EA028095B1

EA028095B1 - Композиции для ректального применения, содержащие мед и глицерин

Info

Publication number: EA028095B1
Application number: EA201590846A
Authority: EA
Inventors: Валентино Меркати
Original assignee: Абока С.П.А. Сосиета' Агрикола; Абока С.П.A. Сосиета' Агрикола
Priority date: 2012-11-13
Filing date: 2013-11-13
Publication date: 2017-10-31
Also published as: US9827274B2; JP6091034B2; MX2015006054A; US20160279174A1; AU2013346404A1; WO2014076639A1; EP2919857B1; IL238769B; PT2919857T; SA515360432B1; ES2647287T3; HUE035436T2; ITRM20120555A1; MX359377B; EA201590846A1; NO2919857T3; CY1119726T1; RS56684B1; DK2919857T3; CN104918625A

Abstract

Изобретение относится к композициям для ректального применения, обладающим опорожняющим эффектом при запоре у субъекта, нуждающегося в этом, которые содержат мед от 40 до 95 мас.% и глицерин от 2 до 40 мас.%. Изобретение также относится к способу получения композиции, а также к упаковке и к набору компонентов, содержащих такую композицию.

Description

Изобретение относится к композициям для ректального применения, обладающим опорожняющим эффектом при запоре у субъекта, нуждающегося в этом, содержащим мед от более чем 40 до 95 мас.% и глицерин в интервале от 2 до 40 мас.%. Изобретение также относится к способу получения композиции, а также к упаковке и набору компонентов, содержащему такую композицию.

Уровень техники

Проблема запоров затрагивает, спорадически или хронически, значительную часть детского и взрослого населения и может быть результатом недостаточной подвижности кишечника или следствием различных патологий.

Запор вызывается чрезмерно медленным движением переваренного материала через толстую кишку, что приводит к излишнему поглощению воды в кишечнике.

Данное событие обычно проявляется в младенчестве, детстве и в зрелом возрасте.

Данное явление также часто встречается во время беременности и в послеоперационный период.

Хотя существует много слабительных продуктов, часто является предпочтительным вмешательство самым мягким из возможных способов, избегающим применения пероральных препаратов, которые оказывают слишком агрессивное действие или могут взаимодействовать с другими препаратами, возможно, используемыми индивидуумом, страдающим от запоров.

Соответственно, могут использоваться вещества, которые не являются фармакологически активными, т.е. не в состоянии изменить метаболические, физиологические и биологические процессы в живом организме в результате непосредственного молекулярного взаимодействия. На самом деле предпочтительно использовать вещества, оказывающие механическое воздействие, такие как глицерин и т.п., непосредственно не активирующие рецепторные или иммунные пути или метаболические процессы.

Для младенцев, детей, беременных женщин и пациентов в пред- и послеоперационном периодах предпочтительным является применение вводимых ректально механических стимуляторов, т.е. вводимых с помощью клизмы, каковой термин обычно используется, когда объем материала, вводимого в прямую кишку, составляет, например, около 50, 100, 200 мл и более, также называемой педиатрическая клизма (типа Р1ее1), когда вводимый объем составляет несколько миллилитров, и обычно приготавливается также для педиатрического или неонатального применения.

В данном случае вещество вводят ректально, где оно непосредственно оказывает свое механическое воздействие в качестве стимулятора опорожнения кишечника.

В наиболее распространенной практике используются клизмы или педиатрические клизмы (типа Р1ее1). в которых активный ингредиент, оказывающий механическое воздействие на кишечник, представляет собой глицерин или ему подобные.

Тем не менее, только один глицерин (или, в основном, композиции на основе глицерина), хотя и может эффективно индуцировать перистальтические движения в кишечнике, способствуя тем самым опорожнению кишечника, производит нежелательные действия, такие как спазмы в животе и дополнительное раздражение и/или дегидратацию слизистой оболочки, которая у субъектов с запорами уже сама по себе раздражена и обезвожена. Другими словами, глицерин не оказывает благотворный и/или защитный эффект на слизистые оболочки кишечника, в результате чего применение глицерина в качестве основного вещества, обладающего опорожняющим действием, часто сопровождается низкой переносимостью для персоны, страдающей запорами.

Из литературы известно, что мед может быть использован перорально как слабительное и что в традиционной медициной также предлагалось его применение в приготовлении составов для клизм, но только при очень высоких разведениях. Кроме того, получили признание дополнительные, благотворные свойства меда, такие как, например, защитная активность по отношению к слизистым оболочкам и коже, антимикробная активность, активность, способствующая заживлению повреждений, противокашлевая активность для защиты слизистой оболочки глотки, антиспастическая активность при синдроме раздраженного кишечника.

Тем не менее, применение меда не оказывается без нежелательных эффектов. В самом деле, например, как о последствии перорального применения меда, при котором данное вещество встречается с естественными защитными барьевами, такими как слюна и желудочные соки, до контакта со слизистой оболочкой кишечника, сообщалось о случаях ботулизма у младенцев, описанных уже в 70-х годах в США, с первым случаем, официально зарегистрированным в Италии в 80-х годах. Соответственно, в настоящее время педиатры настоятельно выступают против перорального введения меда младенцам и детям в возрасте до 1 года.

Ректальное введение меда в целях стимуляции дефекации также оказалось не без проблем.

В частности, как указывалось выше, ректально вводимый мед всегда используется в очень разбавленном виде, т.е. в составе, характеризующемся низкой вязкостью, что вызывает меньшую переносимость меда на уровне слизистой оболочки кишечника, в частности слизистой оболочки его ректальных отделов. Действительно, известно, что слабовязкая композиция имеет более быструю кинетику взаимодействия со слизистой оболочкой, с которой она контактирует, что влечет за собой повышенную агрессивность композиции по отношению к слизистой оболочке, с которой она контактирует.

К вышеуказанному следует добавить, что разбавление меда для ректального применения также вле- 1 028095 чет за собой уменьшение его концентрации в композиции и, следовательно, уменьшение его эффективности как в рефлекторной стимуляции дефекации, так и в защите слизистой оболочки.

