CN101217938A - 表皮生长因子组合物，其方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本申请提供了用于治疗伤口的组合物，其中该组合物可以包括有效治疗量的表皮生长因子和生理学上可接受的试剂，其中生理学上可接受的试剂包括稳定剂，防腐剂，增稠剂，载体/稀释剂和任选的pH调节剂及润湿剂中的至少一种。

Description

表皮生长因子组合物，其方法及其应用
发明领域
本发明尤其涉及表皮生长因子(本文中称为EGF)的稳定组合物。尤其是，本发明涉及包括新型重组EGF(rEGF)的稳定EGF组合物。更尤其是，本发明涉及包括表皮生长因子和生理学上可接受的试剂的组合物，其中生理学上可接受的试剂包括至少一种稳定剂，防腐剂和增稠剂。此外，本发明还涉及该组合物在治疗伤口中的应用/用途。本发明还描述了制备所述以rEGF为治疗活性成分的稳定组合物的方法。
发明背景
表皮生长因子(EGF)是分子量约62kDa的单链多肽，由53个氨基酸残基组成，包含3个双硫键。表皮生长因子(EGF)是在伤口愈合中起非常重要作用的最有效的生物可利用实体。其与存在于细胞表面上的EGF受体特异性结合，从而触发细胞中的复杂生化机制，以触发生长。EGF尤其在水分存在下在生物学上不稳定，在生理学上具有非同源性。EGF具有约1小时的短寿命，而伤口部位的DNA合成却需要约8-12小时。EGF由于蛋白水解酶的作用而发生变性，分解，缩合和沉淀，因此表现出生物活性的丧失。这一点是不利的，因为这种活性的丧失使得表皮生长因子的水性制剂不能储存更长的时间。EGF制剂在伤口愈合中的应用是本领域公知的。据报道，为克服这一难题，并提供预期的伤口愈合作用，在愈合初期，EGF必须连续使用。结果，人们开发了许多制剂，以提高EGF的稳定性。
本发明的发明者已知的现有技术包括CN 1515315，其涉及包含EGF和白芨提取物的稳定协同组合物。
US 4,944,948提出了用于向伤口部位递送hEGF，以克服上述问题的脂质体凝胶制剂。
EP 0312208公开了将各种水溶性或水可膨胀性载体用于EGF的缓释制剂。这使得EGF能释放12小时或12小时以上。然而，这些制剂由于货架期短而不适于工业应用。
US 4,717,717主张用纤维素衍生物与EGF一起增强稳定性。
EP 0312208(′208)公开了用于控制递送活性剂的EGF的水性凝胶制剂，其用多种水溶性聚合物作为基质，用于在室温下提供范围为1000-12,000,000cps的粘度。
US 4,944,948描述了使用中性磷脂，带负电荷的磷脂和胆固醇的EGF的凝胶制剂。
尽管这些制剂能持续释放EGF达12小时或12小时以上，但它们由于在长期的储存过程中不稳定而不适合工业化生产。此外，由于′208中所公开制剂的高粘度，其表皮细胞的迁移形成了障碍。另外，其还对在脆弱伤口部位的应用造成了难题。
US 5,130,298和EP公开No.398615教导了将EGF与金属阳离子混合，以预防EGF通过离子结合而降解。这使EGF在4℃的稳定性增加到了约2个月。该制剂同样被证实不适合工业应用。
US 2003050238建议用酸性聚合物，如羧基乙烯基聚合物作为基质来解决上述货架期和不适用于工业领域的问题。该专利声称增加了货架期。
PCT公开No.WO99/44631尝试延长hEGF的货架期。然而，这些解决办法无一成功，就其保持在0℃以上的水性环境中来说，酶的稳定性仍然是个问题。
还应注意的是，EGF随着时间的流逝而降解，形成被认为是降解产物的多种EGF分子。这种降解由于环境因素，如可以导致光氧化的光；pH的变化；离子强度的变化；温度的变化；和对该分子的物理操作而自然发生。这减少了EGF在长期储存中的货架期。
因此，必须开发稳定的EGF制剂。本发明的发明者在进行大量研究之后开发了具有两年稳定性，同时保持其有效性的EGF组合物。此外，本发明还向公众提供了有用的选择。在很长时间的研究之后，结果表明，EGF，尤其rEGF的组合物用生理学上可接受的试剂，包括荷电蛋白稳定剂，特别是与防腐剂，增稠剂，pH调节剂和载体组合进行制备时，具有约2年的稳定期。
发明概述
本发明涉及用于治疗伤口的组合物，其中所述组合物可以包括有效治疗量的表皮生长因子和生理学上可接受的试剂，其中所述生理学上可接受的试剂包括稳定剂，防腐剂，增稠剂，载体/稀释剂和任选的pH调节剂及润湿剂中的至少一种。稳定剂可以是L-赖氨酸盐酸盐，甘露醇和羧甲基纤维素中的一种，防腐剂可以是对羟基苯甲酸的盐，增稠剂可以是聚丙烯酸。主要用作pH调节剂的三乙醇胺还可以用于交联的目的。润湿剂可以是甘油。生理学上可接受的试剂可以还包括α-亚麻酸。
根据实施方案，组合物可以还包括有效治疗量的治疗剂。所述治疗剂选自合成抗感染剂，重组生物活性成分，重组抗生素，天然产物，无蛋白血提取物，免疫调节剂，丙酸氯倍他索和血管收缩剂。
根据另一个实施方案，治疗伤口的方法可以包括向所述伤口施予组合物的步骤，其中所述组合物包括有效治疗量的表皮生长因子(EGF)和生理学上可接受的试剂，其中所述生理学上可接受的试剂包括稳定剂，防腐剂和增稠剂的至少一种。
根据另一个实施方案，制备用于治疗伤口的组合物的方法包括将有效治疗量的生理学上可接受的试剂溶解在水中，以得到混合物，其中所述生理学上可接受的试剂包括稳定剂，防腐剂和增稠剂中的至少一种；和向所述混合物中加入有效治疗量的表皮生长因子，以获得所述组合物。
本发明的组合物可以通过适当调整各责任成分的量配制成半固体形式，如用于局部应用的凝胶剂，乳膏剂，软膏剂，或适合胃肠外或注射给药的形式。
发明详述
如要求的那样，本发明的详细实施方案在本文中公开；然而，应该了解的是，所公开的实施方案仅仅是可以多种形式体现的本发明的示范性例子。因此，本文中所公开的具体结构和功能方面的细节不应被理解为限制，而只是作为权利要求的基础和作为用于教本领域技术人员将本发明以不同方式应用于事实上任何适宜详细结构的代表性依据。此外，本文所用术语和短语不希望限制本发明，而是为本发明提供可理解的说明。
本文所用的单数形式包含了所指对象的复数。本文所用术语“多个”被定义为两个或两个以上。本文所用术语“另一个”被定义为至少第二个或第二个以上。本文所用术语“包含”和/或“具有”被定义为“包括”(即，开发性语言)。
本发明涉及用于治疗伤口的组合物。根据一个实施方案，所述组合物包括有效治疗量的表皮生长因子和生理学上可接受的试剂，其中所述生理学上可接受的试剂包括稳定剂，防腐剂，增稠剂，载体/稀释剂和任选的pH调节剂及润湿剂中的至少一种。根据实施方案，所述表皮生长因子可以是重组表皮生长因子。所述表皮生长因子可以在约0.001％至约0.1％(w/w)的范围内。
根据实施方案，所述稳定剂包括L-赖氨酸盐酸盐，甘露醇和羧甲基纤维素中的一种，所述防腐剂包括对羟基苯甲酸的盐，所述增稠剂包括聚丙烯酸。根据其它实施方案，所述防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯钠和对羟基苯甲酸丙酯钠。除了表皮生长因子外，生理学上可接受的试剂还包括适合向按照本发明进行治疗的患者给药的组分。例如，生理学上可接受的试剂可以包括导致稳定组合物或增加组合物效力的组分。根据另一个实施方案，生理学上可接受的试剂还包括水，三乙醇胺，α-亚麻酸和甘油。甘露醇可以在约0.5％至约10％(w/w)的范围内。L-赖氨酸盐酸盐可以在约0.1％至约2％(w/w)的范围内。聚丙烯酸可以在约0.25％至约3％(w/w)的范围内。三乙醇胺可以在约1％至约20％(w/w)的范围内。对羟基苯甲酸甲酯钠可以为约0.016％至约0.18％(w/w)，对羟基苯甲酸丙酯钠可以为约0.01％至约0.02％(w/w)。甘油可以为约1.0％至约2.5％(w/w)，羧甲基纤维素可以在约0.6％至约1.6％(w/w)的范围内。水可以在约50％至约95％(w/v)的范围内。
