CN104918625A - 灌肠剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及供直肠使用的组合物，包含用于对有需要的受试者进行便秘治疗的：重量百分比高达95％重量/重量的蜂蜜和重量百分比为2-40％重量/重量的甘油。本发明还涉及一种试剂盒，该试剂盒的部分包含该组合物。

Description

灌肠剂
技术领域
本发明涉及供直肠使用的组合物，包含用于对有需要的受试者进行便秘治疗的：重量百分比高达95％重量/重量的蜂蜜和重量百分比在2-40％重量/重量之间的甘油。本发明还涉及一种试剂盒，所述试剂盒的部分包含该组合物。
背景技术
现有技术
便秘问题会偶尔或长期地影响很大一部分的儿童和成人，其可能为肠道蠕动不足的后果或各种病变的结果。
便秘是由消化物质通过结肠时运动过于缓慢导致过多水分被肠道吸收所致。
该问题通常在婴儿期、儿童期和成人期显现出来。
该现象在怀孕期间和术后期间也很常见。
尽管存在许多通便产品，但通常优选以最温和的方式介入，从而避免使用药效过激的口服药物，或可与患有便秘的个体可能服用的其他药物相互作用。
适当地，可以使用没有药物活性的物质，即无法根据直接的分子间相互作用改变生物体的代谢、生理和生物过程的物质。事实上，优选使用具有“机械”作用的物质，如甘油和其类似成分，所述机械作用指无法直接激活受体或免疫通路或代谢过程。
婴儿、儿童、孕妇以及在术前和术后阶段的患者，优选使用直肠给药的机械刺激物，即“灌肠剂”，当如约50mL、100mL、200mL或更多体积的材料被引入直肠时通常使用该术语，当体积为几毫升并且通常也被制成供儿科和新生儿使用时还被称为“儿科灌肠剂”(快速类型)。
在这种情况下，通过直肠引入该物质，从而在直肠中直接发挥其排泄刺激物的机械作用。
在最广泛的实践中，使用灌肠剂或儿科灌肠剂(快速类型)，其中在肠道中发挥机械效果的活性成分为甘油或其类似物质。
然而，单独的甘油(或主要为甘油基的组合物)虽然能够有效地诱导肠道蠕动，从而促进排泄，但会产生不良反应，如腹部绞痛，并在便秘受试者本身已经受到刺激且脱水的情况下，使粘膜产生进一步的刺激和/或脱水。换句话说，甘油对肠黏膜没有有益和/或保护作用，由此导致了使用甘油作为具有排泄作用的主要试剂通常伴随着便秘受试者的低耐受性。
文献中已知蜂蜜可作为通便的口服药，并且传统医学还提供了蜂蜜在制备灌肠剂中的应用，但只以非常高的稀释度。此外，已经确认蜂蜜其他的有益活性，如发挥在粘膜和皮肤上的保护活性；用于保护咽粘膜的抗菌活性、愈合活性、止咳活性；在肠易激综合征中的解痉活性。
然而，蜂蜜的应用没有证明不具有不良效果。事实上，例如口服使用蜂蜜后，物质在与肠粘膜接触之前，会遇到如唾液和胃液等天然防御，美国在70年代已经有关于报道婴儿型肉毒中毒案例的描述，并且意大利在80年代官方记录了第一例。因此，目前儿科医生强烈建议不要给婴儿和一岁以下的儿童口服蜂蜜。
将蜂蜜直肠给药在排便刺激的末端也没有证明没有问题。
具体地，如上所示，直肠给药的蜂蜜总是在高度稀释的形式下使用，即在以低粘性为特点的制剂中，在肠粘膜层面上低粘性会引起较低的蜂蜜耐受度，特别是直肠粘膜。已知的是，事实上，几乎没有粘性的组合物和与其接触的粘膜具有更迅速的反应动力学，导致组合物在与其接触的粘膜上具有更高的侵略性。
以上，应补充的是，供直肠使用而稀释蜂蜜还导致了其在组合物中的度的降低和因此带来的在排便反射刺激和粘膜保护效力两方面上的减小。
本发明的目的是克服现有技术中存在的与组合物供直肠使用治疗便秘的应用相关的问题。
发明内容
在本发明中，描述了一种供直肠使用的组合物，包含用于对有需要的受试者进行便秘治疗的：
-重量百分数高达95％重量/重量的蜂蜜
-重量百分数在2-40％重量/重量之间的甘油。
本发明公开了以上述浓度下蜂蜜和甘油的组合，其为存在于已知的技术中的问题提供了解决方案，该问题涉及到具有排泄作用的物质和/或包含其在内供直肠给药的溶液的应用。
