraformaldehyd in 0,1 M Phosphatpuffer perfusionsfixiert. Die Hirne werden entnommen und in einer Rattenhirn-Matrix werden 1 mm dicke Koronalschnitte angefertigt. Nach Kryoprotektion in 30 % Sucrose werden 20 μm dicke Kryostatschnitte hergestellt, auf Objektträger aufgezogen und mit Toluidin Nissl gefärbt. Durch Verwendung eines Lichtmikroskops (Nikon, Eclipse TE 3000) mit Bildanalyse-Software Lucia version 4.2.1. wird das kortikale und striatale Infarktareal bestimmt und das Infarktvolumen durch Multiplikation mit der Schnittdicke errechnet. Die Daten werden mittels Student's t-Test auf statistische Signifikanz analysiert.
Ergebnisse:
Der Verschluß der mittleren Zerebralarterie führt zum Absterben von Nervenzellen in den Hirnregionen Kortex und Striatum. 7 Tage nach Induktion einer zerebralen Ischämie und paralleler Gabe von Weihrauchextrakt ist eine deutliche und signifikante Verringerung des Infarktvolumens verglichen mit der unbehandelten Kontrollgruppe zu beobachten. Dieser Befund ist überraschend und neuartig.
Damit ist belegt, daß durch die erfindungsgemäß hergestellten Arzneimittel die Schädigung zerebralen Gewebes und daraus resultierende neurologische Auffälligkeiten in Folge einer Ischämie vermindert werden kann bzw. daß einer solchen Schädigung vorgebeugt werden kann. Die neuroprotektive Wirkung von Weihrauchextrakt, der Boswellinsäure enthält, auf Hirnverletzungen wurde wie folgt überprüft.
Experimentelle Induktion einer traumatischen Hirnverletzung
Zunächst wurde Versuchstieren nach der sogenannten "fluid percussion"-Methode experimentell eine traumatische Hirnverletzung induziert. Hierzu wurden Sprague Dawley Ratten (250 bis 280 g) unter Halothan-Inhalationsnarkose in eine Kopf-Stereotaxie eingespannt, und die Haut wurde im Schädelbereich geöffnet. Mittels eines Zahnarztbohrers wird ein 5 mm großes Loch (Durchmesser) in den Schädelknochen der rechten Kalotte zwischen Bregma und Lamda gebohrt, wobei die Dura mater intakt bleibt. Über einen mit isotonischer Kochsalzlösung gefüllten Plexiglaszylinder, der mit dem Trepanationsloch verbunden ist, lenkt ein definiertes Metallgewicht den Bolzen des Plexiglaszylinders aus. Dies verursacht eine rasche intrakranielle Druckerhöhung und somit eine Verletzung kortikaler und striataler Hirnareale. Nach der Induktion der traumatischen Hirnverletzung wird die Haut über dem Schädelknochen zugenäht. Während der gesamten Operation wurden die Tiere normotherm gehalten.
Versuchsgruppen:
Es wurden vier Versuchsgruppen aus jeweils acht Versuchstieren gebildet, wobei die Gruppe 1 zwei Stunden vor der Induktion der Ischämie, sechs Stunden nach der Reperfusion, am dritten Tag nach der Operation und am sechsten Tag nach der Operation jeweils 10 mg/kg Weihrauchextrakt intraperitoneal verabreicht erhielten. Die Gruppe 2 erhielt statt Weihrauchextrakt eine wäßrige Lösung mit 10% Ethanol und 0,9% Natriumchlorid intraperitoneal verabreicht, wobei das gleiche Verabreichungsschema wie bei der Gruppe 1 verwendet wurde. Die Gruppe 3 erhielt keine Behandlung, weder mit Weihrauchextrakt noch mit Lösungsmittel, und die Gruppe 4 war eine Kontrollgruppe, bei der keine Ischämie induziert wurde.
Bestimmung des Traumavolumens:
Nach einer Überlebenszeit von sieben Tagen wurden die Tiere in tiefer Pentobarbitalnarkose mit 4% Paraformaldehyd in 0,1 M Phosphatpuffer perfusionsfixiert, und das Infarktvolumen wurde bestimmt. Hierzu wurden die Gehirne entnommen, und in einer Rattenhirn-Matrix wurden 1 mm dicke Koronalschnitte angefertigt. Nach einer Kryoprotektion in 30% Sucrose wurden 20 μm dicke Kryostatschnitte hergestellt, auf einen Objektträger aufgezogen und mit Toluidin Nissl angefärbt. Durch Verwendung eines Lichtmikroskops (Nikon, Eclipse TE 3000) mit Bildanalyse-Software Lucia Version 4.2.1 wurde das kortikale und striatale Traumaareal bestimmt, und das Traumavolumen wurde durch Multiplikation mit der Schnittdicke errechnet. Die Daten wurden mittels Student's t- Test auf statistische Signifikanz analysiert.
Ergebnisse:
Es zeigte sich, daß das experimentell induzierte Hirntrauma zum Absterben von Nervenzellen in den Hirnregionen Kortex und Striatum führte. Sieben Tage nach Induktion des Hirntraumas und Gabe von Weihrauchextrakt ist allerdings im Vergleich mit der unbehandelten Kontrollgruppe eine deutliche und signifikante Verringerung der Traumainduzierten Läsionen zu beobachten.
Damit ist belegt, daß durch die erfindungsgemäß hergestellten Arzneimittel die Schädigung zerebralen Gewebes und daraus resultierende neurologische Auffälligkeiten in Folge eines Schädel/Hirntraumas vermindert werden kann bzw. daß einer solchen Schädigung vorgebeugt werden kann.