Задачей настоящего изобретения является преодоление проблем, присутствующих в уровне техники, в связи с применением композиций для ректального применения для лечения запоров.

Сущность изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение предлагает композицию для ректального применения, обладающую опорожняющим эффектом при запоре у субъекта, нуждающегося в этом, и содержащую мед от более чем 40 до 95 мас.%; глицерин в интервале от 2 до 40 мас.%.

В одном варианте осуществления изобретения указанный мед представляет собой нектарный мед или падевый мед или их смесь.

В настоящем изобретении раскрыто сочетание меда и глицерина в указанных выше концентрациях, которое обеспечивает решение проблем, присутствующих в состоянии известного уровня техники, связанных с применением веществ, оказывающих опорожняющий эффект, и/или растворов, содержащих их для ректального введения.

В частности, ректальные композиции, оказывающие опорожняющий эффект, содержащие мед в очень разбавленном виде в качестве активного вещества, как подчеркивалось в предыдущем разделе Известный уровень техники, характеризуются низкой вязкостью, сопровождающейся снижением эффективности меда в качестве опорожняющего агента и одновременно в качестве агента, защищающего слизистую оболочку кишечника, в частности ректальную слизистую оболочку.

Из литературы известно, что химическая природа активного вещества, на котором основана композиция, а также кинетика взаимодействия того же вещества со слизистой оболочкой, попадают в число аспектов композиции, которые могут одновременно вносить вклад в раздражение слизистой оболочки. В частности, как уже подчеркивалось выше, кинетика взаимодействия сильно зависит от вязкости композиции, так как низкая вязкость композиции приводит к убыстрению кинетики взаимодействия со слизистой оболочкой, и, следовательно, к большему раздражающему воздействию композиции на слизистую оболочку, с которой она вступает в контакт.

Автор настоящего изобретения обнаружил, что добавление количеств глицерина в качестве разбавителя в интервале от 2 до 40 мас.% к композиции, содержащей мед до 95 мас.%, значительно увеличивает вязкость композиции.

Такое увеличение вязкости имеет значительные последствия в связи с благотворными и защитными эффектами композиций для ректального введения, содержащих мед и глицерин, для лечения запоров, как описано здесь. На самом деле, более высокая вязкость обеспечивает, как уже упоминалось, более мягкое взаимодействие и более высокую мукоадгезию указанных композиций со слизистой оболочкой прямой кишки по сравнению с теми же композициями, содержащими мед, но без глицерина. В частности, увеличения вязкости и мукоадгезии композиций по настоящему изобретению обеспечивают преимущество, увеличивая смазывающее действие композиции, преимущество, оказывающееся имеющим отношение к благоприятному типу опорожнения кишечника и в то же время не влияющее на нераздражающее действие композиций, описанных здесь.

Таким образом, барьерный эффект, т.е. защитный эффект, который композиции, описанные здесь, оказывают на слизистую оболочку кишечника, и, в частности, на слизистую оболочку прямой кишки, тесно связан с вышеуказанным аспектом.

В настоящем описании раскрыта композиция, содержащая мед в в массовых процентах от более чем 40 до 95 мас.% и глицерин в массовых процентах в интервале от 2 до 40 мас.%, для ректального применения, обладающая опорожняющая эффектом при запоре у субъекта, нуждающегося в этом, что особенно предпочтительно при лечении запоров, поскольку эффект механического типа, оказываемый на опорожнение кишечника (следовательно, эффект, который не является фармакологическим, иммунологическим, метаболическим), сопровождается защитным и увлажняющим действием на слизистую оболочку кишечника.

В одном варианте осуществления указанный мед представляет собой нектарный мед, чье содержание составляет от 60 до 85 мас.%, или указанный мед представляет собой падевый мед, чье содержание составляет от более чем 40 до 70 мас.%.

В одном варианте осуществления содержание глицерина в описанной здесь композиции составляет от 10 до 25 мас.%. В одном варианте осуществления содержание глицерина в описанной здесь композиции составляет от 14 до 20 мас.%.

В одном варианте осуществления композиции дополнительно содержит один или большее количество ингредиентов, выбранных из наполнителей, растительных экстрактов, растительных масел, разбавителей, отвердителей, увлажняющих веществ, консервантов, слизистых веществ, полисахаридных веществ. В одном варианте указанные один или большее количество ингредиентов выбраны из эфирного масла лаванды, экстрактов алоэ, экстрактов слизи мальвы, экстрактов календулы, экстрактов ромашки, экстрактов мальвы, экстрактов алтеи, прополиса, лимонного сока, деминерализованной воды и гидромеля.

- 2 028095

В одном варианте осуществления указанная композиция обеднена пыльцой и/или подвергнута частичному или полному снижению бактериальной обсеменённости.

В одном варианте осуществления композиция находится в виде клизм или педиатрических клизм (типа Нсс1. Флит). В одном варианте указанные клизмы или педиатрические клизмы представлены в одноразовых составах.

Кроме того, учитывая что слизистая оболочка кишечника достигается анально, минуя барьеры защиты от аллергенов и бактерий. необходимо принимать во внимание возможное присутствие потенциально аллергенной пыльцы и/или бактерий в композиции, оказывающей опорожняющий эффект, или даже в тех веществах, содержащихся в ней, как, например, в меде, который может оказывать раздражающее действие на слизистую оболочку кишечника.

Данная дополнительная проблема может быть преодолена посредством применения композиций или меда в соответствии с тем, что описано здесь, в которых аллергенные агенты, такие как пыльца, были устранены (например, способами фильтрации меда) и/или бактериальная обсеменённость частично или полностью снижена, например стерилизацией композиции или самого меда (например, гаммаоблучением).