具体地，具有排泄作用的直肠组合物，包含作为活性物质的高度稀释形式的蜂蜜，如前述部分“现有技术”中所强调的，所述直肠组合物具有低粘度的特点，并伴随着同时作为排泄剂和保护肠粘膜(具体为直肠粘膜)试剂的蜂蜜疗效的降低。
文献中已知，所述组合物所基于的活性物质的化学性质以及该物质与粘膜的反应动力学均落入与粘膜刺激一致的组合物各方面。具体地，如上面已经强调的，组合物粘性严重影响反应动力学，因为低粘度的相同组合物与粘膜具有更快的反应动力学，并因此所述组合物与接触的粘膜具有更强烈的刺激疗效。
本发明的作者发现，向包含重量百分比高达95％重量/重量蜂蜜的组合物中添加作为稀释剂的重量百分比在2-40％重量/重量之间的甘油，显著地增加了组合物的粘度。
这种粘度的增加在本文所述用于治疗便秘的直肠组合物(包含蜂蜜和甘油)的有益和保护疗效上具有重要影响。事实上，如已经提到的，与包含蜂蜜而不包含甘油的相同组合物相比，较高的粘度使该组合物和直肠粘膜具有更温和的相互作用和更高的粘膜粘附性。具体地，本发明的目的组合物的粘度和粘膜粘附性的增加有助于使组合物具有更好的润滑作用，证明具有益于排泄相关的优势，而本文所描述的组合物没有刺激作用。
因此，屏障效应，即本文所描述的组成物发挥于肠粘膜(并且具体在直肠粘膜)的保护效果与以上指出的方面密切相关。
在本说明书中公开了一种用于治疗便秘的组合物，包含：重量百分比高达95％重量/重量的蜂蜜和重量百分比在2-40％重量/重量之间的甘油，由于机械-类型的排泄效果(因此不是药理、免疫学、代谢疗效)伴随着对肠粘膜的保护和保湿作用，所述组合物尤其有利于治疗便秘。
此外，触及肛门的肠粘膜对过敏源和细菌没有防护，需要考虑具有排泄作用的组合物或甚至其中所包含的物质(例如可证明对肠粘膜有刺激的蜂蜜)中可能存在潜在的致敏性花粉和/或细菌。
这种进一步的问题可以通过按照本文所描述的内容使用组合物或蜂蜜来克服，其中诸如花粉的致敏性试剂已经被消除(例如通过蜂蜜过滤方法)和/或细菌负载部分或全部分解，例如通过对组合物或蜂蜜本身进行灭菌(例如伽马射线照射)。
因此，鉴于以上内容，可以通过过敏源消除和/或细菌负载分解进一步提高本文所描述的组合物对直肠粘膜的有益和保护性疗效，使组合物和/或其中所包含的组分(包括蜂蜜)进行微滤和/或超滤和/或灭菌的方法。本发明的目的为：
-一种供直肠用的组合物包含用于对有需要的受试者进行便秘治疗的：重量百分比高达95％重量/重量的蜂蜜和重量百分比为2-40％重量/重量之间的甘油；
-一种包装件，包含至少两种如上所指出的直肠组合物；
-一种用于制备如本文所描述组合物的方法，所述组合物中的花粉被耗尽和/或将所述组合物中的细菌负载进行部分或完全分解，包括如下步骤：
a.将所述组合物和/或所述蜂蜜进行一次或多次微滤和/或超滤的步骤。
-一种试剂盒，包含一个或多个容器，所述容器包含本文所描述的组合物以及选自用于分配所述组合物的器件和用于直肠给药所述组合物的一次性或可重复使用的设备的一种或多种其他成分。
具体实施方式
本发明的详细说明
因此，本发明涉及一种供直肠使用的组合物，包含用于对有需要的受试者进行便秘治疗的：重量百分比高达95％重量/重量的蜂蜜和重量百分比在2-40％重量/重量之间的甘油。
本文所使用的术语“便秘”为其常规医学含义，即基本上指粪便停留在肠道末端部分的时间增加。在这种情况下，由于对液体过度的再吸收，积累了干硬的粪便物质，因此粪便的体积不足且很少被排出(甚至少于3次/周)并伴有困难和疼痛。在某些情况下，便秘也会显示出尽管频率正常却排便不尽的感觉，或需要受试者特别的努力。
正如前面强调的，基于本发明目的组合物的创新在于蜂蜜和甘油以上述指出的百分比的组合，由于这种组合在与其相接触的粘膜上发挥屏障作用而使得能够通过直肠刺激排泄而对肠粘膜没有刺激。