Claims

Patentansprüche:
1. Verwendung von Weihrauch, Weihrauchextrakten, in Weihrauch enthaltenen Substanzen, ihren physiologisch annehmbaren Salzen, ihren Derivaten und deren physiologisch annehmbaren Salzen, reiner Boswellinsäure, eines physiologisch annehmbaren Salzes der Boswellinsäure, eines Derivats der Boswellinsäure, eines Salzes eines Derivats der Boswellinsäure oder einer Boswellinsäure-enthaltenden pflanzlichen Zubereitung zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Schädel/Hirntrauma und/oder zerebraler Ischämie.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , wobei die zerebrale Ischämie als Folge von Schlaganfall, Herzinfarkt oder eines operativen Eingriffs auftritt.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Weihrauch oder ein Boswellinsäure-enthaltender pflanzlicher Extrakt verwendet wird.
4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Keto-
Boswellinsäure, insbesondere 3-0-Acetyl-11-keto-ß-Boswellinsäure oder 11-Keto-ß- Boswellinsäure, ein physiologisch annehmbares Salz einer Keto-Boswellinsäure, ein Derivat einer Keto-Boswellinsäure, ein Salz eines Derivats einer Keto-Boswellinsäure oder ein eine Keto-Boswellinsäure-enthaltender pflanzlicher Extrakt für die Herstellung des Arzneimittels verwendet wird.
5. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Tirucallensäure, ein weiteres Triterpen oder ein Salz oder Derivat davon oder ein eine Tirucallensäure, ein weiteres Triterpen oder ein Salz oder Derivat davon enthaltender pflanzlicher Extrakt für die Herstellung des Arzneimittels verwendet wird.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß ein Extrakt aus dem Harz von Boswellia serrata zur Herstellung des Arzneimittels eingesetzt wird.
7. Verwendung der Hydrierungsprodukte von Weihrauchextrakten, in Weihrauch enthaltenen Substanzen, ihren physiologisch annehmbaren Salzen, ihren Derivaten und deren physiologisch annehmbaren Salzen, reiner Boswellinsäure, eines physiologisch annehmbaren Salzes der Boswellinsäure, eines Derivats der Boswellinsäure, eines Salzes eines Derivats der Boswellinsäure oder einer Boswellinsäure-enthaltenden pflanzlichen Zubereitung zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von zerebraler Ischämie, Schädel/Hirntrauma und/oder Alzheimer-Krankheit.
8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei das Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Alzheimer-Krankheit eingesetzt wird.
9. Verwendung nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrierungsprodukt eines Boswellinsäure-enthaltenden pflanzlichen Extrakts verwendet wird.
10. Verwendung nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß ein hydriertes
Extrakt aus dem Harz von Boswellia serrata zur Herstellung des Arzneimittels eingesetzt wird.
11. Verwendung nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrierungsprodukt von Boswellinsäure, eines physiologisch annehmbaren Salzes der Boswellinsäure, eines Derivats davon, eines Salzes eines Derivats der Boswellinsäure oder einer Boswellinsäure-enthaltenden pflanzlichen Zubereitung verwendet wird.
12. Verwendung nach einem der Ansprüche 7 bis 11 , wobei das Hydrierungsprodukt Dihydroboswellinsäure ist.
13. Verwendung nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrierungsprodukt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus ß-Dihydroboswellin- säureacetat, ß-Dihydroboswellinsäureformiat, ß-Dihydroboswellinsäuremethylester, Acetyl- ß-dihydroboswellinsäure, α-Dihydroboswellinsäure, Acetyl-α-dihydroboswellinsäure und Formyl-α-dihydroboswellinsäure.
14. Verwendung nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Keto- Dihydroboswellinsäure, insbesondere Acetyl-11-keto-ß-dihydroboswellinsäure, 11-Keto-ß- dihydroboswellinsäure oder Formyl-11-keto-ß-dihydroboswellinsäure, ein physiologisch annehmbares Salz einer Keto-Dihydroboswellinsäure, ein Derivat einer Keto- Dihydroboswellinsäure, ein Salz eines Derivats einer Keto-Dihydroboswellinsäure oder ein hydrierter Keto-Boswellinsäure-enthaltender pflanzlicher Extrakt für die Herstellung des Arzneimittels verwendet wird.
15. Verwendung nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß ein Hydrierungsprodukt von Tirucallensäure, ihr Salz oder ein Derivat davon oder ein hydrierter Tirucallensäure-enthaltender pflanzlicher Extrakt für die Herstellung des Arzneimittels verwendet wird.
16. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel für die intraperitoneale, orale, bukale, rektale, intramuskuläre, topische, subkutane, intraartikuläre, intravenöse, intrathekale oder intrakraniale Verabreichung ausgestaltet ist.
17. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel als Tablette oder Lösung vorliegt.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102009004436A1 (de) * 2008-10-15 2010-04-29 Aureliasan Gmbh Verwendung einer Tirucallensäure, einer Lupansäure oder einer Robursäure als Arzneimittel