根据另一个实施方案，组合物还可以包括约98％(w/v)的水，其中聚丙烯酸在约0.25％至约0.8％(w/w)的范围内，三乙醇胺在约1％至约20％(v/v)的范围内，对羟基苯甲酸甲酯钠为约0.18％(w/w)，对羟基苯甲酸丙酯钠为约0.02％(w/w)。所述组合物可以配制成半固体药物递送制剂。
根据另一个实施方案，组合物还可以包括约97.5％至约99％(w/v)的水，其中羧甲基纤维素在约0.6％至约1.6％(w/w)的范围内。所述组合物可以配制成胶囊。
根据另一个实施方案，组合物可以还包括有效治疗量的治疗剂。根据实施方案，治疗剂可以包括有助于伤口愈合过程，并且适合向患者给药的组分。治疗剂还可以包括实现其它功能，如增加摄氧量，增加水分或增强粒细胞或巨噬细胞的增殖等的组分。治疗剂可以包括实现除表皮生长因子所实现的功能之外的功能的组分。治疗剂可以选自合成抗感染剂，重组生物活性成分，重组抗生素，天然产物，无蛋白血提取物，免疫调节剂，丙酸氯倍他索和血管收缩剂。
根据实施方案，合成抗感染剂可以选自包括红霉素，莫匹罗星(mupricin)，soframycin，克林霉素磷酸酯，氟康唑和磺胺嘧啶银的合成物的组。合成抗感染剂可以在约0.1％至约5％(w/w)的范围内。根据另一个实施方案，合成抗感染剂可以包括在约0.05％至约0.5％(w/w)范围内的磺胺嘧啶银。
根据实施方案，生物活性成分可以选自透明质酸，粒细胞集落刺激因子和转化生长因子-α。透明质酸(HA)广泛存在于自然界的微生物，人和动物中。其高度粘稠，润滑，因此可以用作增湿剂。根据实施方案，透明质酸可以与EGF组合，用于眼前房的再内皮化。透明质酸可以在约0.1％至约5％(w/v)的范围内。粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)增强粒细胞和巨噬细胞的增殖。粒细胞集落刺激因子可以在约0.002％至约0.004％(w/w)的范围内。转化生长因子-α通过表皮生长因子和血小板衍生生长因子(PDGF)的协同作用促进正常伤口愈合。转化生长因子-α可以在约0.001％至约0.1％(w/w)的范围内。
根据实施方案，重组抗生素包括溶葡萄球菌素。溶葡萄球菌素是由葡萄球菌(Staphylococcus)产生的生物抗生素。溶葡萄球菌素可以在大肠埃希杆菌(E.Coli)中克隆和表达，纯化后以适宜的浓度配制，与有效治疗浓度的EGF组合，产生抗细菌作用。溶葡萄球菌素可以在约0.001％至约0.1％(w/w)的范围内。
根据另一个实施方案，天然产物可以选自包括芦荟(aloe vera)，蜂蜜，姜黄和檀香木的组。姜黄是优良的天然抗生素。芦荟可以在约1％至约2％(w/w)的范围内，蜂蜜可以在约0.1％至约1％(w/w)的范围内，姜黄可以在约5％至约80％(w/w)的范围内，檀香木可以在约0.2％至约1％(w/w)的范围内。
根据另一个实施方案，组合物可以包括在约0.02％(w/w)范围内的无蛋白血提取物。无蛋白血提取物改善氧的利用，并促进细胞对营养素的摄取。
根据实施方案，免疫调节剂包括β-1，3-D-葡聚糖。组合物可以还包括有效量的维生素A，维生素C和维生素D，其中免疫调节剂包括在约0.5％至约2％(w/w)范围内的β-1，3-D-葡聚糖。β-1，3-D-葡聚糖本身可以引起宽泛的抗感染作用，如对金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)，大肠埃希杆菌(Escherichia coli)，白色念珠菌(Candidaalbicans)，卡氏肺孢子虫(Pneumocytis carinii)，单核细胞增生性李斯特菌(Listeria monococytogenesis)，杜氏利什曼原虫(Leishmaniadonovani)和单纯性疱疹(Herpes simplex)的抗体反应。
根据实施方案，血管收缩剂包括醋酸氢化可的松。组合物还可以包括在约2％至约5％(w/w)范围内的利多卡因，在约2％至约5％(w/w)范围内的氧化锌，在约0.25％至约2.5％(w/w)范围内的尿囊素，其中血管收缩剂包括在约0.15％至约0.25％(w/w)范围内的醋酸氢化可的松。根据实施方案，组合物可以用于治疗痔疮和fissure直肠炎。组合物还可以提供疼痛症状的减轻。
根据实施方案，组合物还可以包括在约2％至约5％(w/w)范围内的氧化锌和在约0.1％至约5％(w/w)范围内的水杨酸，其中治疗剂包括在约0.1％至约1％(w/w)范围内的丙酸氯倍他索。
根据另一个实施方案，组合物可以配制成局部制剂。局部制剂选自包括凝胶剂，喷雾剂，软膏剂，乳膏剂和洗剂的组。根据实施方案，组合物也可以是适于口服给药的口服制剂和适于胃肠外给药的胃肠外制剂。用于口服给药的制剂可以包括胶囊剂。用于胃肠外给药的制剂可以包括注射剂。然而，本发明的范围不只限于这些制剂类型，而且还可以扩展至本领域技术人员公知的其它制剂类型。
根据另一个实施方案，用于治疗伤口的方法可以包括施予有效量组合物的步骤，其中组合物包括有效治疗量的表皮生长因子和生理学上可接受的试剂，其中生理学上可接受的试剂包括稳定剂，防腐剂，增稠剂，载体/稀释剂和任选的pH调节剂及润湿剂中的至少一种。根据实施方案，稳定剂包括L-赖氨酸盐酸盐，甘露醇和羧甲基纤维素中的一种，防腐剂包括对羟基苯甲酸的盐，增稠剂包括聚丙烯酸。根据其它实施方案，防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯钠和对羟基苯甲酸丙酯钠。根据另一个实施方案，生理学上可接受的试剂还可以包括作为载体的水，三乙醇胺，α-亚麻酸和甘油(润湿剂)。
根据另一个实施方案，组合物还可以包括有效治疗量的治疗剂。治疗剂可以选自包括合成抗感染剂，重组生物活性成分，重组抗生素，天然产物，无蛋白血提取物，免疫调节剂，丙酸氯倍他索，磺胺嘧啶银和血管收缩剂的组。
根据另一个实施方案，组合物可以用于治疗伤口，如溃疡，例如，糖尿病足溃疡，角膜溃疡，胃溃疡，静脉性溃疡，动脉性溃疡和压迫性溃疡，由癌症治疗中所用辐射导致的皮肤烧伤，运动损伤，热损伤，化学性损伤，物理性损伤，骨髓炎(osteomyelitits)，皮炎，肌痛，关节痛，肌肉僵硬，关节僵直，裂伤，疤痕形成，手术创口，由环境因素引起的褥疮和切口，由分娩产生的疤痕，由麻风分枝杆菌感染或导致类似病症的感染引起的感觉丧失，痔疮和胃十二指肠溃疡，毛囊生长及所有其它需要修复的皮肤疾病。
根据另一个实施方案，本发明提供了制备用于治疗伤口的组合物的方法。所述方法可以包括先将有效治疗量的生理学上可接受的试剂溶解在水中，以获得混合物，其中生理学上可接受的试剂包括稳定剂，防腐剂和增稠剂中的至少一种。根据实施方案，稳定剂包括L-赖氨酸盐酸盐和羧甲基纤维素中的一种，防腐剂包括对羟基苯甲酸的盐，增稠剂包括聚丙烯酸。根据其它实施方案，防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯钠和对羟基苯甲酸丙酯钠。所述方法可以还包括向所述混合物中加入有效治疗量的表皮生长因子，以获得用于治疗伤口的组合物。