蜂蜜也可以最低浓度存在，但优选地在组合物中具有按重量大于40％，大于50％，或甚至大于60％，高达95％的重量百分比。
因此，根据一些实施方案，本发明的组合物可包含40％、50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％或95％的用于刺激排泄的组分，并因此用于便秘的治疗。
在本发明的一个实施方案中，甘油以10-25％重量/重量的重量百分比存在于本文所描述的组合物中。具体地，甘油可具有10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％或25％重量/重量的重量百分比。
本发明的使用在末端的甘油可以是合成的也可以是天然甘油。
根据另一个实施方案，甘油在组合物中的重量百分数可为14-20％重量/重量。
具体地，当18％重量/重量的甘油作为稀释剂加入包含75％重量/重量的蜂蜜和9％重量/重量的水分的组合物时，可以观察到检测出起始组合物的粘度从约73厘泊(cP)增加至约570cP，这约为7.8倍。
根据本发明所述的可与甘油组合在一起使用的蜂蜜，可以是花蜜蜂蜜或蜜汁蜂蜜或两者的混合物。
在一个实施方案中，本文所描述的组合物包含重量百分数在60-85％重量/重量的花蜜蜂蜜。
在本发明的另一个实施方案中，所述组合物包含蜜汁蜂蜜，其在所述组合物中的重量百分数在5-70％重量/重量之间。根据另一个实施方案中所描述的组合物，花蜜蜂蜜和蜜汁蜂蜜也可分别按照以上指出的重量百分比同时存在于该组合物中。当花蜜蜂蜜和蜜汁蜂蜜的混合物存在时，蜂蜜在组合物的百分比将通过合计两种组分来计算。
按照本文所描述的组合物可进一步包含一种或多种成分，如辅料、植物提取物(例如冻干、干燥等)、植物油、稀释剂、固化剂、保湿剂、保鲜剂、粘稠剂、多糖剂。
在本发明的一个实施方案中，所述的一种或多种组分选自熏衣草精油、芦荟提取物、锦葵粘液提取物、金盏花提取物、甘菊提取物、锦葵提取物、蜀葵提取物、蜂胶、柠檬汁、软化水和蜂蜜水。
在选择以上指出的药用植物提取物或其他药用植物提取物时，本领域中的技术人员可以参考现有技术中植物的药用属性的信息，并且能够根据本发明毫不费力地挑选出使用哪些提取物。
包含在根据本发明的组合物中的各个其他组分的重量(例如以上指出的那些非限定性的示例)可以变化，然而将被服用从而使得蜂蜜和甘油浓度能够遵守以上定义的重量百分比。
根据一些实施方案，当使用提取物时，芦荟提取物(叶子)按重量可以为0.05-1％，例如按重量0.1-0.5％；锦葵提取物可以为叶子的提取物，并且按重量可以为0.05-5％，例如按重量0.1-2％；金盏花提取物和甘菊提取物(花)，按重量可以各为0.05-5％，例如按重量0.1-2％；可以以约0.05-3％的百分比分别使用蜀葵提取物和蜂胶，始终仅仅用于示例。在一个实施方案中，植物来源的油可以为薰衣草精油，并且按重量可以为0.05-2％，例如按重量0.1-1％。
在另一个实施方案中，柠檬汁按重量可以为0.1-2％。
该重量百分比仅用于说明，并不以任何形式对本发明的实施方案进行限制，组合物中存在使用了不同于以上所描述的重量百分比以适合于其他组分(因此，除外改性蜂蜜)的重量百分比。
仅仅通过非限定性的示例，根据本发明的用于便秘治疗的供直肠使用的组合物可以为：
组合物1(也称为“组合物AF”)：花蜜蜂蜜65.7％重量/重量；蜜汁蜂蜜7.3％重量/重量；芦荟、干燥提取物0.1％重量/重量；经过冻干的锦葵粘液提取物0.1％重量/重量；薰衣草精油0.2％重量/重量，植物性甘油18％重量/重量；柠檬汁0.5％重量/重量；软化水8.1％重量/重量；
组合物2(也称为“组合物AE”)：花蜜蜂蜜73％重量/重量；芦荟、干燥提取物0.1％重量/重量；经过冻干的锦葵粘液提取物0.1％重量/重量；薰衣草精油0.2％重量/重量，植物性甘油15％重量/重量；天然提取物3％重量/重量；柠檬汁0.5％重量/重量；软化水8.1％重量/重量；