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9101599B2 (en) 2008-09-15 2015-08-11 Laila Nutraceuticals Synergistic anti-inflammatory compositions comprising Boswellia serrata extracts
ES2874862T3 (es) * 2009-07-18 2021-11-05 Compton Developments Ltd Extracto antiinflamatorio de Boswellia frereana
US12005094B2 (en) 2009-07-18 2024-06-11 Compton Developments Ltd. Inhibitor of inflammatory conditions
US10940175B2 (en) 2009-07-18 2021-03-09 Compton Developments Ltd. Inhibitor of inflammatory conditions
US8828377B2 (en) 2010-03-15 2014-09-09 Laila Nutraceuticals Boswellia oil, its fractions and compositions for enhancing brain function
EP2723357A4 (de) 2011-06-21 2015-04-01 Bvw Holding Ag Medizinische vorrichtung mit boswelliasäure

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5720975A (en) * 1994-12-13 1998-02-24 Etzel; Rainer Use of incense in the treatment of alzheimer's disease
US6280751B1 (en) * 1997-03-10 2001-08-28 Jane Clarissa Fletcher Essential oil composition

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1047532C (zh) * 1994-06-15 1999-12-22 王万树 一种抗头痛中成药及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5720975A (en) * 1994-12-13 1998-02-24 Etzel; Rainer Use of incense in the treatment of alzheimer's disease
US6280751B1 (en) * 1997-03-10 2001-08-28 Jane Clarissa Fletcher Essential oil composition

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE WPI Section Ch, Week 199739 Derwent Publications Ltd., London, GB; Class B04, AN 1997-416200 XP002291633 & CN 1 113 807 A (WANG W) 27. Dezember 1995 (1995-12-27) *
KRECK C ET AL: "ÄHerbal drugs of foreign cultures and medical systems exemplified by Indian incense. Considerations regarding social and insurance medicine expert assessmentÜ" VERSICHERUNGSMEDIZIN / HERAUSGEGEBEN VON VERBAND DER LEBENSVERSICHERUNGS-UNTERNEHMEN E.V. UND VERBAND DER PRIVATEN KRANKENVERSICHERUNG E.V. 1 SEP 1999, Bd. 51, Nr. 3, 1. September 1999 (1999-09-01), Seiten 122-127, XP009032578 ISSN: 0933-4548 *
SAFAYHI H ET AL: "PHARMAKOLOGISCHE ASPEKTE VON WEIHRAUCH UND BOSWELLIASAEUREN" PHARMAZEUTISCHE ZEITUNG, FRANKFURT, DE, Bd. 142, Nr. 39, 1997, Seiten 11-20, XP000912127 ISSN: 0031-7136 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102009004436A1 (de) * 2008-10-15 2010-04-29 Aureliasan Gmbh Verwendung einer Tirucallensäure, einer Lupansäure oder einer Robursäure als Arzneimittel

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