根据另一个实施方案，所述方法还可以包括向所述混合物中加入有效治疗量的L-赖氨酸盐酸盐，甘露醇和聚丙烯酸中的至少一种，以获得混悬液。可以向该混悬液中加入有效治疗量的甘油。为了使其膨胀，可以搅拌该混悬液。该混悬液的pH可以维持在约6.3-6.4。该混悬液的pH可以通过向该混悬液中加入三乙醇胺来维持。
根据另一个实施方案，所述方法还可以包括向所述组合物中加入有效治疗量的治疗剂。治疗剂可以选自包括合成抗感染剂，生物活性成分，重组抗生素，天然产物，无蛋白血提取物，免疫调节剂，丙酸氯倍他索和血管收缩剂的组。合成抗感染剂可以选自包括红霉素，莫匹罗星(mupricin)，soframycin，克林霉素磷酸酯，氟康唑和磺胺嘧啶银的合成物的组，生物活性成分可以选自透明质酸，粒细胞集落刺激因子和转化生长因子-α，重组抗生素包括溶葡萄球菌素，天然产物可以选自包括芦荟，蜂蜜，姜黄和檀香木的组，免疫调节剂包括β-1，3-D-葡聚糖，血管收缩剂包括醋酸氢化可的松。
现参考以下实施例对用于治疗伤口的组合物进行描述。实施例中的百分比表示占总组合物的百分比。这些实施例只是作为本发明的实例提供，而不希望限制本发明的范围。
实施例1：将约0.165％的对羟基苯甲酸甲酯钠和约0.018％的对羟基苯甲酸丙酯钠溶解在约91.57％的纯化水中，得到混合物。随后向该混合物中加入约0.458％的L-赖氨酸盐酸盐，约4.579％的甘露醇和约0.916％的聚丙烯酸，得到混悬液。搅拌，使混悬液进一步膨胀。向该混悬液中加入有效量的约2.289％的甘油。加入有效量的三乙醇胺，使pH保持在约6.3-6.4。最后，加入有效治疗量的约0.005％的EGF，得到用于治疗伤口的组合物。
实施例2：将约0.162％的对羟基苯甲酸甲酯钠和约0.018％的对羟基苯甲酸丙酯钠溶解在约89.916％的纯化水中，得到混合物。随后，向该混合物中加入约0.450％的L-赖氨酸盐酸盐，约4.496％的甘露醇和约2.697％的聚丙烯酸，得到混悬液。搅拌，使混悬液进一步膨胀。向该混悬液中加入有效量的约2.248％的甘油。加入有效量的三乙醇胺，使pH保持在约6.3-6.4。最后，加入有效治疗量的约0.013％的EGF，得到用于治疗伤口的组合物。
实施例3：将约0.157％的对羟基苯甲酸甲酯钠和约0.017％的对羟基苯甲酸丙酯钠溶解在约87.497％的纯化水中，得到混合物。随后，向该混合物中加入约0.437％的L-赖氨酸盐酸盐，约8.750％的甘露醇和约0.875％的聚丙烯酸，得到混悬液。搅拌，使混悬液进一步膨胀。向该混悬液中加入有效量的约2.187％的甘油。加入有效量的三乙醇胺，使pH保持在约6.3-6.4。最后，加入有效治疗量的约0.079％的EGF，得到用于治疗伤口的组合物。
这样便获得了EGF的不同组合物，按照ICH指导原则对这些组合物进行热稳定性研究。关于含有不同百分比EGF的制剂的安全性的临床前研究按照公认的指导原则在大鼠和兔中进行。简而言之，急性毒性研究进行了8天，亚急性毒性研究进行了30天，眼刺激性研究进行了7天。
结果表明，研究期间动物均正常，无动物表现出任何与一般行为，中枢和自主神经系统，呼吸和循环系统相关的毒性症状。整个研究期间，伤口区域没有出血和红斑。
对照动物和被治疗动物的生长速率和食物消耗量正常，并且无显著差异。所研究的对照组和治疗组的生化参数都在正常范围内，未观察到异常。统计学评价显示，对照组与不同治疗组之间无统计学差异，表明rh EGF不影响所研究的任何参数。对照组与治疗组的血液参数之间无明显变化。
在大鼠和兔中，EGF治疗组均无明显抗体反应。在所研究的两个物种中，对照组和治疗组的蛋白含量均无显著差异。在第15天和第31天，两个物种的介质组和高剂量组的雄性和雌性动物的胶原蛋白含量均显著增加。
随后，还在皮肤移植供区(donor site skin grafts)，烧伤和糖尿病足溃疡患者中对制剂进行了测试。
数据显示，与对照组13天的愈合时间相比，试验组的皮肤移植供区的愈合时间仅为7天(P＜0.001)。在烧伤病例的治疗中，试验组的愈合时间为9天，而在对照组中观察到的愈合时间为20天(P＜0.05)。
在第7周和15周时比较了糖尿病足的愈合速率。结果表明，到第7周时，6.25％的对照病例愈合，而治疗组中则有56％的病例愈合。P＜0.001表明了上述差异的显著性。到第15周时，观察到37.5％的对照组病例愈合，而在试验组中则有88％的病例愈合。P＜0.005表明了上述差异的显著性。
对EGF在凝胶形式中的稳定性进行了长期试验(5±3℃)和加速试验(25±2℃，RH 60％±5％)。通过2年的长期试验和6个月的加速试验，对该制剂的稳定性进行监测。数据表明，研究期间该分子稳定，并且显示活性无显著下降。
本研究在面积大于20cm2，深度约10-40mm的伤口中进行。
组合物的范围不仅限于上述范围，而且还包括本领域技术人员公知的其它仍可以保持EGF的相同功能活性的组合物。该组合物被用作皮肤移植，烧伤，切口，糖尿病足溃疡，术后伤口，褥疮，白癜风和由导向癌症的辐射导致的皮肤损伤的修复的治疗药。
实施例4：将约0.163％的对羟基苯甲酸甲酯钠和约0.018％的对羟基苯甲酸丙酯钠溶解在约90.739％的纯化水中获得混合物。随后，向该混合物中加入约0.454％的L-赖氨酸盐酸盐，约4.537％的甘露醇和约0.907％的聚丙烯酸，得到混悬液。搅拌，使混悬液进一步膨胀。向该混悬液中加入有效量的约2.268％的甘油。加入有效量的三乙醇胺，使pH保持在约6.3-6.4。最后，加入有效治疗量的约0.907％的抗生素类抗感染剂(antibiotic infective agent)和约0.005％的表皮生长因子(EGF)，得到用于治疗伤口的组合物。
实施例5：将约0.016％的对羟基苯甲酸甲酯钠和约0.018％的对羟基苯甲酸丙酯钠溶解在约90.803％的纯化水，得到混合物。随后，向该混合物中加入约0.453％的L-赖氨酸盐酸盐，约4.540％的甘露醇和约0.908％的聚丙烯酸，得到混悬液。搅拌，使混悬液进一步膨胀。向该混悬液中加入有效量的约2.270％的甘油。加入有效量的三乙醇胺，使pH保持在约6.3-6.4。最后，加入有效治疗量的约0.908％的抗生素类抗感染剂和约0.082％的表皮生长因子(EGF)，得到用于治疗伤口的组合物。
实施例6：将约0.164％的对羟基苯甲酸甲酯钠和约0.018％的对羟基苯甲酸丙酯钠溶解在约91.478％的纯化水中，得到混合物。随后，向该混合物中加入约0.457％的L-赖氨酸盐酸盐，约4.574％的甘露醇和约0.914％的聚丙烯酸，得到混悬液。搅拌，使混悬液进一步膨胀。向该混悬液中加入有效量的约2.286％的甘油。加入有效量的三乙醇胺，使pH保持在约6.3-6.4。最后，加入有效治疗量的约0.091％的透明质酸，然后加入有效治疗量的约0.014％的表皮生长因子(EGF)，得到用于治疗伤口的组合物。
实施例7：将约0.158％的对羟基苯甲酸甲酯钠和约0.017％的对羟基苯甲酸丙酯钠溶解在约88.269％的纯化水中，得到混合物。随后，向该混合物中加入约0.441％的L-赖氨酸盐酸盐，约4.413％的甘露醇和约0.882％的聚丙烯酸，得到混悬液。搅拌，使混悬液进一步膨胀。向该混悬液中加入有效量的约2.206％的甘油。加入有效量的三乙醇胺，使pH保持在约6.3-6.4。最后，加入有效治疗量的约3.530％的透明质酸，然后加入有效治疗量的约0.079％的表皮生长因子(EGF)，得到用于治疗伤口的组合物。
