ITRM20120555A1 - Enteroclismi. - Google Patents

Description

"ENTEROCLISMI"

DESCRIZIONE

La presente invenzione riguarda composizioni per uso rettale comprendenti: miele ad una percentuale in peso fino al 95% p/p e glicerina ad una percentuale in peso compresa tra il 2-40% p/p per il trattamento della stipsi in un soggetto che lo necessiti. La presente invenzione riguarda anche un kit in parti comprendente tale composizione.

STATO DELLA TECNICA ANTERIORE

Il problema della stipsi affligge in maniera sporadica o cronica, gran parte della popolazione sia infantile che adulta e può essere il risultato di una insufficiente motilità delle viscere o la conseguenza di patologie di vario tipo.

La stipsi à ̈ causata dal movimento troppo lento del materiale digerito attraverso il colon che porta ad un eccessivo assorbimento di acqua da parte dell’intestino.

Comunemente, questo evento si manifesta nei neonati, in età pediatrica e in età adulta.

Il fenomeno à ̈ poi anche comune in gravidanza e nel post operatorio.

Nonostante esistano numerosi prodotti lassativi, à ̈ spesso preferibile intervenire nella maniera più blanda possibile, evitando l’utilizzo di farmaci per via orale che abbiano un effetto troppo aggressivo o che possano interagire con altri farmaci possibilmente utilizzati dall’individuo affetto da stipsi.

Opportunamente, possono essere utilizzate sostanze che non siano farmacologicamente attive ovvero capaci di modificare i processi metabolici, fisiologici e biologici dell’organismo vivente, secondo un’interazione molecolare diretta. Infatti, sono preferibilmente utilizzate sostanze ad azione “meccanica†come glicerina e simili, che non attivano direttamente vie recettoriali, immunitarie o processi metabolici.

Nei neonati, nei bambini, nelle donne in gravidanza e nello stato pre- e postoperatorio di pazienti, si preferisce l’utilizzo di stimolanti meccanici per via rettale ovvero mediante “clistere†o “enteroclisma†che sono i termini comunemente utilizzati quando il volume del materiale introdotto nel retto à ̈, ad esempio, di circa 50, 100, 200 e più ml, denominato anche “microclisma†quando il volume à ̈ di pochi ml ed à ̈ comunemente predisposto anche per uso pediatrico o neonatale (clistere di tipo Fleet).

In questo caso, la sostanza à ̈ introdotta per via rettale, dove esercita direttamente la sua azione meccanica di stimolante per l’evacuazione.

Nella pratica più comune si utilizzano enteroclismi o microclismi in cui l’ingrediente attivo che esercita l’effetto meccanico sull’intestino à ̈ la glicerina o simili.

Tuttavia, la sola glicerina (o composizioni prevalentemente a base di glicerina) pur essendo capace di indurre efficacemente il movimento peristaltico dell’intestino favorendo così l’evacuazione, produce effetti indesiderati quali, ad esempio, crampi addominali e ulteriore irritazione e/o disidratazione della mucosa che, nei soggetti con stipsi risulta già di per se irritata e disidratata. In altri termini, la glicerina non ha alcun effetto benefico e/o protettivo sulle mucose intestinali con la conseguenza che l’utilizzo della glicerina come agente prevalente ad azione evacuante si accompagna spesso ad una poco tollerabilità da parte del soggetto affetto da stipsi.

E’ noto in letteratura che il miele può essere utilizzato come lassativo per via orale e, che, la medicina tradizionale prevedeva anche l’utilizzo dello stesso nella preparazione di clisteri ma solo a diluizioni molto elevate.. Inoltre, al miele sono state riconosciute ulteriori attività benefiche come ad esempio, attività protettiva esercitata sulle mucosa e sulla pelle, attività antimicrobica, attività cicatrizzante, attività antitussiva per la protezione della mucosa faringea, antispastica nella sindrome del colon irritabile.

Tuttavia, l’uso del miele non si à ̈ rilevato privo di effetti indesiderati. Infatti, ad esempio, a seguito dell’uso orale del miele, dove la sostanza incontra difese naturali come la saliva e succhi gastrici prima del contatto con la mucosa intestinale, sono stati riportati casi di botulismo infantile descritti già negli anni ’70 negli USA con il primo caso ufficialmente registrato in Italia negli anni ’80. Conseguentemente, allo stato attuale i pediatri sconsigliano fortemente la somministrazione di miele a neonati e a bambini sotto 1 anno di età per via orale.

Anche la somministrazione per via rettale del miele ai fini di stimolazione della defecazione non si à ̈ rivelato priva di problemi..

In particolare, il miele somministrato per via rettale à ̈, come sopra indicato, sempre utilizzato in forma altamente diluita ovvero in una formulazione caratterizzata da bassa viscosità che à ̈ causa di una minore tollerabilità del miele a livello delle mucose intestinali, in particolare rettali. E’ noto, infatti, che una composizione poco viscosa ha una cinetica d’interazione più rapida con le mucose con cui à ̈ posta a contatto, con conseguente maggiore aggressività della composizione sulle mucose con cui à ̈ posta a contatto.

A quanto appena detto, si deve aggiungere che la diluizione del miele per l’utilizzo per via rettale comporta anche una diminuzione della concentrazione dello stesso nella composizione e quindi, una diminuzione della sua efficacia sia nella stimolazione del riflesso defecatorio sia nella protezione delle mucose.

Scopo della presente invenzione à ̈ superare le problematiche presenti nello stato dalla tecnica nota in relazione all’utilizzo di composizioni per uso rettale per il trattamento della stipsi.