Во втором аспекте изобретение предлагает получения описанной здесь композиции, очищенной от пыльцы и/или подвергнутой частичному или полному снижению бактериальной обсеменённости, причем способ содержит стадию: а. подвергание указанной композиции и/или указанного меда одной или большему количеству стадий микрофильтрации и/или ультрафильтрации. В одном варианте размер пор мембраны в указанной микрофильтрации составляет около 0,45, 0,2 или 0,1 мкм. В одном варианте отсечение мембраны в указанной ультрафильтрации составляет около 10000, около 20000, около 50000, около 80000 или около 100000 Да.

В одном варианте способ дополнительно содержит стадию: Ь. подвергание указанной композиции и/или указанного меда процедуре стерилизации. В одном варианте указанная процедура стерилизации осуществляется при помощи гамма-облучения.

В третьем аспекте изобретение предлагает упаковку, содержащую по меньшей мере две описанные здесь ректальные композиции.

В четвертом аспекте изобретение предлагает набор компонентов, содержащий один или большее количество сосудов, содержащих описанную здесь композицию и один или большее количество дополнительных компонентов, выбранных из средства для распределения указанной композиции, одноразовых или многоразовых устройств для ректального введения указанной композиции. В одном варианте одноразовые или многоразовые устройства представляют собой клизмы или педиатрические клизмы (типа НссО Флит).

Таким образом, в свете вышеизложенного, благотворный и защитный эффект композиций, описанных здесь, на слизистую оболочку прямой кишки может быть дополнительно повышен путем устранения аллергенов и/или снижения бактериальной обсеменённости подверганием композиции и/или компонентов, содержащихся в ней, меда включительно, воздействию способов микрофильтрации и/или ультрафильтрации и/или стерилизации. Задачей настоящего изобретения являются композиция для ректального применения, обладающая опорожняющим эффектом при запоре у субъекта, нуждающегося в этом, содержащая мед от более чем 40 до 95 мас.% и глицерин в интервале от 2 до 40 мас.%;

упаковка, содержащая по меньшей мере две ректальные композиции, как указано выше;

способ получения композиции, как описано здесь, очищенной от пыльцы и/или с частичным снижением или полным уничтожением бактериальной обсеменённости, содержащий стадию:

а. подвергание указанной композиции и/или указанного меда одной или большему количеству стадий микрофильтрации и/или ультрафильтрации;

набор компонентов, содержащий один или большее количество сосудов, содержащих композицию, как описано здесь, и один или большее количество дополнительных компонентов, выбранных из средства для распределения указанной композиции, одноразовых или многоразовых устройств для ректального введения указанной композиции.

Подробное описание изобретения

Таким образом, настоящее изобретение относится к композиции для ректального применения, содержащей мед до 95 мас.% и глицерин в интервале от 2 до 40 мас.%, для лечения запора у субъекта, нуждающегося в этом.

Термин запор используется здесь в его общем медицинском смысле, т.е., по существу, означает увеличение времени пребывания каловых масс в конечной части кишечника. В данном случае происходит накопление сухого и жесткого фекального материала из-за чрезмерной реабсорбции жидкостей, что приводит к уменьшению объема каловых масс, которые, в силу этого, имеют малый объем и выводятся нечасто (даже реже, чем 3 опорожнения кишечника/неделя) и с трудом и/или с болью. В некоторых случаях запор может также проявляться чувством неполного опорожнения кишечника, несмотря на нормальную частоту, или необходимостью определенного усилия со стороны субъекта.

Как ранее подчеркивалось, инновацией на основе композиции по настоящему изобретению являет- 3 028095 ся сочетание меда и глицерина в указанных выше процентах, позволяющее ректально стимулировать опорожнение кишечника, не раздражая слизистую оболочку кишечника благодаря барьерному эффекту, который такое сочетание оказывает на слизистую оболочку, с которой оно контактирует.

Мед может присутствовать также в незначительных концентрациях, но композиции, в которых массовый процент составляет более чем 40, более чем 50 или даже более чем 60, до 95 мас.%, будут предпочтительными.

Таким образом, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления композиция по настоящему изобретению может содержать 40, 50, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94 или 95% в качестве ингредиента для стимуляции опорожнения кишечника и, следовательно, при лечении запоров.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения глицерин присутствует в композициях, описанных здесь, в интервале от 10 до 25 мас.%. В одном варианте осуществления содержание глицерина в описанной здесь композиции составляет от 14 до 20 мас.%. В частности, содержание глицерина может составлять 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25 мас.%.

Г лицерин, используемый для целей настоящего изобретения, может быть как синтетическим, так и природным глицерином.

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления массовое процентное содержание глицерина в композиции может быть в интервале от 14 до 20 мас.%.

В частности, было отмечено, что, когда 18 мас.%, глицерина добавляется в качестве разбавителя к композиции, содержащей 75 мас.%, меда и 9 мас.% воды, детектируется увеличение вязкости исходной композиции от величины, составляющей около 73 сантипуаз (сП), до величины, составляющей около 570 сП, что соответствует увеличению в около 7,8 раз.

Мед, который может использоваться в сочетании с глицерином в соответствии с изобретением, описанным здесь, может быть нектарным медом или падевым медом или смесью из них.

В одном варианте осуществления композиция, описанная здесь, содержит нектарный мед в интервале от 60 до 85 мас.%. В одном варианте осуществления композиция, описанная здесь, содержит падевый мед, чье содержание составляет от более чем 40 до 70 мас.%.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция содержит падевый мед в указанной композиции в интервале от 5 до 70 мас.%. В соответствии с еще одним вариантом осуществления композиций, описанных здесь, также может быть предусмотрено сопутствующее наличие нектарного меда и падевого меда, соответственно, в указанных выше массовых процентах. Когда присутствует смесь нектарного меда и падевого меда, процентное содержание меда в композиции будет рассчитываться суммированием обоих компонентов.

Композиция в соответствии с настоящим описанием может дополнительно содержать один или большее количество ингредиентов, таких как наполнители, растительные экстракты (например, лиофилизированные, сухие и т.д.), растительные масла, разбавители, отвердителей, увлажняющие вещества, консерванты, слизистые вещества, полисахаридные вещества.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанные один или большее количество ингредиентов выбраны из эфирного масла лаванды, экстрактов алоэ, экстрактов слизи мальвы, экстрактов календулы, экстрактов ромашки, экстрактов мальвы, экстрактов алтеи, прополиса, лимонного сока, деминерализованной воды и гидромеля.