组合物3(也称为“组合物AD”)：融化的蜜汁蜂蜜70％重量/重量；芦荟、干燥提取物0.1％重量/重量；经过冻干的锦葵粘液提取物0.1％重量/重量；薰衣草精油0.2％重量/重量；植物性甘油18％重量/重量；软化水11.6％重量/重量；
组合物4(也称为“组合物AC”)：蜜汁蜂蜜70％重量/重量；芦荟、干燥提取物0.1％重量/重量；经过冻干的锦葵粘液提取物0.1％重量/重量；薰衣草精油0.2％重量/重量，植物性甘油18％重量/重量；蜂蜜水5％重量/重量；柠檬汁0.5％重量/重量；软化水6.1％重量/重量。
有利地，与基于治疗便秘的排泄作用相结合，以上所描述的组合物还对直肠粘膜发挥选自保护性屏障作用、简洁保湿作用以及润滑和软化作用的至少一种作用。加入一种或多种上述组分可以进一步加强屏障(保护性)、保湿、润滑、软化中的一种或多种作用。
此外，以上指出的其他组分可以进一步提供间接的抗刺激和抗炎的作用。
此外，本发明目的组合物所使用的任何种类的蜂蜜可以已耗尽花粉和/或进行细菌负载的部分或完全分解。
在本发明的最后，可以通过过滤或本领域技术人员已知的任何其他手段改性所述组合物和/或所述蜂蜜以及存在于所述组合物任何组分本身，以消除花粉和/或分解其细菌负载。此外，这样处理的产品可以以截留值进行过滤以消除细菌及其孢子，或者进行灭菌从而完全分解细菌负载，使得获得的改性蜂蜜也可用于小于一岁的儿童。
可以利用本领域技术人员已知的技术有效地进行过滤(例如蜂蜜的过滤)，例如，仅用于举例，按照Subramanian等人，“International journal of food properties”杂志第10期:127-143,2007年，图1，128、138、139页报告的教导。
与Subramanian等人描述的流程相比，在本发明的最后，在进行过滤之前，也可以不稀释蜂蜜，或将蜂蜜以相比于所引用文件中所描述的1：1更小的比例进行稀释。
本领域技术人员能够轻易鉴别出用于消除花粉和部分分解细菌负载的适合的滤膜，或如文献(D'Ascenzi等人(2003)Rischio da botulismo infantile conseguente a consumo di miele.Annali della Facoltà di Medicina veterinaria,LVI/20.pp.63-74)(Lagrange V1991 Ultrafiltrationof Honey American Bee Journal,131,453)中所报道的能够完全分解细菌负载的超滤膜。该方法可以通过标准超滤或微滤技术进行，任选地，随后对本文所述组合物和/或单一蜂蜜以及包含在所述组合物中更普遍的任何组分。
进行超滤时，获得无花粉并且细菌负载完全分解的产品，对于小于一岁的儿童也适用。然而，加入进行消除花粉的微滤，获得细菌负载分解至少4个对数单位的产品(Savas 2003 Theeffects of different technologies on Alicyclobacillus acidoterrestris during apple juice productionEuropean Food Research and Technology 217,3,249-252；and Mukhopadhyay 2011,Removal ofBacillus anthracis Sterne spore from commercial unpasteurized liquid egg white,Journal of FoodProcessing and Preservation,Volume 35,4,550–562)，该产品适用于大于一岁的儿童和成年人。
可以进一步对该微滤产品灭菌(其本身或含有其的组合物)以便完全分解细菌负载，并且由此具有可以将该产品应用于小于一岁儿童适用性。