SOMMARIO DELL'INVENZIONE

Nella presente invenzione à ̈ descritta una composizione per uso rettale comprendente:

- miele ad una percentuale in peso fino al 95% p/p e

- glicerina ad una percentuale in peso compresa tra il 2-40% p/p

per il trattamento della stipsi in un soggetto che lo necessiti.

Nella presente invenzione à ̈ rivelata una combinazione di miele e glicerina alle concentrazioni sopra indicate che fornisce una soluzione ai problemi presenti nello stato della tecnica nota e relativi all’utilizzo di sostanze ad azione evacuante e/o soluzioni che le comprendono per somministrazione rettale.

In particolare, le composizioni ad azione evacuante per via rettale comprendenti miele in forma altamente diluita come sostanza attiva, come evidenziato nella sezione precedente “Stato della Tecnica Anteriore†, si caratterizzano per una bassa viscosità che si accompagna ad una ridotta efficace del miele come agente evacuate e, al contempo. come agente protettivo della mucosa intestinale, in particolare rettale.

E’ noto dalla letteratura che, tra gli aspetti che concorrono all’irritazione della mucosa di una composizione rientrano sia la natura chimica della sostanza attiva alla base della composizione ma anche la cinetica d’interazione della stessa con la mucosa. In particolare, come già precedentemente sottolineato, la cinetica d’interazione à ̈ fortemente influenzata dalla viscosità della composizione dal momento che una bassa viscosità della stessa si traduce in una cinetica di interazione più rapida con le mucose e conseguentemente in un maggiore effetto irritante della composizione sulle mucose con cui viene a contatto.

L’autore della presente invenzione ha trovato che l’aggiunta di quantità di glicerina, come diluente, in una percentuale in peso compresa tra il 2-40% p/p ad una composizione comprendente miele ad una percentuale in peso fino al 95% p/p aumenta significativamente la viscosità della composizione,

Tale aumento di viscosità ha importanti conseguenze in relazione agli effetti benefici e protettivi delle composizioni rettali comprendenti miele e glicerina per il trattamento della stipsi come qui descritte. Infatti, una maggiore viscosità determina, come già detto, una più delicata interazione e una maggiore muco adesione di dette composizioni con la mucosa rettale rispetto alle stesse composizioni comprendenti miele ma prive di glicerina. In particolare, l’aumento della viscosità e della muco adesione delle composizioni oggetto della presente descrizione determinano vantaggiosamente una maggiore azione lubrificante della composizione, vantaggio che risulta essere importante per l’azione benefica evacuante ma non irritativa delle composizioni qui descritte.

Agli aspetti sopra indicati quindi à ̈ strettamente legato l’effetto barriera ovvero di protezione che le composizioni qui descritte esercitano sulla mucosa intestinale ed in particolare sulla mucosa rettale.

Nella presente descrizione à ̈ descritta una composizione comprendente: miele ad una percentuale in peso fino al 95% p/p e glicerina ad una percentuale in peso compresa tra 2-40% p/p per il trattamento della stipsi, che risulta particolarmente vantaggiosa nel trattamento della stipsi dal momento che l’effetto di evacuazione di tipo meccanico (e quindi un effetto che non à ̈ farmacologico, immunologico, metabolico) si accompagna ad un’azione protettiva e idratante della mucosa intestinale.

Inoltre, essendo la mucosa intestinale raggiunta per via anale, priva di difese verso allergeni e batteri, Ã ̈ da considerare la possibile presenza di pollini potenzialmente allergenici, e/o di batteri, nella composizione ad azione evacuante o anche nelle sostanze in essa contenute, come ad esempio il miele, che potrebbero rilevarsi irritanti sulla mucosa intestinale.

Tale ulteriore problema può essere superato mediante l’utilizzo di composizioni o di miele in accordo a quanto qui descritto in cui sono stati eliminati gli agenti allergenici quali ad esempio pollini (ad esempio mediante trattamenti di filtrazione del miele) e/o abbattuta parzialmente o totalmente la carica batterica ad esempio mediante sterilizzazione della composizione o del miele stesso (per esempio mediante gammatura).

Per quanto appena detto, quindi à ̈ possibile di migliorare ulteriormente l’effetto benefico e protettivo sulla mucosa rettale delle composizioni qui descritte, mediate l’eliminazione di allergeni e/o l’abbattimento della carica batterica sottoponendo la composizione e/o le componenti in essa compresa incluso miele a procedimenti di microfiltrazione e/o ultrafiltrazione e/o sterilizzazione. Formano oggetto della presente invenzione:

- una composizione per uso rettale comprendente: miele ad una percentuale in peso fino al 95% p/p e glicerina ad una percentuale in peso compresa tra il 2-40% p/p per il trattamento della stipsi in un soggetto che lo necessiti;

-una confezione comprendente almeno due composizioni rettali come sopra indicate;

-un procedimento per la preparazione di una composizione come qui descritta privata di pollini e/o con abbattimento parziale o totale della carica batterica comprendente il passaggio:

a. si sottopone detta composizione e/o detto miele ad uno o più passaggi di microfiltrazione e/o ultrafiltrazione.

-un kit comprendente uno o più contenitori comprendenti la composizione come qui descritta e uno o più ulteriori componenti scelti tra mezzi per la ripartizione di detta composizione, dispositivi monouso o riutilizzabili per la somministrazione per via rettale di detta composizione.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE

La presente invenzione riguarda dunque una composizione per uso rettale comprendente miele ad una percentuale in peso fino al 95% p/p e glicerina ad una percentuale in peso compresa tra il 2-40% p/p per il trattamento della stipsi in un soggetto che lo necessiti.