Специалист в данной области техники при выборе экстрактов указанных выше лекарственных растений или других лекарственных растений может обратиться к современному знанию лекарственных свойств растений и быть в состоянии выбрать, без всякого усилия, экстракты для применения в соответствии с настоящим изобретением.

Количество по массе каждого из дополнительных ингредиентов, содержащихся в композиции по настоящему изобретению, таких как те, которые указаны выше в качестве неограничивающего примера, может варьироваться, но будет дозироваться таким образом, чтобы позволить соблюдение концентрациий меда и глицерина в определенных выше массовых процентах.

Согласно некоторым вариантам осуществления, когда используются экстракты, экстракт алоэ (листья) может представлять от 0,05 до 1 мас.%, например от 0,05 до 1 мас.%, экстракт мальвы может быть экстрактом листьев и может представлять от 0,05 до 5 мас.%, например от 0,1 до 2 мас.%, экстракт календулы, а также экстракт ромашки (цветы), может, каждый, представлять от 0,05 до 5 мас.%, например от 0,1 до 2 мас.%, можно использовать экстракт алтеи и прополиса, соответственно, с процентным содержанием, составляющим от около 0,05 до около 3%, всегда лишь в качестве примера. В одном варианте осуществления масло растительного происхождения может быть эфирным маслом лаванды и может представлять от 0,05 до 2 мас.%, например от 1 до 1 мас.%.

В дополнительном варианте осуществления лимонный сок может представлять от 0,1 до 2 мас.%.

Такие массовые проценты являются лишь ориентировочными и никоим образом не ограничивают данное изобретение вариантами осуществления, в которых были использованы массовые проценты, отличные от описанных выше в отношении дополнительных компонентов (следовательно, помимо модифицированного меда), присутствующих в композициях.

Только в качестве неограничивающего примера композициями для ректального применения для ле- 4 028095 чения запоров в соответствии с настоящим изобретением могут быть композиция 1 (также упоминается как композиция АР): нектарный мед 65,7 мас.%; падевый мед

7,3 мас.%; алоэ вера, сухой экстракт 0,1 мас.%; лиофилизированные экстракты слизи мальвы 0,1 мас.%; эфирное масло лаванды 0,2 мас.%; растительный глицерин 18 мас.%; лимонный сок 0,5 мас.%; деминерализованная вода 8,1 мас.%;

композиция 2 (также упоминается как композиция АЕ): нектарный мед 73 мас.%; алоэ вера, сухой экстракт 0,1 мас.%; лиофилизированные экстракты слизи мальвы 0,1 мас.%; эфирное масло лаванды 0,2 мас.%; растительный глицерин 15 мас.%; натуральные экстракты 3 мас.%; лимонный сок 0,5 мас.%; деминерализованная вода 8,1 мас.%;

композиция 3 (также упоминается как композиция АО): расплавленный падевый мед 70 мас.%; алоэ вера, сухой экстракт 0,1 мас.%; лиофилизированные экстракты слизи мальвы 0,1 мас.%; эфирное масло лаванды 0,2 мас.%; растительный глицерин 18 мас.%; деминерализованная вода 11,6 мас.%;

композиция 4 (также упоминается как композиция АС): падевый мед 70 мас.%; алоэ вера, сухой экстракт 0,1 мас.%; лиофилизированные экстракты слизи мальвы 0,1 мас.%; эфирное масло лаванды 0,2 мас.%; растительный глицерин 18 мас.%; гидромель 5 мас.%; лимонный сок 0,5 мас.%; деминерализованная вода 6,1 мас.%.

Предпочтительно, композиции, описанные выше, оказывают в сочетании с опорожняющим эффектом, на котором основано лечение запора, также по меньшей мере один эффект, выбранный из защитного барьерного эффекта, непрямого увлажняющего эффекта и смазочного и смягчающего эффекта на слизистую оболочку прямой кишки. Добавление одного или нескольких из вышеописанных ингредиентов может дополнительно усилить один или более из барьерного (защитного), увлажняющего, смазочного, смягчающего эффектов.

Кроме того, указанные выше дополнительные ингредиенты могут дополнительно обеспечивать непрямые противораздражающий и противовоспалительный эффекты.

Любой тип меда, используемый в задаче композиции по настоящему изобретению, может, более того, быть очищенным от пыльцы и/или подвергнут обработке с целью частичного или полного преодоления его бактериальной обсеменённости.

Для выполнения задач настоящего изобретения указанная композиция и/или указанный мед, а также любой ингредиент, который присутствует в самой композиции, могут быть модифицированы фильтрацией или любым другим способом, известным специалисту в области устранения пыльцы и/или снижения бактериальной обсеменённости. Дополнительно, обработанный таким образом продукт может быть отфильтрован с пределом пропускания, который позволяет устранить также бактерии и их споры, или простерилизован, с тем чтобы обеспечить полное преодоление бактериальной обсеменённости, позволяя применение полученного модифицированного меда также для детей в возрасте до одного года.

Фильтрацию, например меда, можно эффективно проводить способами, известными специалисту в данной области, например, только в качестве примера, в соответствии с принципами, представленными в публикации ЗиЪтаташап е1 а1., 1п1етпайопа1 .)оигпа1 оГ Гоо4 ртореШек 10: 127-143, 2007, на фиг. 1 и стр. 128, 138, 139.

По сравнению с протоколом, описанным ЗиЪтаташап е1 а1., для целей настоящего изобретения мед также может быть неразбавленным или менее разбавленным по сравнению с фактором 1:1, описанным в цитируемом документе, перед проведением фильтрации.