在一个具体的实施例中，可以通过过滤方法对所述蜂蜜进行改性，设计为对蜂蜜进行加热的第一阶段，任选地对其进行稀释，以及使用具有0.45μm,0.2μm,0.1μm截留值滤膜的过滤系统的后续步骤。
该滤膜可以为螺旋缠绕膜、陶瓷膜和本领域技术人员所知的其他膜。
可以对蜂蜜或包含蜂蜜和如本发明说明书中所指出的一种或多种其他组分的组合物直接进行该方法。
任何能够耗竭所述组合物和/或其中所包含的一种或多种组分(包含蜂蜜)中花粉和/或分解细菌负载的任何方法均适合于制备根据本发明的组合物。
例如，可以通过伽马射线处理，或通过热处理(热力灭菌)或通过本领域技术人员所知的任何其他合适的灭菌技术来进行所述灭菌。
仅作为非限定性示例，可以通过采用蜂蜜微滤以便消除花粉和分解至少对数单位(如，至少4、5、6等对数单位)的细菌负载并将所述蜂蜜与任何其他物质混合来制备本文所描述的组合物，或可以通过对整个组合物进行微滤来制备本文所描述的组合物，由此获得的组合物可任选地进一步进行灭菌。
以对数单位分解是以对数方式限定活菌降解数量的数学名词。其表明，处理后的样品所消除的活菌的相对数量。
一个对数单位的细菌负载分解意味着所关注样品中细菌的数量在处理后降低为十分之一，2个单位的分解表明分解为百分之一，3个单位的分解为千分之一，等。
可选地，可以通过对蜂蜜进行超滤以消除花粉和完全分解细菌负载并将所述蜂蜜与可能的其他物质混合(任选地经过灭菌)来制备所述组合物，或通过对整个组合物进行超滤来制备所述化合物。
可以对所获得的组合物任选地进一步进行灭菌工艺。
本发明还涉及一种用于制备根据权利要求8所述组合物的方法，包括如下步骤：
a.将所述组合物和/或其所包含的一种或多种组分(包含蜂蜜)进行一次或多次微滤和/或超滤步骤。可以在具有截留值约为0.45μm、0.2μm、0.1μm的滤膜上进行所述微滤。
在步骤a.之前，可以用水或生理溶液或用其他适当的组分适当稀释所述蜂蜜，和/或在30℃至70℃之间的温度下加热所述蜂蜜。
可以在具有截留值约为10000-20000-50000-80000-100000道尔顿的膜上进行所述超滤。
此外，上述方法还可以包含步骤：
b.将组合物和/或其所包含的一种或多种组分(包含蜂蜜)进行灭菌程序。
例如可以通过伽马射线处理，或热处理(热力杀菌)或通过本领域技术人员已知的任何其他合适的灭菌技术来进行灭菌。
在一个实施方案中，通过照射伽马射线进行所述灭菌。
本文所描述的供直肠用组合物可用于制备灌肠剂或儿科灌肠剂(快速类型)，其在一个实施方案中为一次性的，通过引入制备在易于将其插入直肠的适当一次性设备中的组合物。
该设备可被制作为具有待引入肛门的空心加长部分(基本上为圆柱形)和与所述能够将其所容纳的组合物推进患者直肠的部分相连的外部容器。
所述空心加长部分和所述外部容器可根据预计应用于成人、儿童或婴儿而具有不同的尺寸。
此外，在兽医使用的情况下，所述一次性设备的组分将正比于所针对的患者。
适用儿科灌肠剂(快速类型)的容器通常将容纳约1ml至20ml之间体积的组合物，例如5ml至15ml之间，适用灌肠剂的容器可容纳20ml至500ml之间的体积，当需要的时候可容纳更大的体积。本文所描述的灌肠剂或儿科灌肠剂由此适合儿科使用(婴儿、儿童)或还可适合成人患者使用。
仅仅用于举例，如果打算将儿科灌肠剂用于成人，其可以含有10g根据本发明的组合物。可选地，如果打算将儿科灌肠剂用于儿科，其可含有5g本发明目的组合物。
可以在包含本文所描述的两个或更多个一次性器件的几个包装件中递送本发明的灌肠剂或儿科灌肠剂。
本发明还涉及一种试剂盒，该试剂盒的部分包含一个或多个容器，所述容器包含本发明的组合物；和选自用于分配所述组合物的器件和用于直肠给药所述组合物的一次性或可重复使用的设备的一种或多种其他成分。