Il termine “stipsi†à ̈ impiegato qui nel suo significato medico comune ovvero per indicare sostanzialmente un aumento del tempo di permanenza delle feci nell’ultima parte dell’intestino. In questa condizione si ha un accumulo di materiale fecale asciutto e duro a causa di un eccessivo riassorbimento dei liquidi con feci che hanno, quindi, scarso volume, e sono emesse in maniera infrequente (anche meno di 3 evacuazioni alla settimana) e con difficoltà e/o dolore. In alcuni casi la stipsi si può manifestare anche con una sensazione di evacuazione non completa nonostante una frequenza normale o con la necessità di particolare sforzo da parte del soggetto.

Come precedentemente evidenziato, l’innovazione alla base della composizione oggetto della presente invenzione à ̈ la combinazione tra miele e glicerina nelle percentuali sopra indicate che permette di stimolare, per via rettale, l’evacuazione senza irritare la mucosa intestinale grazie all’effetto barriera che tale combinazione esercita sulle mucose con cui à ̈ posta a contatto.

Il miele potrà essere presente anche in concentrazioni minime, ma saranno preferite composizioni in cui la percentuale in peso à ̈ superiore al 40%, al 50% o meglio anche al 60% fino al 95% in peso.

Secondo alcune forme di realizzazione quindi, la composizione dell’invenzione potrà comprendere il 40%, il 50%, il 60%, il 65%, il 70%, il 75%, l’80%, l’85%, il 90%, il 91%, il 92%, il 93%, il 94% o il 95% come ingrediente per la stimolazione dell’evacuazione e quindi nel trattamento della stipsi.

In una forma di realizzazione dell’invenzione, la glicerina à ̈ presente nelle composizioni qui descritte in una percentuale in peso compresa tra 10-25% p/p. In particolare, la glicerina potrà avere una percentuale in peso del 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 o 25% p/p.

La glicerina utilizzata ai fini della presente invenzione può essere sia glicerina sintetica che naturale.

In accordo ad un’ulteriore forma di realizzazione, la percentuale in peso della glicerina all’interno della composizione può essere compresa tra il 14-20% p/p.

In particolare, à ̈ stato osservato che se ad una composizione comprendente miele al 75% p/p e acqua al 9% p/p si aggiunge come diluente la glicerina al 18% p/p si rileva un aumento della viscosità della composizione di partenza da un valore di circa 73 centipoise (cP) ad un valore di circa 570 cp ovvero di circa 7.8 volte.

Il miele, che può essere utilizzato in combinazione alla glicerina secondo l’invenzione qui descritta, potrà essere miele di nettare o miele di melata o una miscela dei due.

In una forma di realizzazione la composizione qui descritta comprende di miele di nettare in una percentuale in peso compresa tra 60-85% p/p.

In un’ulteriore forma di realizzazione dell’invenzione, la composizione comprende miele di melata ad una percentuale in peso in detta composizione compresa tra 5-70% p/p. Secondo un’ulteriore forma di realizzazione delle composizioni qui descritte, potrà essere prevista anche la presenza contemporanea di miele di nettare e miele di melata rispettivamente nelle percentuali in peso sopra indicate. Quando à ̈ presente una miscela di miele di nettare e di miele di melata, la percentuale in miele della composizione sarà calcolata sommando insieme entrambi i componenti.

La composizione in accordo alla presente descrizione potrà ulteriormente comprendente uno o più ingredienti quali ad esempio eccipienti, estratti vegetali (ad esempio liofilizzati, secchi ecc), oli vegetali, diluenti, agenti solidificanti, umettanti, conservanti, mucillaginosi, polisaccaridici.

In una forma di realizzazione della presente invenzione detti uno o più ingredienti sono scelti tra olio essenziale di lavanda, estratti di aloe, estratti di mucillagini di Malva, calendula, camomilla, malva, altea, propoli, succo di limone, acqua demineralizzata, idromele.

Il tecnico del settore, nella scelta degli estratti delle piante officinali sopra indicate o di altre piante officinali, potrà fare riferimento alla conoscenza nello stato dell’arte delle proprietà officinali delle piante e saprà individuare senza sforzo alcuno quali estratti utilizzare in accordo alla presente invenzione.

La quantità in peso di ciascuna degli ulteriori ingredienti compresi nella composizione secondo la presente invenzione, come quelli sopra indicati a titolo esemplificativo e non limitativo, potrà variare ma sarà dosata in modo da consentire il rispetto delle concentrazioni di miele e glicerina nelle percentuali in peso sopra definite.

Secondo alcune forme di realizzazione, quando sono utilizzati estratti, l’estratto di aloe (foglie) potrà rappresentare lo 0,05-1% in peso, ad esempio lo 0,1-0,5% in peso, l’estratto di malva potrà essere un estratto di foglie e potrà rappresentare lo 0,05-5% in peso, ad esempio lo 0,1-2% in peso, l’estratto di calendula così come quello di camomilla (fiori) potranno rappresentare, ciascuno, lo 0,05-5% in peso, ad esempio lo 0,1-2% in peso, l’estratto di altea e di propoli potranno essere utilizzati rispettivamente, ad una percentuale compresa tra 0.05-3% circa, sempre a titolo meramente esemplificativo. In una forma di realizzazione l’olio di origine vegetale potrà essere olio essenziale di lavanda, e potrà rappresentare da 0,05-2% in peso, ad esempio lo 0,1-1% in peso.

In una ulteriore forma di realizzazione, il succo di limone potrà rappresentare da 0.1-2% in peso.

Tali percentuali in peso sono meramente indicative e non limitano in alcun modo l’invenzione a forme di realizzazione in cui siano utilizzate percentuali in peso diverse da quelle sopra descritte per le componenti aggiuntive (quindi oltre al miele modificato) presenti nelle composizioni.