Специалист в данной области может легко определить подходящие фильтрующие мембраны, приспособленные для устранения пыльцы и частичного снижения бактериальной обсеменённости, или подходящие ультрафильтрационные мембраны, позволяющие также полное уничтожение бактериальной обсеменённости, как сообщалось в литературе (О'Аксеп/ί е1 а1. (2003) Юксйю 4а ЪоФйкто тГапШе сопкедпейе а сопките 4ί 1ше1е. Аппай 4е11а Расойа 4ί Ме4ю1па уе1еппапа, ЙУ1/20. рр. 63-74) (Ьадтапде У1991 иИтайИтайоп оГ Нопеу Атепсап Вее 1оитпа1, 131, 453). Данный способ может быть осуществлен способами стандартной ультрафильтрации или микрофильтрации, необязательно затем с последующим процессом стерилизации композиций, описанных здесь, и/или только меда и, в более общем случае, любого ингредиента, содержащегося в указанной композиции.

При проведении ультрафильтрации получают продукт без пыльцы и с общим снижением бактериальной обсеменённости, применяемый также для детей в возрасте до одного года. В том случае, когда вместо этого для устранения пыльцы проводят микрофильтрацию, получают продукт с уменьшением бактериальной обсеменённости по меньшей мере в 4 раза в логарифмических единицах (Зауак 2003 Тйе еГГес1к оГ 41ГГегеп1 1есйпо1од1ек оп Айсус1оЪасй1ик ас14о1еггек1пк 4итшд арр1е )шсе рто4исйоп Еигореап Роо4 Кекеатсй и Тесйпо1оду 217, 3, 249-252; и Микйора4йуау 2011, Кетоуа1 оГ ВасШик апШтасй 81егпе кроге Ггот соттегша1 ппрак1епг1/е4 1ίςπί4 едд теййе, 1оигпа1 оГ Роо4 Ртосеккшд ап4 Ртекетуайоп, Уо1/ 35, 4, 550562), применяемый для детей старше одного года и для взрослых.

Такой микрофильтрованный продукт можно дополнительно стерилизовать (как таковой или в композиции, содержащей его) таким образом, чтобы добиться полного преодоления бактериальной обсеменённости, что делает подходящим применение данного продукта для детей в возрасте до одного года.

В конкретном варианте осуществления мед можно модифицировать посредством способа фильтра- 5 028095 ции, предусматривающего первую стадию нагревания меда, необязательное разбавление его и последующую стадию, проводимую на системе фильтрации с использованием мембран, имеющих размер пор, составляющий 0,45, 0,2 или 0,1 мкм.

Мембраны могут быть спирально навитыми мембранами, керамическими мембранами и другими мембранами, известными специалисту в данной области техники.

Такой процесс может быть осуществлен непосредственно с медом или с композициями, содержащими мед и один или большее количество дополнительных ингредиентов, как указано в настоящем описании.

Любой другой способ, позволяющий очистить композицию и/или один или большее количество ингредиентов, содержащихся в ней, мед включительно, от пыльцы и/или понизить бактериальную обсеменённость, является подходящим для приготовления композиции в соответствии с изобретением.

Стерилизацию можно, например, проводить обработкой гамма-лучами или термической обработкой (тепловая стерилизация) или любым другим подходящим способом стерилизации, известным специалисту в данной области техники.

Только в качестве неограничивающего примера композиции, описанные здесь, могут быть приготовлены с использованием меда, микрофильтрованного так, чтобы удалить пыльцу и понизить бактериальную обсеменённость, по меньшей мере, на порядки ОодапОишс ι.ιηίΐδ) (например, по меньшей мере в 4, 5, 6 и т.д. раз при измерении в логарифмических единицах), смешиванием указанного меда с любыми дополнительными веществами, или микрофильтрацией всей композиции, и композиция, полученная таким образом, может быть необязательно дополнительно подвергнута способам стерилизации.

Снижение, измеренное в логарифмических единицах, является математическим термином для определения по логарифмической шкале снижения количества живых бактерий. Оно означает относительное количество живых бактерий, уничтоженных в образце в результате обработки.

Снижение бактериальной обсеменённости, равное одной логарифмической единице, означает, что количество бактерий в представляющем интерес образце в 10 раз ниже после обработки, снижение, равное 2 единицам, указывает на снижение в 100 раз, равное 3 единицам, указывает на снижение в 1000 раз и т.д.

Альтернативно, композиция может быть приготовлена ультрафильтрацией меда так, чтобы удалить пыльцу и полностью преодолеть бактериальную обсеменённость, и смешиванием указанного меда с возможными дополнительными веществами, необязательно простерилизованными, или ультрафильтрацией всей композиции.

Полученная таким образом композиция может быть необязательно дополнительно подвергнута способам стерилизации.

Настоящее изобретение также относится к способу приготовления композиции по п.8, содержащему стадию:

a) подвергание указанной композиции и/или одного или большее количество ингредиентов, содержащихся в ней, мед включительно, одной или большее количество стадий микрофильтрации и/или ультрафильтрации. Указанную микрофильтрацию можно проводить на мембранах, имеющих размер пор около 0,45, 0,2 или 0,1 мкм.

Перед стадией а. указанный мед можно соответствующим образом разбавить водой или физиологическим раствором или дополнительными подходящими компонентами и/или нагреть до температуры в интервале от около 30 до 70°С.

Указанную микрофильтрацию можно проводить на мембранах с отсечением около 10000 - 20000 50000 - 80000 - 100000 Да.

Кроме того, описанный выше способ может также содержать стадию:

b) подвергание указанной композиции и/или одного или большего количества ингредиентов, содержащихся в ней, включая мед, процедуре стерилизации.

Стерилизацию можно, например, проводить обработкой гамма-лучами, или термической обработкой (тепловая стерилизация) или любым другим подходящим способом стерилизации, известным специалисту в данной области техники.

В одном варианте осуществления стерилизацию проводят облучением гамма-лучами.

Композиция для ректального применения, как описано здесь, может использоваться для клизм или педиатрических клизм (типа Р1ее1), которые в одном из вариантов осуществления могут быть одноразовыми, введением композиции, приготовленной в подходящих одноразовых устройствах, предназначенных для введения ее в прямую кишку.