因此，组合物可存在于试剂盒的一个或多个容器中(如玻璃瓶或塑料瓶)，并且试剂盒可以包含有刻度的器件(诸如注射剂)或用于将所述组合物分配到以儿科灌肠剂(快速类型)或灌肠剂形式给药所述组合物的设备的移液器。
这些设备可以一次性或可重复性使用，并且可以为现有技术已知的经典灌肠剂或如以上所描述的设备。
在一个具体的实施例中，用于给药所述组合物或用于引入肛门基本上为圆柱形的部分的设备可以为能够通过使用家庭用灭菌产品或程序对其进行灭菌的材料。例如，这些材料可以为塑料或天然橡胶，或者可以为常规用于儿科和非儿科医学的其他材料。中。
可选地，可以对用于给药所述组合物或部分所述组合物的设备进行灭菌并单独包装。
因此，本发明还涉及一种用于制备包含等分于几个适合容器中的本发明的组合物的一次性灌肠剂或儿科灌肠剂(快速类型)的方法。
以下实施例旨在说明本发明的实施方案和口腔黏膜的生物粘附性试验数据；当然，其并不是为了限制本发明。
实施例
实施例1
粘度测量
通过测量以下组合物的粘度变化进行蜂蜜-甘油相互作用的研究：
组合物AF(在具体描述部分也称为“组合物1”)：花蜜蜂蜜65.7％重量/重量；蜜汁蜂蜜7.3％重量/重量；芦荟、干燥提取物0.1％重量/重量；经过冻干的锦葵粘液提取物0.1％重量/重量；薰衣草精油0.2％重量/重量，植物性甘油18％重量/重量；柠檬汁0.5％重量/重量；软化水8.1％重量/重量；
组合物AE(在具体描述部分也称为“组合物2”)：花蜜蜂蜜73％重量/重量；芦荟、干燥提取物0.1％重量/重量；经过冻干的锦葵粘液提取物0.1％重量/重量；薰衣草精油0.2％重量/重量，植物性甘油15％重量/重量；天然提取物3％重量/重量；柠檬汁0.5％重量/重量；软化水8.1％重量/重量；
组合物AD(在具体描述部分也称为“组合物3”)：融化的蜜汁蜂蜜70％重量/重量；芦荟、干燥提取物0.1％重量/重量；经过冻干的锦葵粘液提取物0.1％重量/重量；薰衣草精油0.2％重量/重量；植物性甘油18％重量/重量；软化水11.6％重量/重量；
组合物AC(在具体描述部分也称为“组合物4”)：蜜汁蜂蜜70％重量/重量；芦荟、干燥提取物0.1％重量/重量；经过冻干的锦葵粘液提取物0.1％重量/重量；薰衣草精油0.2％重量/重量，植物性甘油18％重量/重量；蜂蜜水5％重量/重量；柠檬汁0.5％重量/重量；软化水6.1％重量/重量。
通过采用本领域技术人员已知的布氏(Brookfield)粘度计进行粘度测量。下面的表1报道了所进行的测量的结果，该结果表明甘油的引入如何引起组合物粘度增大。
表1
在上述试验中，观察到通过降低水含量有助于增加甘油的粘度，由此表明粘性的增大与甘油的存在有相关性。所述数据总结如下表2：
表2
下表3所报道的一组实验进一步证实了这个结论，其中强调了通过保持水量不变，增加甘油的量，检测到组合物的粘度的增加。
表3
实施例2
用于制备改性蜂蜜或根据本发明的组合物的方法
根据本文所描述的，向花蜜蜂蜜，蜜汁蜂蜜或两者的混合物中加入一定百分比的水，将由此所稀释的蜂蜜加热到40℃至70℃之间的温度。
然后，在具有截留值为0.45μm、0.2μm、0.1μm的几个膜的过滤系统上进行一次或多次步骤的过滤，同时复原渗透物(即，将用于制剂中的产品)。
该产品显示出细菌负载的分解为至少相当于4个对数单位。
此时，可以将由此获得的产品与一个或多个其他成分进行混合，包含如本说明书所定义的重量百分比的甘油。
任选地，需要完全分解可天然存在于蜂蜜中的细菌(即，微生物和孢子)负载的情况下，可以通过伽马射线照射或者热处理(UHT)进行灭菌程序。
实施例3
用于制备改性蜂蜜和根据本发明的组合物的方法
如果需要，将花蜜蜂蜜、蜜汁蜂蜜或二者的混合物与，一种或多种以上描述的其他组分(包含甘油)进行混合，将由此获得的混合物在具有10000-20000-50000-80000-100000道尔顿膜的超滤系统上进行一次或多次步骤的超滤。