A titolo meramente esemplificativo e non limitativo, le composizioni per uso rettale per il trattamento della stipsi in accordo alla presente invenzione possono essere:

composizione 1 (indicata anche come composizione AF): miele di nettare 65,7% p/p; miele melata 7,3% p/p; Aloe vera estratto secco 0,1% p/p; estratto liofilizzato di mucillagini di Malva 0,1% p/p; olio essenziale di Lavanda 0,2% p/p; glicerina vegetale 18% p/p; succo di limone 0,5% p/p; acqua demineralizzata 8,1% p/p;

composizione 2 (indicata anche come composizione AE): miele di nettare 73% p/p; Aloe vera estratto secco 0,1% p/p; estratto liofilizzato di mucillagini di Malva 0,1% p/p; olio essenziale di Lavanda 0,2% p/p; glicerina vegetale 15% p/p; estratti naturali 3% p/p; succo di limone 0,5% p/p; acqua demineralizzata 8,1% p/p;

composizione 3 (indicata anche come composizione AD): miele di melata fuso 70% p/p; Aloe vera estratto secco 0,1% p/p; estratto liofilizzato di mucillagini di Malva 0,1% p/p; olio essenziale di Lavanda 0,2% p/p; glicerina vegetale 18% p/p; acqua demineralizzata 11,6% p/p;

composizione 4 (indicata anche come composizione AC): miele di melata 70% p/p; Aloe vera estratto secco 0,1% p/p; estratto liofilizzato di mucillagini di Malva 0,1% p/p; olio essenziale di Lavanda 0,2% p/p; glicerina vegetale 18% p/p; idormele 5% p/p; succo di limone 0,5% p/p; acqua demineralizzata 6, 1% p/p.

Vantaggiosamente, le composizioni come sopra descritte, esercitano in associazione all’effetto evacuante alla base del trattamento della stipsi anche almeno un effetto scelto tra effetto barriera protettivo, effetto idratante indiretto ed effetto lubrificante ed emolliente sulla mucosa rettale L’aggiunta di uno o più degli ingredienti sopra descritti potrà ulteriormente rafforzare uno o più degli effetti barriera (protettivo), idratante, lubrificante, emolliente.

Inoltre, gli ingredienti addizionali sopra indicati potranno ulteriormente fornire effetti anti irritanti e anti infiammatori indiretti.

Qualsiasi tipo di miele utilizzato nelle composizioni oggetto della presente invenzione potrà, inoltre, essere privato di pollini e/o che abbia subito un abbattimento parziale o totale della carica batterica

Ai fini della presente invenzione detta composizione e/o detto miele, come anche qualsiasi ingrediente presente nella composizione stessa,potranno essere modificati mediante filtrazione o mediante qualsiasi altro mezzo noto al tecnico del settore che ne elimini i pollini e/o che ne abbatta la carica batterica . Ulteriormente, il prodotto così trattato potrà essere filtrato con cutoff che elimini anche i batteri e le loro spore o sterilizzato in modo da realizzare un abbattimento totale della carica batterica che permetta un utilizzo del miele modificato ottenuto anche in bambini di età inferiore a un anno.

La filtrazione, ad esempio del miele, potrà essere efficacemente effettuata mediante tecniche note all’esperto del settore, come a titolo meramente esemplificativo in accordo agli gli insegnamenti riportati in Subramanian et al “International journal of food properties†10: 127-143, 2007, in figura 1 e nelle pagine 128 e 138 e 139.

Rispetto al protocollo descritto da Subramanian et al, il miele ai fini della presente invenzione potrà essere anche non diluito o diluito meno rispetto al fattore 1:1 descritto nel documento citato prima di effettuare la filtrazione.

Il tecnico del settore potrà facilmente identificare idonee membrane di filtrazione atte all’eliminazione dei pollini e all’abbattimento parziale della carica batterica o idonee membrane di ultrafiltrazione che permettano anche un abbattimento totale della carica batterica come riportato in letteratura (D'Ascenzi et al (2003) Rischio da botulismo infantile conseguente a consumo di miele. Annali della Facoltà di Medicina veterinaria, LVI/20 . pp. 63-74) (Lagrange V1991 Ultrafiltration of Honey American Bee Journal, 131, 453) Il procedimento potrà essere effettuato mediante tecniche standard di ultrafiltrazione o microfiltrazione eventualmente seguito da un successivo processo di sterilizzazione delle composizioni qui descritte e/o del solo miele e più in generale di qualsiasi ingrediente compreso in dette composizioni..

Quando si effettua una ultrafiltrazione, si ottiene un prodotto privo di pollini e con un abbattimento totale della carica batterica, utilizzabile anche con bambini di età inferiore ad un anno. Nel caso in cui, invece, si esegua una microfiltrazione che elimini i pollini si ottiene un prodotto con un abbattimento della carica batterica di almeno 4 unità logaritmiche (Savas 2003 The effects of different technologies on Alicyclobacillus acidoterrestris during apple juice production European Food Research and Technology 217, 3, 249-252; e Mukhopadhyay 2011, Removal of Bacillus anthracis sterne spore from commercial unpasteurized liquid egg white Journal of Food Processing and PreservationVolume 35, 4, 550–562, ) utilizzabile su bambini di età superiore all’anno e su adulti.

Tale prodotto microfiltrato potrà essere ulteriormente sterilizzato (in quanto tale o in composizioni che lo contengano) in modo da ottenere un abbattimento totale della carica batterica con conseguente idoneità all’uso del prodotto su bambini di età inferiore a 1 anno.