Такие устройства будут выполнены так, чтобы иметь полый и удлиненный участок, по существу, цилиндрический, для введения в анальное отверстие и внешний контейнер, соединенный с указанным участком, позволяющий проталкивание композиции, содержащейся в нем, в прямую кишку субъекта.

Полый и удлиненный участок и внешний резервуар могут быть различных размеров в зависимости от того, предусмотрено ли применение для взрослых, детей и младенцев.

Кроме того, в случае использования в ветеринарии указанные компоненты одноразового устройства будут пропорциональны размерам субъектов, для которых они предназначены.

- 6 028095

Резервуар для педиатрических клизм (типа Р1ее1) обычно содержит некоторое количество композиции в интервале от около 1 до около 20 мл, например от 5 до 15 мл, резервуар для клизм может содержать объемы в интервале от 20 до 500 мл, а в случае необходимости и еще большие объемы. Клизмы или педиатрические клизмы, как описано здесь, поэтому подходят для педиатрического применения (младенцы, дети) или могут быть также подходящими для применения у взрослых субъектов.

Только в качестве примера, если педиатрическая клизма предназначена для использования взрослыми, она может содержать 10 г композиции по настоящему изобретению. В качестве альтернативы, если педиатрическая клизма предназначена для использования в педиатрии, она может содержать 5 г композиции настоящего описания.

Клизмы или педиатрические клизмы по изобретению также могут доставляться в упаковках, содержащих две или большее количество одноразовые части, как описано здесь.

Данное изобретение также относится к набору компонентов, содержащему один или большее количество сосудов, содержащих композицию по изобретению, и один или большее количество дополнительных компонентов, выбранных из средства для распределения указанной композиции, одноразовых или многоразовых устройств для ректального введения указанной композиции.

Поэтому композиция может присутствовать в наборе в одном или нескольких сосудах, таких как колбы или бутылки, и набор может содержать градуированное средство, такое как шприцы, или пипетироваться для распределения композиции в устройствах для введения композиции в виде педиатрических клизм (типа Р1ее1, Флит) или клизм.

Такие устройства могут быть одноразовыми или многоразовыми и могут представлять собой классические клизмы, известные в уровне техники, или устройства, подобные описанным выше.

В конкретном варианте осуществления устройство для введения композиции или, по меньшей мере, по существу, цилиндрическая часть для введения в анальное отверстие может быть из материала, который позволяет его стерилизацию с использованием стерилизирующихся продуктов или процедур для домашнего применения. Такие материалы могут представлять собой, например, пластмассы или натуральный каучук или другие материалы, обычно используемые в педиатрической и в непедиатрической медицине.

Альтернативно, устройства для введения композиции или их части могут быть стерильными и индивидуально упакованными.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу приготовления одноразовых клизм или педиатрических клизм (типа Р1ее1), содержащих композицию по изобретению, аликвотированную в подходящие контейнеры.

Следующие примеры представляют некоторые варианты осуществления изобретения и экспериментальные данные по мукоадгезии слизистой оболочки полости рта; конечно, они не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение.

Примеры

Пример 1. Измерения вязкости.

Изучение взаимодействий меда с глицерином проводили измерением изменения вязкости композиций, приведенных ниже.

Композиция АР (также упоминается как композиция 1 в подробном описании): нектарный мед 65,7 мас.%; падевый мед 7,3 мас.%; алоэ вера, сухой экстракт 0,1 мас.%; лиофилизированные экстракты слизи мальвы 0,1 мас.%; эфирное масло лаванды 0,2 мас.%; растительный глицерин 18 мас.%; лимонный сок 0,5 мас.%; деминерализованная вода 8,1 мас.%.

Композиция АЕ (также упоминается как композиция 2 в подробном описании): нектарный мед 73 мас.%; алоэ вера, сухой экстракт 0,1 мас.%; лиофилизированные экстракты слизи мальвы 0,1 мас.%; эфирное масло лаванды 0,2 мас.%; растительный глицерин 15 мас.%; натуральные экстракты 3 мас.%; лимонный сок 0,5 мас.%; деминерализованная вода 8,1 мас.%.

Композиция АО (также упоминается как композиция 3 в подробном описании): расплавленный падевый мед 70 мас.%; алоэ вера, сухой экстракт 0,1 мас.%; лиофилизированные экстракты слизи мальвы 0,1 мас.%; эфирное масло лаванды 0,2 мас.%; растительный глицерин 18 мас.%; деминерализованная вода 11,6 мас.%.

Композиция АС (также упоминается как композиция 4 в подробном описании): падевый мед 70 мас.%; алоэ вера, сухой экстракт 0,1 мас.%; лиофилизированные экстракты слизи мальвы 0,1 мас.%; эфирное масло лаванды 0,2 мас.%; растительный глицерин 18 мас.%; гидромель 5 мас.%; лимонный сок 0,5 мас.%; деминерализованная вода 6,1 мас.%.

Измерения вязкости проводили с помощью вискозиметра Брукфилда, как известно специалисту в данной области техники. В табл. 1, представленной ниже, приведены результаты проведенных измерений с указанием, как введение глицерина приводит к значительному увеличению вязкости композиций.

- 7 028095

Таблица 1

Композиция	Вязкость без глицерина	Вязкость с глицерином
АР	72	573
АЕ	66	659
АО	79	640
АС	81	950

В вышеописанных экспериментах было отмечено, что при уменьшении содержания воды в пользу глицерина вязкость увеличивается, тем самым указывая на то, что существует взаимосвязь между увеличением вязкости и присутствием глицерина. Указанные данные суммированы в табл. 2 ниже.

Таблица 2

Нектар ный мед	Падевый мед	вода	глицерин	вязкость
67	7	27	0	70
67	7	18	9	137
67	7	13,5	13,5	280
67	7	9	18	570

Данное заключение дополнительно подтверждается в серии экспериментов, представленных в табл. 3 ниже, где подчеркивается, что при сохранении стационарного количества воды и увеличении количества глицерина вязкость рассматриваемых композиций увеличивается.