实施例8：将约0.165％的对羟基苯甲酸甲酯钠和约0.018％的对羟基苯甲酸丙酯钠溶解在约91.521％的纯化水中，得到混合物。随后，向该混合物中加入约0.458％的L-赖氨酸盐酸盐，约4.576％的甘露醇和约0.915％的聚丙烯酸，得到混悬液。搅拌，使混悬液进一步膨胀。向该混悬液中加入有效量的约2.288％的甘油。加入有效量的三乙醇胺，使pH保持在约6.3-6.4。最后，加入有效治疗量的约0.014％的表皮生长因子(EGF)，然后加入有效治疗量的约0.046％的溶葡萄球菌素，得到用于治疗伤口的组合物。
实施例9：将约0.164％的对羟基苯甲酸甲酯钠和约0.018％的对羟基苯甲酸丙酯钠溶解在约91.424％的纯化水中，得到混合物。随后，向该混合物中加入约0.457％的L-赖氨酸盐酸盐，约4.570％的甘露醇和约0.914％的聚丙烯酸，得到混悬液。搅拌，使混悬液进一步膨胀。向该混悬液中加入有效量的约2.285％的甘油。加入有效量的三乙醇胺，使pH保持在约6.3-6.4。最后，加入有效治疗量的约0.082％的表皮生长因子(EGF)，然后加入有效治疗量的约0.082％的溶葡萄球菌素，得到用于治疗伤口的组合物。
实施例10：将约0.162％的对羟基苯甲酸甲酯钠和0.018％的对羟基苯甲酸丙酯钠溶解在约90.232％的纯化水中，得到混合物。随后，向该混合物中加入约0.451％的L-赖氨酸盐酸盐，约4.512％的甘露醇和0.902％的聚丙烯酸，得到混悬液。搅拌，使混悬液进一步膨胀。向该混悬液中加入有效量的约2.256％的甘油。加入有效量的三乙醇胺，使pH保持在约6.3-6.4。最后，加入有效治疗量的约0.005％的表皮生长因子(EGF)，然后加入有效量的约0.902％的芦荟，约0.541％的维生素E和约0.018％的维生素C，得到用于治疗伤口的组合物。
实施例11：将约0.154％的对羟基苯甲酸甲酯钠和0.017％的对羟基苯甲酸丙酯钠溶解在约85.752％的纯化水中，得到混合物。随后，向该混合物中加入约0.429％的L-赖氨酸盐酸盐，约4.288％的甘露醇和0.858％的聚丙烯酸，得到混悬液。搅拌，使混悬液进一步膨胀。向该混悬液中加入有效量的约2.144％的甘油。加入有效量的三乙醇胺，使pH保持在约6.3-6.4。最后，加入有效治疗量的约0.013％的表皮生长因子(EGF)，然后加入有效量的约5.145％的芦荟，约0.858％的维生素E和约0.343％的维生素C，得到用于治疗伤口的组合物。
实施例12：将约0.147％的对羟基苯甲酸甲酯钠和0.016％的对羟基苯甲酸丙酯钠溶解在约81.907％的纯化水中，得到混合物。随后，向该混合物中加入约0.410％的L-赖氨酸盐酸盐，约4.095％的甘露醇和0.819％的聚丙烯酸，得到混悬液。搅拌，使混悬液进一步膨胀。向该混悬液中加入有效量的约2.048％的甘油。加入有效量的三乙醇胺，使pH保持在约6.3-6.4。最后，加入有效治疗量的约0.074％的表皮生长因子(EGF)，然后加入有效量的约8.191％的芦荟，约1.474％的维生素E和约0.819％的维生素C，得到用于治疗伤口的组合物。
实施例13：将约0.149％的对羟基苯甲酸甲酯钠和约0.017％的对羟基苯甲酸丙酯钠溶解在约82.757％的纯化水中，得到混合物。随后，向该混合物中加入有效量的约0.414％的L-赖氨酸盐酸盐，约4.138％的甘露醇和约0.828％的聚丙烯酸，得到混悬液。搅拌，使混悬液进一步膨胀。向该混悬液中加入有效量的约2.069％的甘油。加入有效量的三乙醇胺，使pH保持在约6.3-6.4。最后，加入有效治疗量的0.005％的表皮生长因子(EGF)，然后加入有效量的约0.828％的芦荟，约8.276％的姜黄，约0.248％的檀香木和约0.273％的蜂蜜，得到用于治疗伤口的组合物。
实施例14：将约0.098％的对羟基苯甲酸甲酯钠和约0.011％的对羟基苯甲酸丙酯钠溶解在约54.478％的纯化水中，得到混合物。随后，向该混合物中加入有效量的约0.273％的L-赖氨酸盐酸盐，约2.734％的甘露醇和约0.547％的聚丙烯酸，得到混悬液。搅拌，使混悬液进一步膨胀。向该混悬液中加入有效量的约1.367％的甘油。加入有效量的三乙醇胺，使pH保持在约6.3-6.4。最后，加入有效治疗量的约0.049％的表皮生长因子(EGF)，然后加入有效量的约0.984％的芦荟，约38.274％的姜黄，约0.492％的檀香木和约0.492％的蜂蜜，得到用于治疗伤口的组合物。
实施例15：将约0.164％的对羟基苯甲酸甲酯钠和约0.018％的对羟基苯甲酸丙酯钠溶解在约91.553％的纯化水中，得到混合物。随后，向该混合物中加入约0.457％的L-赖氨酸盐酸盐，约4.577％的甘露醇和约0.915％的聚丙烯酸，得到混悬液。搅拌，使混悬液进一步膨胀。向该混悬液中加入有效量的约2.288％的甘油。加入有效量的三乙醇胺，使pH保持在约6.3-6.4。最后，加入有效治疗量的约0.010％的表皮生长因子(EGF)，然后加入有效量的约0.018％的无蛋白血提取物，得到用于治疗伤口的组合物。
实施例16：将约0.165％的对羟基苯甲酸甲酯钠和约0.018％的对羟基苯甲酸丙酯钠溶解在约91.483％的纯化水中，得到混合物。随后，向该混合物中加入约0.457％的L-赖氨酸盐酸盐，约4,574％的甘露醇和约0.915％的聚丙烯酸，得到混悬液。搅拌，使混悬液进一步膨胀。向该混悬液中加入有效量的约2.287％的甘油。加入有效量的三乙醇胺，使pH保持在约6.3-6.4。最后，加入有效治疗量的约0.082％的表皮生长因子(EGF)，然后加入有效量的约0.018％的无蛋白血提取物，得到用于治疗伤口的组合物。
实施例17：将约0.165％的对羟基苯甲酸甲酯钠和0.018％的对羟基苯甲酸丙酯钠溶解在约91.560％的纯化水中，得到混合物。随后，向该混合物中加入约0.458％的L-赖氨酸盐酸盐，约4.578％的甘露醇和约0.916％的聚丙烯酸，得到混悬液。搅拌，使混悬液进一步膨胀。向该混悬液中加入有效量的约2.289％的甘油。加入有效量的三乙醇胺，使pH保持在约6.3-6.4。最后，加入有效治疗量的约0.014％的表皮生长因子(EGF)，然后加入有效量的约0.003％的GM-CSF，得到用于治疗伤口的组合物。
实施例18：将约0.165％的对羟基苯甲酸甲酯钠和0.018％的对羟基苯甲酸丙酯钠溶解在约91.496％的纯化水中，得到混合物。随后，向该混合物中加入约0.457％的L-赖氨酸盐酸盐，约4.574％的甘露醇和约0.914％的聚丙烯酸，得到混悬液。搅拌，使混悬液进一步膨胀。向该混悬液中加入有效量的约2.287％的甘油。加入有效量的三乙醇胺，使pH保持在约6.3-6.4。最后，加入有效治疗量的约0.082％的表皮生长因子(EGF)，然后加入有效量的约0.003％的GM-CSF，得到用于治疗伤口的组合物。
实施例19：将约0.164％的对羟基苯甲酸甲酯钠和约0.018％的对羟基苯甲酸丙酯钠溶解在约90.567％的纯化水中，得到混合物。随后，向该混合物中加入约0.460％的L-赖氨酸盐酸盐，约4.550％的甘露醇和约0.910％的聚丙烯酸，得到混悬液。搅拌，使混悬液进一步膨胀。向该混悬液中加入有效量的约2.270％的甘油。加入有效量的三乙醇胺，使pH保持在约6.3-6.4。最后，加入有效治疗量的约0.010％的表皮生长因子(EGF)，然后加入有效量的约0.550％的β-1，3-D-葡聚糖，得到用于治疗伤口的组合物。
实施例20：将约0.163％的对羟基苯甲酸甲酯钠和约0.018％的对羟基苯甲酸丙酯钠溶解在约90.567％的纯化水中，得到混合物。随后，向该混合物中加入约0.453％的L-赖氨酸盐酸盐，约4.528％的甘露醇和约0.906％的聚丙烯酸，得到混悬液。搅拌，使混悬液进一步膨胀。向该混悬液中加入有效量的约2.264％的甘油。加入有效量的三乙醇胺，使pH保持在约6.3-6.4。最后，加入有效治疗量的约0.014％的表皮生长因子(EGF)，然后加入有效量的约1.087％的β-1，3-D-葡聚糖，得到用于治疗伤口的组合物。