In una particolare forma di realizzazione, il miele potrà essere modificato attraverso un processo di filtrazione che prevede una prima fase di riscaldamento del miele, un’opzionale diluzione dello stesso e successivo passaggio su impianto di filtrazione con membrane aventi un cutoff di 0.45 µm, 0.2 µm, 0.1 µm.

Le membrane potranno essere membrane a spirale avvolta, membrane in ceramica ed altre membrane note al tecnico del settore.

Tale procedimento potrà essere realizzato direttamente sul miele o su composizioni comprendenti miele e uno o più degli ulteriori ingredienti come indicati nella presente descrizione.

Qualsiasi altro procedimento che permette di privare la composizione e/o uno o più degli ingredienti in essa compresi incluso il miele dei pollini e/o di abbattere la carica batterica à ̈ idoneo alla preparazione della composizione secondo dell’invenzione.

La sterilizzazione potrà, ad esempio, essere realizzata mediante trattamento con raggi gamma, o mediante trattamento termico (sterilizzazione termica) o mediante qualsiasi altra tecnica di sterilizzazione idonea nota all’esperto del settore.

A tiolo meramente esemplificativo e non limitante, le composizioni qui descritte potranno essere preparate utilizzando miele microfiltrato in modo tale da eliminare i pollini e da abbattere la carica batterica di almeno unità logaritmiche (ad esempio almeno 4, 5, 6 ecc. unità logaritmiche) e miscelando tale miele con le eventuali ulteriori sostanze oppure microfiltrando l’intera composizione e la composizione così ottenuta potrà essere opzionalmente ulteriormente sottoposta a procedimenti di sterilizzazione. Una riduzione in unità logaritmiche à ̈ un termine matematico per definire la riduzione nel numero di batteri viventi in modo logaritmico. Denota il numero relativo di batteri viventi eliminati da un campione a seguito di un trattamento.

Una riduzione di carica batterica pari ad una unità logaritmica significa che il numero di batteri nel campione di interesse à ̈ 10 volte inferiore dopo il trattamento, una riduzione di 2 unità indica una riduzione pari a 100 volte, di 3 pari a 1000 volte eccetera.

Alternativamente, la composizione potrà essere preparata ultrafiltrando il miele in modo tale da eliminare i pollini e da abbattere totalmente la carica batterica, e miscelando tale miele con le eventuali ulteriori sostanze opzionalmente sterilizzate oppure ultrafiltrando l’intera composizione.

La composizione così ottenuta potrà essere opzionalmente ulteriormente sottoposta a procedimenti di sterilizzazione.

La presente invenzione riguarda anche un procedimento per la preparazione di una composizione secondo la rivendicazione 8, comprendente il passaggio:

a. si sottopone detta composizione e/o uno o più di degli ingredienti in essa compresi inclusi il miele, ad uno o più passaggi di microfiltrazione e/o ultrafiltrazione. Detta microfiltrazione potrà essere effettuata su membrane aventi un cutoff di circa 0.45 µm, 0.2 µm 0.1 µm.

Prima del passaggio a. detto miele potrà essere opportunamente diluito con acqua o con soluzione fisiologica o con ulteriori ingredienti idonei e/o riscaldato ad una temperatura compresa tra circa 30 e 70 °C.

Detta ultrafiltrazione potrà essere effettuata su membrane aventi un cutoff di circa 10.000 -20.000 -50.000-80.000- 100.000 dalton.

Inoltre, il procedimento sopra descritto potrà anche comprendente un passaggio in cui

b. si sottopone la composizione e/o uno o più di degli ingredienti in essa compresi inclusi il miele, ad un procedimento di sterilizzazione.

La sterilizzazione potrà, ad esempio, essere realizzata mediante trattamento con raggi gamma, o mediante trattamento termico (sterilizzazione termica) o mediante qualsiasi altra tecnica di sterilizzazione idonea nota all’esperto del settore.

In una forma di realizzazione, la sterilizzazione à ̈ effettuata mediante irraggiamento con raggi gamma.

La composizione per uso rettale come qui descritta potrà essere utilizzata per realizzare enteroclismi o microclismi che, in una forma di realizzazione possono essere monouso, mediante inserimento della composizione come preparata in appositi dispositivi monouso atti all’immissione della stessa nel retto.

Tali dispositivi saranno realizzati in modo da avere una porzione cava ed allungata, sostanzialmente cilindrica, da inserire nell’ano e un contenitore esterno collegato a tale porzione che permetta la propulsione della composizione in esso contenuta nel retto del paziente.

La porzione cava ed allungata ed il serbatoio esterno potranno essere di dimensioni diverse secondo che sia previsto un utilizzo per adulti, per bambini o per neonati.

Inoltre, nel caso di un utilizzo veterinario, tali componenti del dispositivo monouso saranno proporzionali al paziente per i quali sono destinati.

Il serbatoio per microclismi conterrà, normalmente, un quantitativo di composizione compreso tra 1 e 20 ml circa, ad esempio tra 5 e 15 ml, mentre il serbatoio per gli enteroclismi potrà contenere volumi compresi tra 20 ml e 500 ml e, ove necessario, anche volumi maggiori. Gli enteroclismi o i microclismi come qui descritti sono quindi idonei ad un uso pediatrico (neonati, bambini) o potranno essere anche idonei ad un utilizzo in pazienti adulti.

A titolo meramente esemplificativo, se il microclisma à ̈ destinato ad essere utilizzato dagli adulti esso potrà contenere 10 g della composizione secondo la presente invenzione. Alternativamente, se il microclisma à ̈ destinato all’uso pediatrico esso potrà contenere 5g della composizione oggetto della presente descrizione.

Gli enteroclismi o microclismi dell’invenzione potranno essere anche presentati in confezioni comprendenti due o più pezzi monouso come qui descritti.