将作为制剂中使用产品的渗透物复原。
该产品显示出细菌负载被完全分解。任选地，当超滤前没有加入用于制备所述组合物的其他组分(包含甘油)，需要完全分解可天然存在于蜂蜜中的细菌(即，微生物和孢子)负载的情况下，可以通过伽马射线照射或者热处理(UHT)进行灭菌程序。
实施例4
所使用的粘膜粘附试验
皮肤结构和粘膜结构的本质区别之一就是粘膜中如角质层这样的选择性屏障的缺失。因此，口腔粘膜与存在于环境中的有害物质和刺激性物质(污染物，致病微生物等)的接触会导致所述物质大量渗透到粘膜内侧和相关气道(支气管，肺部等)中，从而引起炎症和/或过敏性疾病。
在本实施例中，评估了本文所描述的包含蜂蜜和甘油的组合物在体外口腔粘膜上的粘膜粘附能力。
在这个模型中，通过评估植物血凝素/糖蛋白结合抑制的百分比来确定粘膜粘附性。在此模型中，例如可以使用口腔或阴道粘膜细胞均。用生物素化的凝集素(Con-A)来处理这些细胞，所述生物素化的凝集素与存在于糖蛋白膜中的葡萄糖苷和甘露糖苷残基具有高亲和性。粘膜的糖蛋白位点因此被生物素化的凝集素占据。植物血凝素中存在的生物素(维生素H)对下一个阶段是必不可少的。已经用生物素化的凝集素处理的细胞充满了抗生蛋白链菌素-过氧化物酶，从而由于生物素与抗生蛋白链菌素之间的高亲和力使蛋白质/葡萄糖/植物血凝素/生物素/抗生蛋白链菌素过氧化物酶复合物的形成成为可能。这时，冲洗细胞，并且由于过氧化物酶的存在，可利用邻苯二胺的氧化反应，对蛋白质-蛋白质/葡萄糖/植物血凝素/生物素/抗生蛋白链菌素过氧化物酶复合物进行量化。
该蛋白质/葡萄糖/植物血凝素/生物素/抗生蛋白链菌素过氧化物酶复合物可催化聚合反应：
溶液中黄色/橙色显色强度(使用分光光度计在λ＝450nm条件下测试)与糖蛋白-植物血凝素结合键的量成正比，并因此与对粘膜粘附的有效位点(糖蛋白)的量成正比。由此确定的吸光率的值构成了“对照组”。
在以下所报告的粘膜粘附试验中，首先，在30℃温度下用待检测产品对粘膜细胞进行处理约15分钟，然后再用植物血凝素对粘膜细胞进行处理。粘膜粘附产品的存在会抑制植物血凝素结合键，相对如上所述的对照组，其粘膜粘附能力成正比地降低样本中的信号强度。
产品的粘膜粘附百分比(％MA)可确定为
％MA＝(1-样本吸光度/对照组吸光度)×100
实施例5
包含按重量74％的蜂蜜和按重量18％的甘油的组合物粘膜粘附能力的评估
用木铲轻轻刮取8-10名男性和女性捐赠者(年龄：20-35岁)口腔的细胞(至少60分钟没有进食)，将细胞浸入在pH为7.6的0.05M TBS(氨丁三醇缓冲盐水)中。用0.5％台盼蓝计数之后，采用0.9％的NaCl将对细胞进行稀释以获得每个用于检测样本的终浓度为48万细胞。将细胞保存在4℃的温度下。然后，细胞悬浮液以2000rpm转速离心5分钟，并与5ml含有按重量74％的蜂蜜和按重量18％的甘油的组合物进行培养。而对照组的细胞悬浮液月5ml 0.9％的NaCl进行培养。在30℃的温度下培养15分钟，并轻微搅拌。使用TBS洗涤3次后，将口颊细胞与5ml的10mg L-1的Con-A在30℃下培养30分钟，以TBS洗涤3次后，与5ml的5mg L-1的抗生蛋白链菌素过氧化物酶中在30℃下培养60分钟。以TBS洗涤3次后，向2.5ml0.05M磷酸柠檬酸盐和过氧化氢中的邻苯二胺(o-pd)中加入每个样本的24个万细胞，并且反应在5分钟后以加入1M H2SO4而停止。
然后，通过分光光度计读取各个测定的吸光度值。由于组合物具有颜色，可能会干扰试验结束所记录的准确的吸光度值，将读取(0.9％)NaCl溶液(用于对照)的样本或以0.9％NaCl溶液适当稀释的产品的溶液作为空白值。各个样品检测3次，所报告的结果用所进行的所有检测的平均值±SEM表示。
样本 ％粘膜黏附
A 97.6
B 89.2
C 93.4
平均值±SD 93.4±4.2