实施例21：将约0.165％的对羟基苯甲酸甲酯钠和约0.018％的对羟基苯甲酸丙酯钠溶解在约91.565％的纯化水中，得到混合物。随后，向该混合物中加入约0.458％的L-赖氨酸盐酸盐，约4.578％的甘露醇和约0.916％的聚丙烯酸，得到混悬液。搅拌，使混悬液进一步膨胀。向该混悬液中加入有效量的约2.289％的甘油。加入有效量的三乙醇胺，使pH保持在约6.3-6.4。最后，加入有效治疗量的约0.005％的表皮生长因子(EGF)，然后加入有效量的约0.005％的PDGF，得到用于治疗伤口的组合物。
实施例22：将约0.165％的对羟基苯甲酸甲酯钠和约0.018％的对羟基苯甲酸丙酯钠溶解在91.424％的纯化水中，得到混合物。随后，向该混合物中加入约0.457％的L-赖氨酸盐酸盐，约4.571％的甘露醇和约0.914％的聚丙烯酸，得到混悬液。搅拌，使混悬液进一步膨胀。向该混悬液中加入有效量的约2.286％的甘油。加入有效量的三乙醇胺，使pH保持在约6.3-6.4。最后，加入有效治疗量的0.082％的表皮生长因子(EGF)，然后加入有效量的约0.082％的PDGF，得到用于治疗伤口的组合物。
实施例23：将约0.164％的对羟基苯甲酸甲酯钠和约0.018％的对羟基苯甲酸丙酯钠溶解在约91.286％的纯化水中，得到混合物。随后，向该混合物中加入约0.456％的L-赖氨酸盐酸盐，约4.564％的甘露醇，约0.913％的聚丙烯酸，约0.018％的氧化锌，约0.018％的水杨酸，约0.274％的丙酸氯倍他索，得到混悬液。搅拌，使混悬液进一步膨胀。向该混悬液中加入有效量的约2.282％的甘油。加入有效量的三乙醇胺，使pH保持在约6.3-6.4。最后，加入有效治疗量的约0.005％的表皮生长因子(EGF)，得到用于治疗伤口的组合物。
实施例24：将约0.157％的对羟基苯甲酸甲酯钠和约0.017％的对羟基苯甲酸丙酯钠溶解在约87.478％的纯化水中，得到混合物。随后，向该混合物中加入约0.437％的L-赖氨酸盐酸盐，约4.374％的甘露醇，约0.876％的聚丙烯酸，约2.187％的氧化锌，约1.750％的水杨酸，约0.525％的丙酸氯倍他索，得到混悬液。搅拌，使混悬液进一步膨胀。向该混悬液中加入有效量的约2.187％的甘油。加入有效量的三乙醇胺，使pH保持在约6.3-6.4。最后，加入有效治疗量的约0.013％的表皮生长因子(EGF)，得到用于治疗伤口的组合物。
实施例25：将约0.152％的对羟基苯甲酸甲酯钠和约0.017％的对羟基苯甲酸丙酯钠溶解在约84.610％的纯化水中，得到混合物。随后，向该混合物中加入约0.423％的L-赖氨酸盐酸盐，约4.230％的甘露醇，约0.846％的聚丙烯酸，约3.384％的氧化锌，约3.384％的水杨酸，约0.761％的丙酸氯倍他索，得到混悬液。搅拌，使混悬液进一步膨胀。向该混悬液中加入有效量的约2.115％的甘油。加入有效量的三乙醇胺，使pH保持在约6.3-6.4。最后，加入有效治疗量的约0.076％的表皮生长因子(EGF)，得到用于治疗伤口的组合物。
实施例26：将约0.164％的对羟基苯甲酸甲酯钠和约0.018％的对羟基苯甲酸丙酯钠溶解在约91.490％的纯化水，得到混合物。随后，向该混合物中加入约0.457％的L-赖氨酸盐酸盐，约4.570％的甘露醇和约0.914％的聚丙烯酸，得到混悬液。搅拌，使混悬液进一步膨胀。向该混悬液中加入有效量的约2.287％的甘油。加入三乙醇胺，使pH保持在约6.3-6.4。最后，加入有效治疗量的约0.010％的表皮生长因子(EGF)，然后加入有效量的约0.091％的磺胺嘧啶银，得到用于治疗伤口的组合物。
实施例27：将约0.16％的对羟基苯甲酸甲酯钠和约0.020％的对羟基苯甲酸丙酯钠溶解在约91.360％的纯化水中，得到混合物。随后，向该混合物中加入约0.46％的L-赖氨酸盐酸盐，约4.570％的甘露醇和约0.910％的聚丙烯酸，得到混悬液。搅拌，使混悬液进一步膨胀。向该混悬液中加入有效量的约2.280％的甘油。加入三乙醇胺，使pH保持在约6.3-6.4。最后，加入有效治疗量的约0.010％的表皮生长因子(EGF)，然后加入有效量的约0.230％的磺胺嘧啶银，得到用于治疗伤口的组合物。
实施例28：将约0.164％的对羟基苯甲酸甲酯钠和约0.018％的对羟基苯甲酸丙酯钠溶解在约91.228％的纯化水中，得到混合物。随后，向该混合物中加入约0.456％的L-赖氨酸盐酸盐，约4.561％的甘露醇和约0.912％的聚丙烯酸，得到混悬液。搅拌，使混悬液进一步膨胀。向该混悬液中加入有效量的约2.281％的甘油。加入三乙醇胺，使pH保持在约6.3-6.4。最后，加入有效治疗量的约0.014％的表皮生长因子(EGF)，然后加入有效量的约0.365％的磺胺嘧啶银，得到用于治疗伤口的组合物。
实施例29：将约0.155％的对羟基苯甲酸甲酯钠和约0.017％的对羟基苯甲酸丙酯钠溶解在约85.873％的纯化水中，得到混合物。随后，向该混合物中加入约0.429％的L-赖氨酸盐酸盐，约4.294％的甘露醇和约0.859％的聚丙烯酸，得到混悬液。搅拌，使混悬液进一步膨胀。向该混悬液中加入有效量的约2.147％的甘油。加入三乙醇胺，使pH保持在约6.3-6.4。最后，加入有效治疗量的约0.001％的表皮生长因子(EGF)，然后加入有效量的约0.215％的醋酸氢化可的松，约2.147％的利多卡因，约3.435％的氧化锌和约0.429％的尿囊素，得到用于治疗伤口的组合物。
实施例30：将约0.155％的对羟基苯甲酸甲酯钠和约0.017％的对羟基苯甲酸丙酯钠溶解在约85.859％的纯化水中，得到混合物。随后，向该混合物中加入约0.429％的L-赖氨酸盐酸盐，约4.293％的甘露醇和约0.859％的聚丙烯酸，得到混悬液。搅拌，使混悬液进一步膨胀。向该混悬液中加入有效量的约2.147％的甘油。加入三乙醇胺，使pH保持在约6.3-6.4。最后，加入有效治疗量的约0.005％的表皮生长因子(EGF)，然后加入有效量的约0.215％的醋酸氢化可的松，约2.147％的利多卡因，约3.435％的氧化锌和约0.429％的尿囊素，得到用于治疗伤口的组合物。
实施例31：将约0.151％的对羟基苯甲酸甲酯钠和约0.017％的对羟基苯甲酸丙酯钠溶解在约83.742％的纯化水中，得到混合物。随后，向该混合物中加入约0.419％的L-赖氨酸盐酸盐，约4.187％的甘露醇和约0.837％的聚丙烯酸，得到混悬液。搅拌，使混悬液进一步膨胀。向该混悬液中加入有效量的约2.094％的甘油。加入三乙醇胺，使pH保持在约6.3-6.4。最后，加入有效治疗量的约0.013％的表皮生长因子(EGF)，然后加入有效量的约0.167％的醋酸氢化可的松，约2.931％的利多卡因，约4.187％的氧化锌和约1.256％的尿囊素，得到用于治疗伤口的组合物。
实施例32：将约0.179％的对羟基苯甲酸甲酯钠和约0.020％的对羟基苯甲酸丙酯钠溶解在约99.034％的纯化水中，得到混合物。随后，向该混合物中加入约0.419％的L-赖氨酸盐酸盐和有效量的约0.249％的聚丙烯酸，得到混悬液。搅拌，使混悬液进一步膨胀。加入三乙醇胺，使pH保持在约6.3-6.4。最后，加入有效治疗量的在约0.099％范围内的表皮生长因子(EGF)，得到用于治疗伤口的组合物。