L’invenzione, riguarda anche un kit in parti comprendente uno o più contenitori comprendenti la composizione dell’invenzione e uno o più ulteriori componenti scelti tra mezzi per la ripartizione di detta composizione, mezzi monouso o riutilizzabili per la somministrazione per via rettale di detta composizione.

La composizione potrà quindi essere presente nel kit in uno o più contenitori quali ad esempio flaconi o bottiglie, e il kit potrà comprendere mezzi graduati come siringhe o pipette per ripartire la composizione in dispositivi per la somministrazione della composizione in forma di microclismi o enteroclismi (clisteri).

Tali dispositivi potranno essere monouso o riutilizzabili e potranno essere i classici clisteri noti nello stato della tecnica o dispositivi come quelli sopra descritti.

In una particolare forma di realizzazione il dispositivo per la somministrazione della composizione o almeno la parte sostanzialmente cilindrica per l’inserimento nell’ano potranno essere di materiale che ne permetta la sterilizzazione mediante l’utilizzo di prodotti o di procedure di sterilizzazione ad uso domestico. Tali materiali potranno essere, ad esempio, plastiche o caucciù o altri materiali comunemente utilizzati nella medicina pediatrica e non.

Alternativamente, i dispositivi per la somministrazione della composizione o le loro parti potranno essere sterili e confezionati individualmente.

L’invenzione riguarda quindi anche un procedimento per la preparazione di enteroclismi o microclismi monouso comprendenti la composizione secondo l’invenzione aliquotata in opportuni contenitori.

I seguenti esempi hanno lo scopo di illustrare alcune forme di realizzazione dell’invenzione e dati sperimentali di muco adesività di composizioni comprendenti miele sulla mucosa orale, essi non sono, ovviamente, intesi come limitativi dell’invenzione.

ESEMPI

ESEMPIO 1

Misurazione della viscosità

Lo studio delle interazioni tra miele e glicerina à ̈ stato effettuato misurando la variazione della viscosità delle composizioni sottostanti:

composizione AF (indicata anche come composizione 1 nella descrizione dettagliata): miele di nettare 65,7% p/p; miele melata 7,3% p/p; Aloe vera estratto secco 0,1% p/p; estratto liofilizzato di mucillagini di Malva 0,1% p/p; olio essenziale di Lavanda 0,2% p/p; glicerina vegetale 18% p/p; succo di limone 0,5% p/p; acqua demineralizzata 8,1% p/p;

composizione AE (indicata anche come composizione 2 nella descrizione dettagliata): miele di nettare 73% p/p; Aloe vera estratto secco 0,1% p/p; estratto liofilizzato di mucillagini di Malva 0,1% p/p; olio essenziale di Lavanda 0,2% p/p; glicerina vegetale 15% p/p; estratti naturali 3% p/p; succo di limone 0,5% p/p; acqua demineralizzata 8,1% p/p;

composizione AD (indicata anche come composizione 3 nella descrizione dettagliata): miele di melata fuso 70% p/p; Aloe vera estratto secco 0,1% p/p; estratto liofilizzato di mucillagini di Malva 0,1% p/p; olio essenziale di Lavanda 0,2% p/p; glicerina vegetale 18% p/p; acqua demineralizzata 11,6% p/p;

composizione AC (indicata anche come composizione 4 nella descrizione dettagliata): miele di melata 70% p/p; Aloe vera estratto secco 0,1% p/p; estratto liofilizzato di mucillagini di Malva 0,1% p/p; olio essenziale di Lavanda 0,2% p/p; glicerina vegetale 18% p/p; idromele 5% p/p; succo di limone 0,5% p/p; acqua demineralizzata 6, 1% p/p.

Le misurazioni della viscosità sono state effettuate utilizzando un viscosimetro Brookfiled come noto al tecnico del settore. Nella tabella 1 di cui sotto sono stati riportati i risultati delle misurazioni effettuate che indicano come l’introduzione della glicerina porti ad un aumento significativo della viscosità delle composizioni.

Tabella 1

Viscosità Viscosità

Composizione senza con

glicerina glicerina

AF 72 573

AE 66 659

AD 79 640

AC 81 950

Negli esperimenti sopradescritti, si à ̈ osservato che diminuendo il contenuto di acqua a

favore della glicerina, la viscosità aumenta, indicando quindi che esiste una relazione

tra l’aumento della viscosità e la presenza di glicerina. Tali dati sono riassunti nella

tabella 2 sotto.

Tabella 2

miele di miele di acqua glicerina viscosità

nettare melata

67 7 27 0 70

67 7 18 9 137

67 7 13,5 13,5 280

67 7 9 18 570

Questa conclusione viene ulteriormente avvalorata nella serie di esperimenti riportati

nella tabella 3 sottostante dove si evidenzia che mantenendo fissa la quantità di acqua

ed aumentando il quantitativo di glicerina, la viscosità delle composizioni in esame

aumenta.

Tabella 3

miele di miele di acqua glicerina viscosità

nettare melata

67 7 10 0 110

67 7 10 9 200

67 7 10 13,5 315

67 7 10 18 570

ESEMPIO 2

Procedimento per la preparazione di miele modificato o delle composizioni

secondo l’invenzione

A miele di nettare, miele di melata o ad una loro miscela si aggiunge una percentuale di acqua in accordo a quanto descritto nella presente e si sottopone il miele così diluito ad un riscaldamento a temperatura compresa tra 40 e 70 °C.

Si procede quindi ad uno o più passaggi su impianto di filtrazione con membrane aventi un cutoff compreso tra 0.45 µm, 0.2 µm, 0.1 µm esi recupera il permeato che à ̈ il prodotto da utilizzare nella formulazione .