得到的结果表明，该试验的组合物相对于口腔粘膜具有高的粘膜粘附能力。根据所得到的结果，能够确认该组合物，证明其具有高耐粘膜粘附性，对肠粘膜的细胞(包括直肠粘膜细胞)起到所感兴趣的保护作用。
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Claims (18)

1.一种供直肠使用的组合物，包含用于对有需要的受试者进行便秘治疗的：
-重量百分比高达95％重量/重量的蜂蜜
-重量百分比在2-40％重量/重量之间的甘油。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述蜂蜜是花蜜蜂蜜或蜜汁蜂蜜或二者的混合物。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述花蜜蜂蜜的重量百分比在60-85％重量/重量之间，并且所述蜜汁蜂蜜的重量百分比在5-70％重量/重量之间。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述甘油的重量百分比在10-25％重量/重量之间。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述甘油的重量百分比在14-20％重量/重量之间。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，还包括选自辅料、植物提取物、植物油、稀释剂、固化剂、保湿剂、防腐剂、粘稠剂、多糖剂中的一种或多种组分。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述一种或多种组分选自熏衣草精油、芦荟提取物、锦葵粘液提取物、金盏花提取物、甘菊提取物、锦葵提取物、蜀葵提取物、蜂胶、柠檬汁、软化水和蜂蜜水。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中
所述组合物中的花粉被耗尽；和/或
对所述组合物中的细菌负载进行部分或完全分解。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，以灌肠剂或儿科灌肠剂(快速类型)的形式。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述灌肠剂或儿科灌肠剂为一次性剂型。
11.一种用于制备根据权利要求8所述组合物的方法，包含以下步骤：
a.将所述组合物和/或所述蜂蜜进行一次或多次微滤和/或超滤步骤。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述微滤在截留值约为0.45μm、0.2μm、0.1μm下进行。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中所述超滤在截留值约为10000-20000-50000-80000-100000道尔顿下进行。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的方法，还包含以下步骤：
b.对所述组合物和/或所述蜂蜜进行灭菌程序。
15.根据权利要求14所述的方法，其中通过照射伽玛射线进行所述灭菌程序。
16.一种包装件，包含至少两种根据权利要求1至10中任一项所述的供直肠使用的组合物。
17.一种试剂盒：包含一个或多个容器，所述容器包含：
根据权利要求1至10中任一项所述的组合物；和
选自用于分配所述组合物的器件和用于直肠给药所述组合物的一次性或可重复使用的设备的一种或多种其他成分。
18.根据权利要求17的试剂盒，其中所述一次性或可重复使用的设备为灌肠剂或儿科灌肠剂(快速类型)。
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