Таблица 3

Нектарный мед	Падевый мед	вода	глицерин	вязкость
67	7	10	0	по
67	7	10	9	200
67	7	10	13,5	315
67	7	10	18	570

Пример 2. Способ получения модифицированного меда или композиций по изобретению.

К нектарному меду, падевому меду или их смеси добавляли воду с процентным содержанием в соответствии с тем, что описано здесь, и таким образом разбавленный мед подвергали нагреванию при температуре в интервале от 40 до 70°С.

Затем проводили одну или большее количество стадий на системе фильтрации с использованием мембран, имеющих размер пор в интервале от 0,45, 0,2, 0,1 мкм, и отделяли фильтрат, который является продуктом, предназначенным для использования в композиции.

Данный продукт показал снижение бактериальной обсеменённости, равное по меньшей мере 4 логарифмическим единицам.

В данный момент полученный таким образом продукт может быть смешан с одним или большим количеством дополнительных ингредиентов, глицерин включительно, в массовых процентах, как определено в настоящем описании.

Необязятельно можно провести процедуру стерилизации гамма-облучением или тепловой (ИНТ) обработкой в случае, если бактериальная (т.е. микробная и споровая) обсемененность, которая может естественным образом присутствовать в меде, должна быть полностью уничтожена.

Пример 3. Способ получения модифицированного меда или композиций по изобретению.

Нектарный мед, падевый мед или их смесь и, при желании, один или большее количество описанных выше дополнительных ингредиентов, глицерин включительно, смешивали и полученную таким образом смесь подвергали одной или нескольким стадиям на ультрафильтрационной системе с мембраной, имеющей поры с размером 10000 - 20000 - 50000 - 80000 - 100000 Да.

Извлекали фильтрат, который является продуктом, предназначенным для использования в составе.

Данный продукт показал полное отсутствие бактериальной обсеменённости. Необязятельно, когда

- 8 028095 дополнительные ингредиенты, глицерин включительно, для приготовления композиции не добавляют перед ультрафильтрацией, можно провести процедуру стерилизации гамма-облучением или тепловой (иНТ) обработкой в случае, если бактериальная (т.е. микробная и споровая) нагрузка, которая может естественным образом присутствовать в меде, должна быть полностью уничтожена.

Пример 4. Используемые анализы на мукоадгезию.

Одно из существенных различий между структурой кожи и структурой слизистых оболочек заключается в отсутствии у слизистой оболочки селективного барьера подобно роговому слою (§1га1иш еогпеиш). Таким образом, контакт слизистой оболочки рта с вредными или раздражающими веществами, присутствующими в окружающей среде (загрязняющими веществами, патогенными микроорганизмами, и т.д.), может привести к проникновению в значительной степени указанных веществ как внутрь слизистой оболочки, так и в смежные дыхательные пути (бронхи, легкие и т.д.), вызывая воспалительные и/или аллергические патологии.

В настоящем примере оценивали мукоадгезивную способность композиций, содержащих мед и глицерин, как описано здесь, на слизистой оболочке полости рта ΐη νότο.

В модельном опыте мукоадгезивность определяли, оценивая процент ингибирования связывания лектин/гликопротеин. В данной модели могут быть использованы, например, буккальные или вагинальные клетки слизистой оболочки. Клетки обрабатывали биотинилированным лектином (Соп-А), имеющим высокое сродство к глюкозидным и маннозидным остаткам, присутствующим в гликопротеинах мембраны. Сайты гликопротеинов мембран слизистой оболочки, таким образом, занимаются биотинилированным лектином. Наличие биотина (витамин Н) в лектине является необходимым условием для следующей стадии. Клетки, уже обработанные биотинилированным лектином, загружают стрептавидинпероксидазой, что позволяет образовать комплекс белок/глюкоза/лектин/биотин/стрептавидинпероксидаза, благодаря высокому сродству между биотином и стрептавидином. После этого клетки промывали и комплекс белок-белок/глюкоза/лектин/биотин/стрептавидин-пероксидаза определяли количественно благодаря наличию пероксидазы, посредством реакции окисления орто-фенилендиамина.

Комплекс белок/глюкоза/лектин/биотин/стрептавидин-пероксидаза катализирует реакцию полимеризации

Н?О

Орто-фенилендиамин 2,/3-диаминофеназин (желтый) стоепт.-пеоокс.

Интенсивность желтой/оранжевой окраски раствора (измерена с помощью спектрофотометра с длиной волны λ = 450 нм) пропорциональна количеству связей гликопротеин-лектин и, следовательно, количеству доступных сайтов (гликопротеины) для мукоадгезии. Величина поглощения, определенная таким образом, представляет собой контроль.

В анализе на мукоадгезию, представленном ниже, слизистые клетки обрабатывали продуктом под наблюдением при 30°С в течение около 15 мин перед обработкой с лектином. В присутствии мукоадгезивных продуктов они будут препятствовать связыванию лектина, уменьшая пропорционально их мукоадгезивной способности уровень сигнала в образце по отношению к контролю, как описано выше.

Процент мукоадгезии продукта (% МА) может быть определен как %МА = (1 - поглощ. образца/поглощ. контроля)х100

Пример 5.

Оценка мукоадгезивной способности композиции, содержащей 74 мас.% меда и 18 мас.% глицерина.

Клетки из полости рта от 8 до 10 мужских и женских доноров (возраст от 20 до 35 лет), не получавших пищи в течение не менее 60 мин, осторожно соскабливали деревянной лопаточкой и погружали в 0,05М ТВ8 (трис-солевой буфер) рН 7,6. После подсчета клеток 0,5% трипановым синим клетки разбавляли 0,9% ХаС1 до получения конечной концентрации, равной 480000 клеток для каждого образца, для использования в анализировании. Клетки хранили при температуре 4°С. Клеточные суспензии затем центрифугировали при 2000 оборотах в минуту в течение 5 мин и инкубировали с 5 мл композиции, содержащей 74 мас.% меда и 18 мас.% глицерина. Для контроля клеточные суспензии вместо этого инкубировали с 5 мл 0,9% ИаС1. Инкубацию проводили в течение 15 мин при температуре 30°С при осторожном перемешивании. После 3 промываний ТВ8 буккальные клетки инкубировали с 5 мл (10 мг) Г-1 СопА при 30°С в течение 30 мин, 3 раза промывали ТВ8 и затем инкубировали при 30°С в течение 60 мин с 5 мл (5 мг) Г-1 стрептавидин-пероксидазы. После 3 промываний ТВ8 240000 клеток в образце добавляли к 2,5 мл о-фенилендиамина (ο-ρά) в 0,05М цитрат-фосфатном буфере и Н₂О₂ и реакцию останавливали через 5 мин с 1М Н₂8О₄.