Il prodotto presenta un abbattimento della carica batterica pari ad almeno 4 unità logaritmiche.

Il prodotto così ottenuto può essere a questo punto miscelato con uno o più degli ulteriori ingredienti, incluso la glicerina alle percentuali in peso come definite nella presente descrizione.

Opzionalmente può essere effettuato un procedimento di sterilizzazione mediante gammatura o termico (UHT) nel caso in cu si voglia abbattere completamente la carica batterica (ovvero microbica e sporulenta) che può essere naturalmente presente nel miele.

ESEMPIO 3

Procedimento per la preparazione di miele modificato o delle composizioni secondo l’invenzione

Si miscelano miele di nettare, miele di melata o una loro miscela e, se desiderato, uno o più degli ulteriori ingredienti sopra descritti, incluso la glicerina, e si sottopone la miscela così ottenuta ad uno o più passaggi su impianto di ultrafiltrazione con membrane 10.000 -20.000 -50.000-80.000- 100.000 dalton.

Si recupera il permeato che à ̈ il prodotto da utilizzare nella formulazione.

Il prodotto presenta un abbattimento totale della carica batterica. Opzionalmente, quando non sono aggiunti prima dell’ultrafiltrazione gli ulteriori ingredienti, incluso la glicerina, per la preparazione della composizione, può essere effettuato un procedimento di sterilizzazione mediante gammatura o termico (UHT) nel caso in cu si voglia abbattere completamente la carica batterica (ovvero microbica e sporulenta) che può essere naturalmente presente nel miele.

ESEMPIO 4

Saggi di muco-adesione utilizzati

Una delle sostanziali differenze tra la struttura della pelle e quella delle mucose à ̈ rappresentata dall’assenza, nelle mucose, di una barriera selettiva come lo strato corneo. Il contatto delle mucose orali con sostanze nocive o irritanti presenti nell’ambiente (inquinanti, microrganismi patogeni, etc.) può provocare quindi una elevata penetrazione di queste sia all’interno delle mucose che nelle vie aeree collegate (bronchi, polmoni etc.) provocando patologie infiammatorie e/o allergiche.

Nel presente esempio à ̈ valutata la capacità muco adesiva delle composizioni comprendenti miele e glicerina come qui descritte su mucosa orale in vitro.

Nel modello la muco-adesività à ̈ determinata mediante la valutazione della percentuale di inibizione del legame lectina-glicoproteina. In questo modello possono essere utilizzate, ad esempio, cellule mucosali buccali o vaginali. Inizialmente le cellule sono trattate con lectina biotinilata (Con-A), che presenta una elevata affinità per i residui glucosidici e mannosidici presenti nelle glicoproteine di membrana. In tal modo i siti delle glicoproteine delle membrane mucosali saranno occupati dalla lectina biotinilata. La presenza della biotina (vitamina H) nella lectina à ̈ indispensabile per il successivo stadio. Alle cellule, già trattate con lectina biotinilata, à ̈ aggiunta di streptavidina perossidasi consentendo, grazie all’elevata affinità tra biotina e spreptavidina, di formare il complesso proteina-glucosio-lectina-biotina-streptavidina perossidasi. A questo punto le cellule sono lavate ed il complesso proteina-glucosiolectina-biotina-streptavidina perossidasi à ̈ quantificato, grazie alla presenza della perossidasi, mediante la reazione di ossidazione dell’orto-fenilendiammina.

Il complesso proteina-glucosio-lectina-biotina-streptavidina-perossidasi catalizza la reazione di polimerizzazione:

.

H2O2

O-fenildiamina 2,3-diaminofenazina (gialla).

Strep.perox

L’intensità della colorazione giallo-arancio della soluzione (misurata con spettrofotometro a λ=450 nm) à ̈ proporzionale alla quantità di legami glicoproteinalectina e quindi alla quantità di siti disponibili (glicoproteine) per la mucoadesione. Il valore di assorbanza così determinato costituisce il “controllo†.

Nel saggio di muco adesione sotto riportato le cellule mucosali sono trattate per circa 15 minuti a 30°C con il prodotto in esame prima del trattamento con lectina. In presenza di prodotti muco adesivi, questi inibiranno il legame della lectina diminuendo in maniera proporzionale alla loro capacità di muco adesione l’intensità di segnale nel campione rispetto al controllo come sopra descritto.

La percentuale di muco adesione del prodotto (%MA) potrà essere determinata come

%MA = (1 – abs campione/abs controllo) x 100

Esempio 5:

Valutazione della capacità muco adesiva di una composizione comprendente 74% in peso di miele e 18% in peso di glicerina.

La cavità orale di 8-10 donatori maschi e femmine (età 20-35 anni), a digiuno da almeno 60 minuti, à ̈ stata delicatamente raschiata con una spatola di legno e le cellule immerse in TBS (Tris Buffer Saline) 0,05 M pH 7,6. Dopo la conta con Tripan blu 0.5% le cellule venivano diluite con NaCl 0.9% fino ad ottenere una concentrazione finale di 480.000 cellule per ogni campione da utilizzare nella sperimentazione. Le cellule sono state mantenute alla temperatura di 4°C. Le sospensioni cellulari sono state quindi centrifugate a 2000 rpm per 5 minuti ed incubate con 5 ml di una composizione comprendente miele all’74% in peso e 18% in peso di glicerina. Per il controllo, le sospensioni cellulari sono state invece incubate con 5 ml di NaCl 0.9%. L’incubazione à ̈ stata protratta per 15 minuti alla temperatura di 30 °C, agitando leggermente. Effettuati 3 lavaggi con TBS, le cellule buccali sono state incubate con 5 ml di 10 mg L-1 di Con-A a 30°C per 30 minuti, lavate 3 volte con TBS e quindi incubate a 30°C per 60 minuti con 5 ml di 5 mg L-1 di streptavidina perossidasi. Effettuati 3 lavaggi con TBS, 240.000 cellule per campione sono state aggiunte a 2,5 ml di o-fenilenediamina (o-pd) in fosfato citrato 0,05M e H2O2e, dopo 5 minuti, la reazione à ̈ stata arrestata con H2SO41M.