实施例33：将约0.177％的对羟基苯甲酸甲酯钠和约0.020％的对羟基苯甲酸丙酯钠溶解在约97.765％的纯化水中，得到混合物。随后，向该混合物中加入约0.419％的L-赖氨酸盐酸盐和有效量的约0.736％的聚丙烯酸，得到混悬液。搅拌，使混悬液进一步膨胀。加入三乙醇胺，使pH保持在约6.3-6.4。最后，加入有效治疗量的在约0.884％范围内的表皮生长因子(EGF)，得到用于治疗伤口的组合物。
实施例34：首先将有效量的约98.131％的纯化水加热至80℃。向该水中加入有效量的约1％的羧甲基纤维素，搅拌，使混合物膨胀。所得混合物在121℃灭菌15分钟。然后冷却灭菌后的混合物。随后加入约0.419％的L-赖氨酸盐酸盐。最后，加入有效治疗量的约0.45％的表皮生长因子(EGF)，并充分混合，得到用于治疗伤口的组合物。
实施例35：首先将有效量的约97.381％的纯化水加热至80℃。向该水中加入有效量的约1.64％的羧甲基纤维素，搅拌，使混合物膨胀。所得混合物在121℃灭菌15分钟。然后冷却灭菌后的混合物。随后加入约0.419％的L-赖氨酸盐酸盐。最后，加入有效治疗量的约0.9％的表皮生长因子(EGF)，并充分混合，得到用于治疗伤口的组合物。
加入成分的方法可以按相同顺序或按制剂领域技术人员公知的可以产生同样稳定的制剂的不同顺序进行。本发明的范围不限于以相同的顺序加入相同赋形剂或其它具有类似功能或不同浓度的赋形剂，也不限于可以产生稳定制剂或类似效果的其它加入顺序。
所有组合物通过ELISA测试EGF活性，并通过药典方法或其它经适当验证，能清楚地证实活性的方法测试所有其它成分。
组合物的EGF活性用3T3细胞系的增殖进行测试。简而言之，在该方法中，已知量的3T3细胞用不同量的EGF标准品和配制的EGF在37℃孵育5-8天。估算细胞计数，并将其与对照进行比较。
结果证明，用EGF处理的细胞与对照相比的增殖明显更强。类似地，SDS图谱也显示，整个研究期间维持了同样的图谱。
组合物的范围不只限于上述范围，并且还包括本领域技术人员公知的仍可以保持相同EGF功能活性的其它组合物。
在前述说明书中描述了本发明的具体实施方案。然而，本领域技术人员了解，在不超出权利要求书中所述本发明的范围的条件下可以进行多种修饰和改变。因此，说明书和实施例应被认为具有说明性而非限制性的意义，并且希望所有这类修饰都包括在本发明的范围内。益处，优点，解决技术问题的技术方案和任何可能导致任何益处，优点或技术方案产生或变得更显著的要素不应被理解为任何或所有权利要求的关键性的，必需的或必要的特征或要素。本发明仅受到所附权利要求，包含本申请待决期间进行的任何修改，及所述这些权利要求的所有等同体的限定。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1. 用于治疗伤口的表皮生长因子组合物，所述组合物包括有效治疗量的表皮生长因子和生理学上可接受的试剂，其中生理学上可接受的试剂包括稳定剂，防腐剂，增稠剂，载体/稀释剂和任选的pH调节剂及润湿剂中的至少一种。
2. 权利要求1中所述的组合物，其包括在约0.001％至约1.0％(w/w)范围内的表皮生长因子。
3. 权利要求1中所述的组合物，其中的表皮生长因子是重组表皮生长因子。
4. 权利要求1中所述的组合物，其中的稳定剂包括L-赖氨酸盐酸盐，甘露醇和羧甲基纤维素中的至少一种，防腐剂包括对羟基苯甲酸的盐，增稠剂包括聚丙烯酸，载体是水，并且pH调节剂是三乙醇胺。
5. 权利要求4中所述的组合物，其中的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯钠和对羟基苯甲酸丙酯钠。
6. 权利要求1和4中所述的组合物，其中至少一种生理学上可接受的试剂还包括作为润湿剂的α-亚油酸和甘油。
7. 前述权利要求中所述的组合物，其中甘露醇在约0.5％至约10％(w/w)的范围内，L-赖氨酸盐酸盐在约0.1％至约2％(w/w)的范围内，聚丙烯酸在约0.25％至约3％，优选0.25％至0.8％(w/w)的范围内，三乙醇胺在约1％至20％(v/v)的范围内，对羟基苯甲酸甲酯钠在约0.016％至约0.18％(w/w)的范围内，对羟基苯甲酸丙酯钠在约0.01％至约0.02％(w/w)的范围内，甘油为约1％至约2.5％(w/w)，α-亚油酸的量为有效治疗量，羧甲基纤维素在约0.6％至约1.6％(w/w)的范围内，水在约50％至约95％(w/v)的范围内，并且所述组合物被配制成半固体制剂。
8. 权利要求1中所述的组合物，其包括约97.5％至约99％(w/v)的水，其中羧甲基纤维素在约0.6％至约1.6％(w/w)的范围内，所述组合物被配制成胶囊。
9. 权利要求1和6中所述的组合物，还包括有效治疗量的治疗剂，其中治疗剂选自合成抗感染剂，重组生物活性成分，重组抗生素，天然产物，无蛋白血提取物，免疫调节剂，丙酸氯倍他索和血管收缩剂。
10. 权利要求9的组合物，其中的无蛋白血提取物为约0.02％(w/w)。
11. 权利要求9中所述的组合物，还包括在约0.2％至约5％(w/w)范围内的氧化锌和在约0.1％至约5％(w/w)范围内的水杨酸，其中的治疗剂包括在约0.1％至约1％(w/w)范围内的丙酸氯倍他索。
12. 权利要求9中所述的组合物，其中的合成抗感染剂包括红霉素，莫匹罗星(mupricin)，soframycin，克林霉素磷酸酯，氟康唑和磺胺嘧啶银；生物活性成分选自透明质酸，粒细胞集落刺激因子和转化生长因子-α；重组抗生素包括溶葡萄球菌素；天然产物包括芦荟(aloevera)，蜂蜜，姜黄和檀香木；免疫调节剂包括β-1，3-D-葡聚糖；以及血管收缩剂包括醋酸氢化可的松。
13. 权利要求12中所述的组合物，其中的合成抗感染剂在约0.1％至约5％(w/w)的范围内。
14. 权利要求12中所述的组合物，其中的合成抗感染剂包括在约0.05％至约0.5％(w/w)范围内的磺胺嘧啶银。
15. 权利要求12中所述的组合物，其中的透明质酸在约0.1％至约5％(w/v)的范围内。
16. 权利要求12中所述的组合物，其中的溶葡萄球菌素在约0.001％至约0.1％(w/w)的范围内。
17. 权利要求12中所述的组合物，其中的转化生长因子-α在约0.001％至约0.1％(w/w)的范围内。
18. 权利要求12中所述的组合物，其中的粒细胞集落刺激因子在约0.002％至约0.004％(w/w)的范围内。
19. 权利要求12中所述的组合物，其中芦荟在约1％至约2％(w/w)的范围内，蜂蜜在约0.1％至约1％(w/w)的范围内，姜黄在约5％至约80％(w/w)的范围内，并且檀香木在约0.2％至约1％(w/w)的范围内。
20. 权利要求12中所述的组合物，还包括有效治疗量的维生素A，维生素C和维生素D，其中β-1，3-D-葡聚糖在约0.5％至约2％(w/w)的范围内。
21. 权利要求12中所述的组合物，还包括在约2％至5％(w/w)范围内的利多卡因，在约2％至5％(w/w)范围内的氧化锌和在约0.25％至2.5％(w/w)范围内的尿囊素，其中的治疗剂包括在约0.15％至0.2525％(w/w)范围内的醋酸氢化可的松。
22. 权利要求12中所述的组合物，其中所述组合物被配制成局部制剂。
23. 权利要求1中所述的组合物，其中所述组合物被配制成局部制剂，口服制剂和胃肠外制剂中的至少一种。
24. 权利要求23中所述的组合物，其中的局部制剂包括凝胶剂，喷雾剂，软膏剂，乳膏剂和洗剂。