Затем величины поглощения для отдельных определений считывали спектрофотометром. Так как композиция имеет окраску, которая может мешать точному определению величины поглощения, записанной в конце протокола, в качестве исходного значения для считывания образца использовали (0,9%) раствор ХаС1 (для контроля) или раствор продукта, соответствующим образом разбавленного 0,9% раствором ХаС1. Отдельные образцы анализировали 3 раза, и приведенные результаты представляют сред- 9 028095 ние значения ± 8БМ из всех проведенных анализов.

Образцы	% мукоадгезии
А	97,6
В	89,2
С	93,4
Среднее значение± δϋ	93,4 ± 4,2

Полученные результаты показывают, что анализируемая композиция обладает высокой мукоадгезивной способностью по отношению к слизистой оболочке полости рта. В свете полученных результатов можно подтвердить, что композиция, которая показывает, что она обладает высокой устойчивой мукоадгезивной способностью, может играть интересную защитную роль в клетках слизистой оболочки кишечника, в том числе слизистой оболочки прямой кишки.

Ссылки ϋ’Αδοβηζϊ С е! а1. КлзсЫо с1а ЬоШйзто т£апй1е сопзе§иегДе а сопзито άϊ ηιΐβίβ. Аппай с!е11а РасоЙа άΐ МесНста уе!еппапа, 2003 ΙΛΤ/20 . рр. 63-74.

МикйорасШуау 2011, “Кетоуа1 о£ВасШиз атИгаслз з!егпе зроге £гот соттегаа1 ипраз1еипгед Ιΐςιΰά е§§ Мзйе” 1оигпа1 ο£Ροοά Ргосеззт§ ап<3 Ргезегуайоп Уо1ите 35, 4, 550-562,

8ауаз 2003 “ТНе е££ес1з о£ сПйегеп!1есйпо1о§1ез оп АИсус1оЪасШи8 асгскпеггеМпз с!игт§ арр1е Юсе ргосЬсйоп” Еигореап Ροοά Кезеагсй ап<1 ТесНпо1озу 217, 3, 249-252;

8иЬгататапе1а12007: ‘Тп1етаЦопаЦоигпа1 ο££οοά ргореШез” 10: 127-143 “Ргосеззт§ Нопеу: а Γβνΐβλν.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Композиция для ректального применения, обладающая опорожняющим эффектом при запоре у субъекта, нуждающегося в этом, которая содержит мед от более чем 40 до 95 мас.%, глицерин в интервале от 2 до 40 мас.%.
2. Композиция по п.1, в которой указанный мед представляет собой нектарный мед или падевый мед или их смесь.
3. Композиция по п.2, в которой указанный мед представляет собой нектарный мед, чье содержание составляет от 60 до 85 мас.%, или указанный мед представляет собой падевый мед, чье содержание составляет от более чем 40 до 70 мас.%.
4. Композиция по любому из пп.1-3, в которой содержание глицерина составляет от 10 до 25 мас.%.
5. Композиция по п.4, в которой содержание указанного глицерина составляет от 14 до 20 мас.%.
6. Композиция по любому из пп.1-5, дополнительно содержащая один или большее количество ингредиентов, выбранных из наполнителей, растительных экстрактов, растительных масел, разбавителей, отвердителей, увлажняющих веществ, консервантов, слизистых веществ, полисахаридных веществ.
7. Композиция по п.6, в которой указанные один или большее количество ингредиентов выбраны из эфирного масла лаванды, экстрактов алоэ, экстрактов слизи мальвы, экстрактов календулы, экстрактов ромашки, экстрактов мальвы, экстрактов алтеи, прополиса, лимонного сока, деминерализованной воды и гидромеля.
8. Композиция по любому из пп.1-7, в которой указанная композиция обеднена пыльцой и/или подвергнута частичному или полному снижению бактериальной обсеменённости.
9. Композиция по любому из пп. 1-8 в виде клизм или педиатрических клизм (типа Т1ее1, Флит).
10. Композиция по п.9, в которой клизмы или педиатрические клизмы представлены в одноразовых составах.
11. Способ получения композиции по п.8, включающий стадию:

a) подвергание указанной композиции и/или указанного меда одной или большему количеству стадий микрофильтрации и/или ультрафильтрации.
12. Способ по п.11, в котором размер пор мембраны в указанной микрофильтрации составляет около 0,45, 0,2 или 0,1 мкм.
13. Способ по п.11 или 12, в котором отсечение мембраны в указанной ультрафильтрации составляет около 10000, около 20000, около 50000, около 80000 или около 100000 Да.
14. Способ по любому из пп.11-13, дополнительно включающий стадию:

b) подвергание указанной композиции и/или указанного меда процедуре стерилизации.

- 10 028095
15. Способ по п.14, в котором указанная процедура стерилизации осуществляется при помощи гамма-облучения.
16. Упаковка, содержащая по меньшей мере две ректальные композиции по любому из пп.1-10.
17. Набор компонентов, содержащий один или большее количество сосудов, содержащих композицию по любому из пп.1-10 и один или большее количество дополнительных компонентов, выбранных из средства для распределения указанной композиции, одноразовых или многоразовых устройств для ректального введения указанной композиции.
18. Набор компонентов по п.17, в котором одноразовые или многоразовые устройства представляют собой клизмы или педиатрические клизмы (типа Е1сс1. Флит).