Si à ̈ proceduto quindi alla lettura, mediante spettrofotometro, dei valori di assorbanza per le singole determinazioni. Poiché la composizione possiede una colorazione che potrebbe interferire con l’esatta determinazione del valore di assorbanza che si registra alla fine del protocollo, per la lettura dei campioni à ̈ stato utilizzato come bianco una soluzione di NaCl (0,9%) (per il controllo) oppure la soluzione del prodotto opportunamente diluito con la soluzione di NaCl 0.9%. I singoli campioni sono stati ripetuti 3 volte ed i risultati riportati rappresentano le medie ± SEM di tutti gli esperimenti effettuati.

Campioni % mucoadesione

A 97.6

B 89.2

C 93.4

Media ± S.D. 93,4 ± 4,2

I risultati ottenuti dimostrano che la composizione saggiata possiede una elevata capacità muco-adesiva nei confronti delle mucose della cavità orale. Alla luce dei risultati ottenuti, à ̈ possibile affermare che la composizione, dimostrando di possedere un’elevata e resistente muco-adesività, possa essere in grado di svolgere un interessante ruolo protettivo nei confronti delle cellule della mucosa intestinale, compresa quelle della mucosa rettale.

BIBLIOGRAFIA

D’Ascenzi C et al. Rischio da botulismo infantile conseguente a consumo di miele. Annali della Facoltà di Medicina veterinaria, 2003 LVI/20. pp.63-74.

Mukhopadhyay 2011, “Removal of Bacillus anthracis sterne spore from commercial unpasteurized liquid egg white†Journal of Food Processing and Preservation Volume 35, 4, 550–562,

Savas 2003 “The effects of different technologies on Alicyclobacillus acidoterrestris during apple juice production†European Food Research and Technology 217, 3, 249-252;

Subramanian et al 2007: “International journal of food properties†10: 127-143 “Processing honey: a review†.

Claims (18)

1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione per uso rettale comprendente: - miele ad una percentuale in peso fino al 95% p/p e - glicerina ad una percentuale in peso compresa tra il 2-40% p/p per il trattamento della stipsi in un soggetto che lo necessiti.
2. 2. Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui detto à ̈ miele di nettare o miele di melata o una loro miscela.
3. 3. Composizione secondo la rivendicazione 2, in cui detto miele di nettare ha una percentuale in peso in detta composizione compresa tra 60-85% p/p e detto miele di melata ha una percentuale in peso in detta composizione compresa tra 5-70% p/p.
4. 4. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui detta glicerina ha una percentuale in peso compresa tra 10-25% p/p.
5. 5. Composizione secondo la rivendicazione 4, in cui detta percentuale di glicerina à ̈ compresa tra 14-20% p/p.
6. 6. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5 ulteriormente comprendente uno o più ingredienti scelti tra eccipienti, estratti vegetali, oli vegetali, diluenti, agenti solidificanti, umettanti, conservanti, mucillaginosi, polisaccaridici.
7. 7. Composizione secondo la rivendicazione 6 in cui detti uno o più ingredienti sono scelti tra olio essenziale di lavanda, estratti di aloe, estratti di mucillagini di Malva, calendula, camomilla, malva, altea, propoli, succo di limone, acqua demineralizzata, idromele.
8. 8. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7, in cui detta composizione à ̈ impoverita in pollini e/o à ̈ sottoposta ad un abbattimento parziale o totale della carica batterica
9. 9. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8, in forma di enteroclismi o microclismi.
10. 10. Composizione secondo la rivendicazione 9, in cui detti enteroclismi e microclismi sono in formulazioni monouso.
11. 11. Procedimento per la preparazione di una composizione secondo la rivendicazione 8, comprendente il passaggio: a. si sottopone detta composizione e/o detto ad uno o più passaggi di microfiltrazione e/o ultrafiltrazione.
12. 12. Procedimento secondo la rivendicazione 11 in cui detta microfiltrazione à ̈ effettuata ad un cutoff di circa 0.45 µm, 0.2 µm, 0.1 µm.
13. 13. Procedimento secondo la rivendicazione 11 o 12 in cui detta ultrafiltrazione à ̈ effettuata ad un cutoff compreso tra circa 10.000 -20.000 -50.000-80.000- 100.000 dalton.
14. 14. Procedimento secondo qualsiasi delle rivendicazioni da 11 a 13 ulteriormente comprendente un passaggio in cui b. si sottopone detta composizione e/o detto miele ad un procedimento di sterilizzazione.
15. 15. Procedimento secondo la rivendicazione 14, in cui detta sterilizzazione à ̈ effettuata mediante irraggiamento con raggi gamma.
16. 16. Confezione comprendente almeno due composizioni rettali secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 10
17. 17. Kit in parti comprendente uno o più contenitori comprendenti la composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 10, e uno o più ulteriori componenti scelti tra mezzi per la ripartizione di detta composizione, dispositivi monouso o riutilizzabili per la somministrazione per via rettale di detta composizione.
18. 18. Kit in parti secondo la rivendicazione 17 in cui detti dispositivi monouso o riutilizzabili sono in forma di enteroclismi o di microclismi.