25. 权利要求23中所述的组合物，其中的口服制剂包括片剂和胶囊剂。
26. 权利要求23中所述的组合物，其中的胃肠外制剂包括注射剂。
27. 用于治疗伤口的方法，所述方法包括施予有效量的组合物的步骤，所述组合物包括有效治疗量的表皮生长因子和生理学上可接受的试剂，其中至少一种生理学上可接受的试剂包括稳定剂，防腐剂，增稠剂，载体/稀释剂和任选的pH调节剂及润湿剂中的至少一种。
28. 权利要求27中所述的方法，其中所述组合物被用于治疗溃疡，糖尿病足溃疡，角膜溃疡，胃溃疡，静脉性溃疡，动脉性溃疡，压迫性溃疡，口腔溃疡，由癌症治疗中所用辐射导致的皮肤烧伤，运动损伤，热损伤，化学性损伤，物理性损伤，骨髓炎(osteomyelitits)，皮炎，肌痛，关节痛，肌肉僵硬，关节僵直，裂伤，疤痕形成，手术创口，由环境因素引起的褥疮和切口，由分娩产生的疤痕，由麻风分枝杆菌感染引起的感觉丧失，痔疮和胃十二指肠溃疡，毛囊生长及皮肤疾病。
29. 权利要求28中所述的方法，其中的表皮生长因子在0.001％至约1.0％(w/w)的范围内。
30. 权利要求28中所述的方法，其中稳定剂包括L-赖氨酸盐酸盐，甘露醇和羧甲基纤维素中的至少一种，防腐剂包括对羟基苯甲酸的盐，以及增稠剂包括聚丙烯酸。
31. 权利要求28中所述的方法，其中至少一种生理学上可接受的试剂还包括作为载体的水，作为pH调节剂的三乙醇胺，作为润湿剂的α-亚油酸和甘油。
32. 权利要求30和31中所述的方法，其中甘露醇在约0.5％至约10％(w/w)的范围内，L-赖氨酸盐酸盐在约0.1％至约2％(w/w)的范围内，聚丙烯酸在约0.25％至约3％(w/w)的范围内，三乙醇胺在约1％至20％(v/v)的范围内，对羟基苯甲酸甲酯钠在约0.016％至约0.18％(w/w)的范围内，对羟基苯甲酸丙酯钠在约0.01％至约0.02％(w/w)的范围内，甘油为约1％至约2.5％(w/w)，α-亚油酸的量为有效治疗量，羧甲基纤维素在约0.6％至约1.6％(w/w)的范围内，以及水在约50％至约99.5％(w/v)的范围内。
33. 权利要求32中所述的方法，其中所述组合物还包括治疗剂，其中的治疗剂选自合成抗感染剂，重组生物活性成分，重组抗生素，天然产物，无蛋白血提取物，免疫调节剂，丙酸氯倍他索和血管收缩剂。
34. 权利要求33中所述的方法，其中的合成抗感染剂包括红霉素，莫匹罗星(mupricin)，soframycin，克林霉素磷酸酯，氟康唑和磺胺嘧啶银；生物活性成分选自透明质酸，粒细胞集落刺激因子和转化生长因子-α；重组抗生素包括溶葡萄球菌素；天然产物包括芦荟，蜂蜜，姜黄和檀香木；免疫调节剂包括β-1，3-D-葡聚糖；以及血管收缩剂包括醋酸氢化可的松。
35. 制备用于治疗伤口的组合物的方法，所述方法包括如下步骤：将有效治疗量的生理学上可接受的试剂溶解在水中得到混合物，其中所述生理学上可接受的试剂包括稳定剂，防腐剂，增稠剂，载体/稀释剂和任选的pH调节剂及润湿剂的至少一种；和向所述混合物中加入有效治疗量的表皮生长因子，获得所述组合物。
36. 权利要求35中所述的方法，其中的稳定剂包括L-赖氨酸盐酸盐，甘露醇和羧甲基纤维素中的至少一种，防腐剂包括对羟基苯甲酸的盐，以及增稠剂包括聚丙烯酸。
37. 权利要求35中所述的方法，其中的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯钠和对羟基苯甲酸丙酯钠中的至少一种。
38. 权利要求35中所述的方法，其中生理学上可接受的试剂还包括作为载体的水，作为pH调节剂的三乙醇胺，作为润湿剂的亚油酸和甘油。
39. 权利要求35中所述的方法，其中的溶解步骤还包括：
向所述混合物中加入有效治疗量的L-赖氨酸盐酸盐，甘露醇和聚丙烯酸中的至少一种，得到混悬液；以及，
向所述混悬液加入有效治疗量的甘油。
40. 权利要求39中所述的方法，其中L-赖氨酸盐酸盐在约0.1％至约2％(w/w)的范围内，甘露醇在约0.5％至约10％(w/w)的范围内，聚丙烯酸在约0.25％至约3％(w/w)的范围内，以及甘油为约1.0％至约2.5％(w/w)。
41. 权利要求43中所述的方法，还包括：搅拌所述混悬液。
42. 权利要求44中所述的方法，还包括使所述混悬液的pH保持在约6.3至6.4。
43. 权利要求45中所述的方法，其中的保持步骤还包括向所述混悬液中加入三乙醇胺。
44. 权利要求43中所述的方法，其中三乙醇胺在约1％至约20％(v/v)的范围内。
45. 权利要求35中所述的方法，还包括：向所述组合物中加入治疗剂。
46. 权利要求35中所述的方法，其中的治疗剂选自合成抗感染剂，生物活性成分，重组抗生素，天然产物，无蛋白血提取物，免疫调节剂，丙酸氯倍他索和血管收缩剂。
47. 权利要求35中所述的方法，其中的合成抗感染剂选自包括红霉素，莫匹罗星(mupricin)，soframycin，克林霉素磷酸酯，氟康唑和磺胺嘧啶银的合成物的组，生物活性成分选自包括透明质酸，粒细胞集落刺激因子和转化生长因子-α的生物活性成分的组，重组抗生素选自包括溶葡萄球菌素的组，天然产物包括芦荟，蜂蜜和姜黄，免疫调节剂选自包括β-1，3-D-葡聚糖的组，以及血管收缩剂包括醋酸氢化可的松。

Claims (47)

1.用于治疗伤口的表皮生长因子组合物，所述组合物包括有效治疗量的表皮生长因子和生理学上可接受的试剂，其中生理学上可接受的试剂包括稳定剂，防腐剂，增稠剂，载体/稀释剂和任选的pH调节剂及润湿剂中的至少一种。
2.权利要求1中所述的组合物，其包括在约0.001％至约1.0％(w/w)范围内的表皮生长因子。
3.权利要求1中所述的组合物，其中的表皮生长因子是重组表皮生长因子。
4.权利要求1中所述的组合物，其中的稳定剂包括L-赖氨酸盐酸盐，甘露醇和羧甲基纤维素中的至少一种，防腐剂包括对羟基苯甲酸的盐，增稠剂包括聚丙烯酸，载体是水，并且pH调节剂是三乙醇胺。
5.权利要求4中所述的组合物，其中的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯钠和对羟基苯甲酸丙酯钠。
6.权利要求1和4中所述的组合物，其中至少一种生理学上可接受的试剂还包括作为润湿剂的α-亚油酸和甘油。
7.前述权利要求中所述的组合物，其中甘露醇在约0.5％至约10％(w/w)的范围内，L-赖氨酸盐酸盐在约0.1％至约2％(w/w)的范围内，聚丙烯酸在约0.25％至约3％，优选0.25％至0.8％(w/w)的范围内，三乙醇胺在约1％至20％(v/v)的范围内，对羟基苯甲酸甲酯钠在约0.016％至约0.18％(w/w)的范围内，对羟基苯甲酸丙酯钠在约0.01％至约0.02％(w/w)的范围内，甘油为约1％至约2.5％(w/w)，α-亚油酸的量为有效治疗量，羧甲基纤维素在约0.6％至约1.6％(w/w)的范围内，水在约50％至约95％(w/v)的范围内，并且所述组合物被配制成半固体制剂。
8.权利要求1中所述的组合物，其包括约97.5％至约99％(w/v)的水，其中羧甲基纤维素在约0.6％至约1.6％(w/w)的范围内，所述组合物被配制成胶囊。
9.权利要求1和6中所述的组合物，其还包括有效治疗量的治疗剂，其中治疗剂选自合成抗感染剂，重组生物活性成分，重组抗生素，天然产物，无蛋白血提取物，免疫调节剂，丙酸氯倍他索和血管收缩剂。
10.权利要求9的组合物，其中无蛋白血提取物为约0.02％(w/w)。
11.权利要求9中所述的组合物，其还包括在约0.2％至约5％(w/w)范围内的氧化锌和在约0.1％至约5％(w/w)范围内的水杨酸，其中的治疗剂包括在约0.1％至约1％(w/w)范围内的丙酸氯倍他索。
12.权利要求9中所述的组合物，其中的合成抗感染剂包括红霉素，莫匹罗星(mupricin)，soframycin，克林霉素磷酸酯，氟康唑和磺胺嘧啶银；生物活性成分选自透明质酸，粒细胞集落刺激因子和转化生长因子-α；重组抗生素包括溶葡萄球菌素；天然产物包括芦荟(aloevera)，蜂蜜，姜黄和檀香木；免疫调节剂包括β-1，3-D-葡聚糖；以及血管收缩剂包括醋酸氢化可的松。
13.权利要求12中所述的组合物，其中合成抗感染剂在约0.1％至约5％(w/w)的范围内。
14.权利要求12中所述的组合物，其中合成抗感染剂包括在约0.05％至约0.5％(w/w)范围内的磺胺嘧啶银。
15.权利要求12中所述的组合物，其中透明质酸在约0.1％至约5％(w/v)的范围内。
16.权利要求12中所述的组合物，其中溶葡萄球菌素在约0.001％至约0.1％(w/w)的范围内。
17.权利要求12中所述的组合物，其中转化生长因子-α在约0.001％至约0.1％(w/w)的范围内。
18.权利要求12中所述的组合物，其中粒细胞集落刺激因子在约0.002％至约0.004％(w/w)的范围内。
19.权利要求12中所述的组合物，其中芦荟在约1％至约2％(w/w)的范围内，蜂蜜在约0.1％至约1％(w/w)的范围内，姜黄在约5％至约80％(w/w)的范围内，并且檀香木在约0.2％至约1％(w/w)的范围内。
20.权利要求12中所述的组合物，其还包括有效治疗量的维生素A，维生素C和维生素D，其中β-1，3-D-葡聚糖在约0.5％至约2％(w/w)的范围内。
21.权利要求12中所述的组合物，其还包括在约2％至5％(w/w)范围内的利多卡因，在约2％至5％(w/w)范围内的氧化锌和在约0.25％至2.5％(w/w)范围内的尿囊素，其中治疗剂包括在约0.15％至0.2525％(w/w)范围内的醋酸氢化可的松。
22.权利要求12中所述的组合物，其中所述组合物被配制成局部制剂。
23.权利要求1中所述的组合物，其中所述组合物被配制成局部制剂，口服制剂和胃肠外制剂中的至少一种。
24.权利要求23中所述的组合物，其中的局部制剂包括凝胶剂，喷雾剂，软膏剂，乳膏剂和洗剂。
25.权利要求23中所述的组合物，其中的口服制剂包括片剂和胶囊剂。
26.权利要求23中所述的组合物，其中的胃肠外制剂包括注射剂。
27.用于治疗伤口的方法，所述方法包括施予有效量的组合物的步骤，所述组合物包括有效治疗量的表皮生长因子和生理学上可接受的试剂，其中至少一种生理学上可接受的试剂包括稳定剂，防腐剂，增稠剂，载体/稀释剂和任选的pH调节剂及润湿剂中的至少一种。
28.权利要求27中所述的方法，其中所述组合物用于治疗溃疡，糖尿病足溃疡，角膜溃疡，胃溃疡，静脉性溃疡，动脉性溃疡，压迫性溃疡，口腔溃疡，由癌症治疗中所用辐射导致的皮肤烧伤，运动损伤，热损伤，化学性损伤，物理性损伤，骨髓炎(osteomyelitits)，皮炎，肌痛，关节痛，肌肉僵硬，关节僵直，裂伤，疤痕形成，手术创口，由环境因素引起的褥疮和切口，由分娩产生的疤痕，由麻风分枝杆菌感染引起的感觉丧失，痔疮和胃十二指肠溃疡，毛囊生长及皮肤疾病。
29.权利要求28中所述的方法，其中表皮生长因子在0.001％至约1.0％(w/w)的范围内。
30.权利要求28中所述的方法，其中稳定剂包括L-赖氨酸盐酸盐，甘露醇和羧甲基纤维素中的至少一种，防腐剂包括对羟基苯甲酸的盐，以及增稠剂包括聚丙烯酸。
31.权利要求28中所述的方法，其中至少一种生理学上可接受的试剂还包括作为载体的水，作为pH调节剂的三乙醇胺，作为润湿剂的α-亚油酸和甘油。
32.权利要求30和31中所述的方法，其中甘露醇在约0.5％至约10％(w/w)的范围内，L-赖氨酸盐酸盐在约0.1％至约2％(w/w)的范围内，聚丙烯酸在约0.25％至约3％(w/w)的范围内，三乙醇胺在约1％至20％(v/v)的范围内，对羟基苯甲酸甲酯钠在约0.016％至约0.18％(w/w)的范围内，对羟基苯甲酸丙酯钠在约0.01％至约0.02％(w/w)的范围内，甘油为约1％至约2.5％(w/w)，α-亚油酸的量为有效治疗量，羧甲基纤维素在约0.6％至约1.6％(w/w)的范围内，以及水在约50％至约99.5％(w/v)的范围内。
33.权利要求32中所述的方法，其中所述组合物还包括治疗剂，其中的治疗剂选自合成抗感染剂，重组生物活性成分，重组抗生素，天然产物，无蛋白血提取物，免疫调节剂，丙酸氯倍他索和血管收缩剂。
34.权利要求33中所述的方法，其中的合成抗感染剂包括红霉素，莫匹罗星(mupricin)，soframycin，克林霉素磷酸酯，氟康唑和磺胺嘧啶银；生物活性成分选自透明质酸，粒细胞集落刺激因子和转化生长因子-α；重组抗生素包括溶葡萄球菌素；天然产物包括芦荟，蜂蜜，姜黄和檀香木；免疫调节剂包括β-1，3-D-葡聚糖；以及血管收缩剂包括醋酸氢化可的松。
35.制备用于治疗伤口的组合物的方法，所述方法包括如下步骤：将有效治疗量的生理学上可接受的试剂溶解在水中得到混合物，其中所述生理学上可接受的试剂包括稳定剂，防腐剂，增稠剂，载体/稀释剂和任选的pH调节剂及润湿剂的至少一种；和向所述混合物中加入有效治疗量的表皮生长因子，获得所述组合物。
36.权利要求35中所述的方法，其中的稳定剂包括L-赖氨酸盐酸盐，甘露醇和羧甲基纤维素中的至少一种，防腐剂包括对羟基苯甲酸的盐，以及增稠剂包括聚丙烯酸。
37.权利要求35中所述的方法，其中的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯钠和对羟基苯甲酸丙酯钠中的至少一种。
38.权利要求35中所述的方法，其中生理学上可接受的试剂还包括作为载体的水，作为pH调节剂的三乙醇胺，作为润湿剂的亚油酸和甘油。
39.权利要求35中所述的方法，其中的溶解步骤还包括：
向所述混合物中加入有效治疗量的L-赖氨酸盐酸盐，甘露醇和聚丙烯酸中的至少一种，得到混悬液；以及，
向所述混悬液加入有效治疗量的甘油。
40.权利要求39中所述的方法，其中L-赖氨酸盐酸盐在约0.1％至约2％(w/w)的范围内，甘露醇在约0.5％至约10％(w/w)的范围内，聚丙烯酸在约0.25％至约3％(w/w)的范围内，以及甘油为约1.0％至约2.5％(w/w)。
41.权利要求43中所述的方法，还包括：搅拌所述混悬液。
42.权利要求44中所述的方法，还包括使所述混悬液的pH保持在约6.3至6.4。
43.权利要求45中所述的方法，其中的保持步骤还包括向所述混悬液中加入三乙醇胺。
44.权利要求43中所述的方法，其中三乙醇胺在约1％至约20％(v/v)的范围内。
45.权利要求35中所述的方法，还包括：向所述组合物中加入治疗剂。
46.权利要求35中所述的方法，其中的治疗剂选自合成抗感染剂，生物活性成分，重组抗生素，天然产物，无蛋白血提取物，免疫调节剂，丙酸氯倍他索和血管收缩剂。
47.权利要求35中所述的方法，其中的合成抗感染剂选自包括红霉素，莫匹罗星(mupricin)，soframycin，克林霉素磷酸酯，氟康唑和磺胺嘧啶银的合成物的组，生物活性成分选自包括透明质酸，粒细胞集落刺激因子和转化生长因子-α的生物活性成分的组，重组抗生素选自包括溶葡萄球菌素的组，天然产物包括芦荟，蜂蜜和姜黄，免疫调节剂选自包括β-1，3-D-葡聚糖的组，以及血管收缩剂包括醋酸氢化可的松。
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